專利名稱：：一種用于戒毒的中藥組合物及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥組合物，特別涉及一種用于戒毒的中藥組合物及其制備方法和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：毒品問題已經(jīng)成為國際性公害。全世界毒品交易額每年達(dá)5000億美元，僅次于軍火交易，全球至少有4800萬人染上各種毒癮，每年有10萬人死亡。建國前夕，我國有2000余萬人濫用阿片類毒品成癮。新中國成立后，人民政府采取了有力措施，鏟除了非法種植、販運(yùn)毒品，強(qiáng)制吸毒者戒毒，保持了三十年"無毒國"的聲譽(yù)。八十年代以來，一些地區(qū)阿片類毒品濫用重新流行。據(jù)公安部門不完全統(tǒng)計，至1997年，全國已有54萬癮君子登記在冊，"毒品之王"海洛因高居濫用者之首，受害者多為青年。成癮者人格扭曲，行為失常，身體各系統(tǒng)感染、炎癥、功能紊亂。靜脈吸毒者又是艾滋病、性病、各類肝炎的高發(fā)人群和重要傳播源。成癮者一旦中斷毒品，戒斷癥狀急劇發(fā)生，痛苦兇險，而吸食注射過量更易導(dǎo)致中毒、死亡。目前，采用藥物治療毒品戒斷綜合征是整體脫毒的第一步。西醫(yī)脫毒治療概括為兩個方面一是用阿片類激動劑(如美沙酮)替代治療；二是用阿片拮抗劑(納洛酮、納曲酮)戒斷治療和預(yù)防復(fù)發(fā)。前者屬于成癮性的藥物替代治療，治療藥物本身具有依賴性，往往導(dǎo)致新的依賴和復(fù)發(fā)，以及流失成為毒品的可能；后者人為的阻斷阿片受體，使成癮者出現(xiàn)不同程度的戒斷癥狀，不易被成癮者接受。丁丙諾啡(BPN)屬阿片受體部分激動劑，兼具替代藥物和戒斷藥物的優(yōu)點，彌補(bǔ)其不足，作用是嗎啡的25-40倍，半衰期較美沙酮短，作用時間僅為6-8h，但戒斷癥狀較美沙酮為重。另外，非阿片類藥物(如可樂寧)，可部分控制急性癥狀，卻導(dǎo)致體位性低血壓等不良反應(yīng)?，F(xiàn)已上市的中藥戒毒藥物品種的作用較小，常用于中度以下藥物依賴患者的治療；而中西藥合用既未能充分發(fā)揮中藥的作用，又不能擺脫阿片受體激動劑的使用。因此，積極尋找和開發(fā)一種既能解除戒斷癥狀，又可以從心理渴求方面斷絕癮僻，并對人體進(jìn)行整體調(diào)理、療效確切、無毒性反應(yīng)、無成癮性的戒毒藥物迫在眉睫。中醫(yī)認(rèn)為阿片類毒品的主要病因為毒品內(nèi)蘊(yùn)，充斥血脈，氣血凝滯，耗氣傷陰，肝腎不足。毒品入內(nèi)，可令五臟六腑受損。肺氣不足，則見畏風(fēng)自汗，噴嚏流涕；脾氣虛弱，運(yùn)化無力，肌肉四肢失于濡養(yǎng)則見精神倦怠，呵欠多涎，疲乏無力、食少便溏。心肝血虛，失其所養(yǎng)，故見心悸不安，失眠多夢，煩躁焦慮；煙為溫毒，耗氣傷陰，肝腎陰虛，肝陽上亢則眩暈頭痛，抽搐震顫。至于周身癢痛，為氣血凝滯，伴有煙毒內(nèi)阻，經(jīng)絡(luò)不通所致；腎精不足，則見腰膝酸痛，陽痿遺精等。毒品的主要病機(jī)為毒品內(nèi)蘊(yùn)、氣血凝滯、肝腎不足、心神不安。因此，具有行氣活血，解痙止痛，滋補(bǔ)肝腎，安神制癮等功效的藥物，可能成為有效的戒毒手段。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種用于戒毒的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索125-8000份，白屈菜250-16000份，白藥子250-16000份，防己125-8000份，天仙子4-240份，當(dāng)歸90-6000份，何首烏12.5-800份，枸杞25-1600份，人參10—640份，合歡皮125-8000份，酸棗仁50-3200份，甘草90-6000份。進(jìn)一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索250-4000份，白屈菜500-8000份，白藥子500-8000份，防己250-4000份，天仙子7.5-120份，當(dāng)歸180-3000份，何首烏25-400份，枸杞50-800份，人參20—320份，合歡皮250-4000份，酸麥仁100-1600份，甘草180-3000份。進(jìn)一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索500-2000份，白屈菜1000-4000份，白藥子1000-4000份，防己500-2000份，天仙子15-60份，當(dāng)歸375-1500份，何首烏50-200份，枸杞100-400份，人參40—160份,合歡皮500-2000份，酸棗仁200-800份，甘草375-1500份。進(jìn)一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索1000份，白屈菜2000份，白藥子2000份，防己1000份，天仙子30份，當(dāng)歸750份，何首烏100份，枸杞200份，人參80份，合歡皮1000份，酸棗仁400份，甘草750份。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的延胡索為罌粟科植物延胡索Cw^feto;w^附MoW.T.Wang的干燥塊莖。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的白屈菜為罌栗科植物白屈菜C7ie/Wom'"m/my'"sL.的干燥全草。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的白藥子為防己科植物頭花千斤藤5te/;to"ZflHayata的干燥塊根。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的防己為防己科植物粉防己&e;7/i"m'aferrfl"^aS.Moore的干燥根。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的天仙子為茄科植物莨菪i^^c^wm^w/gwL.的干燥成熟種子。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的當(dāng)歸為當(dāng)歸傘形科植物當(dāng)歸^/^￡/&"w'"e"s/;y(Oliv.)Diels的干燥根。進(jìn)一步，本發(fā)明所述何首烏為蓼科植物何首烏Po/yflomw/WM&訴yorM附Thunb.的干燥塊根。進(jìn)一步，本發(fā)明所述枸杞子為茄科植物寧夏枸杞Avcz'"w6flA"r"mL.的干燥成熟果實。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的為五加科植物人參P""axg/似e/7gC.A.Mey的干燥根。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的合歡皮為豆科落葉喬木植物合^4/fezz'fl聲/沾r^/wDurazz.的干燥樹皮。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的酸棗仁為炒酸棗仁鼠李科植物酸棗2&*/&Mill.vflK;w/"fWflr(Bunge)HuexH.RChou的干燥成熟種子。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的甘草為豆科植物甘草G/j^7rW加wra/e";^Fisch.、脹果甘草G(ycy/r/^fl///7atoBat.或光果甘草G/yc^r//加g/WraL.的干燥根及根莖。本發(fā)明的中藥組合物具有解痙止痛，涼血解毒，止咳化痰，利尿安神，補(bǔ)益肝腎，滋陰生精，補(bǔ)脾益肺，益氣生血，安神益智，安神定志，扶正固本等功效,可用于阿片類成癮的急性戒斷，適用于毒品內(nèi)蘊(yùn)、氣血凝滯、肝腎不足、心神不安等癥狀的患者。延胡索味苦、甘、辛，溫，無毒，入肝胃經(jīng)，具有活血散瘀，理氣止痛之功,于方中使氣行血活，通則不痛，為廣泛用治氣滯血瘀諸痛的良藥。白屈菜性微溫,味苦、辛，有毒，具有鎮(zhèn)痛，止咳，利尿解毒的功能。白藥子性涼，味苦、辛，具有清熱消痰，涼血解毒，止痛的功效。防己性苦、辛、寒，歸膀胱、腎、脾經(jīng)，具有祛風(fēng)濕，止痛的功能。《本經(jīng)》云"主風(fēng)寒濕證，熱氣諸癇，除邪，利大小便。"天仙子性溫，味苦、辛，有大毒，具有解痙止痛，安神定痛的功能。當(dāng)歸甘苦辛溫，入心肝脾經(jīng)，功可補(bǔ)血、活血、止痛、潤腸通便，可補(bǔ)血虛，治療成癮者血虛失養(yǎng)，失眠多夢、心悸眩暈，又能活血溫經(jīng)止痛，治療煙毒傷血，血虛而滯，諸般痛證，以及治療毒品澀腸，便秘色黑，在方中可補(bǔ)益氣血，通絡(luò)止痛，安神定志，潤腸通便。何首烏(制)甘、澀，微溫，歸肝腎經(jīng)，于方中具有補(bǔ)益精血的功能。枸杞性甘、平，歸肝腎經(jīng)，于方中具有補(bǔ)益肝腎的功能。人參甘平微苦，功可大補(bǔ)元氣，復(fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，益氣生血，安神益智，于方中具有大補(bǔ)元氣，復(fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，益氣生血，安神益智的作用，為吸毒成癮，五臟皆損者扶正固本之佳品。合歡皮甘、平，歸心、肝經(jīng)，于方中具有安神解郁的功能。酸棗仁性味甘，平，歸心、脾、肝、膽經(jīng)，于方中具有養(yǎng)肝，寧心，安神，斂汗之功。甘草味甘，可解百藥之毒，又有補(bǔ)虛、緩急止痛、調(diào)和藥性的作用，廣泛用于阿片急性中毒成癮及戒斷后調(diào)理。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的白藥子、白屈菜、防已、天仙子的有效成分由如下方法制得，取配比量的白藥子、白屈菜、防已、天仙子的粗粉，加入稀酸溶液煎煮，過濾，濃縮，得酸水煎膏，或干燥煎膏，得酸水浸膏粉。進(jìn)一步，所述的稀酸溶液是濃度為0.01-5%的酸性溶液，組成酸性溶液的物質(zhì)為本領(lǐng)域常用的酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、甲酸等，優(yōu)選酸性溶液的濃度為0.05-3%，更優(yōu)選為0.1-2%，最優(yōu)選為0.5-1%。進(jìn)一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的次數(shù)為l-5次，優(yōu)選為2-4次或2-3次。進(jìn)一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的溶劑倍數(shù)為藥材量的6-12倍，優(yōu)選為8-10倍或9-10倍。進(jìn)一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的時間為0.5-3h，優(yōu)選為l-2h。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的有效成分由如下方法制得，取配比量的延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的粗粉，加入水醇溶液，回流提取，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，得醇提濃縮液；醇提后藥渣(含延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)另器保存，備用。本發(fā)明所述的水醇溶液為本領(lǐng)域熟知的醇溶劑加水制得的溶液，所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亞砜、乙醚、二甲基甲酰胺的任一種或其組合，優(yōu)選為乙醇。進(jìn)一步，所述水醇溶液的濃度為40-卯％，優(yōu)選為50-85%，更優(yōu)選為55-80%，最優(yōu)選為60-75%。進(jìn)一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的溶劑倍數(shù)為藥材量的4-12倍，優(yōu)選為5-10倍，更優(yōu)選為6-9倍或7-8倍。進(jìn)一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的次數(shù)為1-5次，優(yōu)選為2-4次或2-3次。進(jìn)一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的時間為0.5-3h，優(yōu)選為l-2h。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的枸杞、當(dāng)歸、合歡皮、甘草的有效成分由如下方法制得，取配比量的枸杞、當(dāng)歸、合歡皮、甘草粗粉，與延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的醇提后藥渣均勻混合，加水煎煮，過濾，濃縮，得水濃縮液。進(jìn)一步，水濃縮液與酸水提取流浸膏合并，醇沉后，過濾，濃縮，得醇濃縮液。進(jìn)一步，所述的醇沉條件為，在水濃縮液與酸水提取流浸膏中加入乙醇，至含醇量達(dá)50-80%，冷藏后，過濾，優(yōu)選為含醇量為55-75%,更優(yōu)選為60-70%。進(jìn)一步，單位劑量的中藥組合物中所含延胡索，以延胡索乙素(C21H25N04)計，不得少于45"g。本發(fā)明所述的單位劑量為藥物組合物供患者使用的最小劑量單元，其單位包括粒、片、丸、支等。本發(fā)明所述濃縮為本領(lǐng)域常用的濃縮方式，優(yōu)選真空濃縮、減壓濃縮或薄膜濃縮的任一種或其組合，以利于保留提取物中的有效成分。本發(fā)明所述干燥為本領(lǐng)域常用的干燥方式，優(yōu)選真空干燥或噴霧干燥的任一種或其組合，以利于保留提取物中的有效成分。必要時，所得提取物可根據(jù)需要粉碎至所需粒徑。本發(fā)明所述的藥材有效成分選自其提取濃縮液或浸膏，或者干燥提取濃縮液或流浸膏所得的干浸膏或浸膏粉。本發(fā)明的組合物可為本領(lǐng)域熟知的各種劑型，可采用本領(lǐng)域常規(guī)的制劑技術(shù)制備得到。適合于本發(fā)明的制劑選自口服制劑。進(jìn)一步，所述的口服制劑選自口服液、顆粒劑、糖漿劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、口崩片劑、泡騰劑、混懸液、糊劑、茶劑、丸劑、散劑、煎膏劑、合劑或乳劑；優(yōu)選為口服液、糖漿劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或泡騰劑。適合本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域熟知用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料。口服制劑或外用制劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(又稱稀釋劑)、潤滑劑(又稱助流劑或抗粘著劑)、分散劑、濕潤劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、矯味劑、賦香劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選纖維素衍生物為微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽、山梨醇或甘氨酸，優(yōu)選無機(jī)鈣鹽為硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣；潤滑劑，例如微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油或PEG;崩解劑，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯垸酮或微晶纖維素，優(yōu)選淀粉衍生物為羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉或玉米淀粉；濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等。另外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩釋載體或控釋載體按其制備要求加以混合，再按照本領(lǐng)域熟知的緩釋制劑或控釋制劑的制備方法，制備得到緩釋制劑或其控釋制劑，如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚猿煞治⒛一笤僦瞥晌⑼瑁缇忈屛⑼杌蚩蒯屛⑼瑁凰龅木徔蒯屳d體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑為單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的親水膠體為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，或PVP、阿拉伯膠、西黃耆膠或卡波普等；所述的包衣阻滯劑為乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙稀酸類樹脂等。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備用于脫毒治療藥物組合物的方法，包括將延胡索、白屈菜、白藥子、防己、天仙子、當(dāng)歸、何首烏、枸杞、人參、合歡皮、酸棗仁、甘草的有效成分與藥學(xué)上可接受的載體均勻混合，其特征在于，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索125-8000份，白屈菜250-16000份，白藥子250-16000份，防己125-8000份，天仙子4-240份，當(dāng)歸90-6000份，何首烏12.5-800份，枸杞25-1600份，人參10—640份，合歡皮125-8000份，酸棗仁50-3200份，甘草90-6000份。進(jìn)一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索2504000份，白屈菜500-8000份，白藥子500-8000份，防己250-4000份，天仙子7.5-120份，當(dāng)歸l80-3000份，何首烏25400份，枸杞50-800份，人參20—320份，合歡皮250-4000份，酸麥仁100-1600份，甘草180-3000份。進(jìn)一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索500-2000份，白屈菜1000-4000份，白藥子1000-4000份，防己500-2000份，天仙子15-60份，當(dāng)歸375-1500份，何首烏50-200份，枸杞100400份，人參40—160份，合歡皮500-2000份，酸棗仁200-800份，甘草375-1500份。進(jìn)一步，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索1000份，白屈菜2000份，白藥子2000份，防己1000份，天仙子30份，當(dāng)歸750份，何首烏100份，枸杞200份，人參80份，合歡皮1000份，酸棗仁400份，甘草750份。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的白藥子、白屈菜、防已、天仙子的有效成分由如下方法制得，取配比量的白藥子、白屈菜、防已、天仙子的粗粉，加入稀酸溶液煎煮，過濾，濃縮，得酸水浸膏，或干燥浸膏，得酸水浸膏粉。進(jìn)一步，所述的稀酸溶液是濃度為0.01-5%的酸性溶液，組成酸性溶液的物質(zhì)為本領(lǐng)域常用的酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、甲酸等，優(yōu)選酸性溶液的濃度為0.05-3%，更優(yōu)選為0.1-2%，最優(yōu)選為0.5-1%。進(jìn)一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的次數(shù)為1-5次，優(yōu)選為24次或2-3次。進(jìn)一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的溶劑倍數(shù)為藥材量的6-12倍，優(yōu)選為8-10倍或9-10倍。進(jìn)一步，稀酸溶液煎煮提取藥材(白藥子、白屈菜、防已、天仙子)的時間為0.5-3h，優(yōu)選為l-2h。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的有效成分由如下方法制得，取配比量的延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的粗粉，加入水醇溶液，回流提取，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，得醇提濃縮液；醇提后藥渣(含延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)另器保存，備用。進(jìn)一步，所述水醇溶液的濃度為40-90%,優(yōu)選為50-85%，更優(yōu)選為55-80%，最優(yōu)選為60-75%。進(jìn)一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的溶劑倍數(shù)為藥材量的4-12倍，優(yōu)選為5-10倍，更優(yōu)選為6-9倍或7-8倍。進(jìn)一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的次數(shù)為1-5次，優(yōu)選為2-4次或2-3次。進(jìn)一步，水醇溶液回流提取藥材(延胡索、酸棗仁、何首烏、人參)的時間為0.5-3h，優(yōu)選為l-2h。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的枸杞子、當(dāng)歸、合歡皮、甘草的有效成分由如下方法制得，取配比量的枸杞子、當(dāng)歸、合歡皮、甘草粗粉，與延胡索、酸棗仁、何首烏、人參的醇提后藥渣均勻混合，加水煎煮，過濾，濃縮，得水濃縮液。進(jìn)一步，水濃縮液與酸水提取流浸膏合并，醇沉后，過濾，濃縮，得醇濃縮液。進(jìn)一步，所述的醇沉條件為，在水濃縮液與酸水提取流浸膏中加入乙醇，至含醇量達(dá)50-80%,冷藏后，過濾，優(yōu)選為含醇量為55-75%,更優(yōu)選為60-70%。進(jìn)一步，單位劑量的中藥組合物中所含延胡索，以延胡索乙素(C21H25N04)計，不得少于45ug。除非另有說明，本發(fā)明所述百分含量均為重量百分含量，所述份數(shù)均為重量份數(shù)。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明中藥組合物在制備脫毒治療或戒毒治療藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物具有行氣活血，解痙止痛，滋補(bǔ)肝腎，安神制癮之功效。用于治療阿片類成癮者急性戒斷期癥狀，如煙毒內(nèi)蘊(yùn)、氣血疑滯、肝腎不足、心神不安等。證見汗毛豎立、戰(zhàn)栗惡寒、多涕、流淚多涎、倦怠乏力、食少便溏、煩躁不安、心悸失眠、周身劇痛、眩暈抽搐、腰膝酸痛、陽痿遺精等。本發(fā)明藥物組合物的日用劑量、日服用次數(shù)和服用周期可根據(jù)患者的病情、年齡、性別、體質(zhì)和其他用藥情況等綜合因素而定。通常日用劑量以組合物生藥量計為4.5g-108g/日，優(yōu)選為9.0g-54.0g/日，更優(yōu)選為18.0g-27.0mg/日。服用次數(shù)為M次/日或2-3次/日或1次/日或1次/隔日。具體實施方式以下將結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。實施例1口服液的制備1、口服液的組成醋延胡索1000g防己1000g何首烏100g合歡皮1000g白屈菜2000g天仙子30g枸杞子200g酸棗仁400g白藥子2000g當(dāng)歸750g人參80g甘草750g制成IOOO支(20ml/支)2、口服液的制備方法1)取配比量的白藥子、白屈菜、防已、天仙子粗粉，用0.1%鹽酸溶液煎煮提取2次，2次提取所用溶劑量分別為藥材量的10倍和9倍，煎煮時間依次為lh、2h;合并2次濾液，濃縮至相對密度為1.11.2(60'C)的流浸膏，得酸水提取流浸膏。2)取配比量的醋延胡索、酸棗仁、何首烏、人參粗粉，用60%乙醇回流提取2次，2次提取所用溶劑量分別為藥材量的5倍和4倍，均回流時間lh;合并2次濾液，藥渣另器保存，濾液回收乙醇后，濃縮至1.01.1(60°C)，得醇提濃縮液。3)取配比量的枸杞子、當(dāng)歸、合歡皮、甘草粗粉，與2)步的藥渣混合，加水煎煮2次,2次提取所用溶劑量分別為藥材量的9倍和8倍，煎煮時間均為2h;過濾，合并2次濾液，濃縮至相對密度1.11.2(60°C)，與l)步所得酸水提取流浸膏合并，加入乙醇至含醇量達(dá)60%，冷藏24h，過濾，回收乙醇后，濃縮至相對密度1.01.1(60°C),得醇濃縮液。4)將2)步所得醇提濃縮液與3)步所得醇濃縮液混合，加蒸餾水近20000ml，加入蔗糖至其含糖量為20%,加入苯甲酸鈉至其含量為0.15%，充分溶解后，用40%NaOH調(diào)pH4.55.0，補(bǔ)加蒸餾水至總量20000ml，過濾，灌裝(20m1/支)，滅菌，即得。以下通過試驗例驗證本發(fā)明中藥組合物的藥理作用。除非另有說明，試驗例的給藥劑量均以生藥量計。試驗例1本發(fā)明中藥組合物對Mor依賴性大鼠的促戒斷治療作用1.試驗材料1.1動物SD大鼠，體重140—160g，3$各半。合格證號SCXK(京)2002—2003號。由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供。1.2藥物受試藥物本發(fā)明中藥組合物，0.82g生藥/ml，批號20020908。陽性對照藥可樂定原料藥，批號950429,北京第三制藥廠生產(chǎn)。鹽酸嗎啡批號20020103，青海制藥廠有限公司生產(chǎn)。鹽酸納洛酮，批號48H1160,Sigma公司生產(chǎn)。0.9M氯化鈉注射液(NS):石家莊制藥集團(tuán)有限公司產(chǎn)品。去離子水北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部中心實驗室提供。1.3藥物的配制本發(fā)明中藥組合物，用去離子水分別配成0.0125、0.025及0.05g生藥/ml?？蓸范?，用去離子水配成0.02mg/ml。鹽酸嗎啡，用0.9%氯化鈉注射液配成5、10、20、30mg/ml濃度。鹽酸納洛酮，用0.9c/。氯化鈉注射液配成4mg/ml濃度。2.劑量設(shè)置本發(fā)明中藥組合物劑量設(shè)置主要根據(jù)臨床人擬用劑量確定。本試驗本發(fā)明中藥組合物分別設(shè)0.125、0.25及0.5g生藥/kg三個劑量，約分別相當(dāng)于臨床等效劑量的0.125、0.25和0.50倍(按體表面積折算)，可樂定的劑量為0.2mg/kg。3.給藥途徑及體積建立大鼠嗎啡身體依賴性模型，采用皮下注射途徑給藥，給藥體積為0.1ml/100g。治療給藥采用灌胃途徑給藥，模擬臨床給藥途徑，給藥體積lml/100g。4.試驗方法大鼠嗎啡身體依賴性模型的建立SD大鼠子72只，c各半，按體重和性別隨機(jī)分為6組，每組12只，其中一組為陰性對照組。采用劑量遞增法建立嗎啡依賴性模型，按表l劑量給藥。0.9%氯化鈉注射液組第天皮下注射0.9%氯化鈉注射液，各嗎啡組皮下注射嗎啡，每日3次(8:00,14:00，20:00)，連續(xù)給嗎啡15天，第15天8:00為嗎啡末次給藥。表1.大鼠催促戒斷治療試驗嗎啡劑量設(shè)置藥物各天給藥劑量(mg/kg/次)Id—2d3d—4d5d—6d7d—15d總量(mg/kg)嗎啡5102030960脫毒治療第11天開始，在皮下注射嗎啡的同時，進(jìn)行治療給藥，0.9%氯化鈉注射液組設(shè)為對照組，5個嗎啡組分別設(shè)為嗎啡模型組，可樂定組表2本發(fā)明中藥組合物對嗎啡依賴性大鼠催促戒斷反應(yīng)的治療作用(X士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>"0.5逸5-1.0±0.4##P<0.01，與對照組比較；*P<0.05，**P<0.01，與嗎啡模型組比較.M6I/SI城華浮每0.010t600I800s和本發(fā)明中藥組合物小、中、大劑量組。對照組、嗎啡模型組和可樂定組灌胃等容量的去離子水，本發(fā)明中藥組合物小、中、大劑量組分別灌胃0.125、0.25和0.5g/kg本發(fā)明中藥組合物，每天灌胃一次，連續(xù)給藥5天。催促戒斷第15天早末次皮下注射嗎啡后7h進(jìn)行治療給藥，對照給和嗎啡模型組灌胃等體積去離子水，可樂定組灌胃可樂定0.2mg/kg，本發(fā)明中藥組合物組灌胃不同劑量的本發(fā)明中藥組合物。lh后用鹽酸納洛酮(4mg/kg，0.1ml/100g，1.p)催促戒斷，立即觀察60min內(nèi)的戒斷癥狀(見附表l)和催促戒斷30和60min各組大鼠的體重變化，以催促戒斷前的體重為基值，計算催促戒斷后體重下降百分率。5.數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組數(shù)據(jù)之間的比較采用成組t檢驗。6.結(jié)果結(jié)果見表2。由表2可見，嗎啡模型組大鼠在催促戒斷后，不論是戒斷癥狀分值，還是體重下降百分率，都明顯高于對照組(P〈0.01),表明大鼠對嗎啡形成了明顯的身體依賴性。本發(fā)明中藥組合物3個劑量組(0.125、0.25和0.50g/kg)均可顯著降低嗎啡依賴性大鼠的催促戒斷癥狀分值(P〈0.05和P<0.01)，中劑量可抑制大鼠催促戒斷后的體重下降(30minP〈0.05)，3個劑量均可抑制60min的體重下降(P〈0.05和P<0.01)。這表明本發(fā)明中藥組合物對嗎啡依賴性大鼠的催促戒斷反應(yīng)有明顯的脫毒治療作用。7.結(jié)論本發(fā)明中藥組合物對嗎啡依賴性動物戒斷后產(chǎn)生的戒斷綜合征具有明顯的脫毒治療作用。試驗例2本發(fā)明中藥組合物對猴自然戒斷治療試驗1.試驗材料1.1動物恒河猴，一級，3性，體重2.0—4.0kg，由蘇州西山中科實驗動物有限公司提供，合格證號中科滬動管第99一11號。1.2藥物受試藥物本發(fā)明中藥組合物，0.82g生藥/ml，批號20020卯8。陽性對照藥可樂定原料藥，批號950429，北京第三制藥廠生產(chǎn)。鹽酸嗎啡批號20020103，青海制藥廠有限公司生產(chǎn)。鹽酸納洛酮，批號48H1160,Sigma公司生產(chǎn)。0.9%氯化鈉注射液(NS):石家莊制藥集團(tuán)有限公司產(chǎn)品。去離子水北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部中心實驗室提供。L3藥物的配制本發(fā)明中藥組合物，用去離子水分別配成0.012、0.024及0.048g/ml濃度?？蓸范?，用去離子水配成0.001mg/ml。鹽酸嗎啡，用0.9%氯化鈉注射液配成10、15、20、30、40、50mg/ml濃度。2.劑量設(shè)置本發(fā)明中藥組合物猴劑量設(shè)置主要參考大鼠藥效結(jié)果和臨床人擬用劑量按體表面積拍片的數(shù)值。猴的等效劑量為0.36g/kg，本試驗本發(fā)明中藥組合物分別設(shè)0.12、0.24及0.48g生藥/kg三個劑量，可樂定的劑量為0.02mg/kg。3.給藥途徑及體積建立猴嗎啡身體依賴性模型，采用肌肉注射途徑給藥，給藥體積為0.3ml/kg。治療給藥采用灌胃途徑給藥，模擬臨床給藥途徑，給藥體積10ml/kg。4.試驗方法猴嗎啡身體依賴性模型的建立3性猴30只，按體重隨機(jī)分為6組，每組5只。6組分別為l個陰性對照組和5個嗎啡模型組。鹽酸嗎啡采用劑量遞增法給藥，按表l劑量給藥。陰性對照組肌肉注射等容量的0.9%氯化鈉注射液，5個嗎啡模型組每天肌肉注射3次嗎啡(8:00，14:00，20:00)，連續(xù)給藥90天，第91天停止肌肉注射嗎啡。表l.猴自然戒斷治療試驗嗎啡劑量設(shè)置<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>脫毒治療從第90天開始，每天給藥前稱體重、量體溫2次(8:00,16:00)，每天按附表2內(nèi)容觀察戒斷癥狀，連續(xù)8天。第91天開始進(jìn)行治療給藥，NS組設(shè)為對照組，5個嗎啡組分別設(shè)為嗎啡模型組，可樂定組，本發(fā)明中藥組合物小、中、大劑量組。對照組和嗎啡模型組每天灌胃等容量的去離子水，可樂定組每天灌胃0.02mg/kg的可樂定；本發(fā)明中藥組合物組分別一次灌胃本發(fā)明中藥組合物0.12、0.24和0.48g生藥/kg，連續(xù)7天。以停嗎啡前1天的體重和體溫為基值，計算出停藥后每天猴體重和體溫變化百分率，并計算各組戒斷癥狀分值。5.表2各組猴自然戒斷后各天戒斷癥狀的分值(X:hS)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3本發(fā)明中藥組合物各組猴體重實測值(XfcS)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表4本發(fā)明中藥組合物各組猴體溫實測值(肚S)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表5本發(fā)明中藥組合物各組猴體溫變化百分率(％)(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組數(shù)據(jù)之間的比較采用成組t檢驗。6.結(jié)果結(jié)果見表2—表5。從表2中可見，嗎啡模型組猴戒斷后戒斷癥狀分值明顯高于對照組(P〈0.01,P<0.05)，體重和體溫明顯下降(P<0.01，P<0.05)，表明猴對嗎啡產(chǎn)生了明顯的身體依賴性。本發(fā)明中藥組合物三個劑量(0.12、0.24及0.48g/kg)組猴的戒斷癥狀分值均顯著低于嗎啡模型組(P〈0.01,P<0.05)，大劑量組猴自然戒斷后體重和體溫下降程度也明顯低于嗎啡模型組(P〈0.05)。這表明本發(fā)明中藥組合物在該模型中，對嗎啡樣的戒斷反應(yīng)表現(xiàn)出明顯的脫毒治療作用以大劑量治療效果最好。7.結(jié)論本發(fā)明中藥組合物對嗎啡依賴性動物戒斷后產(chǎn)生的戒斷綜合征具有明顯的脫毒治療作用。試驗例3本發(fā)明中藥組合物的急性毒性試驗本發(fā)明中藥組合物大鼠i.g給藥的LD50值及95%可信限為6.87(6.19-7.62)g/Kg,對大鼠的作用主要表現(xiàn)為后肢無力，全身癱軟，無明顯痙孿，死亡時間多在3h-48h內(nèi)，其作用特點是癥狀出現(xiàn)較快。試驗例4本發(fā)明中藥組合物對大鼠的長期毒性試驗SD大鼠80只，雌雄各半，體重121.2土5.9g，按性別、體重隨機(jī)分為4組，每組20只，雌雄各10只。灌胃給藥，容積20ml/kg。對照組灌胃等體積去離子水，實驗組灌胃給予本發(fā)明中藥組合物，低劑量組(0.9g/Kg,為臨床擬用日劑量的6倍)、中劑量組(1.8g/Kg，為臨床擬用日劑量的12倍)和高劑量組(3.6g/Kg，為臨床擬用日劑量的24倍)，連續(xù)給藥30天。每天觀察并記錄動物活動、毛發(fā)、糞便等情況。每周稱體重、食量一次，并根據(jù)體重變化情況及時調(diào)整給藥量。檢測給藥后和停藥2周(2W)后的指標(biāo)變化，如動物體重、食量等一般狀況、血液學(xué)、血液生化、各臟器組織病理等。結(jié)果如下1、一般情況觀察體重雄性動物在給藥后的第lw和第2w，中、高劑量組體重增長幅度與空白對照組比較有顯著性下降(PO.05和PO.01);雌性動物在給藥后第lw，高劑量組體重增長幅度與空白對照組比較有顯著性下降(P0.05)，在給藥后第2w，低劑量組動物體重增長幅度與空自對照組比較有顯著性下降(P〈0.05)?；謴?fù)期第2w，高劑量組體重增長幅度顯著高于對照組(PO.Ol)。結(jié)果表明，本發(fā)明中藥組合物大劑量多次給藥可減少體重的增加幅度，主要表現(xiàn)在給藥初期，呈一過性。食量給藥期間，給藥組大鼠進(jìn)食量均有程度不同的降低，高劑量雄性大鼠降低明顯；恢復(fù)期，進(jìn)食量與對照組基本相同或高于對照組。2、其它狀況給藥期間，高劑量組大鼠在給藥第3天開始，約l/3大鼠出現(xiàn)體重下降，四肢無力，眼瞼下垂，豎毛，眼角鼻部有細(xì)血痂，給藥一周時，大鼠腹部脹大，其中2只雄性大鼠狀態(tài)差，豎毛，眼睜不開，眼角處有凝血塊，在給藥第9天將其中一只瀕死的大鼠處死并解剖(48號)，2周后狀態(tài)不好的大鼠開始恢復(fù)。中、低劑量組給藥后有跳躍，鉆鋸末現(xiàn)象，給藥后期低劑量組大鼠有興奮、不易捕捉現(xiàn)象。3、血液學(xué)檢査大鼠給藥30天后，本發(fā)明中藥組合物中劑量組大鼠的白細(xì)胞總數(shù)升高，與對照組比較有顯著性差異(PO.05)，低劑量組紅細(xì)胞數(shù)升高(PO.05)，但在正常范圍內(nèi)。其余各指標(biāo)無顯著變化?；謴?fù)期，中劑量組WBC分類中的LYn/。明顯升高(P0.05),高劑量組的血小板明顯升高(P<0.05)，但均在正常值范圍內(nèi)。4、血液生化指標(biāo)大鼠給藥30天后，本發(fā)明中藥組合物低劑量ALT,AST和T-Bil值降低(PO.05或PO.01),但無臨床意義，TP值SH升高(P0.05)，但應(yīng)屬正常值范圍內(nèi)；中劑量組大鼠AST、T-Bil、ALP、BUN和Crea值明顯降低(PO.05或PO.01)，無臨床意義；高劑量組的ALT、AST、T-Bil、ALP、BUN明顯降低(PO.05或P〈0.01)，但無臨床意義，TP值明顯升高(PO.Ol)，但應(yīng)屬正常值范圍內(nèi)。停藥恢復(fù)2W后，高劑量AST明顯低于對照組(P<0.05)，但無臨床意義，其余指標(biāo)同對照組相比，無顯著性差異(P>0.05)。5、尿液檢査大鼠給藥30天，尿液八項指標(biāo)與對照組比較，無顯著性差異(P>0.05)。停藥2w后，低劑量組2/8(早)隱血+，高劑量組1/8(早)隱血+。6、病理學(xué)檢查(1)系統(tǒng)尸檢在給藥和恢復(fù)期結(jié)束后解剖各組大鼠，各臟器外觀未發(fā)現(xiàn)異常變化；(2)臟器系數(shù)檢査大鼠給藥30天后，與對照組比較，本發(fā)明中藥組合物高劑量組大鼠的肝、脾、腎的臟器系數(shù)明顯增加(PO.05或PO.01)，心臟和前列腺的臟器系數(shù)明顯降低(PO.05);中劑量組大鼠肝、腎的臟器系數(shù)明顯增加(PO.Ol)，心臟的臟器系數(shù)明顯降低(PO.05);低劑量組大鼠肝的臟器系數(shù)明顯增加(PO.Ol)，心臟的臟器系數(shù)明顯下降(P切.05)。由此得出，本發(fā)明中藥組合物大劑量長期給藥可能會對心臟、肝臟、脾臟、腎的臟器系數(shù)產(chǎn)生影響。但停藥恢復(fù)2w恢后，以上異常指標(biāo)基本恢復(fù)正常；(3)病理檢査結(jié)果提示，本發(fā)明中藥組合物高劑量組對SD大鼠的各受檢臟器未見明顯毒性作用，對受試動物SD大鼠各受檢臟器未見明顯蓄積毒性作用。結(jié)論大鼠口服本發(fā)明中藥組合物，在相當(dāng)于臨床用量12倍以下是安全的。權(quán)利要求1.一種用于脫毒治療的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索125-8000份，白屈菜250-16000份，白藥子250-16000份，防己125-8000份，天仙子4-240份，當(dāng)歸90-6000份，何首烏12.5-800份，枸杞25-1600份，人參10-640份，合歡皮125-8000份，酸棗仁50-3200份，甘草90-6000份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索250-4000份，白屈菜500-8000份，白藥子500-8000份，防己250-4000份，天仙子7.5-120份，當(dāng)歸180-3000份，何首烏25-400份，枸杞50-800份，人參20一320份，合歡皮2504000份，酸棗仁100-1600份，甘草180-3000份。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索500-2000份，白屈菜1000-4000份，白藥子10004000份，防己500-2000份，天仙子15-60份，當(dāng)歸375-1500份，何首烏50-200份，枸杞100-400份，人參40—160份，合歡皮500-2000份，酸麥仁200-800份，甘草375-1500份。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索1000份，白屈菜2000份，白藥子2000份，防己1000份，天仙子30份，當(dāng)歸750份，何首烏100份，枸杞200份，人參80份，合歡皮1000份，酸棗仁400份，甘草750份。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的中藥組合物，所述組合物的制劑選自口服制劑、注射劑、外用制劑或其緩控釋制劑。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的中藥組合物，所述的口服制劑選自口服液、丸劑、散劑、顆粒劑、片劑、煎膏劑、膠囊劑、滴丸劑、口崩片劑、泡騰劑、糊劑、茶劑、混懸液、糖漿劑、合劑或乳劑。7、根據(jù)權(quán)利要求1一6任一項所述的中藥組合物，單位劑量的中藥組合物中所含延胡索，以延胡索乙素計，不得少于45ug。8、一種制備權(quán)利要求1-7任一項所述中藥組合物的方法，包括將延胡索、白屈菜、白藥子、防己、天仙子、當(dāng)歸、何首烏、枸杞、人參、合歡皮、酸棗仁、甘草的有效成分與藥學(xué)上可接受的載體均勻混合。9、權(quán)利要求1-8任一項所述中藥組合物在制備脫毒治療或戒毒治療藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于脫毒治療的中藥組合物，制備組合物有效成分的原料組成按重量份計為，延胡索100-10000份，白屈菜200-20000份，白藥子200-20000份，防己100-10000份，天仙子3-300份，當(dāng)歸75-7500份，何首烏10-1000份，枸杞20-2000份，人參8-800份，合歡皮100-10000份，酸棗仁40-4000份，甘草75-7500份。本發(fā)明中藥組合物具有解痙止痛，涼血解毒，止咳化痰，利尿安神，補(bǔ)益肝腎，滋陰生精，補(bǔ)脾益肺，益氣生血，安神益智，安神定志，扶正固本等功效，可用于阿片類成癮的急性戒斷。文檔編號A61K9/14GK101264171SQ200810094010公開日2008年9月17日申請日期2008年4月28日優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日發(fā)明者孟乙強(qiáng)申請人:孟乙強(qiáng)