專利名稱：：作為藥物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸...的制作方法作為藥物的5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡。錄)氨基)乙氧基〗千基]噻唑烷-2，4-二酮馬來酸鹽的水合物本申請是申請?zhí)枮?8812089.5、申請日為1998年12月14曰的同題申請的分案申請。本發(fā)明涉及新藥物，涉及該藥物的制備方法和涉及該藥物在醫(yī)學(xué)中的用途。國際專利申請公布號WO94/05659公開了具有降低血糖和降低血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡"定基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽(此后也稱作"化合物(I)")?；衔?I)只是作為無水形式^皮公開的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，化合物(I)可以以特別適合于大批生產(chǎn)和處理的新的形式存在。該化合物可通過特別適合于大規(guī)模制備的有效的、經(jīng)濟(jì)的和可再現(xiàn)的方法制備。所述新的形式還具有有用的藥學(xué)特性，已表明它可具體用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥。因此，本發(fā)明提供新形式的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡吱基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽("水合物")，其特征在于該水合物(i)含有0.4-2.5%(w/w)的水；和(ii)提供具有1749、1703、1645、1623、1365和736cm"處峰的紅夕卜光譜；和/或(iii)提供基本如同表I提出的X射線粉末衍射(XRPD)圖案和/或(iv)提供具有3106、3069、3002、2961、1750、1718、1684、1385、1335、1229、1078、917、428和349cn^處喇勺拉曼光^f口/或(v)提供基本如同表II提出含有化學(xué)位移的固態(tài)核磁共振譜。該水合物適宜地含有0.5-2%(w/w)，如1.5-2.0%(w/w)或1.85-2.0%(w/w)，如1.85、1.86、1.87或1.88%(w/w)的水。在一個優(yōu)選的方面，所述水合物提供基本如同根據(jù)圖l提出的紅夕卜光i脊。在一個優(yōu)選的方面，所述水合物提供基本根據(jù)圖2的X射線粉末衍射(XRPD)圖案。在另一個優(yōu)選的方面，所述7jc合物提供基本如同根據(jù)圖3提出的拉曼光傳。在又一個優(yōu)選的方面，所述7jc合物提供基本根據(jù)圖4的固態(tài)核磁共振譜。本發(fā)明包括以純凈形式分離的7jC合物或與其它物質(zhì)，例如已知的化合物I的無水形式、上述可逆i也再水合形式或任何其它物質(zhì)混合的形式。因此，在一個方面提供分離形式的水合物。在另一方面，提供純凈形式的水合物。在又一方面，提供結(jié)晶形式的水合物。本發(fā)明還提供制備該水合物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-p-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽從含有15-25%(體積)的水，如含有17.5%(體積)水的乙醇(適宜為變性乙醇)中結(jié)晶出來。其它的水性溶劑，例如曱醇、乙腈或乙酸乙酯或其混合物也可以用于該水合物的所述結(jié)晶過程中。用于每種可替代溶劑中的精確水量取決于所選^H々具體溶劑，例如在乙腈或乙酸乙酯中約3%(體積)的水量。當(dāng)結(jié)晶在常壓下進(jìn)行結(jié)晶時，也顯示曱醇可提供該水合物。水也可用作結(jié)晶溶劑?；衔颕可根據(jù)已知的方法，例如WO94/05659中公開的方法制備。WO94/05659公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。在此所用的術(shù)語"預(yù)防與糖尿病有關(guān)的疾病"包括治療諸如胰島素抗性、受損的葡萄糖耐受性、高胰島素血癥和妊娠糖尿病的疾病。糖尿病優(yōu)選指II型糖尿病。與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血糖和胰島素抗性，特別是獲得性胰島素抗性和肥胖癥。與糖尿病有關(guān)的其它疾病包括高血壓、心血管疾病(尤其是動脈粥樣-更化)、某些々允食紊亂(尤其是患有與飲食過少有關(guān)的疾病如神經(jīng)性厭食癥和與飲食過多有關(guān)的疾病如肥胖癥和神經(jīng)性貪食癥的患者的食欲和食物攝入調(diào)節(jié))。與糖尿病有關(guān)的其它疾病包括多嚢卵巢綜合征和類固醇誘導(dǎo)的胰島素抗性。與糖尿病有關(guān)的疾病的并發(fā)癥在此包括腎病、尤其是與II型糖尿病的發(fā)展有關(guān)的腎病包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小^M更化癥、腎變病綜合征、高血壓性腎石更化和晚期腎病。如上所述，本發(fā)明化合物具有治療特性。因而本發(fā)明的水合物用作活性治療物質(zhì)。更具體地說，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的水合ij"勿。所述水合物可以以其本身或優(yōu)選作為還含有藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物給予。所述水合物及其劑型的配制一般如國際專利申請公布號WO94/05659中對化合物(I)公開的內(nèi)容進(jìn)行。因此，本發(fā)明還提供包含該7jc合物及其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。該水合物通常以單位劑型給予?；钚曰衔锟梢越?jīng)任何合適的途徑給予，但通常經(jīng)口服或胃腸外途徑給予。為此種使用，該化合物通常以與藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑一起的藥用組合物的形式使用，盡管該組合物的準(zhǔn)確形式自然取決于給藥方式。組合物通過混合制備并適宜用于口服、胃腸外或局部給予，這樣可以為片劑、膠嚢、口服液制劑、散劑、顆粒劑、糖錠、錠劑、可重新配制粉末、可注射和可輸注溶液或懸浮液、栓劑和透皮裝置。優(yōu)選可口服給予的組合物，特別是成形的口服組合物，因?yàn)樗鼈儗τ谄胀ㄊ褂酶鼮榉絕f更。用于口服給藥的片劑和膠囊通常以單位劑量存在，并含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和潤濕劑。根據(jù)本々頁域熟知的方法可對片劑進(jìn)行包衣。使用的合適填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的物質(zhì)。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羥基乙酸淀粉鈉。合適的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。合適的藥學(xué)上可接受的潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉。通過混合、填充、壓片等常規(guī)方法可以制備固體口服組合物。重復(fù)混合操作可用于使活性劑充分分布于使用大量填充劑的這些組合物中。這樣的操作在本領(lǐng)域中當(dāng)然是常規(guī)的。口服液體制劑可以為，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或可以作為〗吏用前用水或其它合適的溶媒重新配制的干產(chǎn)品存在。此類液體制劑可含有常規(guī)的添加劑如懸浮劑，例如，山梨醇、糖漿、曱基纖維素、明月交、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水溶媒(它可包括食用油)如杏仁油、分級椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑如對羥基苯曱酸曱酯或丙酯，或山梨酸的曱酯或丙酯，如果需要，還可含有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。對于胃腸外給藥，可配制為含有本發(fā)明化合物和無菌溶媒的液體單位劑量形式。根據(jù)溶媒和濃度，所述化合物可以被懸浮或溶解。胃腸外溶液通常通過將活性化合物溶解于溶^!某中并過濾滅菌，然后填充至合適的管制瓶或安瓿中并密封來制備。為有利，輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可溶于溶i!某中。為增加穩(wěn)定性，所述組合物可在填充入管制瓶并真空除去水份后進(jìn)行冷凍。胃腸外懸浮液可用基本相同的方式制備，但活性化合物是懸浮而非溶解于溶媒中，并在懸浮于無菌溶媒之前經(jīng)接觸環(huán)氧乙烷而滅菌。表面活性劑或潤濕劑可有利地包4舌在組合物中，以促使活性化合物的均勻分布。此外，此類組合物還可含有活性劑，例如抗高血壓劑和利尿劑。按照常規(guī)做法，該組合物一^:附有用于涉及醫(yī)學(xué)治療的書寫或印刷的使用說明書。如在此所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的，，包括人和獸醫(yī)使用的化合物、組合物和組分例如，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括獸醫(yī)可接受的鹽。本發(fā)明還提供在人或非人哺^^動物中治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的方法，該方法包括給予有此需要的人或非人哺乳動物有效、無毒量的水合物。活性成分可以方便地作為上述的藥用組合物給予，這形成本發(fā)明的具體方面。在糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防中，水合物可以采用如上所述的劑型給予。類似的劑量方案適合于非人p甫乳動物的治療和/或預(yù)防。在另一方面，本發(fā)明提供水合物在治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的藥物生產(chǎn)中的用途。本發(fā)明化合物在上述治療中未表明有不利的毒性作用。下列實(shí)施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1:5-[4-[2-(1^曱基-^(2-此咬基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽的水合物的制備將5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮游離堿(6.0g)和馬來酸鹽(2.1g，1.05摩爾量)在甲醇(40ml)中加熱至55。C并維持該溫度30分鐘，在此期間獲得一溶液。過濾該溶液，再加熱至55。C,然后冷卻至0-5。C并攪拌2小時。過濾該產(chǎn)物，于52。C真空干燥18小時，得到標(biāo)題化合物(6.7g,84%)。產(chǎn)物的水含量為0.54%w/w。通過下列方法也可以制備5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽的水合物實(shí)施例2將H4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2，4-二酮(1.5g,4.2匪ol)和馬來酸(0.525g@97.6%含量，4.4醒o1,1.05摩爾量)在曱醇(15ml)中加熱并于6(TC維持該溫度。過濾生成的溶液，然后在磁力攪拌下冷卻至0。C,在該溫度下形成稠的懸浮液。分離產(chǎn)物5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽，用曱醇洗滌并于52。C真空干燥(收率1.4g，70.5%)。所述產(chǎn)物的水含量為2.0%。實(shí)施例3將5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]節(jié)基]噻唑烷-2,4-二酮游離堿(6.0g)和馬來酸(2.1g,1.05摩爾量)在含有水(2ml)的乙腈(60ml)中加熱至55。C并維持該溫度30分鐘，在此期間獲得一溶液。過濾該溶液，再加熱至55。C,然后冷卻至0-5。C并攪拌2小時。過濾該產(chǎn)物，于52。C真空干燥18小時，得到標(biāo)題化合物(5.7g,72。/。)。該產(chǎn)物的水含量為1.86%w/w。實(shí)施例4將H4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽的無水化物(3.0g)在水(200ml)中加熱至8(TC,然后熱過濾并在磁力攪拌下冷卻至20-25。C。過濾該產(chǎn)物，用變性酒精(20ml)洗滌并于50。C干燥，得到標(biāo)題化合物(1.6g,53。/。)，水含量為1.87%。實(shí)施例5將H^P-(N-曱基-N-0吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-H二酮馬來酸鹽的無水化物(2.0g)在舍水(3ml)的乙酸乙酯(100ml)中加熱至75°C,然后熱過濾并用磁力攪拌冷卻至20-25匸。過濾該產(chǎn)物并于50。C干燥，得到標(biāo)題化合物(1.43g,72。/。)，水含量為1.88%。實(shí)施例6將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮游離堿(6.0g)和馬來酸(2.1g,1.05摩爾量)在含水(17.5%(體積))的變性乙醇(60ml)中加熱至6(TC并維持該溫度30分鐘，在此期間獲得一溶液。過濾該溶液，再加熱至55。C，然后冷卻至5-10。C并攪拌4小時。過濾該產(chǎn)物，于52。C真空干燥18小時，得到標(biāo)題化合物(5.05g,620/0)，水含量為1.85%。特征數(shù)據(jù)對得自實(shí)施例2的水合物產(chǎn)生下列特征數(shù)據(jù)A紅外用Nicolet710FT-IR分光計于2cm"分辨率獲得所述新形式的礦物油分散體的紅外吸收光鐠。按lcm"間隔將數(shù)據(jù)數(shù)字化。獲得的光謹(jǐn)示于圖l中。峰位置為3428、3139、3054、1749、1703、1645、1623、1584、1566、1539、1510、1411、1365、1333、1318、1302、1275、1264、1247、1238、1187、1178、1166、1143、1109、1098、1078、1060、1039、1006、979、972、956、929、924、917、896、885、864、843、810、775、764、736、718、656、604、598、587、562和542cm-1。BX射線粉末衍射(XRPD)該新形式的XRPD圖案如下示于圖2中。該新形式的XRPD角度和計算的點(diǎn)陣間距特征在表I中給出。采用下列取數(shù)條件，使用PW1710X射線粉末衍射儀(CuX-射線源)以生成光鐠管陽極Cu發(fā)生器電壓40kV發(fā)生器電流30mA起始角度3.5026結(jié)束角度35.0o2e步長0.02每步時間4.550秒表I該新形式的x射線粉末衍射角度和計算的點(diǎn)陣間距特征。衍射角度(。2e)點(diǎn)陣間距(埃)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>c拉曼使用Perkin-Elmer2000RFT-Raman分光計，于"m"分辨率對保存于玻璃小瓶中的樣品記錄該水合物的拉曼光i普，所得光i普示于圖3中。按lcm"間隔將數(shù)據(jù)數(shù)字化。使用Nd:YAG激光器(1064nm)(功率輸出500mW)獲得激發(fā)。峰位置如下所示3106、3069、3042、3002、2961、2939、2914、2872、1750、1718、1684、1645、1612、1586、1546、1468、1445、1434、1410、1385、1364、1335、1304、1277、1263、1246、1229、1208、1192、1181、1150、1121、1100、1078、1039、1000、980、953、917、896、883、864、843、827、805、777、742、724、657、637、607、561、540、525、497、467、452、428、400、349、317和297cur1。DNMR該水合物的90.55MHz"C-CP-MASNMR光鐠如下示于圖4中。化學(xué)位移列表顯示于表II中。于室溫及10kHz自旋頻率下(最少對樣品進(jìn)行預(yù)磨)用BrukerAMX360WB分光計(具1.6ms交叉-極化和15秒的重復(fù)時間)記錄數(shù)據(jù)?；瘜W(xué)位移參照相對于四甲基硅烷于176.4ppm處甘氨酸試驗(yàn)樣品的羧酸酯的信號，并精確至+Z-0.5ppm進(jìn)行判斷。不指定峰。表n<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>圖1為紅外光i普。圖2為X射線粉末衍射(XRPD)圖案。圖3為拉曼光"i普。圖4為固態(tài)核磁共振語。權(quán)利要求1.一種制備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的結(jié)晶水合物的方法，所述水合物的特征在于(i)具有1.5-2.5w/w％的含水量；以及還具有以下特征(ii)具有1749、1703、1645、1623、1365和736cm-1處的峰的紅外光譜；或(iii)具有在以下衍射角度°2θ的峰的X射線粉末衍射圖案10.914.515.916.718.419.720.721.922.323.924.725.325.927.428.229.730.4以及33.1所述方法包括將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽溶解于選自下列的含水溶劑中(1)含有15％至25％體積水的含水乙醇；(2)含有約3％體積水的乙腈；(3)含有約3％體積水的乙酸乙酯；(4)水；(5)開放于大氣的甲醇；并且將所述水合物從所述含水溶液中結(jié)晶出來。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述水合物的特征還在于(iv)具有3106、3069、3002、2961、1750、1718、1684、1385、1335、1229、1078、917、428和349cm"處的峰的拉曼光譜。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述水合物的特征還在于(v)具有一種固態(tài)"C核磁共振譜，其含有基本上在以下處的化學(xué)位移(ppm);.35.737.950.357.065.6.109.3112.9.119.7.129.1.133.2.134.0.136.1.136.8143.0.153.2.157.4.168.6.171.7、173.6以及176.6。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述乙醇是變性乙醇。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述水合物的水含量是1.5-2.0%重量。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述水合物的紅外光譜基本如同圖1。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述水合物的X射線粉末衍射圖案基本如同圖2。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中所述水合物提供基本如圖3的拉曼光譜。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述水合物提供基本如圖4的固態(tài)核磁共振譜。10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述水合物為分離的純凈形式或與其它材料混合的形式。11.權(quán)利要求10的方法，其中水合物以與無水5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽的混合物形式獲得。全文摘要5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物，其特征在于它(i)含有0.4-2.5％(w/w)的水；和(ii)提供具有1749、1703、1645、1623、1365和736cm^-1處峰的紅外光譜；和/或(iii)提供基本如同圖II提出的X射線粉末衍射(XRPD)圖案和/或(iV)提供具有3106、3069、3002、2961、1750、1718、1684、1385、1335、1229、1078、917、428和349cm^-1處峰的Raman光譜和/或(iV)提供基本如同表I提出含有化學(xué)位移的固態(tài)核磁共振譜；制備該化合物的方法，含有該化合物的藥用組合物和該化合物或組合物在醫(yī)學(xué)中的用途。文檔編號A61K31/4439GK101302215SQ200810087030公開日2008年11月12日申請日期1998年12月14日優(yōu)先權(quán)日1997年12月16日發(fā)明者D·C·李,M·J·薩瑟,P·D·J·布拉克勒申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司