專利名稱：新6-5系二環(huán)式雜環(huán)衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新6-5系二環(huán)式雜環(huán)衍生物及其醫(yī)藥用途。該化合物作為甲狀腺激素受體配體具有各種醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：
甲狀腺激素促進(jìn)動(dòng)物的分化、成長(zhǎng)、能量代謝等，在包括如脂質(zhì)、糖質(zhì)、蛋白質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)等的代謝調(diào)節(jié)在內(nèi)，對(duì)于生物體的體內(nèi)平衡維持發(fā)揮著重要作用。反映甲狀腺激素異常的病癥有甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥。甲狀腺功能減退癥引起例如血液中膽固醇增加、體重增加或體溫下降、心功能下降、心動(dòng)過(guò)緩、脫發(fā)、抑郁癥等。另一方面，甲狀腺功能亢進(jìn)癥引起例如血液中膽固醇下降、體重減少、體溫上升、心搏量增加、心動(dòng)過(guò)速、心律不齊和促進(jìn)骨吸收等。
甲狀腺激素，3，3’，5，5’-四碘-L-甲狀腺氨酸(T4)和3，3’，5-三碘-L-甲狀腺氨酸(T3)，目前主要用于甲狀腺功能減退癥患者的代替療法以及甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺癌患者中的促甲狀腺激素(TSH)的抑制治療。進(jìn)一步，甲狀腺激素也嘗試用于高脂血癥、肥胖癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌、抑郁癥、皮膚疾病等的治療。但是，在代替療法的劑量或以上的劑量時(shí)，因?yàn)榻?jīng)?？梢源_認(rèn)甲狀腺中毒癥狀，如不適的感覺(jué)，特別是心血管毒性，如心律不齊、心絞痛和心力衰竭，所以，目前臨床的使用受到限制。
甲狀腺激素顯示的許多作用是通過(guò)活性型激素T3和主要在細(xì)胞核內(nèi)存在的甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptorTR)結(jié)合而發(fā)揮。即，由T3和甲狀腺激素受體形成的復(fù)合體，結(jié)合在靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)中稱為甲狀腺激素效應(yīng)元件(TRE)的部位，然后激活或抑制靶基因的表達(dá)。由甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)的作用被稱為“基因組效應(yīng)”。
在甲狀腺激素受體中存在TRα和TRβ兩個(gè)亞類(lèi)，提示它們?cè)谏矬w內(nèi)具有某些不同的作用。例如，由于研究已顯示甲狀腺激素所帶來(lái)的上述心臟毒性與TRα相關(guān)，因此具有TRβ選擇性作用的化合物有希望成為心臟毒性小的醫(yī)藥品。
另一方面，甲狀腺激素作用的一部分可以認(rèn)為沒(méi)有通過(guò)甲狀腺激素受體的調(diào)節(jié)，這被稱為“非基因組效應(yīng)”。除了T4和T3以外，研究已提示甲狀腺激素的代謝產(chǎn)物也涉及這種效應(yīng)，事實(shí)上研究顯示它們對(duì)某些受體和某些酶具有結(jié)合活性。
最近，研究顯示在細(xì)胞質(zhì)中存在的甲狀腺激素受體聯(lián)和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinasePI3K)的調(diào)節(jié)亞單元激活PI3K信號(hào)級(jí)聯(lián)的磷酸化。這提示部分非基因組效應(yīng)由甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)。該P(yáng)I3K的磷酸化信號(hào)級(jí)聯(lián)在細(xì)胞繁殖、葡萄糖攝入等多種細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要作用，并且本作用可以認(rèn)為是與基因組效應(yīng)協(xié)同進(jìn)行功能調(diào)節(jié)。
如上所述，具有或調(diào)節(jié)全部或部分甲狀腺激素作用的化合物有希望成為藥物，用于預(yù)防或治療例如高脂血癥、肥胖癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌、心律不齊、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁癥、骨骼疏松癥、皮膚疾病、青光眼或脫發(fā)癥。
先前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了具有甲狀腺激素作用的化合物，但這些化合物中的許多具有作為基本結(jié)構(gòu)的與甲狀腺激素同樣的甲狀腺氨酸結(jié)構(gòu)或其類(lèi)似結(jié)構(gòu)(例如，參照非專利文獻(xiàn)1)。近年，作為具有6-5系二環(huán)式雜環(huán)的化合物，已報(bào)告了吲哚衍生物(參照專利文獻(xiàn)1～5)、吲唑衍生物(參照專利文獻(xiàn)6)和苯并呋喃環(huán)衍生物(參照專利文獻(xiàn)7～8)。但是，這些化合物和本申請(qǐng)發(fā)明化合物在具有交聯(lián)部分的取代苯基和羧酸側(cè)鏈的結(jié)合位置不同，或者，這些化合物與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上有很大不同，6-5系二環(huán)式雜環(huán)是上述取代苯基的取代基，或具有交聯(lián)部分的取代苯基連接于6-5系二環(huán)式雜環(huán)的5元環(huán)部分，而且羧酸側(cè)鏈連接于6元環(huán)部分。
另外，作為具有6-5系二環(huán)式雜環(huán)的化合物有以下報(bào)告，但都沒(méi)有關(guān)于甲狀腺激素受體作用的記載。首先，在專利文獻(xiàn)9中記載著具有降低血糖和血脂作用的吲哚衍生物。該化合物是作用于PPARγ受體的具有噻唑烷二酮骨架的化合物。另外，在專利文獻(xiàn)10中記載著苯并咪唑衍生物，但該化合物是V型H+-ATP酶的抑制劑，其在苯并咪唑的苯環(huán)上沒(méi)有羧酸側(cè)鏈，在相當(dāng)于具有本發(fā)明化合物交聯(lián)部分的取代苯基交聯(lián)部分間位的位置的取代基都是氫原子。同樣地，在專利文獻(xiàn)11中也記載著苯并咪唑衍生物，但該化合物被描述作用于PPARγ受體，具有降低血糖和血脂的作用，依然是具有相當(dāng)于本發(fā)明化合物交聯(lián)部分的取代苯基交聯(lián)部分間位的位置的取代基都是氫原子。在專利文獻(xiàn)12～14中，還公開(kāi)了具有前列腺素D受體拮抗作用的吲哚衍生物。該化合物在相當(dāng)于具有本發(fā)明化合物交聯(lián)部分的取代苯基交聯(lián)部分間位的位置的取代基也依然都是氫原子。
專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)00/051971號(hào) 專利文獻(xiàn)2國(guó)際公開(kāi)01/070687號(hào) 專利文獻(xiàn)3國(guó)際公開(kāi)02/051805號(hào) 專利文獻(xiàn)4歐洲公開(kāi)1297833號(hào) 專利文獻(xiàn)5國(guó)際公開(kāi)2004/018421號(hào) 專利文獻(xiàn)6國(guó)際公開(kāi)02/022586號(hào) 專利文獻(xiàn)7國(guó)際公開(kāi)02/079181號(hào) 專利文獻(xiàn)8國(guó)際公開(kāi)96/05190號(hào) 專利文獻(xiàn)9歐洲公開(kāi)780389號(hào) 專利文獻(xiàn)10國(guó)際公開(kāi)97/10219號(hào) 專利文獻(xiàn)11國(guó)際公開(kāi)2004/108686號(hào) 專利文獻(xiàn)12國(guó)際公開(kāi)01/066520號(hào) 專利文獻(xiàn)13國(guó)際公開(kāi)03/022813號(hào) 專利文獻(xiàn)14國(guó)際公開(kāi)2004/078719號(hào) 非專利文獻(xiàn)1“Expert Opin.Ther.Patent”，14(8)，1169-1183(2004)

發(fā)明內(nèi)容
至今報(bào)道了多個(gè)具有甲狀腺激素作用的化合物，但是，這些化合物都未能充分說(shuō)明其藥效和安全性，且作為藥品更不能令人滿意。因此，非常有必要開(kāi)發(fā)甲狀腺激素受體配體，其選擇性地發(fā)揮目標(biāo)作用，且作為藥物能令人充分滿意。
本發(fā)明人鑒于以上方面，作為用于解決上述問(wèn)題的手段，考慮具有與甲狀腺激素的氨酸結(jié)構(gòu)不同的基本結(jié)構(gòu)的化合物是有效的，且反復(fù)深入研究以開(kāi)發(fā)新甲狀腺激素受體配體。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)以6-5系二環(huán)式雜環(huán)為特征的下述通式(I)表示的化合物及其鹽對(duì)甲狀腺激素受體顯示親和性，至此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了下述通式(I)所述的化合物或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽 化學(xué)式1
[其中 化學(xué)式2

代表單鍵或雙鍵； A代表-CH2-或-CO-； X、Y和Z分別獨(dú)立代表氮原子或碳原子(條件是X、Y和Z中的1～2個(gè)代表氮原子，其余代表碳原子，當(dāng)Y和/或Z是氮原子，且與一個(gè)相鄰原子形成雙鍵時(shí)，R5和/或R6不存在)； R1代表氫原子或C1-C6烷基； R2代表鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、烷酰基、芳基、雜芳基、芳?；⒎纪榛?、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2NR9R10，或R1和R2與它們相連接的碳原子共同形成的5-至6-元烴環(huán)，其中n代表0～2的整數(shù)、R9和R10分別獨(dú)立代表氫原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，或R9和R10代表5-至6-元雜環(huán)，該雜環(huán)由R9和R10與它們相連的氮原子共同形成，或者與其它氮原子或氧原子共同形成，R11代表C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，且p代表0～2的整數(shù)； R3代表氫原子、C1-C6烷基或酰基； R4代表氫原子或C1-C6烷基； R5代表氫原子、C1-C6烷基、鹵代低級(jí)烷基或氰基； R6代表氫原子或C1-C6烷基； R7代表氫原子、鹵原子或C1-C6烷基； R8代表氫原子、鹵原子或C1-C6烷基；且 E代表選自下述通式(a)～(f)所示的任意基團(tuán) (a)-NHCO-G-COR12、 (b)-NH-G-COR12、 (c)-O-G-COR12、 (d)-CONH-G-COR12、 (e)-NHCO-G-四唑基、 (f)-G-COR12， 其中G代表單鍵或C1-C6亞烷基，且R12代表羥基或C1-C6烷氧基]。
這些化合物在本說(shuō)明書(shū)下文中稱為“本發(fā)明化合物”。下面列舉本發(fā)明化合物的各種具體實(shí)施方案。
在上述通式(I)化合物中，R2是鹵原子、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳?；?、芳烷基、C1-C6烷氧基，或R1和R2與它們相連接的碳原子共同形成5-至6-烴環(huán)，R5是氫原子、C1-C3烷基或鹵代低級(jí)烷基，且R7是氫原子或鹵原子的化合物。在上述通式(I)化合物中，A是-CH2-的化合物。在上述通式(I)化合物中，R1、R3、R4、R6和R7分別是氫原子。在上述通式(I)化合物中，R2是異丙基、仲丁基、4-氟芐基或4-(氟苯基)羥甲基。在上述通式(I)化合物中，R5是甲基或三氟甲基的化合物。在上述通式(I)化合物中，R8是甲基的化合物。在上述通式(I)化合物中，E是-NHCO-G-COR12，其中G是單鍵或-CH2-，且R12是羥基或C1-C3烷氧基。在上述通式(I)化合物中，X和Z之一是氮原子，另一個(gè)是碳原子，且Y是碳原子。在下述通式(II)中所述的化合物。在下述通式(II)化合物中，A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7分別是氫原子，R2是異丙基、仲丁基、4-氟芐基或4-(氟苯基)羥甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，且E是-NHCO-G-COR12，其中G是單鍵或-CH2-，R12是羥基或C1-C3烷氧基的化合物。
通式(II) 化學(xué)式3
[其中，所有記號(hào)如通式(I)中所定義]。
本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物。即，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物作為通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀的疾病或者障礙的預(yù)防或治療劑使用。通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善病癥的疾病或障礙的實(shí)例包括高脂血癥、肥胖癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌、心律不齊、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁癥、骨骼疏松癥、皮膚疾病、青光眼或脫發(fā)癥等。
如果以其它表述來(lái)記載這樣的本發(fā)明，就是本發(fā)明化合物制備作為甲狀腺激素受體配體的用途。在本申請(qǐng)中，作為甲狀腺激素受體配體是，例如通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀的疾病或障礙的預(yù)防或治療劑。這些疾病或障礙如前所述。
由于本發(fā)明化合物和甲狀腺激素受體具有親和性，所以可以作為甲狀腺激素受體配體使用。因此，本發(fā)明化合物作為疾病或障礙的預(yù)防或治療劑使用，通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀，例如高脂血癥、肥胖癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌、心律不齊、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁癥、骨骼疏松癥、皮膚疾病、青光眼和脫發(fā)癥。在本發(fā)明化合物中，由于有一些對(duì)甲狀腺激素受體的TRβ具有高選擇性和高親和性，所以，它們適合作為副作用小的甲狀腺激素受體配體的藥物使用。

具體實(shí)施例方式 以下，說(shuō)明在本說(shuō)明書(shū)中使用的用語(yǔ)。
術(shù)語(yǔ)“甲狀腺激素受體配體”代表與甲狀腺激素受體結(jié)合的所有化合物，該配體可以作為激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)劑或部分拮抗劑，是所謂的甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑。另外，甲狀腺激素受體也被稱為細(xì)胞核內(nèi)T3受體。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”代表由1～6個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈烷基，其實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基和1，2-二甲基丙基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵原子”代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
術(shù)語(yǔ)“C2-C6鏈烯基”代表是由2～6個(gè)碳原子組成的非環(huán)式直鏈或支鏈狀、包含1個(gè)或以上雙鍵的鏈烯基，其實(shí)例包括2-丙炔基(2-プロピニル基)和3-丁炔基(3-ブチニル基)等。
術(shù)語(yǔ)“C3-C7環(huán)烷基”代表由3～7個(gè)碳原子組成的環(huán)烴，其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵代低級(jí)烷基”代表C1-C6烷基的任意氫原子被相同或不同的1～5個(gè)鹵原子取代的C1-C6烷基，其實(shí)例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。
術(shù)語(yǔ)“烷酰基”代表以(C1-C6烷基)-CO-、(C3-C7環(huán)烷基)-CO-、(鹵代低級(jí)烷基)-CO-或(芳烷基)-CO-表示的基團(tuán)，其實(shí)例包括乙?；?、丙?；?、異丁?；?、三甲基乙?；?、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、三氟乙?；捅交阴；?。
術(shù)語(yǔ)“芳基”代表由6～10個(gè)碳原子組成的單環(huán)或二環(huán)式芳香族烴，芳基環(huán)上的任意氫原子可以被鹵原子、C1-C6烷基、鹵代低級(jí)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、芳氧基、酰氧基、任選取代的氨基、巰基、C1-C6烷硫基、?；?、羧酸基、C1-C6烷氧基羰基、任選被取代的氨基羰基、C1-C6烷基磺?；?、任選被取代的氨基磺?；?、硝基、氰基、芳基、雜芳基、芳烷基等取代。其實(shí)例包括苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟苯基、4-羥基苯基、1-萘基和2-萘基等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”代表由1～9個(gè)碳原子和1～4個(gè)如氮、氧或硫等的雜原子組成的5-或6-元的單環(huán)或二環(huán)式芳香族雜環(huán)。單環(huán)式芳香族雜環(huán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和氧代噠嗪基等。二環(huán)式芳香族雜環(huán)的實(shí)例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基等。另外，雜芳基環(huán)上的任意氫原子也可以被鹵原子、C1-C6烷基、鹵代低級(jí)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、芳氧基、酰氧基、任選被取代的氨基、巰基、C1-C6烷硫基、酰基、羧酸基、C1-C6烷氧基羰基、任選被取代的氨基羰基、C1-C6烷基磺?；?、任選被取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、芳烷基等取代。
術(shù)語(yǔ)“芳?；贝硪?芳基)-CO-或(雜芳基)-CO-表示的基團(tuán)，其實(shí)例包括苯甲酰基、4-氟苯甲?；?、1-萘甲酰基、2-萘甲?；瓦拎?2-羰基等。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”代表被芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基，根據(jù)需要、C1-C6烷基鏈部分的氫原子可以被羥基取代。芳烷基的實(shí)例包括芐基、4-氟芐基、4-(氟苯基)羥甲基、苯乙基和(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)甲基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”代表(C1-C6烷基)-O-表示的基團(tuán)，其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基和正己氧基等。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”代表(芳基)-O-表示的基團(tuán)，其實(shí)例包括苯氧基和4-氟苯氧基等。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”代表以(芳烷基)-O-表示的基團(tuán)，其實(shí)例包括芐氧基、苯乙氧基等。
術(shù)語(yǔ)“酰基”代表上述烷?；蛏鲜龇减；硎镜幕鶊F(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6亞烷基”代表由1～6個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈亞烷基，根據(jù)需要，亞烷基的氫原子也可以被鹵原子、C1-C6烷基或芳烷基取代。其實(shí)例包括氟亞甲基、甲基亞甲基、芐基亞甲基和二甲基亞甲基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-C6炔基”代表是由2～6個(gè)碳原子組成的非環(huán)狀直鏈或支鏈狀、包含1個(gè)或以上三鍵的炔基，其實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基和1-甲基-2-丙炔基等。
術(shù)語(yǔ)“酰氧基”代表(烷酰基)-O-或(芳?；?-O-表示的基團(tuán)，其實(shí)例包括乙酰氧基或苯甲酰氧基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”代表在環(huán)內(nèi)含有至少1個(gè)或以上氮原子、氧原子或硫原子的3～6元飽和雜環(huán)，其實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和四氫噻吩基等。
術(shù)語(yǔ)“任選被取代的氨基”代表氨基或氨基上的1或2個(gè)氫原子被C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、?；?、芳烷基取代的氨基，其實(shí)例包括氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、乙酰基氨基、苯甲?；被推S基氨基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷硫基”代表(C1-C6烷基)-S-表示的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基羰基”代表(C1-C6烷氧基)-CO-表示的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“任選被取代的氨基羰基”代表(任選被取代的氨基)-CO-表示的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基磺?；保硪?C1-C6烷基)-SO2-表示的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“任選被取代的氨基磺?；贝硪?任選被取代的氨基)-SO2-表示的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“前藥”代表在機(jī)體內(nèi)的生理?xiàng)l件下，與酶和胃酸等產(chǎn)生的反應(yīng)變換為上述通式(I)的化合物。這樣的前藥被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，各種前藥在該技術(shù)領(lǐng)域是已知的。當(dāng)通式(I)表示的化合物具有羧酸基時(shí)，前藥的實(shí)例包括該羧酸基被酯化或酰胺化的化合物(例如被乙酯化、羧甲基酯化、三甲基乙酰氧甲基化或甲基酰胺化的化合物)。當(dāng)通式(I)表示的化合物具有羥基時(shí)，前藥的實(shí)例包括該羥基被烷基化、酰基化或磷酸化的化合物(例如，被甲基化、乙?；蜱牾；幕衔?。當(dāng)通式(I)表示的化合物具有氨基時(shí)，前藥的實(shí)例包括該氨基被酰基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，被二十烷酰化、丙氨?；⑽旎被驶?、四氫呋喃化、吡咯烷基甲基化、乙酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)等。
術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)上可接受的鹽”，代表保持通式(I)表示的化合物的生物學(xué)有效性和特性，且在生物學(xué)或其它方面也沒(méi)有不利影響的鹽。這類(lèi)藥理學(xué)上可接受的鹽包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥理學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸加成鹽(例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等形成的鹽)、有機(jī)酸加成鹽(例如與甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、草酸、檸檬酸、丙二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸、杏仁酸、蘋(píng)果酸、泛酸、甲基硫酸等形成的鹽)、與氨基酸形成的鹽(例如與賴氨酸、精氨酸等形成的鹽)、堿金屬加成鹽(例如與鈉、鉀、鋰等形成的鹽)，堿土金屬加成鹽(例如與鈣、鎂等形成的鹽)、有機(jī)胺加成鹽(例如與銨、乙胺、叔丁基胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺、二甲基丙胺、嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯烷、一乙醇胺、二乙醇胺等形成的鹽)等。這些加成鹽的形成反應(yīng)，可以按照通常方法進(jìn)行。
以下，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明化合物是下述通式(I)表示的化合物或其前藥、或其藥理學(xué)上可接受的鹽。因?yàn)楸景l(fā)明化合物對(duì)甲狀腺激素受體具有親和性，所以特別重要是R2、OR3和E基團(tuán)，這些基團(tuán)可以明顯區(qū)別本發(fā)明化合物和先有技術(shù)的化合物。即，R2是氫原子以外的取代基，優(yōu)選是具有某種程度分子大小的取代基。當(dāng)R2取代基是氫原子時(shí)，該配體相對(duì)甲狀腺激素受體的親和性顯著下降。另外，R3必須通過(guò)氧原子連接在苯環(huán)上。另外，E還必須是羧酸衍生物或其等價(jià)體。
關(guān)于四唑基是羧酸基的等價(jià)體，在“Progress of Medicinal Chemistry，17，151-183(1980)”中有過(guò)報(bào)道。也有將羧酸基變換為四唑基產(chǎn)生的親和性增強(qiáng)、選擇性加成、藥物動(dòng)態(tài)改善等的報(bào)道，在本發(fā)明化合物中，具有四唑基的化合物也期待同樣的效果。
在本發(fā)明化合物中，存在1個(gè)或以上的不對(duì)稱碳時(shí)，本發(fā)明包含基于不對(duì)稱碳的異構(gòu)體和這些的任意組合的化合物的任意一個(gè)。另外，在本發(fā)明化合物中，存在幾何異構(gòu)或互變異構(gòu)時(shí)，本發(fā)明包含這些的幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的任意一個(gè)。進(jìn)一步，本發(fā)明化合物還包含如水或乙醇等作為醫(yī)藥品可接受的溶劑的溶劑化物。
通式(I) 化學(xué)式4
[其中， 化學(xué)通5

是單鍵或雙鍵。
A是-CH2-或-CO-，優(yōu)選-CH2-。
X、Y和Z分別獨(dú)立是氮原子或碳原子，或X、Y和Z中的1～2個(gè)是氮原子、其余的是碳原子。另外，Y和/或Z是氮原子，且與1個(gè)相鄰原子形成雙鍵時(shí)，R5和/或R6不存在。關(guān)于該X、Y和Z，優(yōu)選X和Z中的1個(gè)是氮原子、另一個(gè)是碳原子，且Y是碳原子，其中，最優(yōu)選X是氮原子，且Y和Z是碳原子。
R1是氫原子或C1-C6烷基，優(yōu)選是氫原子或C1-C3烷基，其中，最優(yōu)選是氫原子。
R2是鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、烷?；?、芳基、雜芳基、芳?；⒎纪榛?、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2N R9R10，或R1和R2與它們相連接的碳原子共同形成的5-至-6元烴環(huán)。另外，n是0～2的整數(shù)，且R9與R10分別獨(dú)立是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，或5-至6-元雜環(huán)該雜環(huán)由R9和R10與它們相連接的氮原子共同或者與其它氮原子或氧原子共同形成。另外，R11是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，且p是0～2的整數(shù)。其中，R2優(yōu)選是鹵原子；C2-C5烷基；C3-C5環(huán)烷基；鹵代低級(jí)烷基；苯基，其中苯基的任意氫原子可以被相同或不同的1～2個(gè)鹵原子或C1-C3烷基取代；吡啶基；芳烷基，該芳烷基是被苯基取代的C1-C3烷基，其中苯基的任意氫原子可以被相同或不同的1～2個(gè)鹵原子或C1-C3烷基取代，且其中烷基鏈部分的任意氫原子可以被羥基取代；C2-C5烷氧基；苯氧基，其中苯基的任意氫原子可以被相同或不同的1～2個(gè)鹵原子或C1-C3烷基取代；C3-C7環(huán)烷基氨基甲酰基；苯基氨基甲?；?；哌啶羰基；苯磺?；?，其中苯基的任意氫原子可以被相同或不同的1～2個(gè)鹵原子或C1-C3烷基取代；C3-C7環(huán)烷基氨磺?；?，其中，最優(yōu)選是異丙基、仲丁基、4-氟芐基或4-(氟苯基)羥基甲基最適合。
R3是氫原子、C1-C6烷基或?；渲?，優(yōu)選是氫原子或C1-C3烷基，尤其最優(yōu)選是氫原子。
R4是氫原子或C1-C6烷基，其中，優(yōu)選是氫原子或C1-C3烷基，尤其最優(yōu)選是氫原子。
R5是氫原子、C1-C6烷基、鹵代低級(jí)烷基或氰基，其中，優(yōu)選是氫原子或C1-C3烷基、三氟甲基，最優(yōu)選是甲基或三氟甲基。
R6是氫原子或C1-C6烷基，其中，優(yōu)選是氫原子或C1-C3烷基，尤其最優(yōu)選是氫原子。
R7是氫原子、鹵原子或C1-C6烷基，其中，優(yōu)選是氫原子、鹵原子或C1-C3烷基，尤其最優(yōu)選是氫原子。
R8是氫原子、鹵原子或C1-C6烷基，其中，優(yōu)選是氫原子、鹵原子或C1-C3烷基，尤其最優(yōu)選是甲基。
E是-NHCO-G-COR12、-NH-G-COR12、-O-G-COR12、-CONH-G-COR12、-NHCO-G-四唑基或-G-COR12。另外，G是單鍵或C1-C6亞烷基，且R12是羥基或C1-C6烷氧基。其中，E優(yōu)選是-NHCO-G-COR12或-NHCO-G-四唑基。另外，G優(yōu)選是單鍵或C1-C3亞烷基，其中，最優(yōu)選是單鍵或-CH2-。R12優(yōu)選是羥基或C1-C3烷氧基。
關(guān)于E的取代位置和X、Y、Z，最優(yōu)選的本發(fā)明化合物以下述通式(II)記載。
化學(xué)式6
在該通式(II)中，最優(yōu)選的化合物是A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7是氫原子，R2是異丙基、仲丁基、4-氟芐基或4-(氟苯基)羥甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，且E是-NHCO-G-COR12，G是單鍵或-CH2-，且R12是羥基或C1-C3烷氧基。
是本發(fā)明化合物的通式(I)表示的化合物，可以由在以下的反應(yīng)步驟式I～VII中表示的方法、在實(shí)施例中記載的方法或這些和公知方法的組合等來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式I] 化學(xué)式7
[其中，R13是氫原子或酚羥基的保護(hù)基(例如C1-C6烷基、?；⑷惐坠柰榛?、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐基、甲氧基甲基等)，L1是氯原子、溴原子、碘原子、羥基或C1-C6烷基，R14是羥基或羧酸基的保護(hù)基(例如C1-C6烷氧基、芐氧基等)，其它記號(hào)和上述通式意義相同] [步驟I-1] 通式(IV)表示的化合物中L1是氯原子、溴原子或碘原子時(shí)，在適當(dāng)溶劑(例如在二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等)中，使用堿(例如三乙胺、吡啶等)，將通式(III)表示的化合物和通式(IV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(V)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
通式(IV)表示的化合物中L1是羥基時(shí)，在適當(dāng)溶劑(例如在二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等)中，在添加劑(例如4-二甲基氨基吡啶、1-羥基苯并三唑等)存在下或不存在下，使用縮合劑(例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺等)，將通式(III)表示的化合物和通式(IV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(V)表示的化合物。反應(yīng)溫度是從-20℃至溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間是從30分鐘至48小時(shí)。
通式(IV)表示的化合物中L1是C1-C6烷氧基時(shí)，在無(wú)溶劑或適當(dāng)溶劑(例如在甲苯、二甲苯等)中，將通式(III)表示的化合物和通式(IV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(V)表示的化合物。反應(yīng)溫度從80℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
本文中，通式(IV)表示的化合物為市售，或通過(guò)實(shí)施例描述的方法或公知的方法制備而來(lái)。
[步驟I-2] 通式(V)表示的化合物中R13和/或R14是保護(hù)基時(shí)，參考在“Protecting Groupsin Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中記載的方法，除去保護(hù)基，能夠得到R3是氫原子和/或R12是羥基的通式(Ia)表示的化合物。
[反應(yīng)步驟式II] 化學(xué)式8
(其中，L2代表氯原子、溴原子或碘原子，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟II-1] 在適當(dāng)溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈、水等)中，使用堿(例如碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、N，N-二異丙基乙胺等)，將通式(III)表示的化合物和通式(VI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(VII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-50℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。根據(jù)需要，將碘化物鹽(例如碘化鈉、碘化鉀等)和/或相轉(zhuǎn)移催化劑(例如溴化四丁基銨、碘化四丁基銨等)作為添加劑，也可以進(jìn)行反應(yīng)。本文中，通式(VI)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟II-2] 采用與上述步驟I-2同樣的方法使通式(VII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(Ib)表示的化合物。
[反應(yīng)步驟式III] 化學(xué)式9
(其中，所有記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟III-1] 在適當(dāng)溶劑(例如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中，使用堿(例如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、N，N-二異丙基乙胺等)，將通式(VIII)表示的化合物和通式(VI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(IX)表示的化合物。反應(yīng)溫度從室溫至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。根據(jù)需要，將碘化物鹽(例如碘化鈉、碘化鉀等)和/或相轉(zhuǎn)移催化劑(例如溴化四丁基銨、碘化四丁基銨等)作為添加劑，也可以進(jìn)行反應(yīng)。
[步驟III-2] 采用與上述步驟I-2同樣的方法使通式(IX)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(Ic)表示的化合物。
[反應(yīng)步驟式IV] 化學(xué)式10
(其中，所有記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟IV-1] 在無(wú)溶劑或適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、甲苯等)中，使用鹵化劑(例如亞硫酰氯、草酰氯等)，將通式(X)表示的化合物轉(zhuǎn)化成?；u，將?；u與通式(XI)表示的化合物反應(yīng)在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等)中反應(yīng)，使用堿(例如三乙胺、吡啶等)，能夠得到通式(XII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
或者，在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等)中，在添加劑(例如4-二甲基氨基吡啶、1-羥基苯并三唑等)存在下或不存在下，使用縮合劑(例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺等)，將通式(X)表示的化合物和通式(XI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
本文中，通式(XI)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟IV-2] 采用與上述步驟I-2同樣的方法使通式(XII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(Id)表示的化合物。
[反應(yīng)步驟式V] 化學(xué)式11
(其中，所有記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟V-1] 采用與上述步驟I-1同樣的方法使通式(III)表示的化合物和通式(XIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XIV)表示的化合物。本文中，通式(XIII)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟V-2] 采用與上述步驟I-1同樣的方法使通式(III)表示的化合物和通式(XV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XIV)表示的化合物。本文中，通式(XV)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟V-3] 在適當(dāng)溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯等)中，使用疊氮化劑(例如疊氮化鈉/氯化銨、疊氮化錫化合物(例如疊氮化三丁基錫、疊氮化三甲基錫等)等)，使通式(XVI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XIV)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟V-4] 通式(XIV)表示的化合物中R13是保護(hù)基時(shí)，參考“Protecting Groups in OrganicSynthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中記載的方法，除去保護(hù)基，能夠得到R3是氫原子的通式(Ie)表示的化合物。
[反應(yīng)步驟式VI] 化學(xué)式12
(其中，L3基代表三氟甲烷磺酰氧基、溴原子或碘原子，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟VI-1] 參考“J.Med.Chem.”，46(9)，1580-1588(2003)中記載的方法，在適當(dāng)溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈等)中，使用鈀催化劑(例如醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀(0)等)、配位基(例如三苯基膦等)、堿(例如三乙胺、醋酸鉀等)，將通式(XVII)表示的化合物和通式(XVIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XIX)表示的化合物。反應(yīng)溫度從60℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。本文中，通式(XVIII)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟VI-2] 在適當(dāng)溶劑(例如乙醇、甲醇、四氫呋喃等)中，于1～5大氣壓的氫氣氛下，使用金屬催化劑(例如鈀/活性碳、氧化鉑等)，使通式(XIX)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XX)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟VI-3] 采用與上述步驟I-2同樣的方法，使通式(XX)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(If)表示的化合物。
[步驟VI-4] 在適當(dāng)溶劑(例如甲苯、二甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等)中，在1～5大氣壓的一氧化碳?xì)夥障?、使用鈀催化劑(例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(芐腈)鈀(II)、醋酸鈀等)、配位基(例如三苯基膦等)、堿(例如氫氧化鈉、三乙胺、醋酸鈉等)，使通式(XVII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(X)表示的化合物。反應(yīng)溫度從60℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。根據(jù)需要，將相轉(zhuǎn)移催化劑(例如碘化四丁基銨等)作為添加劑，也可以進(jìn)行反應(yīng)。
[步驟VI-5] 在無(wú)溶劑或適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、甲苯等)中，使用鹵化劑(例如亞硫酰氯、草酰氯等)將通式(X)表示的化合物轉(zhuǎn)化成酰基鹵后，在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中，將?；u與重氮化劑(例如重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等)反應(yīng)，能夠得到通式(XXI)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟VI-6] 在無(wú)溶劑或適當(dāng)溶劑(四氫呋喃、二乙醚、二噁烷等)中，使用銀鹽(例如硝酸銀、氧化銀等)和醇(例如乙醇、甲醇、苯甲醇等)，使通式(XXI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟VI-7] 采用與上述步驟I-2同樣的方法，使通式(XXII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(Ig)表示的化合物。
[反應(yīng)步驟式VII] 化學(xué)式13
(其中，R15代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟VII-1] 參考“Tetrahedron Lett.”，28(40)，4725-4728(1987)中記載的方法，在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚等)中，使用醋酸和硼氫化鈉，使通式(XXIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXIV)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-50℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟VII-2] 采用與上述步驟I-2同樣的方法，使通式(XXIV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(Ih)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式I、II和V中，作為起始原料的通式(III)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式VIII中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式VIII] 化學(xué)式14
(其中，L4代表氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，Pht代表鄰苯二甲?；?，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟VIII-1] 在適當(dāng)溶劑(例如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中，使用堿(例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、N，N-二異丙基乙胺等)，將通式(XXV)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXVIII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-78℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。根據(jù)需要，將碘化物鹽(例如碘化鈉、碘化鉀等)和/或相轉(zhuǎn)移催化劑(例如溴化四丁基銨、碘化四丁基銨)作為添加劑，也可以進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)通式(XX VIII)表示的化合物是吲哚啉化合物時(shí)，根據(jù)需要，在適當(dāng)溶劑(例如二噁烷、甲苯、氯仿)中，使用氧化劑(例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、二氧化錳、四氯醌、二水楊醛縮乙二胺鈷/氧(サルコミン

)等)使之反應(yīng)，能夠得到吲哚化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟VIII-2] 在適當(dāng)溶劑(例如乙醇、四氫呋喃、醋酸乙酯等)中，在1～5大氣壓的氫氣氛下，使用金屬催化劑(例如鈀/活性碳、氧化鉑、雷諾鎳等)，使通式(XXVIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(IIIa)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。另外，使用上述的金屬催化劑和甲酸鹽(例如甲酸銨、甲酸鉀等)或還原性金屬鹽或金屬(例如二氯化錫、鋅、鐵等)使通式(XXVIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(IIIa)表示的化合物。
[步驟VIII-3] 參考“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中記載的方法，在通式(XXIX)表示的化合物的氰基中引入鄰苯二甲?；?，能夠得到通式(XXX)表示的化合物。
[步驟VIII-4] 采用與上述步驟VIII-1同樣的方法，使通式(XXX)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXXI)表示的化合物。
[步驟VIII-5] 參考“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中記載的方法，除去通式(XXXI)表示的化合物的鄰苯二甲?；?，能夠得到通式(IIIa)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式III中，作為起始原料使用的通式(VIII)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式IX中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式IX] 化學(xué)式15
[其中，R16代表酚羥基的保護(hù)基(例如C1-C6烷基、?；⑷惐坠柰榛?、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐基、甲氧基甲基等)，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同] [步驟IX-1] 采用與上述步驟VIII-1同樣的方法，使通式(XXXII)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXXIII)表示的化合物。
[步驟IX-2] 參考“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中記載的方法，除去通式(XXXIII)表示的化合物的保護(hù)基R16、能夠得到通式(VIIIa)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式IV中，作為起始原料使用的通式(X)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式X中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式X] 化學(xué)式16
[其中，R17代表羧酸基的保護(hù)基(例如C1-C6烷氧基、芐氧基等)，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同] [步驟X-1] 采用與上述步驟VIII-1同樣的反應(yīng)，使通式(XXXIV)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXXV)表示的化合物。
[步驟X-2] 參考“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中記載的方法，除去通式(XXXV)表示的化合物的保護(hù)基R17，能夠得到通式(Xa)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式VI中，作為起始原料使用的通式(XVII)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式XI中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式XI] 化學(xué)式17
(其中，所有的記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XI-1] 采用與上述步驟VIII-1同樣的反應(yīng)，使通式(XXXVI)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XVIIa)表示的化合物。
[步驟XI-2] 在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中，使用堿(例如三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等)和三氟磺?；瘎?例如三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯等)，使通式(VIIIa)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XVIIa)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式I～VI中，作為起始原料使用的通式(III)和(VIII)表示的化合物，通式(XL)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式XII中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式XII] 化學(xué)式18
(其中，J代表硝基、-NPht或OR16，Q代表氨基或羥基，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XII-1] 在二氯甲烷中，使用酸(例如三氟醋酸、三氟化硼二乙醚復(fù)合物等)和三乙基硅烷，使通式(XXXVII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXXIX)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。根據(jù)需要，在適當(dāng)溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯等)中，使用堿(例如氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)和C1-C6烷基鹵化物(例如碘甲烷、溴乙烷等)，使得到的化合物反應(yīng)，能夠得到R5是C1-C6烷基的通式(XXX IX)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。
[步驟XII-2] 通式(XXXIX)表示的化合物中J是硝基時(shí)，采用與上述步驟VIII-2同樣的方法使之反應(yīng)，能夠得到Q是氨基的通式(XL)表示的化合物。
通式(XXXIX)表示的化合物中J是NPht基時(shí)，采用與上述步驟VIII-5同樣的方法使之反應(yīng)，能夠得到Q是氨基的通式(XL)表示的化合物。
通式(XXXIX)表示的化合物中J是-OR16時(shí)，采用與上述步驟IX-2同樣的方法使之反應(yīng)，能夠得到Q是羥基的通式(XL)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式I～VI中，作為起始原料使用的通式(III)和(VIII)表示的化合物，通式(XLIII)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式XIII中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式XIII] 化學(xué)式19
(其中，所有的記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XIII-1] 參考“J.Med.Chem.”，38(4)，695-707(1995)中記載的方法，在三氟醋酸中，使用三乙基硅烷，使通式(XLI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XLII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟XIII-2] 采用與上述步驟XII-2同樣的方法反應(yīng)，使通式(XLII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XLIII)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式I～VI中，作為起始原料使用的通式(III)和(VIII)表示的化合物，通式(L)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式XIV中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式XIV] 化學(xué)式20
(其中，R18是C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或苯乙烯基，R19代表氫原子或C1-C6烷基，或2個(gè)R19一起構(gòu)成以-C(CH3)2C(CH3)2-表示的環(huán)，所有的記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XIV-1] 在適當(dāng)溶劑(例如二乙氧基乙烷、甲苯、二甲基亞砜等)中，使用鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀(0)、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物等)和堿(例如碳酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、三乙胺等)，使通式(XLIV)表示的化合物和通式(XLV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XLVI)表示的化合物。反應(yīng)溫度從50℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。本文中，通式(XLV)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟XIV-2] 在適當(dāng)溶劑(例如二甲基亞砜、甲苯、乙氧基乙烷等)中，使用鈀催化劑(例如[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物、四(三苯基膦)鈀(0)等)和堿(例如醋酸鉀、碳酸銫等)，使通式(XLIV)表示的化合物和雙(戊酰二硼)乙硼烷(XLVII)反應(yīng)，能夠得到通式(XLVIII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從50℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟XIV-3] 采用與步驟XIV-1同樣的方法，使通式(XLVIII)表示的化合物和通式(XLIX)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XLVI)表示的化合物。本文中，通式(XLIX)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟XIV-4] 采用與上述步驟XII-2同樣的方法，使通式(XLVI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(L)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式I～VI中，作為起始原料使用的通式(III)和(VIII)表示的化合物，通式(LV)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式XV中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式XV] 化學(xué)式21
(其中，所有的記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XV-1] 在適當(dāng)溶劑(例如乙醇、甲醇、二噁烷等)中，使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，使通式(LI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(L II)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[步驟XV-2] 采用與上述步驟VI-4同樣的方法，使通式(LIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LII)表示的化合物。
[步驟XV-3] 采用與上述步驟IV-1同樣的方法，使通式(LII)表示的化合物和通式(XLIV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LV)表示的化合物。本文中，通式(LIV)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟XV-4] 采用與上述步驟XII-2同樣的方法，使通式(LV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LVI)表示的化合物。
在反應(yīng)步驟式VIII中，作為起始原料使用的通式(XXV)表示的化合物，可以采用以下的反應(yīng)步驟式X VI～X VIII中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式XVI] 化學(xué)式22
(其中，R20代表C1-C6烷基，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XVI-1] 參考“Tetrahedron”，46(17)，6085-6112(1990)中記載的方法，不在溶劑中使用對(duì)甲苯磺酸，使通式(LVII)表示的化合物和通式(LVIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LIX)表示的化合物。反應(yīng)溫度從60℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。本文中，通式(LVII)和(LVIII)表示的化合物能夠?yàn)槭惺?，或可以使用公知的方法制備?br> [步驟XVI-2] 參考“Tetrahedron”，46(17)，6085-6112(1990)中記載的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中，使用草酸二乙酯和乙醇鉀，使通式(LIX)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXVa)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-50℃至100℃，反應(yīng)時(shí)間從1小時(shí)至48小時(shí)。
[步驟XVI-3] 參考“Chem.Pharm.Bull.”，49(1)，87-96(2001)中記載的方法，在三氟醋酸中，使用三乙基硅烷，使通式(XXVa)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXVb)表示的化合物。反應(yīng)溫度從室溫至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。
[反應(yīng)步驟式XVII] 化學(xué)式23
(其中，R31代表氯原子或溴原子) [步驟XVII-1] 采用與上述步驟XVI-3同樣的方法，使通式(LX)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LXI)表示的化合物。本文中，通式(LX)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟XVII-2] 在濃硫酸中使用發(fā)煙硝酸，使通式(LXI)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXVc)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至24小時(shí)。
[步驟X VII-3] 在適當(dāng)溶劑(例如二噁烷、醋酸乙酯、氯仿等)中，使用氧化劑(例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、二氧化錳、四氯醌、二水楊醛縮乙二胺鈷/氧等)，使通式(XXVc)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXVd)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至48小時(shí)。
[反應(yīng)步驟式XVIII] 化學(xué)式24
(其中，L5代表氯原子或溴原子，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XVIII-1] 參考“Bull.Chem.Soc.Jpn.”，68(5)，1497-1507(1995)中記載的方法，在四氯化碳中、在三乙胺存在下，使用三苯基膦和三氟醋酸，使通式(LVII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到L4是氯原子的通式(LXII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-50℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從1小時(shí)至24小時(shí)。
根據(jù)需要，繼續(xù)上述的反應(yīng)，在丙酮中，使用碘化鈉反應(yīng)，能夠得到L4是碘原子的通式(LXII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-50℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從1小時(shí)至24小時(shí)。
[步驟XVIII-2] 采用與上述步驟XVI-2同樣的方法，使通式(LXII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXVe)表示的化合物。
其它的，在反應(yīng)步驟式VIII～XI中，作為起始原料使用的通式(XXV)、(XXIX)、(XXXII)、(XXXIV)和(XXXVI)表示的化合物，為市售品，或可以參考上述方法以外的方法制備(例如“Tetrahedron”，60(2)，347-358(2004)、“J.Chem.Soc.Perkin-I”，(7)，1045-1075(2000)、“Heterocycles”，38(11)，2415-2422(1994)、“Synthesis”，(12)，1283-1286(1992)、“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”，Pergamon(1984)等)。
在反應(yīng)步驟式VIII～XII中，作為起始原料使用的通式(XXVI)、(XXVII)或(XXXVIII)表示的化合物為市售，或采用以下的反應(yīng)步驟式XIX中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式XIX] 化學(xué)式25
(其中，所有的記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XIX-1] 在適當(dāng)溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二乙醚等)中，使用還原劑(例如硼氫化鈉等)，使通式(XXXVIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LXIII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。通式(LXIII)表示的化合物中R13是氫原子時(shí)，參考“Protecting Groups in OrganicSynthesis”中記載的方法，引入保護(hù)基(例如三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、甲基、芐基等)。
[步驟XIX-2] 在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、甲苯、苯等)中，使用鹵化劑(例如亞硫酰氯、三溴化磷、三苯基膦/四氯化碳等)，使通式(LXIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到L4是鹵原子的通式(XXVI)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。
在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、苯等)中，在堿(例如三乙胺、吡啶等)存在下、使用甲磺酰氯，使通式(LXIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到L4是甲磺酰氧基的通式(XXVI)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。
在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、二乙醚、苯等)中，在堿(例如三乙胺、吡啶等)存在下，使用對(duì)甲苯磺酰氯，使通式(LXIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到L4是對(duì)甲苯磺酰氧基的通式(XXVI)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。
[步驟XIX-3] 在適當(dāng)溶劑(例如丙酮、水等)中，使用高錳酸鉀，使通式(XXXVIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LXIV)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。
[步驟XIX-4] 在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、苯、甲苯等)中，使用鹵化劑(例如亞硫酰氯、草酰氯、亞硫酰溴等)，使通式(LXIV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXVII)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-20℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。
在反應(yīng)步驟式XIX中，作為起始原料或合成中間體使用的通式(XXXVIII)和(LXIII)表示的化合物為市售，或采用以下的反應(yīng)步驟式XX～XXI中表示的方法、實(shí)施例中記載的方法或公知的方法的組合來(lái)制備。
[反應(yīng)步驟式XX] 化學(xué)式26
(其中，R21代表C1～C6烷基、C3～C7環(huán)烷基，其它記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XX-1] 在適當(dāng)溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、四氯化碳、二乙醚、二甲基亞砜等)中，使用溴化劑(例如N-溴琥珀酰亞胺、溴、溴/二噁烷復(fù)合物、氫溴酸/醋酸等)，使通式(LXV)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LXVI)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-50℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至48小時(shí)。通式(LXVI)表示的化合物中R13是氫原子時(shí)，參考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中記載的方法，引入保護(hù)基(例如三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、甲基、芐基等)。本文中，通式(LIX)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟XX-2] 參考“Bioorg.Med.Chem.Lett.”，10(10)，2607-2611(2000)中記載的方法，在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚等)中，使用有機(jī)鋰試劑(例如叔丁基鋰、正丁基鋰/TMEDA等)，將通式(LXVI)表示的化合物進(jìn)行鋰化反應(yīng)后，與多聚甲醛反應(yīng)，能夠得到通式(LXIIIa)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-78℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘至12小時(shí)。
或者，參考“Synth.Commun.”，21(1)，127-132(1991)中記載的方法，在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚等)中，使用金屬鎂，將通式(LXVI)表示的化合物進(jìn)行格氏化反應(yīng)后，與多聚甲醛反應(yīng)，能夠得到通式(LXIIIa)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-78℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至12小時(shí)。
[步驟XX-3] 在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚等)中，使用有機(jī)鋰試劑(例如叔丁基鋰、正丁基鋰/TMEDA等)，將通式(LXVI)表示的化合物進(jìn)行鋰化反應(yīng)后，與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，能夠得到通式(XXXVIIIa)表示的化合物。反應(yīng)溫度是從-78℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間是從10分鐘至12小時(shí)。
或者，和上述步驟XV-2同樣地，在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚等)中，使用金屬鎂，將通式(LXVI)表示的化合物進(jìn)行格氏化反應(yīng)后，與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，能夠得到通式(XXXVIIIa)表示的化合物。反應(yīng)溫度從-78℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至12小時(shí)。
[反應(yīng)步驟式XXI] 化學(xué)式27
(其中，所有的記號(hào)與上述通式和上述反應(yīng)步驟式意義相同) [步驟XXI-1] 在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氟甲基苯、硝基苯等)中，使用路易斯酸(例如氯化鋅、氯化鋁、四氯化鈦等)，使通式(LXVII)表示的化合物和通式(LXVIII)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(LXV)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至7天。本文中，通式(LXVII)和(LXVIII)表示的化合物為市售，或可以使用公知的方法制備。
[步驟XXI-2] 在適當(dāng)溶劑(例如四氯化碳、苯、氯苯等)中，在自由基引發(fā)試劑(例如α，α’-偶氮二異丁腈(α，α’-アゾビス(イソブチロニトリル)、過(guò)氧化苯甲酰(

ジベンゾイル)等)存在下，使用溴化試劑(例如N-溴琥珀酰亞胺、溴等)，使通式(LXIX)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XX VIa)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至24小時(shí)。
[步驟XXI-3] 在二甲基亞砜中，使用堿(例如碳酸氫鈉、三乙胺等)，使通式(XXVIa)表示的化合物反應(yīng)，能夠得到通式(XXX VIIIb)表示的化合物。反應(yīng)溫度從0℃至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至24小時(shí)。
其它的，用于制備本發(fā)明化合物中所必須的起始原料、中間體或作為試劑使用的化合物為市售，或可以參考公知的方法或例如“Comprehensive OrganicTransformationsA guide to Functional group Preparation，2nd Edition”，John Wiley &Sons Inc(1999)中記載的方法制備。
本發(fā)明化合物和用于制備該化合物時(shí)使用的化合物中包含取代基(例如羥基、氨基、羧基等)，在原料或中間體階段引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基至該取代基，有時(shí)這在化合物制備上是有效的，根據(jù)需要，也可以適當(dāng)選擇使用在上述“Protecting Groups inOrganic Synthesis”中記載的保護(hù)基。
從反應(yīng)液分離、精制本發(fā)明化合物和用于制備該化合物時(shí)使用的化合物時(shí)，可以使用常規(guī)使用的方法。例如，可以使用溶劑萃取、離子交換樹(shù)脂、硅膠和氧化鋁等作為載體的柱色譜法、高效液相色譜(HPLC)分離、薄層色譜法、凈化樹(shù)脂、重結(jié)晶等，這些分離、精制法可以單獨(dú)或組合進(jìn)行。分離、精制可以在每一步反應(yīng)進(jìn)行、也可以在若干反應(yīng)結(jié)束后實(shí)施。
當(dāng)本說(shuō)明書(shū)中的化合物具有不對(duì)稱碳而存在光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，這些光學(xué)異構(gòu)體可以由外消旋化合物的一般光學(xué)拆分法，例如采用常規(guī)光學(xué)活性化合物的非對(duì)映立體異構(gòu)體鹽再結(jié)晶的分別結(jié)晶化或色譜法等通常方法拆分。或者，也可以由使用光學(xué)活性體分離用柱的高效液相色譜(HPLC)分離將各種光學(xué)異構(gòu)體分離。
如這樣操作制備的本發(fā)明化合物，因?yàn)榭梢宰鳛榧谞钕偌に厥荏w配體，所以，可以作為醫(yī)藥組合物使用。該醫(yī)藥組合物通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)，作為改善疾病或障礙的預(yù)防或治療劑是有用的。通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀的疾病或障礙是指由甲狀腺激素和甲狀腺激素受體配體產(chǎn)生的、通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、可以有效預(yù)防或治療和在該技術(shù)領(lǐng)域得到認(rèn)可的疾病或障礙。另外，通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)包含通過(guò)甲狀腺激素受體的基因表達(dá)調(diào)節(jié)或磷酸化信號(hào)級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)等。所述的疾病或障礙，具體是指起因于脂質(zhì)、糖、蛋白質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)等代謝通路或這些代謝臟器的功能障礙，或甲狀腺激素失調(diào)或甲狀腺激素功能異常的疾病或障礙。即，是相關(guān)于通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的疾病或障礙，但不限定于以甲狀腺激素為原因發(fā)作的疾病或障礙。通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)而癥狀被改善的疾病或障礙的實(shí)例，例如，可以包括高脂血癥、肥胖癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌、心律不齊、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁癥、骨骼疏松癥、皮膚疾病、青光眼或脫發(fā)癥等。
以本發(fā)明化合物作為藥物使用時(shí)的給藥形式，可以根據(jù)目的選擇“日本藥典(日本薬局方)”制劑總則記載的各種給藥形式。例如，在成形為片劑形態(tài)時(shí)，通常選擇在該領(lǐng)域可以使用的能夠口服吸收的成分。其實(shí)例包括，例如乳糖、結(jié)晶纖維素、白糖、磷酸鉀等賦形劑。進(jìn)一步，根據(jù)所需的，可以加入通常制劑領(lǐng)域中被經(jīng)常使用的各種添加劑，例如粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、防凝劑等。
在本發(fā)明制劑中，作為有效成分所含的本發(fā)明化合物的量沒(méi)有特別限定，在廣泛范圍被適當(dāng)選擇。有效成分化合物的劑量，由其用法、患者年齡、性別等其它條件、疾病程度適當(dāng)決定。在口服時(shí)，本發(fā)明化合物的量在1日每kg體重約1μg～100mg的范圍，可以分為1日中1～4次適當(dāng)給予。但是，因?yàn)閯┝?、劑量次?shù)鑒于需治療的癥狀程度、給藥化合物的選擇和選擇的給藥途徑的相關(guān)狀況而決定，所以，上述的劑量范圍和劑量次數(shù)并不限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 以下列舉的實(shí)施例、參考例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不被該記載內(nèi)容限定。
在以下實(shí)施例和參考例中的核磁共振(1HNMR)光譜，以四甲基硅烷為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、以δ值(ppm)記載化學(xué)位移值。分裂模式中將單峰以“s”表示、將二重峰以“d”表示、將三重峰以“t”表示、將四重峰以“q”表示、將多重峰以“m”表示、將范圍寬廣的峰以“br”表示。質(zhì)譜分析以電噴霧離子阱質(zhì)譜法(ESI)進(jìn)行。在表中，將甲基以“Me”表示、將乙基以“Et”表示、將正丙基以“n-Pr”表示、將異丙基以“i-Pr”表示、將仲丁基以“s-Bu”表示、將環(huán)戊基以“c-Pen”表示、將三異丙基硅烷基以“TIPS”表示、將苯基以“Ph”表示、將3-吡啶基以“3-Py”表示、將芐基以“Bn”表示、將苯乙基以“PhEt”表示、將苯乙烯基以“Sty”表示、將苯甲?；浴癇z”表示、將乙氧基以“OEt”表示、將鄰苯二甲?；浴癙ht”表示。另外，有被取代的取代基時(shí)，在取代基前描述取代位置。例如，4-氟苯甲酰基描述為“4-F-Bz”。
參考例1 3-溴-4-三異丙基硅烷氧基苯甲醛 將3-溴-4-羥基苯甲醛(3.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入三異丙基甲硅烷基氯化物(4.8mL)、咪唑(2.0g)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以正己烷萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物(5.0g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.01(18H，d)，1.29(3H，m)，7.11(1H，d)，7.74(1H，dd)，8.04(1H，d)，9.87(1H，s)。
以參考例1的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表1中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式28
表1 參考例4 4-溴-2-異丙基酚 將2-異丙基酚(50.0g)溶解在乙腈(500mL)中，在0℃加入N-溴代琥珀酰亞胺(71.9g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，加入正己烷，過(guò)濾生成的沉淀物。以水、飽和食鹽水洗凈濾液后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物(84.0g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.14(6H，d)，3.17(1H，m)，6.73(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.19(1H，d)。
以參考例4的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表2中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式29
表2 參考例7 4-溴-2-異丙基-1-三異丙基硅烷氧基苯 將4-溴-2-異丙基酚(84.8g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(848mL)中，加入三異丙基甲硅烷基氯化物(101mL)、咪唑(53.7g)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。以正己烷稀釋反應(yīng)液，以水、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑后，以乙腈將得到的殘?jiān)Y(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(98.0g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.10(18H，d)，1.18(6H，d)，1.28(3H，m)，3.32(1H，m)，6.63(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.25(1H，d)。
以參考例7的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表3中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式30
表3 參考例11 1-芐氧基-4-溴-2-異丙基苯 將4-溴-2-異丙基酚(2.2g)溶解在乙腈(10.0mL)中，加入芐基氯(1.7g)、碳酸氫鈉(1.0g)、碘化鈉(0.2g)，在60℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫，減壓濃縮后，將得到的殘?jiān)鞈以谒?，以醋酸乙酯萃取。?％碳酸鉀水溶液、5％檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝9/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(2.7g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(6H，d)，3.37(1H，m)，6.76(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.31-7.43(6H，m)。
參考例12 4-溴-2-異丙基-1-甲氧基苯 將4-溴-2-異丙基酚(8.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碘甲烷(10.6g)、碳酸鉀(10.3g)，在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫，以正己烷稀釋。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(6.9g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(6H，d)，3.26(1H，m)，3.82(3H，s)，6.70(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.27(1H，d)。
參考例13 (3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基苯基)甲醇 將4-溴-2-異丙基-1-三異丙基硅烷氧基苯(23.6g)溶解在四氫呋喃(236mL)中，在-78℃用1小時(shí)滴加1.5mol/L叔丁基鋰的正戊烷溶液(100mL)。在-78℃攪拌1小時(shí)后，在-78℃加入多聚甲醛(3.9g)，在-78℃攪拌1小時(shí)，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。以二乙醚(300mL)稀釋反應(yīng)液，以1mol/L鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(9.4g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.11(18H，d)，1.20(6H，d)，1.32(3H，m)，3.37(1H，m)，4.59(2H，s)，6.75(1H，d)，7.02(1H，dd)，7，19(1H，d)。
以參考例13的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表4中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式31
表4 參考例18 4-芐氧基-3-異丙基苯甲醛 將1-芐氧基-4-溴-2-異丙基苯(160mg)溶解在四氫呋喃(2.0mL)中，加入四甲基乙二胺(150μL)，冷卻到-78℃。用1小時(shí)滴加1.6mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(630μL)。在-78℃攪拌1小時(shí)后，在-78℃加入N，N-二甲基甲酰胺(50μL)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝9/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(110mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(6H，d)，3.41(1H，m)，5.17(2H，s)，7.00(1H，d)，7.34-7.44(5H，m)，7.68(1H，dd)，7.79(1H，s)，9.88(1H，s)。
參考例19 3-環(huán)戊基-4-三異丙基硅烷氧基苯甲醛 使用4-溴-2-環(huán)戊基-1-三異丙基硅烷氧基苯代替1-芐氧基-4-溴-2-異丙基苯，采用與參考例18同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.13(18H，d)，1.36(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，3.41(1H，m)，6.87(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.77(1H，d)，9.85(1H，s)。
參考例20 (3-溴-4-三異丙基硅烷氧基苯基)甲醇 將3-溴-4-三異丙基硅烷氧基苯甲醛(3.0g)溶解在乙醇(30mL)中，在0℃加入硼氫化鈉(159mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將醋酸和水加入反應(yīng)液中，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)鞈以谒校源姿嵋阴ポ腿?。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(1.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.14(18H，d)，1.30(3H，m)，4.58(2H，s)，6.86(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.52(1H，d)。
以參考例20的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表5中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式32
表5 參考例26 (3-乙氧基-4-三異丙基硅烷氧基苯基)甲醇 將3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(500mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三異丙基甲硅烷基氯化物(967μL)、咪唑(410mg)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)液注入到冰水中，以正己烷萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。接著，加入乙醇(11mL)溶解，在0℃加入硼氫化鈉(57.1mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將醋酸和水加入反應(yīng)液中，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)鞈以谒?，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(976mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.09(18H，d)，1.20-1.32(3H，m)，1.42(3H，t)，4.03(2H，q)，4.59(2H，d)，6.76(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.87(1H，d)。
以參考例26的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表6中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式33
表6
參考例30 4-芐氧基-3-異丙基苯甲酸 將4-芐氧基-3-異丙基苯甲醛(2.4g)混懸在水(20mL)中，加入高錳酸鉀(1.7g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將1mol/L氫氧化鈉水溶液加入反應(yīng)液中，使用硅藻土過(guò)濾。以1mol/L鹽酸中和濾液，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝1/2)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(1.7g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(6H，d)，3.31(1H，m)，5.22(2H，s)，7.15(1H，d)，7.34-7.50(5H，m)，7.80(2H，m)，12.66(1H，brs)。
參考例31 (4-氟苯基)-(2-甲氧基-5甲基苯基)甲酮 將4-甲基茴香醛(60.0g)溶解在三氟甲基苯(300mL)中，加入氯化鋅(1.3g)和4-氟苯甲酰氯(70.8mL)，加熱回流23小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入至得到的殘?jiān)?，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑后，將得到的殘?jiān)覝胤胖眠M(jìn)行結(jié)晶化。以冷卻的正己烷洗凈得到的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(82.4g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.32(3H，s)，3.69(3H，s)，6.88(1H，d)，7.08(1H，d)，7.10(1H，d)，7.16(1H，s)，7.26(1H，d)，7.83(1H，d)，7.84(1H，d)。
參考例32 (5-溴甲基-2-甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲酮 將(4-氟苯基)-(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲酮(30.0g)溶解在四氯化碳(300mL)中，加入N-溴琥珀酰亞胺(24.1g)和2，2’-偶氮二異丁腈(200mg)，加熱回流16小時(shí)。過(guò)濾生成的沉淀物，減壓濃縮濾液后，以二乙醚/正己烷將得到的殘?jiān)Y(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(29.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)3.74(3H，s)，4.50(2H，s)，6.96(1H，d)，7.11(2H，t)，7.39(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.83(2H，m)。
參考例33 2，6-二甲基-3-硝基苯胺 將2，6-異構(gòu)體混合物(20.1g)溶解在濃硫酸(120mL)中，在10～15℃滴加發(fā)煙硝酸(11.5g)，在15℃攪拌40分鐘。將反應(yīng)液注入至冰水中，在10℃滴加6mol/L氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和。過(guò)濾生成的沉淀物，以水充分洗凈后，減壓干燥得到的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(26.8g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.86(1H，brs)，7.00(1H，d)，7.16(1H，d)。
參考例34 N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基乙酰亞胺 將2-甲基-3-硝基苯胺(5.1g)溶解在原乙酸三乙酯(33.3mL)中，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(316mg)，120℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫，減壓濃縮后，以冷卻的正己烷將得到的殘?jiān)Y(jié)晶化。過(guò)濾得到結(jié)晶，在正己烷中再溶解后，減壓濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物(7.1g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.37(3H，t)，1.78(3H，s)，2.26(3H，s)，4.28(2H，q)，6.88(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.52(1H，d)。
以參考例34的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表7中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式34
表7 參考例39 2-甲基-4-硝基-1H-吲哚 將草酸二乙酯(14mL)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，以冷浴冷卻同時(shí)加入乙醇鉀(8.6g)。將反應(yīng)液返回室溫后，滴加N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基乙酰亞胺(15.4g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(70mL)，室溫?cái)嚢?3小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，過(guò)濾生成的沉淀物。將得到的沉淀物溶解在氯仿中，以水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝7/3)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(2.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.55(3H，s)，7.02(1H，s)，7.18(1H，dd)，7.59(1H，d)，8.10(1H，d)，8.34(1H，brs)。
以參考例39的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表8中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式35
表8 參考例44 2，3-二甲基-4-硝基-1H-吲哚 將乙醇鉀(1.22g)加入二甲基亞砜(25mL)中，加入2-丁酮(1.3mL)。加入3-硝基苯胺(1.00g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，室溫?cái)嚢?3小時(shí)。過(guò)濾生成的沉淀物后，在醋酸乙酯中溶解，以水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝7/3)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(150mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.28(3H，s)，2.43(3H，s)，7.11(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.73(1H，dd)，8.17(1H，s)。
參考例45 7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉 將7-甲基-4-硝基-1H-吲哚(500mg)在三氟醋酸(10mL)中溶解，加入三乙基硅烷(907μL)，在60℃加熱攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，在得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液成為堿性，以醋酸乙酯萃取。以水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝3/2)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(461mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.18(3H，s)，3.56(2H，dd)，3.69(2H，dd)，6.98(1H，d)，7.47(1H，d)。
以參考例45的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表9中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式36
表9 參考例49 7-溴-5-硝基-1H-吲哚啉 將5-硝基-1H-吲哚啉(2.0g)溶解在醋酸(15.0mL)中，加入溴(1.0mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以1mol/L氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和。過(guò)濾水生成的結(jié)晶，以水洗凈后，減壓干燥得到的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.3g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)3.27(2H，t)，3.86(2H，t)，7.90(1H，s)，8.19(1H，s)。
參考例50 7-甲基-5-硝基-1H-吲哚啉 將7-溴-5-硝基-1H-吲哚啉(650mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入四甲基錫(1.0mL)和(三苯基膦)鈀(II)氯化物(100mg)，140℃攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(250mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.15(3H，s)，3.14(2H，t)，3.78(2H，t)，7.86(1H，s)，7.87(1H，s)。
參考例51 7-甲基-5-硝基-1H-吲哚 將7-甲基-5-硝基-1H-吲哚啉(188mg)溶解在二噁烷(5.0mL)中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(263mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。以二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝2/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(167mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.56(3H，s)，6.73(1H，dd)，7.35(1H，t)，7.93(1H，d)，8.45(1H，d)。
參考例52 7-氯-1H-吲哚啉 將7-氯-1H-吲哚(1.3g)溶解在三氟醋酸(20mL)中，加入三乙基硅烷(2.7mL)，在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫、減壓濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤胨?mol/L鹽酸成為酸性，以醋酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物(980mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)3.11(2H，t)，3.62(2H，t)，3.98(1H，brs)，6.62(1H，t)，6.99(2H，t)。
參考例53 7-氯-4-硝基-1H-吲哚啉 將發(fā)煙硝酸(920μL)加入濃硫酸(23.1g)后，在0℃加入7-氯吲哚啉(1.9g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到0℃，加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(96mL)進(jìn)行中和。過(guò)濾生成的沉淀物，以甲苯洗凈后，以甲苯萃取濾液。以無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓濃縮溶劑。以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝9/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(700mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)3.20(2H，t)，3.75(2H，t)，4.31(1H，brs)，7.03(1H，d)，7.26(1H，d)。
參考例54 7-氯-4-硝基-1H-吲哚 將7-氯-4-硝基-1H-吲哚啉(1.7g)溶解在甲醇(20mL)中，加入二水楊醛縮乙二胺鈷(630mg)，在30℃攪拌18小時(shí)同時(shí)吹入空氣。減壓濃縮反應(yīng)液后，以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝1/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(540mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.29(1H，d)，7.36(1H，t)，7.53(1H，t)，8.12(1H，d)，8.77(1H，brs)。
參考例55 2，2，2-三氟-N-(2-甲基-3-硝基苯基)亞氨乙基氯化物 將三苯基膦(12.9g)和三乙胺(2.7mL)溶解在四氯化碳(16.0mL)中，在0℃滴加三氟醋酸(1.5mL)，攪拌10分鐘。再在室溫加入2-甲基-3-硝基苯胺(2.5g)，70℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫后，加入正己烷，過(guò)濾生成的沉淀物。減壓濃縮濾液后，在得到的殘?jiān)性偌尤胝和椋^(guò)濾生成的沉淀物。減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(3.1g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.32(3H，s)，7.13(1H，d)，7.42(1H，t)，7.80(1H，d)。
參考例56 N-(2.6-二甲基-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟亞氨乙基氯化物 使用2，6-二甲基-3-硝基苯胺代替2-甲基-3-硝基苯胺，采用與參考例55同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.12(3H，s)，2.21(3H，s)，7.23(1H，d)，7.71(1H，d)。
參考例57 4-硝基-2-三氟甲基-1H-吲哚 將乙醇鉀(1.4g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入草酸二乙酯(1.6mL)后，在0℃滴加2，2，2-三氟-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-亞氨乙基氯化物(2.1g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5.0mL)，在40℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝9/1～4/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(1.1g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.47(1H，t)，7.71(1H，d)，7.80(1H，d)，8.23(1H，d)，8.87(1H，brs)。
參考例58 7-甲基-4-硝基-2-三氟甲基-1H-吲哚 使用N-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟亞氨乙基氯化物代替2，2，2-三氟-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-亞氨乙基氯化物，采用與參考例57同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.66(3H，s)，7.24(1H，d)，7.72(1H，s)，8.16(1H，d)，8.73(1H，s)。
參考例59 6-溴-4-鄰苯二甲酰亞胺-1H-吲哚 將4-氨基-6-溴-1H-吲哚(300mg)溶解在醋酸(10.0mL)中，加入苯酐(316mg)，在90℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫后，以飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。得到標(biāo)題化合物(399mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.35(1H，s)，7.29(1H，d)，7.44(1H，t)，7.73(1H，s)，7.94-7.96(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)，11.51(1H，brs)。
參考例60 1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-4-硝基-1H-吲哚 將(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基苯基)甲醇(478mg)溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，滴加亞硫酰氯(162μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到(4-氯甲基-2-異丙基苯氧基)三異丙基硅烷。
將60％氫化鈉(59.2mg)混懸在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，在5℃滴加4-硝基-1H-吲哚(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。在5℃攪拌1小時(shí)后，在5℃滴加先前得到的(4-氯甲基-2-異丙基苯氧基)三異丙基硅烷的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液，攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝9/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(481mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(18H，d)，1.09(6H，d)，1.21-1.34(3H，m)，3.36(1H，m)，5.33(2H，s)，6.70(1H，s)，7.06(1H，d)，7.26(3H，m)，7.38(1H，d)，7.66(1H，d)，8.15(1H，d)。
以參考例60的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表10中表示合成的化合物，在表11中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式37
表10 表11 參考例75 1-(3-溴-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉 將(3-溴-4-三異丙基硅烷氧基苯基)甲醇(497mg)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，滴加亞硫酰氯(151μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到(2-溴-4-氯甲基苯氧基)三異丙基硅烷。
將2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(221mg)溶解在丙酮(10mL)中，加入碳酸鉀(239mg)和碘化鈉(10mg)后，滴加先前得到的(2-溴-4-氯甲基苯氧基)三異丙基硅烷(522mg)的丙酮溶液(5.0mL)，加熱回流14小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液、減壓濃縮濾液。將水加入得到的殘?jiān)?，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(312mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.11(18H，d)，1.20(3H，d)，1.27(3H，m)，2.32(3H，s)，2.98(1H，m)，3.66-3.79(2H，m)，4.35(1H，d)，4.45(1H，d)，6.82(1H，d)，6.96(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.45-7.49(2H，m)。
以參考例75的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表12中表示合成的化合物，在表13中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式38
表12
表13 參考例88 (4-氟苯基)-[2-甲氧基-5-(7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)苯基]甲酮 將7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(300mg)溶解在甲苯(5.0mL)中，加入碳酸鉀(349mg)、碘化鈉(20mg)、(5-溴甲基-2-甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲酮(653mg)，加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫過(guò)濾后，減壓濃縮濾液。將醋酸乙酯和水加入得到的殘?jiān)校源姿嵋阴ポ腿?。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝10/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(352mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.37(3H，s)，3.40-3.50(4H，m)，3.71(3H，s)，4.45(2H，s)，6.95(2H，d)，7.09(2H，t)，7.29(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.80(2H，dd)。
參考例89 (4-氟苯基)-[2-甲氧基-5-(2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)苯基]甲酮 將2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(10.0g)溶解在乙腈(200mL)中，加入碳酸銫(20.4g)、碘化鈉(779mg)、(5-溴甲基-2-甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲酮(20.2g)，加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫且過(guò)濾后，減壓濃縮濾液。將醋酸乙酯和水加入得到的殘?jiān)?，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝10/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(21.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(3H，d)，2.32(3H，s)，2.97(1H，m)，3.70-3.76(5H，m)，4.41(1H，d)，4.51(1H，d)，6.93(2H，m)，7.07(2H，t)，7.25(2H，t)，7.38(1H，d)，7.45(1H，d)，7.78(2H，dd)。
參考例90 1-[3-(4-氟芐基)-4-甲氧基芐基]-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉 將(4-氟苯基)-[2-甲氧基-5-(2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)苯基]甲酮(262mg)溶解在二氯甲烷(1.6mL)中，加入三氟醋酸(0.8mL)和三乙基硅烷(337μL)，室溫?cái)嚢?5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)芙庠诖姿嵋阴ブ小Ｒ运?、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑后，以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(187mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.18(3H，d)，2.29(3H，s)，2.95(1H，dd)，3.62-3.68(2H，m)，3.80(3H，s)，3.90(2H，s)，4.36(1H，d)，4.46(1H，d)，6.79(1H，d)，6.84(1H，d)，6.88-6.92(3H，m)，7.03-7.07(3H，m)，7.44(1H，d)。
參考例91 [5-(7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)-2-羥基苯基]-(4-氟苯基)甲酮 將(4-氟苯基)-[2-甲氧基-5-(7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)苯基]甲酮(498mg)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，在0℃滴加1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.7mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1mol/L鹽酸、室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，以二氯甲烷萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以柱色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(441mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.35(3H，s)，3.39-3.49(4H，m)，4.41(2H，s)，6.95(1H，d)，7.08(1H，d)，7.14(2H，t)，7.43-7.50(3H，m)，7.63(2H，dd)，11.82(1H，s)。
以參考例91的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表14中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式39
表14 參考例94 1-[3-(4-氟芐基)-4-三異丙基硅烷氧基芐基]-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉 將1-[3-(4-氟芐基)-4-羥基芐基]-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(117mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入三異丙基甲硅烷基氯化物(73.9μL)、咪唑(39.2mg)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以正己烷萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(126mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(18H，d)，1.16(3H，d)，1.23-1.31(3H，m)，2.28(3H，s)，2.90-2.95(1H，m)，3.59-3.70(2H，m)，3.90(2H，s)，4.31(1H，d)，4.43(1H，d)，6.73-6.78(2H，m)，6.88-6.95(4H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.43(1H，d)。
參考例95 1-(3-溴-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚 將1-(3-溴-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(300mg)溶解在1，4-二噁烷(10mL)中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(140mg)，在60℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，將得到的殘?jiān)芙庠诖姿嵋阴ブ?，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(277mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(18H，d)，1.25(3H，m)，2.39(3H，s)，2.57(3H，s)，5.47(2H，s)，6.41(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.85(1H，d)，7.10(1H，d)，7.16(1H，d)，7.98(1H，d)。
以參考例95的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表15中表示合成的化合物，在表16中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式40
表15
表16 參考例111 2，7-二甲基-4-硝基-1-[3-苯基-4-三異丙基硅烷氧基芐基]-1H-吲哚 將1-[3-溴-4-三異丙基硅烷氧基芐基]-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚(200mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(21.4mg)、苯基硼酸(55.1mg)、磷酸鉀(239mg)溶解在二乙氧基乙烷(3.0mL)和乙醇(1.0mL)的混合液中，在80℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫后，以硅藻土填料過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在醋酸乙酯中溶解得到的殘?jiān)运?、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(95.4mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.91(18H，d)，1.03-1.11(3H，m)，2.45(3H，s)，2.63(3H，s)，5.55(2H，s)，6.46(1H，dd)，6.79(1H，d)，6.87(1H，d)，6.91(1H，d)，7.18-7.45(6H，m)，7.99(1H，d)。
以參考例111的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表17中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式41
表17 參考例114 1-(3-異丙基-4-芐氧基苯甲?；?-7-甲基-4-硝基-1H-吲哚 將4-芐氧基-3-異丙基苯甲酸(552mg)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，滴加草酰二氯(151μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到4-芐氧基-3-異丙基苯甲酰氯。
將60％氫化鈉(81.7mg)混懸在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，在5℃滴加7-甲基-4-硝基-1H-吲哚(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，攪拌1小時(shí)。在5℃滴加4-芐氧基-3-異丙基苯甲酰氯(590mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝19/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(646mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，d)，2.54(3H，s)，3.45(1H，m)，5.22(2H，s)，7.03(1H，s)，7.25(1H，d)，7.35-7.50(7H，m)，7.77(1H，dd)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)。
參考例115 3-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-7-硝基-1H-吲哚 將7-硝基-1H-吲哚(300mg)溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，室溫加入3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基苯甲醛(652mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液。再在0℃滴加三氟醋酸(206μL)、三乙基硅烷(887μL)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，攪拌2小時(shí)。以1mol/L氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)液后，以二氯甲烷萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝19/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(175mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.14(18H，d)，1.18(6H，d)，1.31(3H，m)，3.35(1H，m)，4.07(2H，s)，6.69(1H，d)，6.87(1H，dd)，7.09-7.17(2H，m)，7.84(1H，d)，8.15(1H，d)，9.73(1H，brs)。
參考例116 1-(3-溴-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2.7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺 將1-(3-溴-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚(273mg)溶解在醋酸(15mL)中，加入蒸餾水(93μL)、鐵(287mg)，在60℃加熱攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫后，使用硅藻土過(guò)濾。在濾液中加入醋酸乙酯，以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(165mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.09(18H，d)，1.27(3H，m)，2.30(3H，d)，2.42(3H，s)，5.30(brs)，5.42(2H，s)，6.24(1H，d)，6.31(1H，d)，6.48(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.73(1H，d)，7.16(1H，d)。
以參考例116的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表18中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式42
表18
參考例120 6-溴-1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-4-基胺 將6-溴-1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-4-硝基-1H-吲哚(144mg)溶解在乙醇(2.0mL)中，加入肼一水合物(22μL)，在70℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫后，加入醋酸乙酯和水、以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物(153mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(18H，d)，1.16(6H，d)，1.20-1.31(3H，m)，3.33(1H，m)，3.96(2H，brs)，5.12(2H，s)，6.37(1H，dd)，6.51(1H，s)，6.65-6.68(2H，m)，6.93-6.95(2H，m)，7.03(1H，d)，7.56(1H，s)，7.79-7.82(2H，m)，7.97-8.00(2H，m)。
參考例121 2，7-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-4-基胺 將2，7-二甲基-4-硝基-1-(3-三氟甲基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚(311mg)溶解在四氫呋喃(5.0mL)和乙醇(5.0mL)的混合液中，加入10％鈀碳(93.3mg)，在氫氣氛中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾催化劑，減壓下濃縮濾液。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(257mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.11(18H，d)，1.29(3H，m)，2.33(3H，s)，2.44(3H，s)，3.78(2H，brs)，5.48(2H，s)，6.27(1H，d)，6.33(1H，d)，6.62(1H，d)，6.66(1H，d)，6.75(1H，d)。
以參考例121的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表19中表示合成的化合物，在表20和表21中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式43
表19 表20 表21 參考例150 1-(4-羥基-3-苯乙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺 使用1-(4-羥基-3-苯乙烯基芐基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚代替2，7-二甲基-4-硝基-1-(3-三氟甲基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚，采用與參考例121同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.26(3H，s)，2.41(3H，s)，2.85(4H，s)，5.37(2H，s)，6.22(1H，s)，6.31(1H，d)，6.37(1H，dd)，6.52(1H，d)，6.63(1H，m)，6.67(1H，d)，7.12-7.14(2H，m)，7.18(1H，m)，7.23-7.27(2H，m)。
參考例151 1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-羧酸 將1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(300mg)溶解在1，4-二噁烷(1.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合液中，加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(218μL)，在80℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫，減壓濃縮后，將得到的殘?jiān)芙庠谒小Ｒ?mol/L鹽酸成為酸性后，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，以二乙醚/正己烷將得到的殘?jiān)Y(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(256mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13(6H，d)，3.26(1H，m)，5.07(2H，s)，5.40(2H，s)，6.96(2H，s)，6.98(1H，d)，7.18-7.22(2H，m)，7.31-7.44(5H，m)，7.65(1H，d)，7.72(1H，d)，7.79(1H，d)，12.64(1H，brs)。
參考例152 N-[2，7-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯 將2，7-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-4-基胺(304mg)溶解在草酸二乙酯(3.0mL)中，在100℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫，減壓濃縮。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(276mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(18H，d)，1.28(3H，m)，1.45(3H，s)，2.33(3H，s)，2.49(3H，s)，4.44(2H，q)，5.48(2H，s)，6.35(1H，s)，6.56(1H，dd)，6.73(1H，d)，6.84(1H，d)，7.22(1H，d)，7.75(1H，d)，9.07(1H，s)。
以參考例152的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表22中表示合成的化合物，在表23和表24中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式44
表22 表23 表24 參考例173 N-[1-(3-溴-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯(マロンアミド酸エチル) 將1-(3-溴-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺(160mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(111μL)后，在0℃加入氯甲酰乙酸乙酯(56μL)，室溫?cái)嚢?0分鐘。以醋酸乙酯稀釋所得反應(yīng)液，以水、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(108mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(18H，d)，1.25(3H，m)，1.36(3H，t)，2.33(3H，s)，2.48(3H，s)，3.55(2H，s)，4.30(2H，q)，5.44(2H，s)，6.39(1H，s)，6.44(1H，dd)，6.73(1H，d)，6.80(1H，d)，7.14(1H，d)，7.69(1H，d)，9.60(1H，s)。
以參考例173的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表25中表示合成的化合物，在表26和表27中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式45
表25

表26 表27 參考例200 2，2-二甲基丙二酸單乙酯 將2，2-二甲基丙二酸二乙酯(1.01mL)溶解在乙醇(4.0mL)中，加入氫氧化鉀(318mg)的乙醇(3.18mL)溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)，再在5℃攪拌18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，在水中溶解，以二乙醚洗凈。在水層中加入濃鹽酸(0.6mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘。以二乙醚萃取，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑后，得到標(biāo)題化合物(610mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.17(3H，t)，1.31(6H，s)，4.12(2H，q)。
參考例201 N-[1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]-2，2-二甲基丙酰胺酸乙酯 將2，2-二甲基丙二酸單乙酯(170mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(203mg)。在0℃加入1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺(436mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。以醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以水、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以制備型薄層色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(105mg)。
1HNMR(CDC13)δ(ppm)1.08(18H，d)，1.14(6H，d)，1.26(3H，m)，1.33(3H，t)，1.61(6H，s)，2.52(3H，s)，3.33(1H，m)，4.28(2H，q)，5.49(2H，s)，6.41(1H，dd)，6.49(1H，d)，6.62(1H，d)，6.86(1H，d)，6.92(1H，d)，7.04(1H，d)，7.69(1H，d)，9.01(1H，s)。
參考例202 N-[1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]-2，2-二甲基丙酰胺酸乙酯 使用1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺，采用與參考例201同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.07(18H，d)，1.14(6H，d)，1.24(3H，m)，1.33(3H，t)，1.61(6H，s)，2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，3.32(1H，m)，4.28(2H，q)，5.43(2H，s)，6.24(1H，dd)，6.28(1H，s)，6.59(1H，d)，6.79(1H，d)，6.88(1H，d)，7.65(1H，d)，8.91(1H，s)。
參考例203 [1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基胺]醋酸乙酯 將1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基胺(183mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入碳酸鉀(84mg)，溴醋酸乙酯(84μL)，在60℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(190mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.07(18H，d)，1.16(6H，d)，1.26(3H，m)，1.31(3H，t)，2.35(3H，s)，3.32(1H，m)，4.06(2H，s)，4.27(2H，q)，5.18(2H，s)，6.18(1H，d)，6.29(1H，s)，6.47(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.76(1H，d)，6.97-7.00(2H，m)。
參考例204 3-[1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺]丙酸乙酯 使用1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用溴丙酸乙酯代替溴醋酸乙酯，采用與參考例203同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，1.24-1.28(6H，m)，2.48(3H，s)，2.70(2H，t)，3.33(1H，m)，3.59(2H，t)，4.16(2H，q)，5.46(2H，s)，6.21(1H，d)，6.40(1H，d)，6.47(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.75(1H，d)，6.93-6.95(2H，m)。
參考例205 N-[3-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-7-基]丙酰胺酸乙酯 將3-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-7-基胺(55mg)溶解在丙酸二乙酯(0.5mL)中，在140℃攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(56mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.11(18H，d)，1.18(6H，d)，1.29(3H，m)，1.35(3H，t)，3.35(1H，m)，3.54(2H，s)，4.03(2H，s)，4.29(2H，q)，6.67(1H，d)，6.85-6.89(3H，m)，7.00(1H，t)，7.15(1H，d)，7.40(1H，d)，9.51(1H，brs)。
參考例206 (2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)醋酸乙酯 將4-羥基-2-甲基-1H-吲哚(1.0g)溶解在丙酮(50.0mL)中，加入碳酸鉀(1.4g)、碘化鈉(101mg)、溴醋酸乙酯(829μL)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。將水加入得到的殘?jiān)?，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。將得到的殘?jiān)哉和?二乙醚進(jìn)行結(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(1.6g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(3H，t)，2.41(3H，s)，4.26(2H，q)，4.74(2H，s)，6.37-6.40(2H，m)，6.93-7.00(2H，m)。
參考例207 [1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯 將(4-芐氧基-3-異丙基苯基)甲醇(1000mg)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，滴加亞硫酰氯(427μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到1-芐氧基-4-氯甲基-2-異丙苯。
將60％氫化鈉(156mg)混懸在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，在5℃滴加(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)醋酸乙酯(758mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。在5℃攪拌1小時(shí)后，在5℃滴加先前得到的1-芐氧基-4-氯甲基-2-異丙苯的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液，攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(482mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.17(6H，d)，1.30(3H，t)，2.36(3H，s)，3.33(1H，m)，4.27(2H，q)，4.76(2H，s)，5.00(2H，s)，5.21(2H，s)，6.40(1H，d)，6.47(1H，s)，6.56(1H，dd)，6.72(1H，d)，6.89(1H，d)，6.98(1H，d)，7.00(1H，d)，7.27-7.41(6H，m)。
參考例208 [1-(3-異丙基-4-芐氧基芐基)-1H-吲哚-4-羰基]氨基醋酸乙酯 將1-(3-異丙基-4-芐氧基芐基)-1H-吲哚-4-羧酸(244mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入1-羥基苯并三唑(122mg)、甘氨酸乙酯鹽酸鹽(111mg)、三乙胺(128μL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(152mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、1mol/L鹽酸、水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，將得到的殘?jiān)哉和?二乙醚進(jìn)行結(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(277mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(6H，d)，1.33(3H，t)，3.37(1H，m)，4.29(2H，q)，4.34(2H，d)，5.04(2H，s)，5.30(2H，s)，6.80-6.83(3H，m)，7.01(1H，d)，7.09(1H，s)，7.20-7.26(2H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.47(1H，d)，7.58(1H，d)。
參考例209 N-[1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺 將1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺(150mg)溶解在四氫呋喃(2.0mL)中，加入1H-四唑-5-醋酸(51.2mg)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(95.7mg)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。以醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑。以制備型薄層色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑醋酸乙酯)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(47.3mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(18H，t)，1.08(6H，d)，1.24-1.32(6H，m)，2.44(3H，s)，3.16(1H，m)，4.27(2H，s)，5.55(2H，s)，6.48(1H，dd)，6.68(1H，d)，6.66(1H，s)，6.74(1H，d)，6.79(1H，d)，6.92(1H，d)，7.37(1H，d)，7.45(1H，d)，10.02(1H，s)。
以參考例209的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表28中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式46
表28 參考例212 1-[1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-基]醋酸乙酯 將1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-羧酸(244mg)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，加入草酰二氯(79.4μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-羧酸氯化物。
將0.6mol/L三甲基甲硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液(1.4mL)和三乙胺(113μL)溶解在四氫呋喃(1.0mL)和乙腈(1.0mL)的混合液中，將1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-羧酸氯化物溶解在四氫呋喃(1.0mL)和乙腈(1.0mL)的混合液中，在0℃攪拌16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，在乙醇(2.0mL)中溶解得到的殘?jiān)?，加?，4，6-三甲基吡啶(1.0mL)，回流5小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庠诖姿嵋阴ブ?，以水、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(76.3mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(6H，d)，1.33(3H，t)，3.37(1H，m)，3.51(2H，s)，4.29(2H，q)，5.04(2H，s)，5.30(2H，s)，6.40-6.43(2H，m)，6.56(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.85(1H，d)，6.96(1H，d)，7.00(1H，d)，7.28-7.45(6H，m)。
實(shí)施例1 N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯 將N-[1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯(112mg)溶解在四氫呋喃(1.0mL)中，加入1mol/L四丁基銨氟化物的四氫呋喃溶液(230μL)，室溫?cái)嚢?0分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以水、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(33.1mg)。
ESI/MS(m/z)381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(6H，d)，1.45(3H，t)，3.17(1H，m)，4.45(2H，q)，5.24(2H，s)，6.54(1H，d)，6.65(1H，d)，6.74(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.13(1H，d)，7.19-7.20(2H，m)，7.92(1H，m)，9.18(1H，brs)。
以實(shí)施例1的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表29中表示合成的化合物，在表30～表33中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式47
表29

表30 表31 表32 表33 以實(shí)施例1的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表34中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式48
表34 參考例213 1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺 使用1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替N-[1-(3-異丙基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯，采用與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(6H，d)，2.29(3H，s)，2.42(3H，s)，3.17(1H，m)，5.41(2H，s)，6.20-6.21(2H，m)，6.30(1H，d)，6.40(1H，d)，6.62(1H，d)，6.88(1H，d)。
實(shí)施例44 N-[1-(4-羥基-3-異丙基苯甲?；?-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸芐酯 將1-(4-羥基-3-異丙基苯甲酰基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺(100mg)溶解在四氫呋喃(5.0mL)中，加入丙酸單芐基酯(58.6mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(75.6mg)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。以醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(130mg)。
ESI/MS(m/z)485(M+H)+，483(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(6H，d)，2.34(3H，s)，3.25(1H，m)，3.62(2H，s)，5.26(2H，s)，6.00(1H，m)，6.60(1H，d)，6.67(1H，d)，7.09(1H，d)，7.39(5H，m)，7.53(1H，d)，7.73(1H，d)，7.82(1H，s)，9.57(1H，s)。
實(shí)施例45 N-[1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯 將1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺(93mg)溶解在丙酸二乙酯(930mg)中，在140℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫，減壓濃縮。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(79mg)。
ESI/MS(m/z)437(M+H)+，435(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.13(6H，d)，1.35(3H，t)，2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，3.32(1H，m)，3.54(2H，s)，3.76(3H，s)，4.30(2H，q)，5.45(2H，s)，6.38(1H，s)，6.64(1H，d)，6.78(1H，d)，6.86(1H，s)，7.67(1H，d)，9.57(1H，brs)。
實(shí)施例46 N-{1-[3-(4-氟苯甲?；?-4-羥基芐基]-7-甲基-1H-吲哚-4-基}草氨酸乙酯 使用[5-(4-氨基-7-甲基-1H-吲哚-1-基甲基)-2-羥基苯基]-(4-氟苯基)甲酮代替1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用草酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用與實(shí)施例45同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)475(M+H)+，473(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.48(3H，t)，2.49(3H，s)，4.48(2H，q)，5.50(2H，s)，6.46(1H，d)，6.58(1H，d)，6.90-6.94(3H，m)，7.01-7.06(2H，m)，7.22-7.27(3H，m)，7.90(1H，d)，9.10(1H，s)，11.80(1H，s)。
實(shí)施例47 2-氟-N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯 使用1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用氟丙酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用與實(shí)施例45同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)441(M+H)+，439(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.16(6H，d)，1.35(3H，t)，2.32(3H，s)，2.48(3H，s)，3.13(1H，m)，4.36(2H，m)，4.81(1H，s)，5.43(2H，s)，5.43(1H，d)，6.25-6.27(2H，m)，6.55(1H，d)，6.78(1H，d)，6.81(1H，d)，7.56(1H，d)，8.18(1H，s)。
實(shí)施例48 N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]-2-甲基-丙酰胺酸乙酯 使用1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用甲基丙酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用與實(shí)施例45同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)437(M+H)+，435(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.18(6H，d)，1.34(3H，t)，1.61(3H，d)，2.34(3H，s)，2.49(3H，s)，3.17(1H，m)，3.52(1H，q)，4.29(2H，q)，5.44(2H，s)，6.27(1H，d)，6.32(1H，s)，6.56(1H，d)，6.78(1H，d)，6.86(1H，d)，7.64(1H，d)，9.00(1H，s)。
實(shí)施例49 2-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁酸乙酯 使用1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用異丙基丙酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用與實(shí)施例45同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)465(M+H)+，463(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(3H，d)，1.13(3H，d)，1.19(6H，d)，1.34(3H，t)，2.34(3H，s)，2.41-2.45(1H，m)，2.49(3H，s)，3.13-3.20(2H，m)，4.23-4.34(2H，m)，4.93(1H，s)，5.44(2H，s)，6.28(1H，dd)，6.33(1H，s)，6.56(1H，d)，6.78(1H，d)，6.87(1H，d)，7.66(1H，d)，9.09(1H，s)。
實(shí)施例50 2-芐基-N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯 使用1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用芐基丙酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用與實(shí)施例45同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)513(M+H)+，511(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.15(3H，t)，1.19(6H，d)，2.32(3H，s)，2.49(3H，s)，3.16(1H，m)，3.32(1H，dd)，3.44(1H，dd)，3.71(1H，dd)，4.14(2H，q)，4.80(1H，brs)，5.44(2H，s)，6.22(1H，s)，6.57(1H，d)，6.78(1H，d)，6.86(1H，d)，7.21-7.31(8H，m)，7.62(1H，d)，8.89(1H，s)。
實(shí)施例51 N-[1-(4-羥基-3-吡啶-3-基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯 使用1-(4-羥基-3-吡啶-3-基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用草酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用與實(shí)施例45同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)444(M+H)+，442(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13(3H，t)，2.35(3H，s)，2.50(3H，s)，4.29(2H，q)，5.52(2H，s)，6.38(1H，s)，6.56(1H，dd)，6.74(1H，d)，6.86-6.89(2H，m)，7.19(1H，d)，7.39(1H，dd)，7.83(1H，dd)，8.45(1H，dd)，8.59(1H，d)，9.77(1H，s)，10.29(1H，s)。
實(shí)施例52 N-[1-(4-羥基-3-吡啶-3-基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯 使用1-(4-羥基-3-吡啶-3-基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，采用與實(shí)施例45同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)458(M+H)+，456(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.23(3H，t)，2.37(3H，s)，2.49(3H，s)，3.58(2H，s)，4.15(2H，q)，5.52(2H，s)，6.54-6.58(2H，m)，6.70(1H，d)，6.87-6.90(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.85(1H，dd)，8.47(1H，dd)，8.61(1H，d)，9.68(1H，s)，9.76(1H，s)。
實(shí)施例53 N-[1-(4-羥基-3-苯乙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯 使用1-(4-羥基-3-苯乙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-異丙基-4-甲氧基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，采用與實(shí)施例45同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)485(M+H)+，483(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t)，2.26(3H，s)，2.43(3H，s)，2.84(4H，s)，3.53(2H，s)，4.27(2H，q)，5.34(2H，s)，6.30-6.33(1H，m)，6.36(1H，s)，6.58-6.61(2H，m)，6.76(1H，d)，7.09-7.23(5H，m)，7.65(1H，d)，9.63(1H，s)。
實(shí)施例54 N-{1-[3-(4-氟苯甲?；?-4-羥基芐基]-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基}丙酰胺酸乙酯 將[5-(4-氨基-2，7-二甲基-1H-吲哚-1-基甲基)-2-羥基苯基]-(4-氟苯基)甲酮(18.4g)溶解在二氯甲烷(200mL)中，在0℃加入吡啶(4.6mL)、乙基丙二酰氯(10.3g)的二氯甲烷溶液(70mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。以二氯甲烷稀釋，以1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(19.5g)。
ESI/MS(m/z)503(M+H)+，501(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(3H，t)，2.28(3H，s)，2.44(3H，s)，3.57(2H，s)，4.31(2H，q)，5.42(2H，s)，6.27(1H，d)，6.34(1H，d)，6.79(1H，d)，6.88(2H，t)，7.03(1H，d)，7.16(2H，d)，7.22(1H，dd)，7.79(1H，d)，9.66(1H，s)，11.81(1H，s)。
實(shí)施例55 N-[1-(4-甲氧基-23-二甲基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯 使用1-(4-甲氧基-2，3-二甲基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替[5-(4-氨基-2，7-二甲基-1H-吲哚-1-基甲基)-2-羥基苯基]-(4-氟苯基)甲酮，采用與實(shí)施例54同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)423(M+H)+，421(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(3H，t)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，2.39(3H，s)，3.55(2H，s)，3.72(3H，s)，4.31(2H，q)，5.40(2H，s)，5.85(1H，d)，6.41(1H，s)，6.46(1H，d)，6.77(1H，d)，7.67(1H，d)，9.59(1H，brs)。
實(shí)施例56 N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-7-甲基-1H-吲哚-4-基)草氨酸乙酯 將氫硼化鈉(4.8mg)混懸在四氫呋喃(1.0mL)中，在0℃加入醋酸(14.4μL)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入N-{1-[3-(4-氟苯甲酰基)-4-羥基芐基]-7-甲基-1H-吲哚-4-基}草氨酸乙酯(54.2g)的四氫呋喃溶液(0.5mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)液，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的殘?jiān)?，以醋酸乙?正己烷進(jìn)行結(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(24.4mg)。
ESI/MS(m/z)477(M+H)+，475(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.33(3H，t)，2.45(3H，s)，4.32(2H，q)，5.51(2H，s)，5.68(1H，d)，5.88(1H，d)，6.48(1H，d)，6.56(1H，d)，6.64(1H，d)，6.78(1H，d)，7.04(2H，t)，7.16(1H，s)，7.24-7.28(3H，m)，7.35(1H，d)，9.40(1H，s)，10.33(1H，s)。
實(shí)施例57 N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯 使用N-{1-[3-(4-氟芐基)-4-羥基芐基]-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基}丙酰胺酸乙酯代替N-{1-[3-(4-氟芐基)-4-羥基芐基]-7-甲基-1H-吲哚-4-基}草氨酸乙酯，采用與實(shí)施例56同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)505(M+H)+，503(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(3H，t)，2.31(3H，s)，2.41(3H，s)，3.57(2H，s)，4.14(2H，q)，5.43(2H，s)，5.67(1H，brs)，5.88(1H，s)，6.34(1H，dd)，6.54(1H，s)，6.64(1H，d)，6.67(1H，d)，7.05(1H，t)，7.10(1H，d)，7.26(2H，m)，7.41(1H，d)，9.38(1H，brs)，9.66(1H，s)。
實(shí)施例58 (+)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥基甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯 以手性異構(gòu)分離柱(ダイセル、CHIRALCELOJ-H)的高效液相色譜法(展開(kāi)溶劑正己烷/甲醇醋＝3/2)拆分N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯，保留時(shí)間5.2分鐘，得到[α]24D＝+17.3°(c＝1.0，甲醇)的標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)505(M+H)+，503(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(3H，t)，2.31(3H，s)，2.41(3H，s)，3.57(2H，s)，4.14(2H，q)，5.43(2H，s)，5.67(1H，brs)，5.88(1H，s)，6.34(1H，dd)，6.54(1H，s)，6.64(1H，d)，6.67(1H，d)，7.05(1H，t)，7.10(1H，d)，7.26(2H，m)，7.41(1H，d)，9.38(1H，brs)，9.66(1H，s)。
實(shí)施例59 (-)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯 以手性異構(gòu)分離柱(ダイセル、CHIRALCEL OJ-H)的高效液相色譜法(展開(kāi)溶劑正己烷/甲醇醋＝3/2)拆分N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯，保留時(shí)間6.9分鐘，得到[α]24D＝-15.7°(c＝1.0，甲醇)的標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)505(M+H)+，503(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.22(3H，t)，2.31(3H，s)，2.41(3H，s)，3.57(2H，s)，4.14(2H，q)，5.43(2H，s)，5.67(1H，brs)，5.88(1H，s)，6.34(1H，dd)，6.54(1H，s)，6.64(1H，d)，6.67(1H，d)，7.05(1H，t)，7.10(1H，d)，7.26(2H，m)，7.41(1H，d)，9.38(1H，brs)，9.66(1H，s)。
實(shí)施例60 [1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯 在乙醇(5.0mL)中溶解[1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯(470mg)，加入10％鈀碳(94mg)，氫氣氛中、室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾催化劑、減壓濃縮濾液。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(288mg)。
ESI/MS(m/z)382(M+H)+，380(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.19(6H，d)，1.29(3H，t)，2.34(3H，s)，3.15(1H，m)，4.27(2H，q)，4.75(2H，s)，5.18(2H，s)，6.39(1H，d)，6.46-6.50(2H，m)，6.55(1H，dd)，6.88(1H，d)，6.94-6.98(2H，m)。
實(shí)施例61 {[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-羰基]氨基}醋酸乙酯 使用{[1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-羰基]氨基}醋酸乙酯代替[1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯，采用與實(shí)施例60同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)395(M+H)+，393(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13(6H，d)，1.23(3H，t)，3.14(1H，m)，4.03(2H，d)，4.15(2H，q)，5.32(2H，s)，6.68(1H，d)，6.81(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.14(1H，d)，7.19(1H，t)，7.47(1H，d)，7.57(1H，s)，7.69(1H，d)，8.62(1H，t)，9.28(1H，brs)。
實(shí)施例62 [1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-基]醋酸乙酯 使用[1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-基]醋酸乙酯代替[1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯，采用與實(shí)施例60同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)352(M+H)+，350(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.14(6H，d)，1.22(3H，t)，3.14(1H，m)，3.50(1H，s)，4.14(2H，q)，5.31(2H，s)，6.65(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.90-7.35(1H，m)。
實(shí)施例63 N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸 將N-[1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯(33mg)溶解在乙醇(0.5mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(173μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，將得到的殘?jiān)芙庠谒?。加?mol/L鹽酸成為酸性后，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。將得到的殘?jiān)远颐?正己烷進(jìn)行結(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(22mg)。
ESI/MS(m/z)353(M+H)+，351(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.11(6H，d)，3.12(1H，m)，5.27(2H，s)，6.56(1H，d)，6.67(1H，d)，6.81(1H，dd)，7.09(1H，t)，7.13(1H，d)，7.36(1H，d)，7.42(1H，d)，7.44(1H，d)，9.27(1H，s)，10.35(1H，s)。
以實(shí)施例63的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表35和表36中表示合成的化合物，在表37～表41中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式49
表35

表36
表37 表38 表39 表40 表41 實(shí)施例114 N-[1-(4-羥基-3-三氟甲基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]草氨酸 將N-[2，7-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-三異丙基硅烷氧基芐基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯(270mg)溶解在四氫呋喃(3.0mL)中，加入1mol/L四丁基銨氟化物的四氫呋喃溶液(503μL)，室溫?cái)嚢?0分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以水、飽和食鹽水洗凈后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。將得到的殘?jiān)芙庠谝掖?3.0mL)中，加入1.0mL/L氫氧化鈉水溶液(893μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，將得到的殘?jiān)芙庠谒?。?.0mL/L鹽酸中和，以醋酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。將得到的殘?jiān)远颐?正己烷進(jìn)行結(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(153mg)。
ESI/MS(m/z)407(M+H)+，405(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.33(3H，s)，2.45(3H，s)，5.54(2H，s)，6.43(1H，s)，6.75(1H，d)，6.77(1H，d)，6.96(1H，s)，7.09(1H，d)，7.26(1H，d)，10.22(1H，s)，10.56(1H，s)，14.12(1H，brs)。
以實(shí)施例114的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表42中表示合成的化合物，在表43和表44中表示數(shù)據(jù)。
化學(xué)式50
表42
表43 表44 實(shí)施例129 N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸 將N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯(2.7mg)溶解在四氫呋喃(5.0mL)中，加入0.1mol/L氫氧化鈉水溶液(134.3mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。在0℃加入1mol/L鹽酸成為酸性，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。將得到的殘?jiān)哉和?二乙醚進(jìn)行結(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(2.0g)。
ESI/MS(m/z)477(M+H)+，475(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.49(2H，s)，5.44(2H，s)，5.68(1H，d)，5.89(1H，d)，6.33(1H，dd)，6.56(1H，s)，6.63(1H，d)，6.67(1H，d)，7.06(1H，t)，7.12(1H，d)，7.26(2H，dd)，7.46(1H，d)，9.39(1H，brs)，9.66(1H，s)。
實(shí)施例130 (+)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸 使用(+)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯代替N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯，采用與實(shí)施例129同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
[α]23D+9.5°(c＝1.0，甲醇) ESI/MS(m/z)477(M+H)+，475(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.49(2H，s)，5.44(2H，s)，5.68(1H，d)，5.89(1H，d)，6.33(1H，dd)，6.56(1H，s)，6.63(1H，d)，6.67(1H，d)，7.06(1H，t)，7.12(1H，d)，7.26(2H，dd)，7.46(1H，d)，9.39(1H，brs)，9.66(1H，s)。
實(shí)施例131 (-)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸 使用(-)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯代替N-(1-{3-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-羥基芐基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯，采用與實(shí)施例129同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
[α]23D-7.9°(c＝1.0，甲醇) ESI/MS(m/z)477(M+H)+，475(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.49(2H，s)，5.44(2H，s)，5.68(1H，d)，5.89(1H，d)，6.33(1H，dd)，6.56(1H，s)，6.63(1H，d)，6.67(1H，d)，7.06(1H，t)，7.12(1H，d)，7.26(2H，dd)，7.46(1H，d)，9.39(1H，brs)，9.66(1H，s)。
實(shí)施例132 N-{1-[3-(4-氟苯甲酰基)-4-羥基芐基]-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基}草氨酸乙酯 將[5-(4-氨基-2，7-二甲基-1H-吲哚-1-基甲基)-2-羥基苯基]-(4-氟苯基)甲酮(135mg)溶解在草酸二乙酯(1.4g)中，在100℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液返回室溫，減壓濃縮。以快速色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝2/1)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(95.4mg)。
ESI/MS(m/z)489(M+H)+，487(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.47(3H，t)，2.29(3H，s)，2.47(3H，s)，4.46(2H，q)，5.44(2H，s)，6.22(1H，d)，6.44(1H，d)，6.84-6.91(3H，m)，7.03(1H，d)，7.18-7.24(4H，m)，7.84(1H，d)，9.02(1H，brs)，11.79(1H，s)。
實(shí)施例133 N-[1-(4-羥基-3-異丙基苯甲?；?-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸 將N-[1-(4-羥基-3-異丙基苯甲酰基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸芐基酯(100mg)溶解在四氫呋喃(mL)中，加入10％鈀碳(20mg)，在氫氣氛中、室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾催化劑、減壓濃縮濾液。將得到的殘?jiān)哉和?二乙醚進(jìn)行結(jié)晶化，得到標(biāo)題化合物(87mg)。
ESI/MS(m/z)395(M+H)+，393(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.20(6H，s)，2.29(3H，s)，3.36(1H，m)，3.49(2H，s)，6.89-6.91(1H，m)，7.00(1H，d)，7.07(1H，d)，7.41(1H，d)，7.62-7.72(3H，m)，9.95(1H，s)，10.51(1H，s)。
實(shí)施例134 [1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-基]羧酸 使用[1-(4-芐氧基-3-異丙基芐基)-1H-吲哚-4-基]羧酸代替N-[1-(4-羥基-3-異丙基苯甲?；?-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸芐基酯，采用與實(shí)施例133同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
ESI/MS(m/z)310(M+H)+。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.10(6H，d)，3.13(1H，m)，5.31(2H，s)，6.67(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.11(1H，d)，7.18(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.70(1H，d)，7.75(1H，d)，9.21(1H，brs)。
實(shí)施例135 N-[1-(4-乙酰氧基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸 將N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸(100mg)混懸在無(wú)水醋酸(2.0mL)中，加入吡啶(0.2mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，以制備型薄層色譜法(硅膠，展開(kāi)溶劑氯仿/甲醇/醋酸＝80/20/1)精制得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(15mg)。
ESI/MS(m/z)437([M+H]+)，435([M-H]-)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(6H，d)，2.26(3H，s)，2.33(3H，s)，2.42(3H，s)，2.92(1H，m)，3.46(2H，s)，5.55(2H，s)，6.43(1H，dd)，6.58(1H，s)，6.68(1H，d)，6.90(1H，d)，7.00(1H，d)，7.45(1H，d)，9.71(1H，s)，12.5(1H，brs)。
實(shí)施例136 N-[1.(4-羥基-3-異丙基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]草氨酸鈉 將N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]草氨酸(103mg)混懸在水(12.0mL)/乙醇(8.0mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(281μL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。冷凍干燥反應(yīng)液，得到標(biāo)題化合物(106mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(6H，d)，2.38(3H，s)，3.13(1H，m)，5.23(2H，s)，6.26(1H，s)，6.51(1H，d)，6.64(1H，d)，6.97-6.98(2H，m)，7.11(1H，d)，7.76(1H，d)，9.13(1H，brs)，10.09(1H，s)。
以實(shí)施例136的方法為參考，按照下述反應(yīng)式合成化合物。在表45中表示合成的化合物和數(shù)據(jù)。
化學(xué)式51
表45 實(shí)施例144 N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸鈣 將N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸(1140mg)混懸在乙醇(5.0mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘小時(shí)。接著，加入氯化鈣(1332mg)的水(10.0mL)溶液和水(15.0mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。以醋酸乙酯萃取、以無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減壓濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物(1120mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05(6H，d)，2.43(3H，s)，3.03(2H，s)，3.11(1H，m)，5.46(2H，s)，6.38(1H，d)，6.63(1H，d)，6.64(1H，s)，6.68(1H，d)，6.83(1H，s)，7.29(1H，d)，7.64(1H，d)，9.17(1H，s)，12.28(1H，s)。
實(shí)施例145 N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸L-賴氨酸鹽 將N-[1-(4-羥基-3-異丙基芐基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸(1.02g)和L-賴氨酸(378mg)溶解在乙醇(5.0mL)和水(25mL)中。進(jìn)行冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(1.40g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.07(6H，d)，1.37-1.73(6H，m)，2.31(3H，s)，2.42(3H，s)，2.75(2H，t)，2.98(2H，s)，3.12(1H，m)，3.20(1H，t)，5.41(2H，s)，6.20(1H，dd)，6.45(1H，s)，6.61-6.65(2H，m)，6.80(1H，s)，7.62(1H，d)，12.44(1H，s)。
試驗(yàn)例1 使用具有在大腸桿菌表達(dá)的人TRα或人TRβ配體結(jié)合域的蛋白質(zhì)和125I-T3，由從已形成的復(fù)合體中的甲狀腺激素受體配體替代125I-T3，通過(guò)測(cè)定得到的125I-T3的復(fù)合體量，從而得到合成的本發(fā)明化合物和甲狀腺激素受體的結(jié)合親和性。
甲狀腺激素受體結(jié)合試驗(yàn) (1)具有甲狀腺激素受體配體結(jié)合域的融合蛋白質(zhì)的配制 使用His-Patch Thioredoxin融合蛋白質(zhì)表達(dá)系統(tǒng)(Invitorogen)，人TRα和人TRβ的配體結(jié)合域在大腸桿菌中被表達(dá)為在His-Patch Thioredoxin的C末端具有人TRα和人TRβ的配體結(jié)合域的融合蛋白質(zhì)(重組人TRα或重組人TRβ)。
制備表達(dá)融合蛋白質(zhì)的質(zhì)粒，通過(guò)基因重組的方法將GenBank報(bào)告的登記號(hào)為No.CAA38749的N末端第190至第410和登記號(hào)為No.P10828的N末端第244至第461的編碼氨基酸序列的cDNA作為人TRα和人TRβ的配體結(jié)合域，插入pThioHis的多克隆位點(diǎn)。由DNA序列分析確認(rèn)對(duì)應(yīng)融合蛋白質(zhì)域的堿基序列。
培養(yǎng)由制備的質(zhì)粒轉(zhuǎn)換的大腸桿菌(JM109)，在增殖過(guò)程中添加IPTG以表達(dá)誘導(dǎo)方式來(lái)制備融合蛋白質(zhì)。通過(guò)離心分離法收集表達(dá)誘導(dǎo)出融合蛋白質(zhì)的大腸菌后，使用超聲波破碎來(lái)調(diào)整含融合蛋白質(zhì)的破碎菌體液。以15000rpm離心分離破碎菌體液約30分鐘后，使用鎳螯合柱從上清液得到含融合蛋白質(zhì)的溶液。用NAP-10柱置換結(jié)合溶液(20mM Tris-HCl、0.15M NaCl、8％甘油、0.1％BSA、1mMEDTA、10mM 2-巰基乙醇)。在-70℃以下冷凍保管含得到融合蛋白質(zhì)的結(jié)合溶液。
(2)甲狀腺激素受體的結(jié)合親和性 將125I-T3(PerkinElmer，Cat.No.NEX110X，AS62450)加入含重組人TRα或重組人TRβ的結(jié)合溶液中成為0.16nM，室溫放置1～3小時(shí)，使之形成重組人TRα或重組人TRβ和125I-T3的復(fù)合體。在96孔板(MILLIPORE MultiScreen-HV，Cat.No.MAHVN4550，Lot.No.F4SN86613)的全部孔中加入60μL該結(jié)合溶液。在先前的形成復(fù)合體的結(jié)合溶液中加入90μL的稀釋系列溶液，稀釋系列溶液在結(jié)合溶液中將被檢驗(yàn)物質(zhì)或非標(biāo)識(shí)的T3制成為最終濃度的1.67倍，各孔的總液體量為150μL。在25℃將該混合液恒溫2～3小時(shí)，由被檢驗(yàn)物質(zhì)或非標(biāo)識(shí)的T3充分抑制和125I-T3形成復(fù)合體。在MultiScreen-HV(MILLIPORE，Cat.No.MAHVN4550，Lot.No.F4SN86613)的各孔中加入80μL的SephadexG25，在其中加入結(jié)合溶液使之充分膨潤(rùn)后，以600xg離心分離1分鐘、調(diào)整SephadexG25柱。從加入了被檢驗(yàn)物質(zhì)或非標(biāo)識(shí)T3的混合液(150μL)中取出25μL，置于SephadexG25柱上層，立即以600xg離心分離1分鐘。再次將25μL未處理的結(jié)合溶液置于SephadexG25柱上層，立即以600xg離心分離1分鐘。在Isoplate(PS)(PerkinElmer，Cat.No.1450-514)上回收在2次離心分離中通過(guò)柱的包含125I-T3的復(fù)合體的分離溶液。在加入了分離溶液的各孔中添加200μL的Optiphase Super Mix(PerkinElmer，Cat.No.1200-439)，以1450MICROBETA TRILUX(PerkinElmer)測(cè)定放射活性。將從放射活性換算的125I-T3量作為重組人TRα或重組人TRβ和125I-T3的復(fù)合體量。另外，在本試驗(yàn)中使用的重組人TRα或重組人TRβ量，在上述試驗(yàn)系統(tǒng)中，使用受體添加量和上述復(fù)合體量在比例范圍內(nèi)能夠得到的妥當(dāng)?shù)姆派浠钚粤俊?br> 從不添加被檢驗(yàn)物質(zhì)或T3時(shí)的放射活性(和125I-T3的復(fù)合體形成率100％)，減去作為非特異結(jié)合的加入過(guò)剩量T3(0.256μM)時(shí)的殘留放射活性(和125I-T3的復(fù)合體形成率0％)的值，以重組人TRα或重組人TRβ和125I-T3的真實(shí)總復(fù)合體量作為近似值換算。在被檢驗(yàn)物質(zhì)或T3的各濃度殘留的重組人TRα或重組人TRβ和125I-T3的復(fù)合體量(殘留復(fù)合體量)，從被測(cè)定的放射活性減去殘留放射活性的值換算。將其以總復(fù)合體量相除、作為結(jié)合率由下式算出。
結(jié)合率＝殘留復(fù)合體量/總復(fù)合體量 顯示50％抑制率的藥物濃度(IC50)，使用結(jié)合率和被檢驗(yàn)物質(zhì)或T3各濃度的對(duì)數(shù)值進(jìn)行線性近似，由成為結(jié)合率＝0.5的濃度求出。另外，為了線性近似，只使用結(jié)合率在從0.1至0.9范圍的被檢驗(yàn)物質(zhì)或T3的各濃度。在表46中表示實(shí)施例化合物的IC50。
表46

相對(duì)重組人TRα和重組人TRβ，由本法產(chǎn)生的T3的IC50值，分別是3.2nM和2.9nM。另一方面，進(jìn)行了本次試驗(yàn)的本發(fā)明化合物，相對(duì)人TRα顯示20nM～>10000nM的IC50值，相對(duì)人TRβ顯示2nM～2000nM的IC50值，可知作為甲狀腺激素受體配體發(fā)揮作用。進(jìn)行了本次試驗(yàn)的本發(fā)明化合物，可預(yù)見(jiàn)對(duì)TRβ的親和性都比對(duì)TRα的親和性高，從副作用方面是有利的。
本發(fā)明化合物，因?yàn)榫哂泻图谞钕偌に厥荏w的親和性，所以，可以作為甲狀腺激素受體配體使用。因此，本發(fā)明化合物可以用作疾病或障礙的預(yù)防或治療劑，通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀，例如作為高脂血癥、肥胖癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌、心律不齊、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁癥、骨骼疏松癥、皮膚疾病、青光眼或脫發(fā)癥等。在本發(fā)明化合物中，因?yàn)橐灿性诩谞钕偌に厥荏w的TRβ中具有選擇性高而且親和性也高的化合物，所以，適合作為副作用小的甲狀腺激素受體配體的藥物使用。
權(quán)利要求
1、一種通式(I)所示的化合物或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽
化學(xué)式1
[其中
[化學(xué)式2]
代表單鍵或雙鍵；
A代表-CH2-或-CO-；
X、Y和Z分別獨(dú)立代表氮原子或碳原子(條件是X、Y和Z中的1～2個(gè)代表氮原子，其余代表碳原子，當(dāng)Y和/或Z是氮原子，且與一個(gè)相鄰原子形成雙鍵時(shí)，R5和/或R6不存在)；
R1代表氫原子或C1-C6烷基；
R2代表鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、烷酰基、芳基、雜芳基、芳?；?、芳烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2NR9R10，或R1和R2與它們相連接的碳原子共同形成的5-至6-元烴環(huán)，其中n代表0～2的整數(shù)、R9和R10分別獨(dú)立代表氫原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，或R9和R10代表5-至6-元雜環(huán)，該雜環(huán)由R9和R10與它們相連的氮原子共同形成，或者與其它氮原子或氧原子共同形成，R11代表C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，且p代表0～2的整數(shù)；
R3代表氫原子、C1-C6烷基或?；?；
R4代表氫原子或C1-C6烷基；
R5代表氫原子、C1-C6烷基、鹵代低級(jí)烷基或氰基；
R6代表氫原子或C1-C6烷基；
R7代表氫原子、鹵原子或C1-C6烷基；
R8代表氫原子、鹵原子或C1-C6烷基；且
E代表選自下述通式(a)～(f)所示的任意基團(tuán)
(a)-NHCO-G-COR12、
(b)-NH-G-COR12、
(c)-O-G-COR12、
(d)-CONH-G-COR12、
(e)-NHCO-G-四唑基、
(f)-G-COR12，
其中G代表單鍵或C1-C6亞烷基，且R12代表羥基或C1-C6烷氧基]。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R2是鹵原子、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳?；⒎纪榛?、C1-C6烷氧基，或R1和R2與它們相連接的碳原子共同形成5-至6-元的烴環(huán)，R5是氫原子、C1-C3烷基或鹵代低級(jí)烷基，且R7是氫原子或鹵原子。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，A是-CH2-。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R1、R3、R4、R6和R7是氫原子。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R2是異丙基、仲丁基、4-氟芐基或4-(氟苯基)羥甲基。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R5是甲基或三氟甲基。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R8是甲基。
8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，E是-NHCO-G-COR12，G是單鍵或-CH2-，且R12是羥基或C1-C3烷氧基。
9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，X和Z其中之一是氮原子，另一個(gè)是碳原子，且Y是碳原子。
10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為通式(H)所示
化學(xué)式3
[其中，所有記號(hào)如通式(I)中所定義]。
11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中在所述通式(II)中，A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7分別是氫原子，R2是異丙基、仲丁基、4-氟芐基或4-(氟苯基)羥甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，且E是-NHCO-G-COR12，其中G是單鍵或-CH2-，R12是羥基或C1-C3烷氧基。
12、一種醫(yī)藥組合物，該組合物以通式(I)所示的化合物作為有效成分
化學(xué)式4
[其中
化學(xué)式5
代表單鍵或雙鍵；
A代表-CH2-或-CO-；
X、Y和Z分別獨(dú)立代表氮原子或碳原子(條件是X、Y和Z中的1～2個(gè)代表氮原子，其余代表碳原子，當(dāng)Y和/或Z是氮原子，且與一個(gè)相鄰原子形成雙鍵時(shí)，R5和/或R6不存在)；
R1代表氫原子或C1-C6烷基；
R2代表鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、烷?；?、芳基、雜芳基、芳酰基、芳烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2NR9R10，或R1和R2與它們相連接的碳原子共同形成的5-至6-元烴環(huán)，其中n代表0～2的整數(shù)、R9和R10分別獨(dú)立代表氫原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，或R9和R10代表5-至6-元雜環(huán)，該雜環(huán)由R9和R10與它們相連的氮原子共同形成，或者與其它氮原子或氧原子共同形成，R11代表C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，且p代表0～2的整數(shù)；
R3代表氫原子、C1-C6烷基或?；?；
R4代表氫原子或C1-C6烷基；
R5代表氫原子、C1-C6烷基、鹵代低級(jí)烷基或氰基；
R6代表氫原子或C1-C6烷基；
R7代表氫原子、鹵原子或C1-C6烷基；
R8代表氫原子、鹵原子或C1-C6烷基；且
E代表選自下述通式(a)～(f)所示的任意基團(tuán)
(a)-NHCO-G-COR12、
(b)-NH-G-COR12、
(c)-O-G-COR12、
(d)-CONH-G-COR12、
(e)-NHCO-G-四唑基、
(f)-G-COR12，
其中G代表單鍵或C1-C6亞烷基，且R12代表羥基或C1-C6烷氧基]。
13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其中作為有效成分的化合物是這些化合物在所述通式(I)中，A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7是氫原子，R2是異丙基、仲丁基、4-氟芐基或4-(氟苯基)羥甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，E是-NHCO-G-COR12，其中G是單鍵或-CH2-，R12是羥基或C1-C3烷氧基。
14、根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的醫(yī)藥組合物，該組合物作為通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀的疾病或者障礙的預(yù)防或治療劑使用。
15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其中通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀的疾病或障礙是高脂血癥、肥胖癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌、心律不齊、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁癥、骨骼疏松癥、皮膚疾病、青光眼或脫發(fā)癥。
16、下述通式(I)所示的化合物在制備作為甲狀腺激素受體配體中的用途
通式(I)
化學(xué)式6
[其中
化學(xué)式7
代表單鍵或雙鍵；
A代表-CH2-或-CO-；
X、Y和Z分別獨(dú)立代表氮原子或碳原子(條件是X、Y和Z中的1～2個(gè)代表氮原子，其余代表碳原子，當(dāng)Y和/或Z是氮原子，與一個(gè)相鄰原子形成雙鍵時(shí)，R5和/或R6不存在)；
R1代表氫原子或C1-C6烷基；
R2代表鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、烷?；⒎蓟?、雜芳基、芳?；⒎纪榛?、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2NR9R10，或R1和R2與它們相連接的碳原子共同形成的5-至6-元烴環(huán)，其中n代表0～2的整數(shù)、R9和R10分別獨(dú)立代表氫原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，或R9和R10代表5-至6-元雜環(huán)，該雜環(huán)由R9和R10與它們相連的氮原子共同形成，或者與其它氮原子或氧原子共同形成，R11代表C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，且p代表0～2的整數(shù)；
R3代表氫原子、C1-C6烷基或酰基；
R4代表氫原子或C1-C6烷基；
R5代表氫原子、C1-C6烷基、鹵代低級(jí)烷基或氰基；
R6代表氫原子或C1-C6烷基；
R7代表氫原子、鹵原子或C1-C6烷基；
R8代表氫原子、鹵原子或C1-C6烷基；且
E代表選自下述通式(a)～(f)所示的任意基團(tuán)
(a)-NHCO-G-COR12、
(b)-NH-G-COR12、
(c)-O-G-COR12、
(d)-CONH-G-COR12、
(e)-NHCO-G-四唑基、
(f)-G-COR12，
其中G代表單鍵或C1-C6亞烷基，且R12代表羥基或C1-C6烷氧基]。
17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中通式(I)定義的化合物是這些化合物A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7是氫原子，R2是異丙基、仲丁基、4-氟芐基或4-(氟苯基)羥甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，E是-NHCO-G-COR12，其中G是單鍵或-CH2-，且R12是羥基或C1-C3烷氧基。
18、根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述的作為甲狀腺激素受體配體是通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀的疾病或者障礙的預(yù)防或治療劑。
19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中通過(guò)甲狀腺激素受體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)改善癥狀的疾病或障礙是高脂血癥、肥胖癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌、心律不齊、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁癥、骨骼疏松癥、皮膚疾病、青光眼或脫發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了在藥效和安全性方面充分的、具有優(yōu)異醫(yī)藥作用的甲狀腺激素受體配體。本發(fā)明提供了右述通式(I)所示的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽化合物。其中[化學(xué)式2]代表單鍵或雙鍵；A代表-CH2-或-CO-；X、Y和Z分別獨(dú)立代表氮原子或碳原子；R1代表氫原子或烷基；R2代表烷基或芳烷基等；R3代表氫原子或烷基等；R4代表氫原子或烷基；R5代表氫原子、烷基或鹵代低級(jí)烷基等；R6代表氫原子或烷基；R7代表氫原子等；R8代表氫原子或烷基等；E代表-NHCO-G-COR12等；G代表單鍵或亞烷基；且R12代表羥基或烷氧基。
文檔編號(hào)A61K31/404GK101506158SQ20078003062
公開(kāi)日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2007年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日
發(fā)明者淺野幸康, 前田宏治, 鶴田亙昭, 村瀨徹 申請(qǐng)人:株式會(huì)社三和化學(xué)研究所