專利名稱：：高水溶性西地碘的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及高水溶性西地碘的制備方法，屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景傳染病是危害人類及動(dòng)植物建康的重要因素之一。為了消滅傳染，我們不僅要?dú)缜秩霗C(jī)體的病原微生物，而且還要消滅環(huán)境中的病原微生物，以保護(hù)人類及動(dòng)植物的建康，而這一任務(wù)必須靠消毒來完成。消毒可以從傳染病源頭上消滅病原微生物，阻斷病原微生物的傳播，從而起到保護(hù)人類或動(dòng)植物的目的。消毒可以通過物理方法進(jìn)行，也可以通過化學(xué)方法進(jìn)行，而在大的傳染病流行面前，化學(xué)消毒法是消毒的最主要手段。化學(xué)消毒法即是使用化學(xué)試劑進(jìn)行消毒。目前市場上消毒用化學(xué)試劑品種很多，主要包括醛類、過氧化物類、氯制劑、垸基化氣體、醇類、季胺鹽類、碘制劑、酸堿、重金屬等類。其中，碘制劑以其消毒效果好、毒副作用低、刺激性小、無殘留以及無生態(tài)毒性等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用。碘是一種廣譜、高效的消毒劑，具有強(qiáng)大的滲透作用，直接鹵化蛋白，導(dǎo)致微生物死亡，它可以殺滅大多數(shù)微生物，如細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物以及細(xì)菌芽孢等，并且碘對多種微生物的殺滅作用濃度差別不大。開發(fā)碘消毒劑首先要解決兩個(gè)問題，其一是水中溶解度，其二是保持碘的分子狀態(tài)。這主要是因?yàn)榈獠蝗苡谒?，并且碘必須以分子狀態(tài)才具有消毒作用。目前市場上適合于環(huán)境消毒，并且被廣泛應(yīng)用的碘制劑只有碘伏類(碘與表面活性劑的不定型結(jié)合物)，而其它的多種碘制劑，如碘甘油、碘仿、三氯化碘以及喹碘方等，主要因成本高而多用于器具或皮膚、粘膜等的消毒。水溶性好、保持碘的分子狀態(tài)，并且成本低廉的碘制劑是碘消毒劑開發(fā)的目標(biāo)。西地碘是國外上世紀(jì)70年代開發(fā)出的一種新型碘制劑，該制劑利用成本低廉的P—環(huán)糊精(e-Cyclodextrin，簡稱e—CYD)作為載體，將碘以分子狀態(tài)進(jìn)行包被，形成了P—CYD—l2包合物，即西地碘(P-CyclodextrinInclusionCompoundofIodion，簡稱Cydiodion—西地碘)。西地碘物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可以用于消毒、防腐、除臭以及口腔及粘膜殺菌劑等。在曰本，1976年批準(zhǔn)了三項(xiàng)關(guān)于西地碘制備和用途的專利，包括Japan.Kokai7688625(1976)、76K)1123(1976)和76101124(1976)等，專利中西地碘的制備方法是將50gP-環(huán)糊精加入到由12g12、8gKI以及200ml水組成的I2—KI水溶液中包被，包被物可用于消毒、除臭。1983年日本的Jpn.KokaiTokkyoKohoJP83152808(1983)專利中西地碘的制備工藝與1976年專利大同小異。我國1991年軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院獲得的"復(fù)方西地碘口含片及其制備方法"專利(公開號(hào)CN1049099A)中，西地碘是由I2—KI溶液滴加到P-環(huán)糊精溶液中獲得，其中碘化鉀含量比例為3.0%_15%，碘含量比為1.5%-15%。2006年我國陳文政又獲得了"復(fù)方西地碘口含片的制備方法"的專利(專利號(hào)ZL0349607.9)，其中西地碘是由碘的乙醇溶液滴加到P-環(huán)糊精的水或稀乙醇溶液中制備。另外，以上專利中e-環(huán)糊精包被碘的過程都較長，即在包被溫度下維持一定時(shí)間后才得到西地碘。以上這些專利方法都能制備出質(zhì)量穩(wěn)定、碘含量較高的西地碘，但是這些方法所制備的西地碘溶解性都非常低，20°C100ml水溶解量不超過0.01g，屬于難溶性物質(zhì)。同時(shí)以上這些方法制備的西地碘又都存在其它的缺點(diǎn)而不適合于大規(guī)模環(huán)境消毒使用。如日本的四個(gè)專利和我國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的專利中，12的水溶液是由KI作為助溶劑的，KI的用量與l2的用量比例都很高，日本的專利中KI為碘用量的三分之二，我國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的專利中KI為碘用量的0.210倍，由于KI的價(jià)格和12相近，KI在西地碘中沒有殺菌作用，小劑量使用可以提高碘的水中溶解度，但是大劑量使用只會(huì)增加西地碘的成本，從而不適合于大面積的環(huán)境消毒。而我國陳文政獲得的專利中碘的溶解只使用乙醇，通過該工藝制備的西地碘不但溶解度低，同時(shí)還由于沒有碘化鉀的助溶，西地碘在水中釋放出的碘分子穩(wěn)定性也較差，容易發(fā)生揮發(fā)而導(dǎo)致水中濃度降低。由以上專利可以看出以12與3-環(huán)糊精包被比例為1:1計(jì)算，西地碘中碘分子理論含量約為18.27%，由于以上專利制備的西地碘水中溶解度都低于0.01g，即使西地碘溶于水后所包被的碘分子全部解離，西地碘溶液中的碘分子的濃度達(dá)不到18.27mg/L，而碘對大多數(shù)細(xì)菌的殺滅濃度都要高于50mg/L，所以以上專利方法制備的西地碘將無法作為大規(guī)模消毒使用。所以，將西地碘開發(fā)為消毒劑產(chǎn)品首先必須提高西地碘的水中溶解度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就在于提高西地碘在水中的溶解度，并降低西地碘生產(chǎn)成本，使西地碘能作為一種低成本的消毒劑來使用。本發(fā)明高水溶性西地碘的制備方法是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的(1)包被工藝將P-環(huán)糊精加水配制成飽和溶液，將12和KI溶解于乙醇溶液中形成碘溶液，將碘溶液快速加到P-環(huán)糊精飽和溶液中，然后不斷攪拌下自然冷卻至4(TC以下；(2)脫水工藝將冷卻的西地碘溶液自然沉淀，沉淀完全后將上清液倒出留沉淀，或者將冷卻后的西地碘溶液通過離心法將沉淀物與水分離，然后再將沉淀物放置到烤箱中干烤至粉狀后過篩；另外也可以將冷卻的西地碘溶液直接進(jìn)行噴霧干燥獲得西地碘干燥粉末；(3)高溫處理將已經(jīng)干燥成為粉末狀的西地碘放置到烤箱中干烤一定時(shí)間后混合均勻，即可得到高水溶性西地碘。具體步驟如下:1、組分及配比P-環(huán)糊精m份；12:n份，與P-環(huán)糊精摩爾比為1:1，即n:m=253.8:1135;KI:1Xn15Xn份；50%99%的乙醇溶液n20n份；P-環(huán)糊精溶液環(huán)糊精m份，在5010(TC下加水配制成飽和溶液；碘溶液將n份12和l%n15%n份KI溶解于n20n份的50%99%乙醇溶液中形成高濃度碘溶液。2、工藝流程(1)包被工藝將碘溶液快速加到P-環(huán)糊精飽和溶液中，然后在不斷攪拌下室溫中自然冷卻至4(TC以下。(2)、脫水工藝將冷卻后的西地碘溶液脫水、干燥成粉狀。脫水工藝有以下方法①自然沉淀法將冷卻的西地碘溶液自然沉淀24h以上，沉淀完全后將上清液倒出，然后再將沉淀物放置到烤箱中4(TC10(TC干烤至粉狀后粉碎過篩；②離心法將冷卻后的西地碘溶液通過離心機(jī)離心，將沉淀物與水分離，再將沉淀物放置到烤箱中40'C10(TC干烤至粉狀后粉碎過篩；③噴霧干燥法將冷卻的西地碘溶液直接進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥機(jī)熱風(fēng)溫度設(shè)定為100°C200°C，物料出口溫度設(shè)定為IO(TC以下，將西地碘在噴霧干燥機(jī)中一次噴霧成干燥粉末。(3)、高溫處理將已經(jīng)干燥成為粉狀的西地碘放置到烤箱或其它加熱器皿中，加熱到100'C20(TC維持一定時(shí)間，得到的西地碘即為高水溶性西地碘。以上方法制備的西地碘有效碘含量在16%以上，KI含量小于3X，20°C時(shí)100ml水中溶解度大于溶解0.lg(即溶解后碘濃度大于160mg/L)，碘回收率90%以上。在本發(fā)明中，12的溶解使用50%99%高濃度的乙醇溶液，并且使用低劑量的KI作為助溶劑，配成的碘溶液可以達(dá)到較高濃度，如80%乙醇溶液在2.5gKI助溶的情況下，6(TC時(shí)可以溶解30g以上的碘，低劑量的KI既可以保證低成本的西地碘又具有助溶作用，使西地碘溶于水后可以降低碘分子的揮發(fā)。本專利中0-環(huán)糊精溶液為飽和溶液，反應(yīng)過程為混合后自然冷卻而不是在反應(yīng)溫度下維持一段時(shí)間，這是因?yàn)槲鞯氐獾男纬蛇^程是一個(gè)可逆的反應(yīng)過程，在相同溫度下由于西地碘的溶解度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于e-環(huán)糊精，反應(yīng)中生成的西地碘會(huì)不斷沉淀析出，并且隨著反應(yīng)溫度的降低，環(huán)糊精濃度始終處于近飽和狀態(tài)，包被反應(yīng)會(huì)向著西地碘的生成方向不斷進(jìn)行直至冷卻平衡。反應(yīng)冷卻至40'C以下后，由于西地碘溶解度低并且分子黨大，靜置時(shí)能迅速沉淀，所以脫水工藝可以首先采用自然沉淀法或離心方法將西地碘與水分離，然后再將沉淀后的西地碘進(jìn)行低溫干烤即可形成干燥的制劑。脫水工藝也可以通過噴霧干燥法進(jìn)行一步干燥成粉。干燥后的西地碘通過IOO'C以上溫度的處理后，得到的西地碘即為高水溶性西地碘。利用本發(fā)明方法制備的高水溶性西地碘具有以下優(yōu)點(diǎn)包被速度快、水溶性高、消毒效果好以及質(zhì)量穩(wěn)定等，具體說明如下包被速度快本發(fā)明方法中包被過程為碘溶液和P-環(huán)糊精混合和后自然冷卻過程，而不需要在包被溫度下維持一定時(shí)間，所以包被速度較快，適合于大規(guī)模的生產(chǎn)。溶解度20。C時(shí)，100ml水可以溶解本發(fā)明方法制備的高水溶性西地碘0.10g以上，西地碘溶解后形成澄清、透明、黃色均勻溶液。西地碘中有效碘含量以16%計(jì)算，碘濃度可以超過160mg/L,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于碘的常用消毒濃度(50100mg/L)。消毒效果按照《消毒劑技術(shù)規(guī)范》(2002版)規(guī)定方法檢測，以檢驗(yàn)合格的Na2S203、Tween80和卵磷脂PBS溶液(其中三者濃度分別為0.5%、4%和0.2%)作為中和液，本發(fā)明方法制備的高水溶性西地碘對金黃色葡萄球菌ATCC6538、大腸桿菌8099和白色念珠菌ATCC10231的定量殺菌效果。當(dāng)有效碘濃度為100mg/L西地碘溶液的殺菌效果數(shù)據(jù)見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>穩(wěn)定性本發(fā)明方法制備的高水溶性西地碘，在25°C±2°C、相對濕度60%±5%的環(huán)境中存放12個(gè)月，有效碘含量降低不超過8%;在4(TC土2。C、相對濕度75%±5%的環(huán)境中存放6個(gè)月，有效碘含量降低不超過7%;本發(fā)明方法制備的西地碘有效期超過一年。具體實(shí)施方式實(shí)例一稱取P-環(huán)糊精300g，添加到有1000ml水的玻璃反應(yīng)釜中，攪拌加熱至88。C90。C溶解完全后，保持溫度備用。稱取碘67.lg、K15g，添加到200ml90%乙醇溶液中，加熱到6(TC全部溶解。然后在攪拌下，將碘溶液快速加到p-環(huán)糊精飽和溶液中，然后停止加熱，并在不斷攪拌下使反應(yīng)釜自然冷卻至30°C。然后將反應(yīng)液倒到燒杯中室溫靜置存放24h使西地碘自然沉淀后，將上清液去除，然后將沉淀物置搪瓷盤中，放入烤箱55t干烤至粉末。將粉末過篩后再放入搪瓷盤中均勻攤平，然后放入烤箱中，并將烤箱溫度升到120'C后維持40分鐘，將干烤后的西地碘混合均勻，即可得到高水溶性西地碘。實(shí)例二稱取e-環(huán)糊精200g，添加到有1000ml水的玻璃反應(yīng)釜中，攪拌加熱至7(TC72X:溶解完全后，保持溫度備用。稱取碘44.7g、KI6g，添加到300ml95%乙醇溶液中，加熱到50。C全部溶解。在攪拌下，將碘溶液快速加到戸-環(huán)糊精飽和溶液中后停止加熱，并在不斷攪拌下使反應(yīng)釜自然冷卻至35°C。將反應(yīng)液用轉(zhuǎn)速為15000rps的連續(xù)高速離心機(jī)離心后，將離心得到的沉淀物置搪瓷盤中，放入烤箱5(TC千烤至粉末。將粉末過篩后再放入搪瓷盤中均勻攤平，然后放入烤箱中，并將烤箱溫度升到13(TC后維持30分鐘，將干烤后的西地碘混合均勻，即可得到高水溶性西地碘。實(shí)例三稱取e-環(huán)糊精500g，添加到有1500ml水的玻璃反應(yīng)釜中，攪拌加熱至8(TC82'C溶解完全后，保持溫度備用。稱取碘111.8g、KI15g，添加到350ml80%乙醇溶液中，加熱到6(TC全部溶解。在攪拌下，將碘溶液快速加到P-環(huán)糊精飽和溶液中后停止加熱，并在不斷攪拌下使反應(yīng)釜自然冷卻至30°C。然后將反應(yīng)液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥機(jī)熱風(fēng)溫度設(shè)為160°C，物料出口溫度為70°C，將西地碘一次噴霧干燥成粉末狀。將西地碘再放入搪瓷盤中均勻攤平，然后放入烤箱中，并將烤箱溫度升到14(TC后維持15分鐘，將干烤后的西地碘混合均勻。權(quán)利要求1.高水溶性西地碘的制備方法，其特征在于，工藝流程如下(1)包被工藝將β-環(huán)糊精加水配制成飽和溶液，將I2和KI溶解于乙醇溶液中形成碘溶液，將碘溶液快速加到β-環(huán)糊精飽和溶液中，然后不斷攪拌下自然冷卻至40℃以下；(2)脫水工藝將冷卻的西地碘溶液自然沉淀，沉淀完全后將上清液倒出留沉淀，或者將冷卻后的西地碘溶液通過離心法將沉淀物與水分離，然后再將沉淀物放置到烤箱中干烤至粉狀后過篩；或者將冷卻的西地碘溶液直接進(jìn)行噴霧干燥獲得西地碘干燥粉末；(3)高溫處理將已經(jīng)干燥成為粉末狀的西地碘放置到烤箱中干烤一定時(shí)間后混合均勻，即可得到高水溶性西地碘。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的高水溶性西地碘的制備方法，其特征在于，所述組分配比如下p-環(huán)糊精m份；12:n份，與3-環(huán)糊精摩爾比為1:1，即n:m=253.8:1135;KI:1Xn15Xn份；50%99%的乙醇溶液n20n份；e-環(huán)糊精溶液e-環(huán)糊精m份，在5010(TC下加水配制成飽和溶液；碘溶液將n份12和l%n15%n份KI溶解于n20n份的50%99%乙醇溶液中形成碘溶液。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述的高水溶性西地碘的制備方法，其特征在于，所述的脫水工藝采取自然沉淀法，將冷卻的西地碘溶液自然沉淀24h以上，沉淀完全后將上清液倒出，然后再將沉淀物放置到烤箱中4(rC10(TC干烤至粉狀后粉碎過篩。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述的高水溶性西地碘的制備方法，其特征在于，所述的脫水工藝采取離心法，將冷卻后的西地碘溶液通過離心機(jī)離心，將沉淀物與水分離，再將沉淀物放置到烤箱中4(TC10(TC干烤至粉狀后粉碎過篩。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述的高水溶性西地碘的制備方法，其特征在于，所述的脫水工藝采取噴霧干燥法，將冷卻的西地碘溶液直接進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥機(jī)熱風(fēng)溫度設(shè)定為100°C200°C，物料出口溫度設(shè)定為100°C以下，將西地碘在噴霧干燥機(jī)中一次噴霧成干燥粉末。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的高水溶性西地碘的制備方法，其特征在于，高溫處理的具體方法是將已經(jīng)干燥成為粉末狀的西地碘放置到烤箱或其它加熱器皿中，加熱到10(TC20(TC維持一定時(shí)間，得到的西地碘即為高水溶性西地碘。全文摘要本發(fā)明公開了高水溶性西地碘的制備方法，屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。將碘溶液快速加到β-環(huán)糊精飽和溶液中，然后不斷攪拌下自然冷卻至40℃以下。將冷卻的西地碘溶液自然沉淀，沉淀完全后將上清液倒出留沉淀，或者將冷卻后的西地碘溶液通過離心法將沉淀物與水分離，然后再將沉淀物放置到烤箱中干烤至粉狀后過篩；另外也可以將冷卻的西地碘溶液直接進(jìn)行噴霧干燥獲得西地碘干燥粉末。將已經(jīng)干燥成為粉末狀的西地碘放置到烤箱中干烤一定時(shí)間后混合均勻，即可得到高水溶性西地碘。利用本發(fā)明方法制備的高水溶性西地碘具有包被速度快、水溶性高、消毒效果好以及質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K47/40GK101229190SQ20081001451公開日2008年7月30日申請日期2008年2月1日優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日發(fā)明者劍付,何元龍,吳建剛,楊英閣,趙增成申請人:山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院家禽研究所