專利名稱：：曲安奈德益康唑乳膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說涉及的是一種主要用于治療濕疹、手足癬、體癬、股癬、花斑癬、尿布性皮炎、念珠菌性口角炎、甲溝炎的曲安奈德益康唑乳膏配方。技術(shù)背景皮膚病是我們?nèi)粘Ｉ钪谐Ｒ姷募膊?，目前皮膚病發(fā)病率高，種類繁多，因其多發(fā)生于體表，不僅給患者帶來身體的傷害；還影響了患者的外觀和容貌，給患者帶來精神上的傷害。近年來隨著人民生活水平不斷提高，對(duì)皮膚病的求治和對(duì)皮膚病的藥物需求也日趨增強(qiáng)。目前治療皮膚病的藥物種類繁多，多為各種軟膏、乳膏劑。曲安奈德益康唑乳膏是目前常用的制劑。本品中曲安奈德為糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、止癢及抗過敏作用；益康唑?yàn)榭拐婢?，?duì)皮膚癬菌如念珠菌有抗菌活性，對(duì)某些革蘭陽性菌也有效；兩藥并用可提高療效。目前從SFDA官方網(wǎng)站得知目前國(guó)內(nèi)曲安奈德益康唑乳膏合法生產(chǎn)廠家已有9家。其中一種乳膏配方組成為曲安奈德、硝酸益康唑、聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、液狀石蠟、苯甲酸、乙二胺四乙酸二鈉、丁羥基茴香醚、純化水。乳膏通常貯藏條件為密閉、陰涼處保存。乳膏制劑的穩(wěn)定性也較其他固體制劑差。因此乳膏制劑在日常運(yùn)輸、貯藏及臨床長(zhǎng)期使用時(shí)容易發(fā)生性狀改變，如油水分離(破乳)、顏色改變、有異味等。這樣就降低了曲安奈德益康唑乳膏的質(zhì)量和有效使用期。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)目前的曲安奈德益康唑乳膏存在的穩(wěn)定性著的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種新的曲安奈德益康唑乳膏，通過優(yōu)化曲安奈德益康唑乳膏配方，在處方中加入十六醇或十八醇，解決本品種質(zhì)量穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，提高曲安奈德益康唑乳膏的穩(wěn)定性，提高本品種的有效期。一種曲安奈德益康唑乳膏，含有硝酸益康唑、曲安奈德，還含有十八醇或十六醇。還可以含有聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、丁羥基茴香醚、液體石蠟和純化水。進(jìn)一步地，還可以含有苯甲酸或山梨酸鉀。更進(jìn)一步地，還可以含有乙二胺四乙酸二鈉或亞硫酸鈉。各組分的重量含量?jī)?yōu)選為硝酸益康唑0.8%1.2%，曲安奈德0.08%0.13%，聚氧乙烯-7-硬脂酸酯11%13%，聚氧乙烯-5-油酸酯2.5%3.5%，苯甲酸或山梨酸鉀0.08%0.12%，乙二胺四乙酸二鈉或亞硫酸鈉0.08%0.12%，十八醇或十六醇4.5%5.5%，丁羥基茴香醚0.01Q%0.02Q%，液體石蠟8%12%，純化水65%70%。本發(fā)明在市售乳膏處方的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，通過在乳膏處方中加入十六醇或十八醇，優(yōu)化了曲安奈德益康唑乳膏配方，產(chǎn)生了意想不到的結(jié)果。通過在乳膏處方中加入十六醇或十八醇使乳化能力大大提高；用顯微鏡觀察粒度時(shí)，市售的曲安奈德益康唑乳膏在100倍顯微鏡下就看到了粒子，而本發(fā)明配方制備的曲安奈德益康唑乳膏在400倍顯微鏡下才看到粒子。由于本發(fā)明配方制備的曲安奈德益康唑乳膏粒度較小，因此本明配方制備的曲安奈德益康唑乳膏更加細(xì)膩、均勻，易于涂布及洗除，且對(duì)皮膚無刺激性，無異味，涂擦在皮膚上無油膩感，質(zhì)量更加穩(wěn)定。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1曲安奈德益康唑乳膏各組分重量如表1:表1曲安奈德益康唑乳膏各組分用量硝酸益康唑20.Og曲安奈德2.Og聚氧乙烯-7-硬脂酸酯250.Og聚氧乙烯-5-油酸酯60.Og苯甲酸2.0g乙二胺四乙酸二鈉2.0g十八醇100.Og丁羥基茴香醚0.3g液體石蠟200.Og純化水1370.Og(1)混合物I的制備稱取處方量乙二胺四乙酸二鈉、苯甲酸溶于純化水后，再加熱至8090。C，保溫，作為水相。(2)混合物II的制備稱取處方量的十八醇、聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、液體石蠟、丁羥基茴香醚混合后加熱熔融，作為油相。(3)混合物III的制備將混合物II緩緩加入混合物I中，邊加邊攪拌，待冷卻至405(TC時(shí)加入主藥進(jìn)行研磨。即得。將乳膏進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果見表2表2曲安奈德益康唑乳膏檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)指標(biāo)性狀粒度檢驗(yàn)結(jié)果白色無味100倍顯微鏡下未觀查到粒子高溫破壞試驗(yàn)取乳膏，置于密封潔凈的稱量瓶中，然后再置于恒溫干燥箱內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度為50°C，放置5小時(shí)，未破乳，性狀為白色無味。低溫破壞試驗(yàn)取乳膏，置于密封潔凈的稱量瓶中，然后再置于冰箱內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度為0'C，放置12小時(shí)，未破乳，性狀為白色無味實(shí)施例2曲安奈德益康唑乳膏各組分重量見表3表3曲安奈德益康唑乳膏各組分重量硝酸益康唑21.Og曲安奈德2.5g聚氧乙烯-7-硬脂酸酯255.Og聚氧乙烯-5-油酸酯63.Og山梨酸鉀2.6g亞硫酸鈉2.4g十六醇108.Og丁羥基茴香醚0.4g液體石蠟209.Og純化水1375.Og(1)混合物I的制備稱取處方量亞硫酸鈉、山梨酸鉀溶于純化水后，再加熱至809(TC，保溫，作為水相。(2)混合物II的制備稱取處方量的十六醇、聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、液體石蠟、丁羥基茴香醚混合后加熱熔融，作為油相。(3)混合物III的制備將混合物II緩緩加入混合物I中，邊加邊攪拌，待冷卻至405(TC時(shí)加入主藥進(jìn)行研磨。即得。檢驗(yàn)結(jié)果見表4表4曲安奈德益康唑乳膏檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)指標(biāo)性狀粒度檢驗(yàn)結(jié)果白色無味100倍顯微鏡下未觀查到粒子高溫破壞試驗(yàn)取乳膏，置于密封潔凈的稱量瓶中，然后再置于恒溫干燥箱內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度為50°C，放置5小時(shí)，未破乳，性狀為白色無味低溫破壞試驗(yàn)取乳膏，置于密封潔凈的稱量瓶中，然后再置于冰箱內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度為O'C，放置12小時(shí)，未破乳，性狀為白色無味實(shí)施例3各組分重量見表5表5曲安奈德益康唑乳膏各組分重量硝酸益康唑19.Og曲安奈德2.2g聚氧乙烯-7-硬脂酸酯247.Og聚氧乙烯-5-油酸酯62.Og苯甲酸2.3g亞硫酸鈉2.Og十六醇103.Og丁羥基茴香醚0.32g液體石蠟199.Og純化水1382.Og(1)混合物I的制備稱取處方量亞硫酸鈉、苯甲酸溶于純化水后，再加熱至809(TC，保溫，作為水相。(2)混合物II的制備稱取處方量的十六醇、聚氧乙烯-7_硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、液體石蠟、丁羥基茴香醚混合后加熱熔融，作為油相。(3)混合物III的制備將混合物II緩緩加入混合物I中，邊加邊攪拌，待冷卻至405(TC時(shí)加入主藥進(jìn)行研磨。即得。經(jīng)檢驗(yàn)，結(jié)果見表6表6曲安奈德益康唑乳膏檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)指標(biāo)性狀粒度檢驗(yàn)結(jié)果白色無味100倍顯微鏡下未觀査到粒子高溫破壞試驗(yàn)取乳膏，置于密封潔凈的稱量瓶中，然后再置于恒溫干燥箱內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度為50°C，放置5小時(shí)，未破乳，性狀為白色無味低溫破壞試驗(yàn)取乳膏，置于密封潔凈的稱量瓶中，然后再置于冰箱內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度為(TC，放置12小時(shí)，未破乳，性狀為白色無味。為了進(jìn)一步說明本發(fā)明配方制備的乳膏質(zhì)量穩(wěn)定性，對(duì)本發(fā)明配方制備的乳膏與市售的曲安奈德益康唑乳膏進(jìn)行了穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)包括高溫破壞試驗(yàn)、低溫破壞試驗(yàn)和加速試驗(yàn)。1、高溫破壞試驗(yàn)市售的曲安奈德益康唑乳膏(其組成是曲安奈德、硝酸益康唑、聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、液狀石蠟、苯甲酸、乙二胺四乙酸二鈉、丁羥基茴香醚、純化水。)放置5小時(shí)后破乳由實(shí)施例l、實(shí)施例2和實(shí)施例3可以看出，本發(fā)明配方的乳膏放置5小時(shí)后未破乳。2、低溫破壞試驗(yàn)市售的曲安奈德益康唑乳膏(其組成是曲安奈德、硝酸益康唑、聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、液狀石蠟、苯甲酸、乙二胺四乙酸二鈉、丁羥基茴香醚、純化水)放置12小時(shí)后破乳由實(shí)施例l、實(shí)施例2和實(shí)施例3可以看出，本發(fā)明配方的乳膏放置12小時(shí)后未破乳。從高溫破壞試驗(yàn)和低溫破壞試驗(yàn)對(duì)比結(jié)果顯示，本發(fā)明配方的乳膏較市售的乳膏耐高溫和耐低溫，說明在常溫下質(zhì)量較穩(wěn)定。因此貯藏條件可定為常溫，便于日常運(yùn)輸、貯藏。3、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)是在溫度為30±2°。、相對(duì)濕度為60±5%的條件下放置12個(gè)月，于第O、1、2、3、6、9、12個(gè)月末取樣檢測(cè)。目的是考察乳膏在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，考察乳膏的質(zhì)量穩(wěn)定性。重點(diǎn)考察指標(biāo)為乳膏的性狀、粒度、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)、樣品，采用本發(fā)明實(shí)施例l中的乳膏，其組成為曲安奈德、硝酸益康唑、聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、液狀石蠟、苯甲酸、乙二胺四乙酸二鈉、十八醇、丁羥基茴香醚、純化水。對(duì)比品的市售乳膏的組成為曲安奈德、硝酸益康唑、聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、液狀石蠟、苯甲酸、乙二胺四乙酸二鈉、丁羥基茴香醚、純化水。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7表7加速試驗(yàn)對(duì)比結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注釋曲安奈德益康唑乳膏的規(guī)格為每l克含曲安奈德l毫克，硝酸益康唑10毫克。上表中標(biāo)示含量(％)是相對(duì)規(guī)格中兩種主藥含量而言。從加速試驗(yàn)對(duì)比結(jié)果顯示，本發(fā)明的配方乳膏在加速試驗(yàn)12個(gè)月內(nèi)，性狀、粒度、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)、含量無明顯的改變。而市售的乳膏在加速試驗(yàn)6個(gè)月后，性狀、粒度、分層現(xiàn)象均發(fā)生明顯改變,并且有關(guān)物質(zhì)明顯增大，含量明顯下降。因此，本發(fā)明的配方乳膏有效使用期較市售的長(zhǎng)，便于臨床長(zhǎng)期使用。綜上所述，通過穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)得出本發(fā)明配方制備的乳膏比市售的曲安奈德益康唑質(zhì)量更加穩(wěn)定。權(quán)利要求1、一種曲安奈德益康唑乳膏，含有硝酸益康唑、曲安奈德，其特征在于還含有十八醇或十六醇。2、如權(quán)利要求1所述的曲安奈德益康唑乳膏，其特征在于還含有聚氧乙烯-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯-5-油酸酯、丁羥基茴香醚、液體石蠟和純化水。3、如權(quán)利要求2所述的曲安奈德益康唑乳膏，其特征在于還含有苯甲酸或山梨酸鉀。4、如權(quán)利要求3所述的曲安奈德益康唑乳膏，其特征在于還含有乙二胺四乙酸二鈉或亞硫酸鈉。5、如權(quán)利要求4所述的曲安奈德益康唑乳膏，其特征在于含有的各組分的重量含量為硝酸益康唑0.8%1.2%，曲安奈德0.08%0.13%，聚氧乙烯-7-硬脂酸酯11%13%，聚氧乙烯-5-油酸酯2.5%3.5，苯甲酸或山梨酸鉀0.08%0.12%，乙二胺四乙酸二鈉或亞硫酸鈉0.08%0.12%，十八醇或十六醇4.5%5.5%，丁羥基茴香醚0.01%0.02%，液體石蠟8%120%，純化水65%700%。全文摘要本發(fā)明公開了一種曲安奈德益康唑乳膏，含有硝酸益康唑、曲安奈德，其特征在于還含有十八醇或十六醇。這種曲安奈德益康唑乳膏更加細(xì)膩、均勻，易于涂布及洗除，且對(duì)皮膚無刺激性，無異味，涂擦在皮膚上無油膩感，質(zhì)量更加穩(wěn)定。文檔編號(hào)A61K9/06GK101239066SQ200810008400公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2008年3月11日優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日發(fā)明者劉全勝,兵夏,明馬,魯團(tuán)偉申請(qǐng)人:劉全勝