專利名稱：：口腔速溶速效藥膜及其三維打印制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬醫(yī)用藥物領(lǐng)域，特別是涉及一種可以在口腔內(nèi)迅速溶解而獲得快速治療效果的藥膜及其三維打印制備方法。技術(shù)背景近年來，緩控釋制劑的研究熱點(diǎn)正從傳統(tǒng)的一級或零級釋藥系統(tǒng)向?qū)膊“l(fā)作更具針對性的定位、定時釋藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)變，以達(dá)到高效、低毒、副作用少及方便的目的，并且向針對部分群體性、個性化給藥方向發(fā)展?？谇凰偃?速崩給藥系統(tǒng)便是一例，這種給藥系統(tǒng)在口腔內(nèi)可快速崩解、分散或溶解于唾液中，患者不需水或只需極少量水即可將藥物順利服下，具有服用方便、起效快、生物利用度高，在口服給藥系統(tǒng)中具有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，特別方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥SimoneS,EuroJPharmSci，2002,3(15):295-305;ItoA，ChemPhamBull,1996,44(11):2132?？谇凰偃芙o藥系統(tǒng)的溶解或崩解的快慢在很大程度上取決于水分滲入片劑的速度和程度，即取決于片劑內(nèi)部的孔隙率及輔料、藥物的吸水速率SastrySV,PSTT，2000，3(4):138-145。采用傳統(tǒng)壓片技術(shù)必須有一定的壓力，才能保證藥片獲得足夠的機(jī)械性能以滿足后處理需要。而另一方面，壓力越大，孔隙率減小，崩解時間延長，溶出速度減小，因此在傳統(tǒng)的速溶/崩片的研制過程中，除了選用合適的崩解劑外，常先用凍干、噴霧干燥、閃流等技術(shù)HabibW，CritRevTherDrugCarrierSys17:61-72制備孔隙率高的賦形劑顆粒，并控制壓片時的壓力以獲得迅速崩解效果，其過程繁瑣復(fù)雜。三維打印技術(shù)由于其獨(dú)特的制造特征，可以通過一個簡單重復(fù)的工藝過程獲得同時具有速溶性能與機(jī)械性能良好的給藥系統(tǒng)。由麻省理工學(xué)院Sachs等USpatent,NO.5204055,1993人首先提出的三維打印(ThreeDimensionalPrint,3DP)成形技術(shù)依據(jù)"逐層打印，層層疊加"的概念來制備具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。該技術(shù)以粉末為材料、加工過程非常靈活、成形速度快、運(yùn)行費(fèi)用低且可靠性高，是快速成形行業(yè)中最有生命力的新技術(shù)之一。該技術(shù)的關(guān)鍵設(shè)備——三維打印機(jī)一般由計算機(jī)終端、粉末處理系統(tǒng)(包括粉末喂料、鋪層及回收)、噴頭與粘接劑供給裝置、精密平臺及移動裝置組成。3DP成形技術(shù)具有傳統(tǒng)制造業(yè)上從未有過的高度加工靈活性，無須傳統(tǒng)粉末加工成型中的各種工具，不受任何幾何形狀的限制。由于噴涂的位置、噴涂次數(shù)、噴涂速度都可以隨意控制；不同的材料可以通過不同噴頭噴涂；噴涂物質(zhì)可以是溶液、懸浮液、乳液及熔融物質(zhì)等，因此3DP成形技術(shù)可以很容易地控制局部材料組成、微觀結(jié)構(gòu)及表面特性。同時由于將眾多傳統(tǒng)加工過程統(tǒng)一為在一臺機(jī)器上進(jìn)行不斷重復(fù)粘結(jié)這樣一個過程，易于設(shè)計研究，向工業(yè)生產(chǎn)轉(zhuǎn)化過程中不存在規(guī)模化的問題，能節(jié)約大量時間和資金，真正的體現(xiàn)快速成形技術(shù)的優(yōu)勢。與其他快速成形技術(shù)相比，3DP成形技術(shù)有其獨(dú)特優(yōu)勢與激光選擇性燒結(jié)相比，設(shè)備制造成本和工藝運(yùn)行成本都要低很多；與熔融沉積相比，可以在常溫下操作，運(yùn)行更方便可靠；采用噴射粘結(jié)的方式避免了采用激光或加熱熔融的方式，不會影響活性成分的活性。正因如此，三維打印成形技術(shù)從出現(xiàn)那一刻起，便在藥劑學(xué)領(lǐng)域開始了各種各樣的應(yīng)用研究。如Wu等J.control.Release,1996，40(1):77-87首先采用3DP成形技術(shù)進(jìn)行了植入給藥系統(tǒng)制備研究；KatstaJ.control.Release,2000(66):1-9和RoweJcontrol.Release,2000(66):11-17等用分別采用3DP成形技術(shù)進(jìn)行了口服緩控釋給藥系統(tǒng)制備研究；WO2000/29202則公開了一種通過3DP成形技術(shù)制備的口含速溶崩釋片；US2003/0198677A1公開了一種利用3DP成形技術(shù)制備的零級緩控釋給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)軸向用羥丙基甲基纖維素阻釋，徑向具有中心高圓周低的藥物濃度梯度分布；余等JPharmSci,2007(96):2446-2456采用3DP成形技術(shù)制備了一種通過租釋材料的梯度分布獲得零級控釋效果的口服給藥系統(tǒng)。在目前所有各類相關(guān)文獻(xiàn)中所采用的藥物都是以染料為模型，或者使用小分子合成化學(xué)類藥物為研究對象。在新型劑型設(shè)計與構(gòu)建上，一般為藥丸、口服緩控釋給藥系統(tǒng)、植入給藥系統(tǒng)等。對于如何發(fā)揮3DP的技術(shù)優(yōu)勢，利用3DP產(chǎn)品的高孔隙特點(diǎn)、制備過程中能將藥物以液體方式裝載于固體輔料之中的工藝性能，制備速溶膜劑，國內(nèi)外未見相關(guān)報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種口腔速溶速效藥膜及其三維打印制備方法，該藥膜由于極高孔隙率和組成輔料的親水性，能夠使藥膜在數(shù)秒內(nèi)、在不需喝水的情況下迅速溶解釋放出其中的藥物，同時由于藥物在膜片中高度分散，藥物能夠被迅速吸收而進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)、獲得療效。本發(fā)明的一種口腔速溶速效藥膜，是由3~15層粉末通過黏結(jié)成形的給藥裝置，該藥膜由含藥物區(qū)和促滲區(qū)組成，并分別由含藥物與含促滲劑的粘結(jié)液黏結(jié)鋪層輔料粉末而成形。所述藥物是各種可以經(jīng)口給藥的藥物，如急慢性上呼吸道疾病用藥鹽酸氨溴索；鎮(zhèn)痛消炎類藥物布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸鈉、對乙?；被拥?；抗病毒類藥物利巴韋林、阿昔洛韋；抗抑郁劑米氮平、豆腐果甙等；心血管疾病用藥洛伐他汀、硝酸甘油等；抗哮喘類藥物塞曲司特；精神病用藥利培酮等；化療輔助藥物如鹽酸昂丹司瓊等，尤其適合一些水不溶或水難溶的、體內(nèi)半衰期短的藥物如豆腐果甙、布洛芬、酮洛芬、對乙酰基氨基酚，法莫替丁、苯甲酸雷扎曲普坦、.利培酮、西替利嗪、西沙必利、昂丹司瓊等，其藥物含量為520%(w/v)，優(yōu)選15%(w/v)。所述促滲劑是能夠打開黏膜連接、但不損傷黏膜的滲透促進(jìn)劑，如噻酮、氮酮、十二烷基硫酸鈉、氨基酸、吐溫80、油酸、亞油酸中的一種或幾種，促滲劑含量為為110%(w/v)，優(yōu)選5。/。(w/v)。其促滲機(jī)理為促滲劑分子能夠插入黏膜的脂質(zhì)雙層，影響其中細(xì)胞壁的有序結(jié)構(gòu)，增加通透性及脂質(zhì)流動性，促進(jìn)藥物通過黏膜層進(jìn)入生物體內(nèi)。所述含藥物與含促滲劑的粘結(jié)液的溶劑是水、乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、乙醚中的一種或幾種混合物，優(yōu)選體積比為60100%的乙醇水溶液，最優(yōu)選體積比為90%的乙醇水溶液。所述鋪層輔料粉末是各層均鋪以相同的混合粉末，粉末組成的質(zhì)量比為乳糖:聚乙烯基吡咯烷酮:微晶纖維素甘露醇等于20:20:40:20。本發(fā)明的一種口腔速溶速效藥膜的三維打印制備方法，是通過"逐層打印，層層疊加"進(jìn)行制備，所有層面鋪以相同的混合粉末，每一層面上根據(jù)CAD模型在選擇性區(qū)域進(jìn)行打印噴涂黏結(jié)，在噴涂黏結(jié)劑將鋪層粉末黏結(jié)成型制備藥膜的同時將藥物和滲透劑載入藥膜中，具體步驟如下(1)利用計算機(jī)輔助設(shè)計(CAD)舌下速溶納米藥膜(其中納米粒徑《200nm)，提供含材料信息的給藥系統(tǒng)模型，通過給藥系統(tǒng)模型與成形機(jī)數(shù)據(jù)交流接口程序，由計算機(jī)終端輸出指令直接控制運(yùn)行制備；(2)系統(tǒng)的粉末喂料裝置先將固體粉末輸送到平臺上，由鋪棒進(jìn)行滾壓鋪層，隨后由三維打印系統(tǒng)上噴頭在X-y平面的快慢雙軌上運(yùn)行，有選擇性地在不同的區(qū)域噴涂粘結(jié)液，將粉末粘結(jié)在一起，形成二維層狀片；(3)在Z軸上由活塞帶動粉末床整體下降確定高度(即粉末鋪層厚度)，進(jìn)行新的一層粉末鋪層和粘結(jié)打印，如此重復(fù)，直到所加工三維物品噴涂成形完成，進(jìn)行適當(dāng)后處理(如干燥、除粉、適當(dāng)壓縮等)即得三維實體藥物膜。本發(fā)明的有益效果(1)本發(fā)明采用3DP技術(shù)，利用其根據(jù)CAD模型，進(jìn)行"層層打印，逐層疊加"的制備特性，通過將藥物溶解于打印液中在打印噴涂粘結(jié)粉末的同時，將藥物高度均勻分散地載于載體輔料之中，由于極高孔隙率和組成輔料的親水性，能夠使藥膜在數(shù)秒內(nèi)、在不需喝水的情況下迅速溶解釋放出其中的藥物，同時在促滲劑的輔助下，由于藥物在膜片中高度分散，藥物能夠被迅速吸收而進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)、獲得療效；(2)制備過程非常靈活、簡單、自動化程度高；G)藥膜的載藥量可以通過單層粉末的打印次數(shù)、打印液中藥物的濃度、鋪設(shè)粉末的層數(shù)等進(jìn)行控制。圖1是三維打印技術(shù)工藝過程示意圖；圖2是藥膜結(jié)構(gòu)說明圖；圖3是打印液在鋪層粉末上的揮發(fā)速率圖；圖4是膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)掃描電鏡圖；圖5是藥膜體外藥物累積釋放圖。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實施例l:三維打印粉末調(diào)配將乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纖維素、甘露醇粉末逐一過篩，除微晶纖維素外(1220pm)，其他輔料選取粒徑分布在75100pm之間的粉末按比例混合均勻，制成鋪層混合粉末，組成含量按重量百分比如下所示.-乳糖20份聚乙烯基吡咯烷酮K3020份甘露醇20份微晶纖維素40份實施例2:打印液的配制與部分工藝參數(shù)選定由于粉末中聚乙烯基吡咯烷酮K30易溶于乙醇。甘露醇、乳糖溶于水，因此選擇二者混合液作為打印液的溶劑。在萬分之一電子天平上放一個12cm的表面皿，放入2.0g的混合粉末，進(jìn)行鋪層，調(diào)零。在室溫條件下，用定量噴霧瓶連續(xù)噴兩次被試驗的打印液，記錄噴下打印液的初始質(zhì)量，并每隔30s記錄l次重量，重復(fù)6次，取平均值，以質(zhì)量變化對時間作圖。如圖3所示，水以相對恒定的速率從混合粉末中揮發(fā)，速率為0.2289mgi1，而乙醇、水乙醇混合液在剛開始時均有一個線性快速揮發(fā)階段，隨后揮發(fā)速率越來越慢。乙醇，90%乙醇，50%乙醇的揮發(fā)速率分別為0.8133mg's人0.6819mg;1，0.4410mg's-1。由于乙醇，卯。/。乙醇在60s左右即可完成快速揮發(fā)干燥階段，因此，在實際制備中打印噴涂伺隔時間可定為lmin，而層間隔時間為打印次數(shù)乘以lmin.層間隔時間2min粉末鋪層厚度100/mi噴涂速率(噴涂液滴量x噴涂頻率)0.4nLxl200Hz噴涂次數(shù)2遍實施例3:制備速溶速效藥膜由計算機(jī)終端輸出指令直接控制運(yùn)行制備。鋪一層厚度100^m混合粉末，噴涂2遍含促滲劑十二烷基硫酸鈉5%的90%乙醇水溶液粘結(jié)成形，為藥膜的底面，隨后活塞桿帶動工作臺的粉末床整體下降，準(zhǔn)備新一層鋪粉。隨后的35層鋪層混合粉末不變，鋪層厚度100Am,用含藥物布洛芬5%的90%乙醇水溶液對粉末在選擇性區(qū)域進(jìn)行粘結(jié)成形，每層噴涂2遍，形成載藥區(qū)，藥膜直徑為18mm。最后對所得藥膜進(jìn)行干燥、除粉即得。實施例4:藥膜含量分析與結(jié)構(gòu)特征分析標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密稱取千燥至恒重的布洛芬原料約50mg于100mL量瓶中，氫氧化鈉溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，超聲。精密量取續(xù)濾液0.5、1、2、4、10ml分別置100mL量瓶中，力叫.4%氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，采用紫外分光光度法分別在265歸波長處測定吸收度，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A=41.7465+0.1758^g'mi;1)，r=0.9998，線性范圍2.550wmL/1。取0.6mm厚藥膜研細(xì)，精密稱取適量粉末，置100mL量瓶中，加水溶解并定容，搖勻，過濾，精密量取續(xù)濾液lmL，置25ml量瓶中，加加0.4%氫氧化鈉溶液定容，搖勻，在265nm的波長處測定吸收度。結(jié)果藥膜(n=6)的重量及含藥量測定結(jié)果為重量為158.8±5.6mg，含藥量為20.5±1.4mg,不同藥片間藥物含量差異為±0.7%。采用環(huán)境掃描電鏡對直接藥膜表面進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖4所示，顆粒與顆粒之間均有較好的粘結(jié)橋聯(lián)，同時粉末之間保持了極大的孔隙，有利于水分的迅速浸入，促進(jìn)藥膜快速溶解。實施例5:藥膜的速溶與速效性能按照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2003年9月發(fā)布的"口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會議紀(jì)要"的要求進(jìn)行體外溶解試驗選用2mL水為介質(zhì)，37'C恒溫，將片劑放人介質(zhì)中待其自然溶解，用秒表記錄口腔崩解片在介質(zhì)中完全崩解的時間。同時挑選健康自愿者，將藥物放人口腔中，用秒表記錄在口腔溶解的時間，結(jié)果見表1，20s即可完全溶解，試驗者感覺清涼爽口，沒有沙礫感。表l藥膜溶解時間測定<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>按中國藥典附錄XD釋放度測定第二法進(jìn)行給藥系統(tǒng)的體外溶出試驗。溶出條件溶出介質(zhì)為600mL0.01molL"HCL(用前超聲脫氣);轉(zhuǎn)速為50r'min";溫度為(37±0.1)。C。在預(yù)定的時間點(diǎn)IO、20、30、60、120s取樣5.0mL并立即補(bǔ)以同量同溫的新鮮介質(zhì)，測定265nm處吸光值，計算藥物累積釋放百分率如圖5所示，20s時藥物即已釋放完全。相對于傳統(tǒng)的片劑，一般認(rèn)為口腔崩解片具有明顯的優(yōu)勢一是不用吞咽，二是快速溶出和吸收。對于常規(guī)方法制備的難溶藥物口腔崩解片，由于藥物顆粒的存在，常常使得患者有沙礫感，而且溶解相對較慢，在藥片崩解一段時間后，藥物才能釋放完全。本專利中采用3DP制備的藥膜由于藥物以分子形式高度分散，完全消除沙礫感，并能以與藥膜溶解相近的速率釋放藥物，獲得最快的吸收，迅速起到治療效果。權(quán)利要求1.一種口腔速溶速效藥膜，其特征在于該藥膜是由3～15層粉末通過黏結(jié)成形的給藥裝置，是由含藥物區(qū)和促滲區(qū)組成，并分別由含藥物與含促滲劑的粘結(jié)液黏結(jié)鋪層輔料粉末而成形。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔速溶速效藥膜，其特征在于所述藥物是急慢性上呼吸道疾病用藥鹽酸氨溴索，鎮(zhèn)痛消炎類藥物布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸鈉、對乙?；被?，抗病毒類藥物利巴韋林、阿昔洛韋；抗抑郁劑米氮平、豆腐果甙，心血管疾病用藥洛伐他汀、硝酸甘油，抗哮喘類藥物塞曲司特，精神病用藥利培酮等或化療輔助藥物鹽酸昂丹司瓊，其藥物含量為520%(w/v)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口腔速溶速效藥膜，其特征在于所述藥物含量為15%(w/v)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔速溶速效藥膜，其特征在于所述促滲劑是氮酮、十二烷基硫酸鈉、氨基酸、吐溫80、油酸、亞油酸中的一種或幾種，促滲劑含量為l10%(w/v)。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口腔速溶速效藥膜，其特征在于所述促滲劑含量為5%(w/v)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔速溶速效藥膜，其特征在于所述含藥物與含促滲劑的粘結(jié)液的溶劑是水、乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、乙醚中的一種或幾種混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔速溶速效藥膜，其特征在于所述含藥物與含促滲劑的粘結(jié)液的溶劑是體積比為60100°/。的乙醇水溶液。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口腔速溶速效藥膜，其特征在于所述含藥物與含促滲劑的粘結(jié)液的溶劑是體積比為90%的乙醇水溶液。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔速溶速效藥膜，其特征在于所述鋪層輔料粉末是各層均鋪以相同的混合粉末，粉末組成的質(zhì)量比為乳糖聚乙烯基吡咯烷酮微晶纖維素甘露醇等于20:20:40:20。10.—種口腔速溶速效藥膜的三維打印制備方法，是通過"逐層打印，層層疊加"進(jìn)行制備，所有層面鋪以相同的混合粉末，每一層面上根據(jù)CAD模型在選擇性區(qū)域進(jìn)行打印噴涂黏結(jié)，在噴涂黏結(jié)劑將鋪層粉末黏結(jié)成型制備藥膜的同時將藥物和滲透劑載入藥膜中，具體步驟如下(1)利用計算機(jī)輔助設(shè)計CAD舌下速溶納米粒徑《200nm的納米藥膜，提供含材料信息的給藥系統(tǒng)模型，通過給藥系統(tǒng)模型與成形機(jī)數(shù)據(jù)交流接口程序，由計算機(jī)終端輸出指令直接控制運(yùn)行制備；(2)系統(tǒng)的粉末喂料裝置先將固體粉末輸送到平臺上，由鋪棒進(jìn)行滾壓鋪層，隨后由三維打印系統(tǒng)上噴頭在X-F平面的快慢雙軌上運(yùn)行，有選擇性地在不同的區(qū)域噴涂粘結(jié)液，將粉末粘結(jié)在一起，形成二維層狀片；(3)在Z軸上由活塞帶動粉末床整體下降確定粉末鋪層厚度，進(jìn)行新的一層粉末鋪層和粘結(jié)打印，如此重復(fù)，直到所加工三維物品噴涂成形完成，進(jìn)行干燥、除粉、壓縮，即得三維實體藥物膜。全文摘要本發(fā)明涉及一種口腔速溶速效藥膜及其三維打印制備方法，是由含藥物區(qū)和促滲區(qū)組成，并分別由含藥物與含促滲劑的粘結(jié)液黏結(jié)鋪層輔料粉末而成形；制備采用3DP技術(shù)，利用其根據(jù)CAD模型，進(jìn)行“層層打印，逐層疊加”的制備特性，通過將藥物溶解于打印液中在打印噴涂粘結(jié)粉末的同時，將藥物高度均勻分散地載于載體輔料之中，由于輔料的合理選擇及所制備藥膜的極高孔隙率，藥膜能夠迅速溶解獲得快速治療效果。該方法制備過程非常靈活、簡單、自動化程度高。文檔編號A61K9/70GK101269052SQ20081003524公開日2008年9月24日申請日期2008年3月27日優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日發(fā)明者余燈廣,張曉飛,朱利民,申夏夏申請人:東華大學(xué)