專利名稱：：用于治療高血壓的含有單硝酸異山梨酯的藥物組合物的制作方法用于治療高血壓的含有單硝酸異山梨酯的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請是2005年11月23日提交的申請?zhí)枮?00510125589.9、發(fā)明名稱為"用于治療高血壓的含有單硝酸異山梨酯的藥物組合物"的專利申請的分案申請。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)，涉及到用于老年高血壓治療的新的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：高血壓藥物治療理論的新進(jìn)展在對高血壓患者的治療中，注重患者的長期生存率是否得到顯著的改善，是近年來高血壓治療理論的一大進(jìn)步。以前認(rèn)為舒張壓(DBP)是決定高血壓嚴(yán)重性的較好的指標(biāo)，藥物治療的目標(biāo)也是把DBP降低到小于90、85或80mmHg。收縮壓(SBP)同時(shí)也降低，但降低的程度小于DBP,所以PP不能降到正常。結(jié)果表明盡管藥物治療使DBP降至正常,但心血管(CV)危險(xiǎn)并沒有進(jìn)一步的改善。近幾十年的流行病學(xué)研究表明收縮壓是CV危險(xiǎn)的更好的預(yù)測指標(biāo)，脈壓(PP)增寬是獨(dú)立的CV危險(xiǎn)因素。增寬的PP可能是確定發(fā)生心肌梗死危險(xiǎn)性最大的高血壓患者的最強(qiáng)有力預(yù)測指標(biāo)，甚至在接受治療的高血壓患者也表明PP具有預(yù)后價(jià)值。脈壓已經(jīng)被認(rèn)識到是確定發(fā)生心肌梗死危險(xiǎn)性最強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)，這在高血壓臨床治療學(xué)上具有重要的意義，是對高血壓治療認(rèn)識的一大進(jìn)步。這也可以解釋多年來在臨床高血壓治療中，血壓得到了有效控制而高血壓患者的長期死亡率卻沒有改善,甚至有的大樣本臨床調(diào)查顯示死亡率有所下降。EWPHE、syst-Eur、syst-China三個(gè)臨床試驗(yàn)提示當(dāng)收縮壓恒定在160mmHg時(shí)，舒張壓越低(《75mmHg)比舒張壓高(〉95mmHg)的患者兩年間的心血管事件發(fā)生率增高12%。這說明脈壓越大的高血壓患者死亡率越高。近期公布的--個(gè)老年高血壓生存分析研究提示，收縮壓〈130mmHg，舒張壓在8085mmHg的高血壓患者死亡率最低，而收縮壓〉160mmHg，舒張壓〈70mmHg這一組病人死亡率最高。平均動(dòng)脈壓及舒張壓與死亡率不相關(guān)，收縮壓及脈壓是死亡率的強(qiáng)預(yù)測因子。單純性收縮性高血壓患者的動(dòng)脈彈性和順應(yīng)性顯著下降，動(dòng)脈波和反射波速率加快，反射波落入心臟的收縮期，動(dòng)脈波和反射波相遇時(shí)的瞬間血壓增高也是導(dǎo)致心血管事件的重要因素?，F(xiàn)今臨床對高血壓治療的現(xiàn)狀在高血壓患者的人群中，舒張壓(DBP)控制較易(《90mmHg)，收縮壓(SBP)控制較難(《140mmHg)。在傳統(tǒng)的高血壓治療方法中，將舒張壓作為一項(xiàng)重要的血壓控制目標(biāo)，現(xiàn)在看來是不正確的，對收縮壓和脈壓的控制是高血壓治療的新目標(biāo)，是對高血壓治療理念的新突破。然而在現(xiàn)在的臨床治療中，尚沒有理想的對收縮壓和脈壓具有很好效果的藥物。對很多的高血壓患者而言，往往是舒張壓易于控制，而收縮壓不能夠得到很好的控制。對于這些高血壓患者，傳統(tǒng)抗高血壓治療的結(jié)果是舒張壓得到了有效的控制，收縮壓仍然維持在較高的水平，脈壓增大，相對增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，對傳統(tǒng)的高血壓和心血管疾病治療受到了挑戰(zhàn)，國內(nèi)外正在積極進(jìn)行針對可改善動(dòng)脈彈性及順應(yīng)性藥物的臨床研究。尋找一種符合現(xiàn)在高血壓治療理念的理想藥物，既能夠降低有效的降低血壓，防止長期血壓增高可能引起的各種并發(fā)癥，又能夠有效預(yù)防心肌梗死等心血管事件的發(fā)生，有效降低死亡率，符合我國近一億高血壓患者的利益。單硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物在臨床中主要用于心肌缺血性疾病的治療，以前的藥理學(xué)研究認(rèn)為，硝酸酯類藥物抗心絞痛的機(jī)制主要是擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈，從而降低心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷，近年來發(fā)現(xiàn)其可以增強(qiáng)已經(jīng)粥樣硬化大動(dòng)脈的彈性，使得大動(dòng)脈的順應(yīng)性得到有效的恢復(fù)，脈壓差減小。在年輕人中，反射波在主動(dòng)脈瓣關(guān)閉后到達(dá)主動(dòng)脈，所以只影響DBP而不影響SBP，有助于增加冠脈灌注壓。在中央動(dòng)脈僵硬的患者中(高血壓患者或老年人)，脈搏波速度顯著增大，使得反射波落入心臟的收縮期，可使左心室和主動(dòng)脈收縮壓升高，主動(dòng)脈舒張壓降低。衰老時(shí)，中央動(dòng)脈的硬化程度增大，反射系數(shù)升高。臨床研究表明，單硝酸異山梨酯可以使動(dòng)脈波和反射波的增強(qiáng)系數(shù)下降50%，對收縮壓有著顯著的降低作用。這可能是硝酸酯類藥物抗心絞痛的機(jī)制之一。.'現(xiàn)今對于高血壓的治療，單一藥物往往不能夠取得理想的療效，臨床上常常將兩種或兩種以上的降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，可以取得較好的降壓療效，但仍然無法克服在平均動(dòng)脈壓降低的同時(shí)，使得脈壓增大的現(xiàn)象。
發(fā)明內(nèi)容我們魯南制藥股份有限公司緊跟硝酸酯類藥物抗心絞痛作用機(jī)制研究的前沿，根據(jù)近來的臨床試驗(yàn)和高血壓治療的最新理念，我們結(jié)合現(xiàn)有抗高血壓藥物的療效特點(diǎn)，創(chuàng)造性地提出將我公司生產(chǎn)的魯南欣康與其它抗高血壓藥物聯(lián)合使用，用于在臨床上傳統(tǒng)抗高血壓治療無效的頑固性收縮壓升高的患者，或者應(yīng)用血管擴(kuò)張劑后，反射性心動(dòng)過速較為嚴(yán)重的患者，經(jīng)過多年的大樣本臨床試驗(yàn)，取得了很好的臨床療效。單硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物與現(xiàn)有的抗高血壓藥物相比較，具有獨(dú)特的作用機(jī)理，臨床上主要用于抗心絞痛的治療，我們在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯與幾乎所有的降血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，在降低收縮壓方面存在著協(xié)同效應(yīng)，其中與鈣離子拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、腎上腺素受體阻滯劑等抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效果最為理想，在協(xié)同性的降低收縮壓；減輕降壓藥物引起的不良反應(yīng)；有效增加高血壓患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。其中最具有意義的是它們的聯(lián)合應(yīng)用對高血壓患者收縮壓的降低最為明顯，有效減小了脈壓差，大大降低了高血壓患者各種心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)性，這可能對患者的長期生存率有著重要的意義。因此，本發(fā)明所提供的含有單硝酸異山梨酯的抗高血壓藥物組合物，突破了長期以來臨床上抗高血壓治療的一個(gè)誤區(qū)，即單純追求降壓目標(biāo)，尤其是對舒張壓的降低作用，而忽視了高血壓病人的長期生存率，使得對高血壓治療失去了其最根本的意義。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在下列幾個(gè)方面一、單硝酸異山梨酯與鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、腎上腺素受體阻滯劑等具有很好的協(xié)同性降壓作用，對于臨床上常見的頑固性高血壓患者具有較好的療效。二、本發(fā)明的組合物與傳統(tǒng)的抗高血壓藥物相比較，在對平均動(dòng)脈壓顯著降低的同時(shí)，對收縮壓和脈壓差也具有較好的降低作用，克服了很多高血壓患者使用傳統(tǒng)藥物后的脈壓增大。三、本發(fā)明的組合物在有效降低血壓的同時(shí)，避免了高血壓患者反射性心動(dòng)過速，交感活性升高，水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生。四、長期使用本發(fā)明的組合物，對高血壓患者的長期生存率具有有益的影響，對患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問題。總之，本發(fā)明含有單硝酸異山梨酯的抗高血壓組合物對于高血壓的治療具有革命性的意義，本發(fā)明的組合物所取得的長期臨床療效在高血壓治療史上是前所未有的。我們根據(jù)前期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，和各種抗高血壓藥物的理化性質(zhì)，從眾多的可藥用的輔料中選擇了淀粉、低取代羥丙基纖維素(L—HPC)、羥丙基甲基纖維素4000(HPMC-4M)、HPMC-15M、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乳糖、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纖維素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或乙烯-醋酸乙烯共聚物等，將單硝酸異山梨酯與尼群地平、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平、依拉地平、卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、賴諾普利、福辛普利—、群多普利、雷米普利、西拉普利、氣沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦、吡那地爾、米諾地爾、肼屈嗪、雙肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪、酮色林、普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、索他洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、醋丁洛爾、卡維地洛、酚妥拉明等抗高血壓藥物制備成患者便于長期服用的復(fù)方制劑，并進(jìn)^1了初歩的動(dòng)物試驗(yàn)，取得了理想的效果。具體實(shí)施方式以下均為iooo片的處方量。實(shí)施例1單硝酸異山梨酯尼群地平緩釋片處方A單硝酸異山梨酯15g淀粉50gL墨墨HPC20g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂lg處方B尼群地平15gHPMC—4M20gHPMC--15M30g微晶纖維素20gPW8g微粉硅膠35g8。/oPVPk30無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂2g制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和淀粉、L--HPC分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，5(TC以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的尼群地平、HPMC--4M、HPMC—15M、微晶纖維素、PVP、微粉硅膠分別過00目篩，混勻、加8%PVPk30無水乙醇溶液適量制粒，烘千，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓.制雙層片即得。實(shí)施例2單硝酸異山梨酯卡托普利片單硝酸異山梨酯卡托普利淀粉微晶纖維素L-HPC10%淀粉漿硬脂酸鎂制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、卡托普利.混勻、加10%淀粉漿適量制粒，5(TC以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例3單硝酸異山梨酯硝苯地平緩釋片處方A10g50g60g100g30g適量2g淀粉、微品纖維素和L-HPC分別過100目篩，單硝酸異山梨酯淀粉羧甲基淀粉鈉10%淀粉漿20g100g10g處方B硝苯地平十六醇單硬脂酸甘油酯微晶纖維素8%PVPk30無水乙醇溶液硬脂酸鎂lgi5g10g20g40g適量2g制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，5(TC以下烘千，i8目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的硝苯地、f、十六醇、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素分別過100H篩，混勻、力B8。/。PVPk30無水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。實(shí)施例4單硝酸異山梨酯依那普利片單硝酸異山梨酯15g依那普利10g乳糖20g微晶纖維素30g交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮5g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂lg制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、依那普利、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，6(TC以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例5單硝酸異山梨酯酒石酸美托洛爾緩釋片處方A單硝酸異山梨酯淀粉羧甲基淀粉鈉8%PVPk30乙醇溶液硬脂酸鎂處方B酒石酸美托洛爾十八醇山榆酸甘油酯微晶纖維素3%乙基纖維素?zé)o水乙醇溶液815g腦g10g適量lg葡g10g20g40g適量硬脂酸鎂2g制備工藝-將處方A中的單硝酸異山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，6(TC以下烘千，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的酒石酸美托洛爾、十八醇、山榆酸甘油酯、微晶纖維素分別過100目篩，混勻、加5%乙基纖維素?zé)o水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。實(shí)施例6單硝酸異山梨酯卡維地洛緩釋片處方A單硝酸異山梨酯20g微晶纖維素100g豫膠化淀粉10g10%淀粉漿適量滑石粉lg處方B卡維地洛20g乙基纖維素8g單硬脂酸甘油酯20g微晶纖維素40gPVP8g8。/oPVPk30無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂2g制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和微晶纖維素、豫膠化淀粉分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，5(TC以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的卡維地洛、乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、PVP分別過100目篩，混勻、加8%PVPk30無水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。實(shí)施例7單硝酸異山梨酯氯沙坦膠囊制備工藝:單硝酸異山梨酯氯沙坦乳糖微晶纖維素羧甲基淀粉鈉10%淀粉漿15g20g20g30g5g適量將處方中的單硝酸異山梨酯、氯沙坦、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過IOO目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，6(TC以下烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可<實(shí)施例8單硝酸異山梨酯、賴諾普利與吡那地爾緩釋膠囊處方A單硝酸異山梨酯15g賴諾普利5g空白丸芯200g羧甲基纖維素鈉10g羧甲基淀粉鈉40g7%PVP乙醇溶液適量制備工藝將單硝酸異山梨酯、賴諾普利過160目篩，羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉過100目篩，處方量稱取，混溶于7%PVP乙醇溶液中(溶劑為60-70%乙醇)。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL(入風(fēng)風(fēng)門壓力)3bar，CAP1(霧化壓力)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12%，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，5(TC烘干。處方B(一)含藥丸芯的制備吡那地爾80g空白丸芯200g7%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)適量制備工藝將吡那地爾過160目篩，處方量稱取，倒入F料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL2bar，CAPl0.6bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12%，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7y。PVP溶液(溶劑為90%乙醇)，50'C烘f。造粒結(jié)束。含藥丸芯500g丙烯酸樹脂RSIOO10g丙烯酸樹脂RL10010g聚乙二醇-60002g滑石粉3g95%乙醇適量制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL3bar，CAP10.9bar，入風(fēng)溫度30'C，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵7%，噴入丙烯酸樹脂RS100與丙烯酸樹脂RL100的乙醇溶液。包衣結(jié)束。將處方A和處方B所得的含藥小丸按照重量比為1:1進(jìn)行膠囊填充即可。本實(shí)施例中的丙烯酸樹脂可以用相同數(shù)量的聚乙烯醇或者乙烯-醋酸乙烯共聚物代替。實(shí)施例9魯南欣康與其它抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用對高血壓治療的臨床試驗(yàn)我們魯南制藥股份有限公司在魯南欣康(單硝酸異山梨酯)的研發(fā)和生產(chǎn)一直處于國內(nèi)的領(lǐng)先水平，原料藥的生產(chǎn)填補(bǔ)了國內(nèi)空白，近年來緊跟硝酸酯類藥物抗心絞痛作用機(jī)制研究的前沿，與多家醫(yī)院聯(lián)合，創(chuàng)造性地提出將我公司生產(chǎn)的魯南欣康與其它抗高血壓藥物聯(lián)合使用，用于在臨床上傳統(tǒng)抗高血壓治療無效的頑固性收縮壓升高的患者，或者應(yīng)用血管擴(kuò)張劑后，反射性心動(dòng)過速較為嚴(yán)重的患者，經(jīng)過多年的大樣本臨床試驗(yàn)，取得了很好的臨床療效。單硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物與現(xiàn)有的抗高血壓藥物相比較，具有獨(dú)特的作用機(jī)理，臨床上主要用于抗心絞痛的治療，我們在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯與鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素1I受體拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、腎上腺素受體阻滯劑等抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，在協(xié)同性的降低收縮壓；減輕降壓藥物引起的不良反應(yīng)；有效增加高血壓患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果?，F(xiàn)將其中的一部分試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布如下。一、病例選擇年齡位于60-70歲之間的老年高血壓患者，沒有明顯的其它心腦血管系統(tǒng)疾病史，經(jīng)傳統(tǒng)抗高血壓治療臨床療效不佳的患者，均可參加本試驗(yàn)。二、用藥方案將所有參加本試驗(yàn)的患者按照收縮壓的水平和年齡水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組在聯(lián)合使用魯南欣康和其它抗高血壓藥物前，分別使用相同劑量的魯南欣康2周和其它抗高血壓藥物2周，第5周起聯(lián)合使用和以前相同劑量的前兩種藥物；對照組僅使用除魯南欣康外相應(yīng)的抗高血壓藥物，為了達(dá)到有效降壓的目的，其使用劑量要高于試驗(yàn)組劑量。三、觀察指標(biāo)在試驗(yàn)中，我們主要觀察了患者的收縮壓、脈壓、藥物使用后的心率增加和患者的8年生存率以及部分藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。患者在用藥后2周，統(tǒng)一在上午10:30測量血壓。四、試驗(yàn)結(jié)果1.單硝酸異山梨酯與尼群地平聯(lián)合使用對高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有160例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組89例，對照組71例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用尼群地平2周，15mg/天，分三次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對照組每天使用30mg的尼群地平，分三次服用。對試驗(yàn)組和對照組的患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管疾病而死亡的患者或未能夠堅(jiān)持用藥的患者剔除本試驗(yàn)，計(jì)算8年的生存率。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和尼群地平聯(lián)合用藥對患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對舒張壓并沒有明顯的影響，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而尼群地平亞臨床劑量和常規(guī)臨床劑量均使脈壓增大。單硝酸異山梨酯和尼群地平的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了尼群地平在使用過程中出現(xiàn)的反射性心動(dòng)過速不良反應(yīng)，在降低了血壓的同時(shí)，并沒有引起交感活性的明顯增高，這可能對患者的長期生存率產(chǎn)生有益的影響。聯(lián)合用藥組的8年生存率明顯高于單獨(dú)用藥的尼群地平對照組?！?.單硝酸異山梨酯與尼群地平聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓舒張壓脈壓心率增加8年生存率試驗(yàn)組用藥前178±12.2115±8.963±6.5試驗(yàn)組第2周166±9.5111±8.655±4.33.0±2.9試驗(yàn)組第5周165±12,094±8,771±5.28.2±6,7試驗(yàn)組第9周144±9.9"&&$$92±8.廣$$52±56，娜4.3±2.3$$87.3%$s對照組用藥前177±11.8114±9.063±7.1對照組第2周158土11.7'75±8.883±8.621.6±15.865.5%與用藥前比較，PO.Ol，*與用藥前比較，P<0.05.與試驗(yàn)組第5周比較，P<0.01."與對照組第2周比較，po.01.2.單硝酸異山梨酯與硝苯地平聯(lián)合使用對高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有150例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組79例，對照組71例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用硝苯地平2周，15mg/天，分三次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對照組每天使用45mg的硝苯地平，分三次服用。對試驗(yàn)組和對照組的患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管因素而死亡的患者或未能夠堅(jiān)持用藥的患者剔除本試驗(yàn)，計(jì)算8年的生存率。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和硝苯地平聯(lián)合用藥對患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對舒張壓并沒有明顯的影晌，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而硝本地平亞臨床劑量和常規(guī)臨床劑量均使脈壓增大。單硝酸異山梨酯和硝苯地平的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了大劑量硝苯地平在使用過程中出現(xiàn)的反射性心動(dòng)過速不良反應(yīng)，在降低了血壓的同時(shí)，并沒有引起交感活性的明顯增高，這可能對患者的長期生存率產(chǎn)生有益的影響。聯(lián)合用藥組的8年生存率明顯高于單獨(dú)用藥的硝苯地平對照組。表2.單硝酸異山梨酯與硝苯地平聯(lián)合使用的降壓療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>**與用藥前比較，po.01.&&與試驗(yàn)組第5;周比l^，po.oi.w與對照組第2周比較，p<0.01，$與對照組第2周比較，po.05.3.單硝酸異山梨酯與依那普利聯(lián)合使用對高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有165例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組86例，對照組79例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用依那普利2周，10mg/天，早晨一次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對照組每天使用30mg的依那普利，分二次服用。對試驗(yàn)組和對照組的患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，以觀察藥物療效和不良反應(yīng)的情況。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和依那普利聯(lián)合用藥對患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對舒張壓并沒有明顯的影響，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而依那普利亞臨床劑量未能夠產(chǎn)生顯著的降壓效應(yīng)，由于本試驗(yàn)所選擇的病例均是較難治療的頑固性高血壓患者，臨床大劑量使用也未能夠取得理想的療效，且干咳等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。單硝酸異山梨酯和依那普利的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了大劑量依那普利在使用過程中出現(xiàn)的皮疹、干咳等不良反應(yīng)。長期隨訪調(diào)查的結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組的患者用藥依從性較好，大多患者均能夠堅(jiān)持用藥，而大劑量的依那普利對照組不良反應(yīng)較嚴(yán)重，很多患者未能夠堅(jiān)持用藥l年以上。表3.單硝酸異山梨酯與依那普利聯(lián)合使用的降壓療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與用藥前比較，PO.Ol，'與用藥前比較，PO.05.&與試驗(yàn)組第5周比較，P<0.01.:與對照組第2周比較，PO.01.4.單硝酸異山梨酯與纈沙坦聯(lián)合使用對高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有156例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組79例，對照組77例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用纈沙坦2周，40mg/天，每天早晨服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對照組每天使用120mg的纈沙坦，每天早晨一次服用。對試驗(yàn)組和對照組的患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，以觀察藥物療效和不良反應(yīng)的情況。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和纈沙坦聯(lián)合用藥對患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對舒張壓并沒有明顯的影響，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而纈沙坦亞臨床劑量未能夠產(chǎn)生顯著的降壓效應(yīng)，由于本試驗(yàn)所選擇的病例均是較難治療的頑固性高血壓患者，臨床大劑量使用纈沙坦雖然使患者的血壓有一定的下降，但在降低收縮壓方面未能夠取得理想的療效。單硝酸異山梨酯和纈沙坦的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用取得了纈沙坦或單硝酸異山梨酯單獨(dú)使用無法取得的理想降壓效果，聯(lián)合用藥組的患者用藥依從性較好，大多患者均能夠堅(jiān)持用藥。表4.單硝酸異山梨酯與纈沙坦聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓舒張壓脈壓5年內(nèi)心腦血管事件發(fā)生率<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>與用藥前比較,P<0.01，與用藥前比較，PO.05.&與試驗(yàn)組第5周比較，PO.01.;與對照組第2周比較，PO.01.5.單硝酸異山梨酯與吡那地爾聯(lián)合使用對高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有168例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組91例，對照組77例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用吡那地爾緩釋膠囊2周，25mg/天，分兩次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對照組每天使用75mg的吡那地爾緩釋膠囊，分兩次服用。對試驗(yàn)組和對照組的患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，以觀察用藥的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和吡那地爾聯(lián)合用藥對患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對舒張壓并沒有明顯的影響，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而吡那地爾亞臨床劑量和常規(guī)臨床劑量均使脈壓增大。單硝酸異山梨酯和吡那地爾的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了吡鈉地爾在使用過程中出現(xiàn)的反射性心動(dòng)過速不良反應(yīng)，在降低了血壓的同時(shí)，并沒有引起交感活性的明顯增高，這可能對患者的長期生存率產(chǎn)生有益的影響。另外，對照組吡那地爾的用量相對較大，水腫發(fā)生率較高，聯(lián)合用藥在取得有效降壓效果的同時(shí)，顯著降低了水腫的發(fā)生率。聯(lián)合用藥組的8年生存率與對照組的比較目前正在觀察之中。表5.單硝酸異山梨酯與吡那地爾聯(lián)合使用的降壓療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>"與用藥前比較,PO.01.&&與試驗(yàn)組第5周比較，PO.Ol，&與試驗(yàn)組第5周比較，P<0.05.與對照組第2周比較，P<0.01，$與對照組第2周比較，PO.05.6.單硝酸異山梨酯與美托洛爾聯(lián)合使用對高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有180例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組81例，對照組99例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用美托洛爾2周，100mg/天，分兩次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對照組每天使用300mg的美托洛爾，分兩次服用，開始劑量根據(jù)具體情況可適當(dāng)減量。對試驗(yàn)組和對照組的患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管因素而死亡的患者或未能夠堅(jiān)持用藥的患者剔除本試驗(yàn)，計(jì)算8年的生存率。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和美托洛爾聯(lián)合用藥對患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對舒張壓影響不大，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果。單硝酸異山梨酯和美托洛爾的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了大劑量美托洛爾在使用過程中出現(xiàn)的眩暈、頭疼、疲倦等不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥組的8年生存率稍高于單獨(dú)用藥的美托洛爾對照組，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但對照組的患者生活質(zhì)量下降明顯。表6.單硝酸異山梨酯與美托洛爾聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓舒張壓脈壓眩暈、頭疼、疲倦等不良反應(yīng)8年生存率試驗(yàn)組用藥前177±13.5114±8.563±5.1試驗(yàn)組第2周165±11.8111±6.754±4.83.6%試驗(yàn)組第5周，160±16.0102±9.358±5.412.5%試驗(yàn)組第9周142±12.7"&96±8.7"46±5.0*篇88.6%對照組用藥前177±13.9115±7.862±6.1對照組第2周148±16.6'*88±10.4**60±5.222.0%81.5%"與用藥前比較，PO.01.&&與試驗(yàn)組第5周比較，P<0.01，&與試驗(yàn)組第5周比較，PO.01."與對照組第2周比較，PO.01.7.單硝酸異山梨酯與非洛地平、依那普利聯(lián)合使用對高血壓患者的臨床試驗(yàn)鈣離子拮抗劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在降低血壓方面有著良好的協(xié)同作用，國外早己有復(fù)方制劑上市，參加本試驗(yàn)的患者共有215例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組90例，對照組125例。試驗(yàn)組使用魯南欣康20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；非洛地平10mg/天，分兩次服用，依那普利5mg/天，早晨一次服用，三種藥物的使用劑量均低于臨床常用劑量。對照組使用非洛地平10mg/天，分兩次服用，依那普利5mg/天，早晨一次服用。在用藥后的第2周和第IO周進(jìn)行血壓的測定，并對患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管因素而死亡的患者或未能夠堅(jiān)持用藥的患者剔除本試驗(yàn)，計(jì)算8年的生存率。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，使用2周后，單硝酸異山梨酯的加入對患者收縮壓的進(jìn)一歩降低取得了顯著的協(xié)同性降壓作用。在用藥的第20周，對照組患者出現(xiàn)了一定程度的耐藥，試驗(yàn)組單硝酸異山梨酯的加入有效防止了患者耐藥的產(chǎn)生。試驗(yàn)組的8年生存率顯著高于對照組。表7.單硝酸異山梨酯與非洛地平、依那普利聯(lián)合使用的降壓療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>'與用藥前比較，PO.Ol，*與用藥前比較，PO.05.M與對照組第20周比較，PO.01.實(shí)施例10魯南欣康與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用對高血壓大鼠的療效比較篩選我們在魯南欣康(單硝酸異山梨酯)與依那普利聯(lián)合使用臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)現(xiàn)今臨床高血壓治療理念的新進(jìn)展，對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用的效果作了進(jìn)一步的篩選研究，考察了臨床高血壓治療所關(guān)注的與患者長期生存率相關(guān)的一些指標(biāo)和由高血壓引起的器官損傷。具體的實(shí)驗(yàn)資料如下實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自發(fā)性遺傳性高血壓大鼠(SHR)，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司。實(shí)驗(yàn)方法動(dòng)物分組將165只200-250g的SHR大鼠按照血壓的水平隨機(jī)分為ll組，每組15只。依次為模型對照組、卡托普利組、依那普利組、苯那普利組、培哚普利組、賴諾普利組、福辛普利組、雷米普利組、喹那普利組、西拉普利組和群多普利組。另設(shè)10只SD大鼠作為血壓正常的對照組。正常對照組和模型對照組每天灌胃給予生理鹽水5ml/kg:卡托普利組每天灌胃給予卡托普利8.2mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;依那普利組每天灌胃給予依那普利2.8mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;苯那普利組每天灌胃給予苯那普利2.8mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;培哚普利組每天灌胃給予賠哚普利1.4mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;賴諾普利組每天灌胃給予賴諾普利2.8mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;福辛普利組每天灌胃給予福辛普利2.8mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;雷米普利組每天灌胃給予雷米普利0.7mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;喹那普利組每天灌胃給予喹那普利2.8mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;西拉普利組每天灌胃給予西拉普利0.7mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg;群多普利組每天灌胃給予群多普利0.28mg/kg和單硝酸異山梨酯2.8mg/kg。各組大鼠經(jīng)灌胃15周后，用代謝籠接大鼠尿液，按照溴酚蘭法測定各組大鼠尿液中的微量白蛋白含量，以反映高血壓大鼠(SHR)腎臟損傷的程度。經(jīng)動(dòng)脈插管注入lmol/L的氯化鉀1.5ml，使動(dòng)物心臟停止于舒張狀態(tài)。立即摘除心臟及主動(dòng)脈(升主動(dòng)脈至胸主動(dòng)脈)，稱量左室及主動(dòng)脈濕重，計(jì)算單位體重的左室重量及單位長度的主動(dòng)脈重量。溴酚蘭法測定大鼠尿液中的微量白蛋白含量的具體方法如下各種試劑1.10"y。(v/v)的冰醋酸溶液(pH2.8)。2.0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸緩沖液(pH3.0):稱取22.72g甘氨酸，用10%冰醋酸溶液稀釋成1000ml，加NaN3100mg，室溫密封可穩(wěn)定1年。3.溴酚藍(lán)(1.924mmol/L)貯存液精確稱取257.36mg溴酚藍(lán)(BPB)，用無水乙醇溶至200ml，4"C冰箱可穩(wěn)定1年。4.溴酚藍(lán)(0.23lmmol/L)顯色劑取60mlBPB貯存液，加入2.5mlTritonX-100，用甘氨酸-冰醋酸緩沖液稀釋至500ml，室溫密封可保存1年。測定方法取大鼠尿樣(混濁尿應(yīng)離心取上清液)2ml于反應(yīng)杯內(nèi)，加BPB顯色劑lml,混勻，lmin后用721型分光光度計(jì)在600nm處10mm光徑比色。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.單硝酸異山梨酯與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合使用對高血壓大鼠左室肥厚和主動(dòng)脈肥厚的影響結(jié)果表明，在所有的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑中，除卡托普利的效果不是很理想外，其它的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對高血壓大鼠長期高血壓后形成的左室肥厚和主動(dòng)脈肥厚有著極為顯著的影響，我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示著血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對將來臨床上高血壓患者的治療具有重要的影響，會(huì)有效的預(yù)防高血壓患者的各種并發(fā)癥，提高患者的長期生存率。具體的結(jié)果見表8。2.單硝酸異山梨酯與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合使用對高血壓大鼠尿微量白蛋白的影響結(jié)果表明，在所試驗(yàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑中，各實(shí)驗(yàn)組高血壓大鼠的尿微量白蛋白較模型組均有顯著的降低，經(jīng)過比較分析，除卡托普利的效果不是特別理想外，其它的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對高血壓大鼠長期高血壓后所造成的尿微量白蛋白增加有著極為顯著的影響，這預(yù)示著血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對高血壓患者的腎臟損傷有著良好的預(yù)防作用。具體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。表8各組大鼠左室重量指數(shù)、主動(dòng)脈重量和尿微量白蛋白的比較組別11左室重/mg100g—1主動(dòng)脈重/mgmm—1尿微量白蛋白/吸光度(A)正常對照組10180.3±33.61.31±0.150.38±0.12模型對照組15311.2±40.62,10±0.220.99±0.37卡托普利組15272.7±20.5*1.87±0.20'0.71±0.31依那普利組15223.6±32.9"&1.61±0.18**&0.45±0.22**&苯那普利組15230.1±22.3**&1.50±0.17**&&0.40±0.2(T&培哚普利組15225.9±37,3**&1.58±0.22"&0.39±0.19，賴諾普利組15218.7±31.9"&1.53±0.21"&0.44±0.18**&福辛普利組15213.8±40.廣&1.60±0.20"&0.49±0.22"&雷米普利組15215.7±33.7**&1.49±0.19**&0.53±0.35"喹那普利組15220.6±28.6"&1.55±0.1廣&0.46±0.2(T&西拉普利組15209.4±50.廣&1.51±0.18**&0.51±0.26"&群多普利組15218.5±39.7"&1.52±0.2廣&0.53±0.17**&'與模型對照組比較，p<0.05，"與模型對照組比較,pO.Ol."與卡托普利組匕較，p<0.05.，&&與卡托普利組比較，p<0.01.魯南欣康與血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合使用對高血壓大鼠的療效比較篩選我們在魯南欣康(單硝酸異山梨酯)與纈沙坦聯(lián)合使用臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)現(xiàn)今臨床高血壓治療理念的新進(jìn)展，對血管緊張素受體拮抗劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用的效果作了進(jìn)一步的篩選研究，考察了臨床高血壓治療所關(guān)注的與患者長期生存率相關(guān)的一些指標(biāo)和由高血壓引起的器官損傷。具體的實(shí)驗(yàn)資料如下實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)方法基本同上，每種實(shí)驗(yàn)藥物所用的劑量是以臨床常用劑量按照體表面積折算而來。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.單硝酸異山梨酯與血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合使用對高血壓大鼠左室肥厚和主動(dòng)脈肥厚的影響結(jié)果表明，所有的血管緊張素受體拮抗劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對高血壓大鼠長期高血壓后形成的左室肥厚和主動(dòng)脈肥厚有著極為顯著的影響，我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示著血管緊張素受體拮抗劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對將來臨床上高血壓患者的治療具有重要的影響，會(huì)有效的預(yù)防高血壓患者的各種并發(fā)癥，提高患者的長期生存率。具體的結(jié)果見表9。2.單硝酸異山梨酯與血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合使用對高血壓大鼠尿微量白蛋白的影響結(jié)果表明，血管緊張素受體拮抗劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對高血壓大鼠長期高血壓后所造成的尿微量白蛋白增加有著極為顯著的影響，這預(yù)示著血管緊張素受體拮抗劑與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對高血壓患者的腎臟損傷有著良好的預(yù)防作用。具體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9。表9各組大鼠左室重量指數(shù)、主動(dòng)脈重量和尿微量白蛋白的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>權(quán)利要求1.一種含有單硝酸異山梨酯和腎上腺素受體阻滯劑的藥物組合物在用于制備治療高血壓藥物的用途。2.如權(quán)利要求1所述的用于制備治療高血壓藥物的用途，其特征在于所述的腎上腺素受體阻滯劑是普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、索他洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、醋丁洛爾、卡維地洛或酚妥拉明。3.如權(quán)利要求1所述的用于制備治療高血壓藥物的用途，其特征在于所述的腎上腺素受體阻滯劑是美托洛爾或卡維地洛。4.如權(quán)利要求1所述的用于制備治療高血壓藥物的用途，其特征在于所述的藥物組合物中還含有下列非活性成分中的一種或多種，它們是淀粉、低取代羥丙基纖維素(L""HPC)、羥丙基甲基纖維素4000(HPMC~4M)、HPMC—15M、微晶纖維素、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乳糖、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纖維素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或乙烯-醋酸乙烯共聚物。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有單硝酸異山梨酯和腎上腺素受體阻滯劑的藥物組合物，通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯和腎上腺素受體阻滯劑在降低患者血壓、預(yù)防高血壓患者并發(fā)癥方面取得了很好的協(xié)同性的作用，本發(fā)明藥物組合物的用途可有效保護(hù)高血壓引起的器官損傷，有效的提高了高血壓患者長期的生存率。文檔編號A61K31/429GK101229375SQ20081000697公開日2008年7月30日申請日期2005年11月23日優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日發(fā)明者趙志全申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司