專利名稱：：一種治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領域。
背景技術：
：美托洛爾(metoprolol)它是一種胺基丙醇類藥物，選擇性P1受體阻滯劑，系近年來世界高血壓治療的首選藥。它與有興奮作用的腎上腺素，以及去甲腎上腺素進行競爭，并在受體的位置保護心臟、抑制心臟收縮力、避免過度興奮和阻止神經(jīng)沖動。它本身還能保證心壁平滑肌的收縮。美托洛爾化學名為l-4[(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3[(1-甲氧基乙基)氨基]-2丙醇，其結構式為臨床上主要是利用其鹽酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。美托洛爾是具1個手性碳原子的手性分子，是一種R+和S-對映異構體的消旋混合物，S-對映異構體主要與0-受體阻滯有關，對離體心臟的抑制效應是R+美托洛爾的33倍，而R+美托洛爾改變眼內(nèi)壓效應卻比S-美托洛爾高。這也許是因為光學異構體的差異影響了藥物分布、代謝或與受體的結合。臨床主要用于治療輕、中度高血壓、穩(wěn)定性心絞痛及心律失常。近年問世的血管緊張素II受體拮抗劑被譽為九十年代心血管藥物的一個里程碑。血管緊張素II通過ATI受體介導體內(nèi)絕大部分的生理和病理反應，在高血壓、粥樣硬化、心室肥厚、糖尿病和腎病中的發(fā)生發(fā)展都起到重要作用。1994年第一個非膚類ATI受體拮抗劑氯沙坦(Losartan)應用于臨床，隨后一批同類藥物如纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、他索沙坦(Tasosartan)、奧美沙坦(Olmesartan)等相繼上市?！度嗣褴娽t(yī)》2004年47巻9期《單用和合用厄貝沙坦治療高血壓病療效觀察》公開了150mg厄貝沙坦聯(lián)合25mg美托洛爾治療原發(fā)性高血壓，然而并沒有將厄貝沙坦與S-美托洛爾聯(lián)合使用。目前，中國期刊雜志上有關美托洛爾與沙坦類藥物的聯(lián)合用藥報道很多，主要涉及用于心力衰竭、急性心肌梗死、心功能不全等心肌病的治療。US5362757公開了一種治療心血管疾病的方法，該方法具體涉及到S-美托洛爾及其他一種或一種以上抗高血壓藥物(包括噻嗪類利尿劑，肼屈嗪，哌唑嗪，甲基多巴)聯(lián)合應用，用來治療高血壓、心律失常、心絞痛以及心肌梗塞。高血壓、心律失常、心絞痛以及心肌梗塞雖均屬心血管疾病，但其發(fā)病機理卻相差很大，相應的治療方法也相差很大，然而該發(fā)明僅僅是泛泛而談，并沒有給出任何具體的組合物技術方案，實施例僅僅涉及S-美托洛爾的制備方法，因此不足以促進給疾病的治療帶來顯著推動。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種新型的治療高血壓的藥物組合物，具體涉及S-美托洛爾與血管緊張素II受體阻斷劑的組合物。本發(fā)明人經(jīng)過大量長期的試驗研究，從8種已上市的血管緊張素II受體阻斷劑篩選出氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦或奧美沙坦，發(fā)現(xiàn)這五種沙坦類藥物與S-美托洛爾聯(lián)合用藥具有顯著的協(xié)同作用。另外，本發(fā)明還通過大量試驗對S-美托洛爾和沙坦類聯(lián)合用藥的劑量比進行了篩選，得出了具有顯著協(xié)同作用的劑量比，其中s-美托洛爾和沙坦類的重量比為l:0.11:5，優(yōu)選為l:0.251:2，進一步優(yōu)選為l:0.51:1.1。本發(fā)明公開的S-美托洛爾包括藥學上可接受的鹽，包括酒石酸鹽、鹽酸鹽、琥珀酸鹽。該藥物組合物包含特定比例的S-美托洛爾和沙坦類及可藥用輔料，制成普通片、分散片、膠囊、緩釋片等。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在下列幾個方面(1)首先，本發(fā)明在有效降壓的同時，在左室肥厚逆轉(zhuǎn)和抗心肌纖維化方面也有很好的效果。通過下面的藥效學實施例可以看出，酒石酸S-美托洛爾與氯沙坦鉀、纈沙坦、替米沙坦等復方對于SHR高血壓大鼠的心肌纖維化有很好的拮抗作用，這表明本發(fā)明對于高血壓患者的長期生存率有重要意義。對患者的預后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問題。(2)其次，本發(fā)明的藥物組合物比現(xiàn)有技術報道的降壓單藥或組合物療效更確切，這通過藥效學實施例中治療組和對照組試驗數(shù)據(jù)具有顯著性差異可以看出。(3)第三，由于在組成固定復方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此，治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益/費用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。(4)第四，用本發(fā)明所制備的藥物組合物，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血壓劇烈變化，使血壓處于比較平衡狀態(tài)。對于患者來說，解決了傳統(tǒng)的每日2-3次的服藥缺陷，方便了患者的使用。該復方制劑如能應用于臨床，可增加高血壓病人的用藥選擇范圍，簡化治療方法，增加患者的治療依從性，提高我國高血壓病人的血壓控制率，降低高血壓時心血管事件及腎功能損害的發(fā)生率。具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本
發(fā)明內(nèi)容。所述的實施例僅為了幫助理解本
發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明并不限于以下實施例內(nèi)容。實施例1高血壓復方片劑酒石酸S-美托洛爾厄貝沙坦微晶纖維素乳糖15%淀粉漿硬脂酸鎂制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實施例2高血壓復方片劑酒石酸s-美托洛爾奧美沙坦酯可壓性淀粉乳糖15%淀粉漿微粉硅膠制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實施例3高血壓復方片劑酒石酸s-美托洛爾30g150g120g25g適量1.8g100g10g85g25g1.5g75g纈沙坦80g微晶纖維素60g淀粉25g15%淀粉漿適量硬脂酸鎂1.2g制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實施例4高血壓緩釋片琥珀酸S-美托洛爾75g纈沙坦40g羥丙基甲基纖維素75g乳糖25g80%乙醇溶液適量-硬脂酸鎂1.2g制備工藝按緩釋片的常規(guī)工藝制備即得。實施例5高血壓復方片劑鹽酸S-美托洛爾氯沙坦鉀微晶纖維素淀粉15%淀粉漿硬脂酸鎂制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實施例6高血壓復方分散片酒石酸S-美托洛爾37.5g氯沙坦鉀50g微晶纖維素15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g乳糖10g30%乙醇適量75g50g60g20g適量1.2g微粉硅膠10g硬脂酸鎂l.Og制備工藝微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮過100目篩備用，按處方量稱取原、輔料，將酒石酸S-美托洛爾和氯沙坦鉀與乳糖混合，置粉碎機中粉碎1min左右，分別加入微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，使混合均勻，用30%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，濕顆粒于80。C干燥3h，16目篩整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實施例7高血壓復方片劑酒石酸S-美托洛爾替米沙坦微晶纖維素乳糖75g40g40g30g適量L2g15。石淀粉漿硬脂酸鎂制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實施例8高血壓復方膠囊琥珀酸S-美托洛爾75g替米沙坦20g微晶纖維素45g乳糖25g微粉硅膠1.2g制備工藝1、將琥珀酸S-美托洛爾、替米沙坦粉碎過100目篩。2、微晶纖維素、乳糖過80目篩。3、將主藥和輔料混合均勻，最后加入微粉硅膠混合均勻，分裝，即得。實施例9酒石酸S-美托洛爾沙坦類復方對高血壓模型大鼠的影響l.分組IO周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)共120只，隨機分為模型組、S-美托洛爾組(S組)、氯沙坦組(氯組)、纈沙坦組(纈組)、替米沙坦組(替組)、S-美托洛爾氫氯噻嗪組(S+氫組)、s-美托洛爾哌唑嗪組(S+哌組)、消旋體美托洛爾氯沙坦組(消+氯組)、消旋體美托洛爾纈沙坦組(消+纈組)、S-美托洛爾氯沙坦組(S+氯組)、S-美托洛爾纈沙坦組(S+纈組)、S-美托洛爾替米沙坦組(S+替組)分別10只，雌雄各半。2給藥方法各組大鼠均灌胃給藥，持續(xù)12周，劑量分別如下模型組同體積0.9%生理鹽水灌胃；S組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾氯組5.8mg/(kg.d)氯沙坦鉀纈組9.3mg/(kg.d)纈沙坦替組4.7mg/(kg.d)替米沙坦S+氫組8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+2.9mg/(kg.d)氫氯噻嗪S+哌組8.8tng/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+0.7mg/(kg.d)鹽酸哌唑嗪消+氯組8.8mg/(kg.d)酒石酸美托洛爾+5.8mg/(kg.d)氯沙坦鉀消+纈組8.8mg/(kg.d)酒石酸美托洛爾+9.3mg/(kg.d)纈沙坦S+氯組:8.8呢/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+5.8mg/(kg.d)氯沙坦鉀S+纈組:8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+9.3mg/(kg.d)纈沙坦S+替組:8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛爾+4.7mg/(kg.d)替米沙坦3檢測指標3.1復方對SHR高血壓大鼠血壓的影響給藥開始第1周末、5周末、8周末、10周末分別進行一次尾動脈收縮壓測定。實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學分析。結果表明，各給藥組與模型組相比均有顯著性差異，尤其是S+氯組、S+纈組、S+替組與模型組相比有極顯著性差異。S+氯組、S+纈組、S+替組與其它8個對照組比較有顯著性差異，說明酒石酸S-美托洛爾與氯沙坦鉀、纈沙坦、替米沙坦的復方對于治療高血壓有很好的協(xié)同降壓效果。見表1表l復方對SHR高血壓大鼠血壓的影響(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>氯組10171.1±15.7169.1±12.8#165.0±15.3#163.3±19.7#纈組10173.0±16.9171.2±10.4#168.9±12.9#164.9±16.8#替組10172.9±10.4168.2±18.7#167.6±16.1#165.6±18.1#s+氫組10172.6±17.6163.6±16.9#156.5±14.6#153.6±10.5#s+哌組10174.9±19.8165.6±13.0#159.6±17.0#156.2±16.6#消+氯組10169.0±12.4162.3±12.2#160.4±12.2#157.0±18.3#消+纈組10172.2±13.5165.4±15.5#159.7±13.8#154.8±11.3#s+氯組10169.8±15.3143.7±14.3#130.3±17.3##*126.8±13.5##*s+纈組10170.2±16.3137.1±9.4#122.6±13.7##*120.9±9.4,s+替組10168.1±17.5140.8±11.0#.128.0±12.9##*125.8±12.8##*與模型組比較，#p<0.05，,<0.01與S組、氯組、纈組、替組、S+氫組、S+哌組、消+氯組、消+纈組比較，*p<0.05我們還將上述氯沙坦、纈沙坦分別替換為厄貝沙坦、奧美沙坦，同樣取得了很好的協(xié)同作用。3.2復方對SHR高血壓大鼠心肌肥厚的影響心臟重量、左室重量、體重及左室肥厚指數(shù)(左室重量/體重)測定給藥結束后，10%氯化鉀(2mmol/L，lml/只)處死大鼠后，測體重，取出心臟，去除大血管及心臟外結締組織，沖洗干凈，濾紙吸干后稱量心臟重量；再去除心房稱左室重量，計算左室重量與體重比值。實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學分析。心肌膠原含量的測定剪取左心室100mg，勻漿，干燥后加入3mol/L的HCL，于125'C酸解5小時，加入氯胺T氧化變色、0.55Pg的羥脯氨酸制作標準曲線，采用分光光度計測羥脯氨酸含量，按照JYOHCAX8.2,JY=JYCXLVM計算。實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學分析。左室重量的數(shù)據(jù)顯示說明，各給藥組與模型組比較均有顯著性差異，尤其是S+氯組、S+纈組、S+替組與模型組相比有極顯著性差異。S+氯組、S+纈組、S+替組與其它8個對照組比較有顯著性差異。左室重量/體重與羥脯氨酸含量的數(shù)據(jù)顯示說明，8個對照組對SHR高血壓大鼠的左室肥厚有一定的逆轉(zhuǎn)，但與模型組相比沒有顯著性差異，而S+氯組、S+纈組、S+替組與模型組和各對照組相比，均有顯著性差異。這說明酒石酸S-美托洛爾與氯沙坦鉀、纈沙坦、替米沙坦的復方對于治療左室肥厚的逆轉(zhuǎn)有很好的協(xié)同作用。見表2表2復方對SHR高血壓大鼠心肌肥厚的影響(g)組別n體重左室重量左室重量/體重(%>)羥脯氨酸含量"g/g)模型組8312±261.165±0.1343.73±0.40342.9±38.5s組10305±151.110±0.117#3.63±0.32326.1±42.0氯組10326±111.118±0.090#3.62±0.20313.8±62.1纈組10317±341.102±0.126#3.48±0.46324.2±29.5替組10330±291.125±0.082#3.41±0.17318.6±43.2s+氫組10309±131.091±0.091#3.53±0.33320.3±38.1s+哌組9319±151.084±0.116#3.40±0.13321.3±19.0消+氯組10324±321.106±0.100#3.41±0.29305.4±27.6消+纈組10310±161.092±0.089#3.52±0.38310.5±27.0s+氯組10311±250.913±0.092,2.94±0.09"246.3±36.4#ss+纈組10298±180.895±0.068##"3.00±0.16#*240.3±50.3"s+替組10312±150.922±0.054，2.95±0.251.9±24.2"與模型組比較，#p<0.05，,<0.01與S組、氯組、纈組、替組、S+氫組、S+哌組、消+氯組、消+纈組比較，*p<0.05，**p<0.01我們還將上述氯沙坦、纈沙坦分別替換為厄貝沙坦、奧美沙坦，同樣取得了很好的協(xié)同作用。權利要求1.一種治療高血壓的藥物組合物，其特征在于它含有S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素II受體阻斷劑，所述的血管緊張素II受體阻斷劑是氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦和奧美沙坦中的一種。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素II受體阻斷劑的重量比是l:0.11:5。3.如權利要求i所述的藥物組合物，其特征在于s-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素n受體阻斷劑的重量比是l:0.251:2。4.如權利要求i所述的藥物組合物，其特征在于s-美托洛爾可藥用鹽與血管緊張素n受體阻斷劑的重量比是l:0.51:1.1。5.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于S-美托洛爾可藥用鹽包括其酒石酸鹽、鹽酸鹽、琥珀酸鹽。6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是普通片、分散片、緩釋片、膠囊。全文摘要本發(fā)明提供了一種新型的治療高血壓的藥物組合物，具體涉及S-美托洛爾與血管緊張素II受體阻斷劑的組合物，后者包括氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦或奧美沙坦。其中S-美托洛爾和沙坦類的重量比為1∶0.1～1∶5，優(yōu)選為1∶0.25～1∶2，進一步優(yōu)選為1∶0.5～1∶1.1。本發(fā)明對于高血壓患者的長期生存率有重要意義。對患者的預后產(chǎn)生積極的影響。文檔編號A61K31/4184GK101254182SQ200810086009公開日2008年9月3日申請日期2008年3月10日優(yōu)先權日2008年3月10日發(fā)明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司