專利名稱：：多廿醇滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種滴丸藥物制劑的制備方法，特別是多廿醇滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
：多廿醇是根據(jù)Policosanol的含義命名而得，又名普利醇、多廿烷醇、高碳烷醇、蒙旦醇，在我國(guó)臺(tái)灣還被稱作甘庶原素、甘蔗素等，是高級(jí)脂肪伯醇的混合物?？蓮母收嵯?、米糠蠟、蜂蠟等動(dòng)植物蠟經(jīng)皂化純化而得。以蔗蠟為原料生產(chǎn)的多廿醇，其主要成分為二十八垸醇，約占總量6075%，其余為二十六烷醇、三十垸醇、二十四烷醇、二十七烷醇，二十九烷醇、三十二垸醇及三十四垸醇等。甘蔗多廿醇(SugarcanePolicosanol，SCP)作為降膽固醇藥物于1991年在古巴批準(zhǔn)上市，與雪茄一并被稱為古巴兩大國(guó)寶。古巴的研究者通過數(shù)千例臨床試驗(yàn)證明，每天服用520mgSCP，總膽固醇降低8%23%、低密度脂蛋白膽固醇下降11%30%、高密度脂蛋白膽固醇上升7%28%，未見明顯不良反應(yīng)，是一種可長(zhǎng)期使用的天然產(chǎn)品。此外，多廿醇(二十八垸醇)還有(1)抗血小板、抗血栓和抗局部缺血，改善心肌功能，抗動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥；(2)抑制脂質(zhì)過氧化；(3)縮短肌神經(jīng)反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)靈敏性，增強(qiáng)對(duì)高山反應(yīng)的抵抗力；(4)提高動(dòng)物和人運(yùn)動(dòng)耐力、應(yīng)激能力，增強(qiáng)活力，減輕肌肉疼痛，最終有助于提高運(yùn)動(dòng)員的比賽成績(jī)；(5)促進(jìn)性激素作用，提高雄性動(dòng)物和老年男性性能力；(6)減少體內(nèi)脂肪蓄積，有美容、減肥的效果，是化妝品、食品和保健品良好的添加劑。國(guó)內(nèi)外已有大量的多廿醇(二十八垸醇)制備方法的文獻(xiàn)(包括專利文獻(xiàn))報(bào)道。多廿醇(二十八烷醇)已收入在美國(guó)FDA公布的DSSI(DietarySupplementSalesInformation),FDA將二十八醇正式列為天然來源功能性食品添加劑，明確規(guī)定了二十八烷醇的功能性質(zhì)。2000年我國(guó)衛(wèi)生部在《保健(功能)食品通用標(biāo)準(zhǔn)》中也將二十八烷醇列為食品添加劑。二十八醇系列產(chǎn)品的開發(fā)有利于發(fā)展我國(guó)第三代功能食品，改善我國(guó)人民健康水平。但多廿醇是脂溶性物質(zhì)，在水中溶解度極小，溶解性不好進(jìn)而生物利用度較差，生物活性不易發(fā)揮。這是影響多廿醇(二十八垸醇)發(fā)揮生物活性的關(guān)鍵。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種多廿醇的滴丸劑型及其制備方法，從而解決多廿醇溶解和吸收的問題。制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員都知道，滴丸劑是工藝最簡(jiǎn)單、開發(fā)成本最低、工藝技術(shù)最為成熟的劑型，是我國(guó)藥學(xué)工作者率先推向工業(yè)化生產(chǎn)的一個(gè)劑型。中國(guó)藥典1977年版就有收載，使《中華人民共和國(guó)藥典》成為國(guó)際上第一個(gè)收載滴丸劑的藥典。滴丸劑具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)-(1)采用固體分散技術(shù)制成。通過選用水溶性基質(zhì)制成固體分散體，藥物以極微小的微粒、微晶或分子狀態(tài)存在，故能提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率。(2)穩(wěn)定性好。藥物與基質(zhì)熔合成實(shí)體，無(wú)間隙，與空氣接觸面小，不易氧化。(3)生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，操作容易，重量差異小，生產(chǎn)成本低，無(wú)粉塵，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。考慮到藥物溶解性好并不一定生物利用度高，所以在設(shè)計(jì)時(shí)在基質(zhì)中加入表面活性劑類吸收促進(jìn)劑，使溶解速率快的藥物也易于透過細(xì)胞膜。影響口服藥物透膜的主要生理因素有黏膜黏液層、固定水層、細(xì)胞間的緊密連接處和生物膜。固定水層的厚度限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散，生物膜的類脂結(jié)構(gòu)限制低脂溶性藥物的透過，緊密連接處則阻礙水溶性藥物的通過。在基質(zhì)中加入親水親油平衡值(HLB)適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣╊愇沾龠M(jìn)劑可使多廿醇在胃腸道溶解性好的同時(shí)，會(huì)改善在細(xì)胞膜間粘膜粘液層的擴(kuò)散，從而使吸收速度和吸收量增加，進(jìn)而提高生物利用度。本發(fā)明將難溶的多廿醇做成固體分散物以增加多廿醇的溶解度和溶出速率，再加入表面活性劑類吸收促進(jìn)劑將其制成滴丸，會(huì)使多廿醇快速通過生物膜，增加吸收，提高生物利用度。多廿醇滴丸劑是由多廿醇加入水溶性基質(zhì)和表面活性劑類吸收促進(jìn)劑制成的，其主要原料成分和質(zhì)量份數(shù)如下多廿醇1份；水溶性基質(zhì)1-30份；表面活性劑類吸收促進(jìn)劑1-10份。所述的多廿醇，英文名稱Policosanol，又名普利醇、多廿烷醇、高碳垸醇、蒙旦醇，可以從甘蔗蠟，也可以米糠蠟、蜂蠟等動(dòng)植物蠟經(jīng)皂化純化而得，是高級(jí)脂肪伯醇的混合物，本發(fā)明多廿醇的化學(xué)組成如下總脂肪醇含量》90%二十四烷醇0-2.0%二十六烷醇4.5-10%二十七垸醇0-0.5%二十八烷醇60-75%二十九垸醇0-0.5%三十垸醇4-12%三十二垸醇0-8%三十四烷醇0-0.5%。所述的水溶性基質(zhì)為聚乙二醇類，其特征在于為PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG8000、PEGIOOOO中的一種或幾種混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一種或幾種和PEG1000混合以組成兩種或以上的混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一種或幾種和PEG1500混合以組成兩種或以上的混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一種或幾種和PEG2000混合以組成兩種或以上的混合物。所述的表面活性劑類吸收促進(jìn)劑是聚山梨酯(吐溫Tween)類、芐澤類(Brij)中的一種或多種，其HLB值應(yīng)為16左右或以上。一般，表面活性劑類吸收促進(jìn)劑的HLB值應(yīng)為16左右或以上才符合要求。另外，加入表面活性劑類吸收促進(jìn)劑的量特別重要表面活性劑除能夠降低表面張力外，還能形成膠束起增溶作用。當(dāng)表面活性劑的濃度接近臨界膠束濃度(CMC)時(shí)，溶液的表面張力基本達(dá)到最低，而膠束的形成又會(huì)增加藥物的溶解度，因而使藥物的吸收增加。因此，使用表面活性劑類吸收促進(jìn)劑通常在CMC以下為宜。本發(fā)明所提供的多廿醇滴丸劑制備方法如下以多廿醇為主要原料，按照一定的比例，加入水溶性基質(zhì)和表面活性劑類吸收促進(jìn)劑，再經(jīng)過混合、加熱和滴制等工序以及相應(yīng)的設(shè)備加工制備而成，最后按評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行滴丸制劑質(zhì)量檢査。具體如下-步驟一按照1:1一30的質(zhì)量份數(shù)比例，即取一份多廿醇原料，與1份至30份的基質(zhì)，再加入相應(yīng)的表面活性劑類吸收促進(jìn)劑1份至10份相混合。步驟二采用水浴、油浴或其它加熱方法，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，加熱溫度范圍為60-180°C。步驟三滴制置入專用的滴丸機(jī)中，貯液筒溫度范圍為60-100"，調(diào)整滴頭溫度為50—120。C,選擇大小合適的滴嘴，滴距l(xiāng)-15cm，調(diào)節(jié)活塞至合適的速度，速度為20-120滴/min，滴入30至-15。C的冷凝劑中。步驟四滴制完畢，靜置20-120分鐘冷卻，待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，即得。多廿醇滴丸質(zhì)量檢査方法溶出度測(cè)定法采用中國(guó)藥典2005版體外溶出度測(cè)定方法，采用漿法，溶出介質(zhì)為pH為1.2的無(wú)酶人工胃液900mL，精確稱取樣品適量(相當(dāng)于多廿醇36mg)，加入到溶出介質(zhì)中，溫度為37±0.5°C，轉(zhuǎn)速為100r/min。以樣品接觸溶液開始計(jì)時(shí)，至lh定位取樣10mL，加入2tnL正己烷，置于離心試管中，渦旋混勻5min,離心(3000r/min)10min，吸取上清液1進(jìn)樣分析。二十八垸醇分析采用氣相色譜法分析，色譜條件為色譜柱為DB-5HT(30mX0.25咖，0.lum);FID檢測(cè)器，溫度32CTC;進(jìn)樣口溫度300°C。升溫程序初始溫度12(TC保持5min;然后以20°C/min的速度升至270°C，保持lmin，再以5°C/min升至310°C，保持5min;氮?dú)饬髁?mL/min。丸重差異法按2005版《中國(guó)藥典》二部附錄IH方法進(jìn)行測(cè)定，隨機(jī)取出多廿醇滴丸20粒。溶散時(shí)限按2005版《中國(guó)藥典》二部附錄IH方法進(jìn)行測(cè)定，隨機(jī)取出多廿醇滴丸6粒。發(fā)明的有益效果本發(fā)明將多廿醇制成滴丸，并在滴丸基質(zhì)中加入表面活性劑類吸收促進(jìn)劑，會(huì)使多廿醇快速溶出并透過生物膜，快速釋藥，增加吸收。本發(fā)明采用固體分散技術(shù)制成的滴丸，使多廿醇以極微小的微粒、微晶或分子狀態(tài)存在于固體分散體中，從而增加溶出量和溶出速度。本發(fā)明還考慮藥物溶解性好并不一定生物利用度高，因此在多廿醇滴丸制劑中加入適量表面活性劑類吸收促進(jìn)劑，改善在細(xì)胞膜間粘膜粘液層的擴(kuò)散，使多廿醇快速溶出并透過生物膜，快速釋藥，增加吸收。用本發(fā)明上述制備方法得到的多廿醇滴丸具有如下優(yōu)點(diǎn)溶出速率快和生物利用率高；體積小，服用方便，易于被患者接受；生產(chǎn)工序少，周期短，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高，成本低，易于工業(yè)化；滴丸條件易控制，丸重差異小，含量較準(zhǔn)確，質(zhì)量有保證。具體實(shí)施例方式通過以下具體實(shí)施實(shí)例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實(shí)例不是對(duì)本發(fā)明的限定。實(shí)施例1多廿醇滴丸(1)的制備處方(規(guī)格含多廿醇2.00mg/丸，丸重45mg)多廿醇10.Og聚乙二醇150050.2g聚乙二醇6000150.Og吐溫2014.8g共制5000粒。實(shí)驗(yàn)方法分別取50.2g聚乙二醇1500，150.Og聚乙二醇6000，14.8g吐溫20，再加入多廿醇原料粉10.0g，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85"(誤差<2%);以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保質(zhì)在20至-5'C(誤差<5%),再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重45mg含藥物2.0mg/粒的滴丸。口服，一次5丸(相當(dāng)于含多廿醇10.Orag)，每日1次。按照處方及滴制工藝制備了3批滴丸，按評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行制劑檢査，結(jié)果見表l。表l、多廿醇滴丸(1)的檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)驗(yàn)方法分別取79.7g聚乙」二醇200Q、100.0g聚乙二:醇4000,10.3g節(jié)澤58，再加入多廿醇原料粉10.0g，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85°C(誤差<2%);以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保質(zhì)在20至-5'C(誤差<5%)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，千燥，制成丸重40mg含藥物2.0mg/粒的滴丸。口服，一次5丸(相當(dāng)于含多廿醇10.0mg)，每日1次。按照處方及滴制工藝制備了3批滴丸，按評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行制劑檢査，結(jié)果見表2。表2、多廿醇滴丸(2)的檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>方法分別取57.6g聚乙二醇2000、142.4g聚乙二醇4000，100.0g聚乙二醇6000、32.4g芐澤35混合均勻，再加入多廿醇原料粉10.0g，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85°C(誤差<2%);以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保質(zhì)在20至-5'C(誤差<5%)，再按照前面制備工藝所給出的方法進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成丸重34.2mg含藥物l.Omg/粒的滴丸?？诜淮?0丸(相當(dāng)于含多廿醇10.0mg)，每日1次。按照處方及滴制工藝制備了3批滴丸，按評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行制劑檢査，結(jié)果見表3。表3、多廿醇滴丸(3)的檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.一種多廿醇滴丸，其特征在于它是由多廿醇加入水溶性基質(zhì)和表面活性劑類吸收促進(jìn)劑制成的，其主要原料成分和質(zhì)量份數(shù)如下多廿醇1份；水溶性基質(zhì)1-30份；表面活性劑類吸收促進(jìn)劑1-10份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的多廿醇滴丸劑，其特征在于所述的多廿醇的化學(xué)成分是總脂肪醇含量二十四垸醇二十六垸醇二十七烷醇二十八烷醇二十九垸醇三十垸醇三十二垸醇三十四烷醇》90%;0-2.0%;4.5—10%;O-O.5%;60-75%;O-O.5%;4-12%;O-挑；0—0.5%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的多廿醇滴丸劑，其特征在于所述的基質(zhì)為水溶性基質(zhì)聚乙二PEGIOOO、PEG1500、PEG2000、PEG8000、PEG10000中的一種或幾種混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一種或幾種和PEG1000混合以組成兩種或以上的混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一種或幾種和PEG1500混合以組成兩種或以上的混合物；或者PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的任何一種或幾種和PEG2000混合以組成兩種或以上的混合物。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的多廿醇滴丸劑，其特征在于所述的表面活性劑類吸收促進(jìn)劑是聚山梨酯類(吐溫Tween)、芐澤類(Brij)中的一種或多種，其中表面活性劑類吸收促進(jìn)劑的HLB值應(yīng)為16左右或以上。5、如權(quán)利要求1所述的多廿醇滴丸的制備方法，其特征在于制備過程包括以下步驟步驟一按照l(shuí):l一30的比例，取一份多廿醇原料，與1份至30份的基質(zhì)，再選擇相應(yīng)的表面活性劑類吸收促進(jìn)劑1份至10份相混合；步驟二采用水浴、油浴或其它加熱方法，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，加熱溫度范圍為60-180°C;步驟三滴制置入專用的滴丸機(jī)中，貯液筒溫度范圍為60-10(TC，調(diào)整滴頭溫度為50—12(TC，選擇大小合適的滴嘴，滴距1-15cm，調(diào)節(jié)活塞至合適的速度，速度為20-120滴/min，滴入30至-15。C的冷凝劑中；步驟四滴制完畢，靜置20-120分鐘冷卻，待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，即得。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的多廿醇滴丸的制備方法，其特征在于步驟三的冷凝劑，是水、乙醇、液體石蠟、甲基硅油、二甲基硅油、植物油和煤油中的一種或幾種混合物。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的多廿醇滴丸的制備方法，其特征在于做成的滴丸制劑，丸重20—80mg。全文摘要本發(fā)明公開了一種多廿醇滴丸及其制備方法，是通過選用水溶性基質(zhì)制成固體分散體，使多廿醇以極微小的微粒、微晶或分子狀態(tài)存在，從而增加溶出量和溶出速度。并考慮藥物溶解性好并不一定生物利用度高，在多廿醇滴丸制劑中加入適量表面活性劑類吸收促進(jìn)劑，改善在細(xì)胞膜間粘膜粘液層的擴(kuò)散，使多廿醇快速透過生物膜，增加吸收。本發(fā)明產(chǎn)品具有溶出速率快，生物利用度高，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品使用攜帶方便，適宜于治療高膽固醇血癥以及抗血小板聚集、局部缺血、血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥，并可提高運(yùn)動(dòng)耐力和反應(yīng)靈敏性。文檔編號(hào)A61K9/20GK101390839SQ20081007386公開日2009年3月25日申請(qǐng)日期2008年10月28日優(yōu)先權(quán)日2008年10月28日發(fā)明者慕麗群,林志錦,雷同康,垚黃申請(qǐng)人:廣西萬(wàn)壽堂藥業(yè)有限公司