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治療中風(fēng)的化合物和方法

文檔序號:1220530閱讀:467來源:國知局

專利名稱::治療中風(fēng)的化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及有用于治療缺血性失調(diào)的方法和藥劑。特別地,本發(fā)明的方法和藥劑可以使用于治療中風(fēng),包括缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)。
背景技術(shù)
:中風(fēng)每年,全世界大概有一千五百萬人患有中風(fēng),導(dǎo)致死亡或感官運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及其它缺憾。中風(fēng)是在工業(yè)化國家中僅次于心臟病和癌癥的第三大死因。中風(fēng)可分為兩類:因?yàn)檠ㄗ枞蚍乐寡毫鲃?dòng)的缺血性中風(fēng),和因?yàn)槟X部或腦部附近大量出血的出血性中風(fēng)。缺血性中風(fēng)估計(jì)占全部中風(fēng)例子的大概80-86%?,F(xiàn)行用于缺血性中風(fēng)的藥物治療不多。溶栓劑,可分解血栓而恢復(fù)血液回流到受影響區(qū)域,例如組織纖溶原激物(tPA),有使用上的限制。特別地,施用tPA只是中風(fēng)發(fā)作的三小時(shí)內(nèi)有效。這三小時(shí)的治療時(shí)期必須包括診斷時(shí)間,因?yàn)槭褂肨PA治療中風(fēng)是只限于缺血性中風(fēng),而不能施予出血性中風(fēng)的病人。使用tPA以治療缺血性中風(fēng)亦有其它限制,包括非所有臨床醫(yī)護(hù)人員有足夠訓(xùn)練去施予tPA,而tPA也與血管外的有害影響有關(guān),包括腦梗死出血轉(zhuǎn)換,微血管機(jī)能障礙,和興奮性毒性神經(jīng)元損傷。而且,使用溶栓劑,例如tPA和其它現(xiàn)行的中風(fēng)治療,只能針對一些特定的與中風(fēng)有關(guān)聯(lián)或由中風(fēng)引起的有害癥狀,因此不能提供一個(gè)完整的治療途徑以應(yīng)付中風(fēng)后立即的和長時(shí)間的后遺癥。此外,這樣的治療方式通常是非常昂貴而且其施用方式有限制。因此,一個(gè)有效治療所有類型中風(fēng)的治療方案是有需要的,例如包括治療缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)。而一個(gè)對于已經(jīng)超出現(xiàn)行治療方式的治療時(shí)期而依然有效的中風(fēng)治療方案亦是有需要的。一個(gè)可以以協(xié)調(diào)形式保護(hù)因素向上調(diào)整而對應(yīng)因中風(fēng)所產(chǎn)生的全系列癥狀的治療方法也是有需要的。更可選地,該治療方法將會比現(xiàn)有治療方法便宜和允許及時(shí)和方便的施用。局部缺血局部缺血,即血液流量減少,可以因動(dòng)脈封閉或栓塞,或靜脈因血栓(thrombus)或外來的栓塞物(embolus)栓塞,或因血管失調(diào)例如動(dòng)脈粥樣硬化所引發(fā)。血液流量減少可以是突然發(fā)作和短期內(nèi)發(fā)作(急性局部缺血),或可以是長時(shí)間緩慢地發(fā)作或頻密的復(fù)發(fā)(慢性局部缺血)。急性局部缺血通常是與局部的,不可逆轉(zhuǎn)的組織壞死(梗塞)有關(guān),而慢性局部缺血通常是與短暫的低氧性組織損害有關(guān)。如果血液長時(shí)間或嚴(yán)重地不能流向患處,此慢性局部缺血也可能與梗塞有關(guān)。梗塞區(qū)通常發(fā)生在脾,腎,肺,腦,和心臟,產(chǎn)生例如腸臟梗死,肺部梗死,缺血性中風(fēng),和心肌梗死等疾病。缺血性失調(diào)是發(fā)病率和死亡率的主要原因。例如,每年有一千五百萬宗與心血管疾病有關(guān)的死亡,占世界上的死亡例30%。在各種的心血管疾病中,缺血性心臟病和腦血管疾病引起大概17%的死亡?,F(xiàn)時(shí),缺血性失調(diào)的治療主要集中在舒緩癥狀和處理病理成因的失調(diào)。例如,治療心肌梗死可用包括硝化甘油和止痛劑以控制疼痛和減輕心臟的工作量。其它藥物包括地高辛,利尿藥,阿門利酮,P受體阻滯藥,降血脂劑和ACE酶抑制劑,可以用于穩(wěn)定情況,但沒有一種治療可以直接對應(yīng)因局部缺血所產(chǎn)生的組織損傷。因?yàn)楝F(xiàn)行療法的不足,現(xiàn)在有需要一個(gè)有效于治療缺血性失調(diào)的方法,例如,腦血管局部缺血(包括缺血性中風(fēng)),心血管局部缺血,體表血管局部缺血,和腎局部缺血。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為有需要的對象,提供了治療中風(fēng)的方法。在各實(shí)施方案中,本方法包括給所述對象施用一個(gè)有效劑量可抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶活性的藥劑,所述藥劑在診斷中風(fēng)為缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)之前已可以給予所述對象。本發(fā)明的方法優(yōu)于現(xiàn)行治療中風(fēng)方法,是本發(fā)明可以在診斷中風(fēng)為缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)之前,應(yīng)用于一個(gè)已中風(fēng)或懷疑中風(fēng)的對象。本發(fā)明免除診斷中風(fēng)性質(zhì)為缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)的需要,降低由中風(fēng)發(fā)作到有適當(dāng)之治療之間的時(shí)間延誤。本發(fā)明方法可應(yīng)用于中風(fēng)發(fā)作后超過三小時(shí),相對現(xiàn)行治療方法是可延長治療時(shí)期。同樣地,在各實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可應(yīng)用于中風(fēng)發(fā)作后多于3小時(shí),更多于3!/2小時(shí),更多于4小時(shí),更多于4^小時(shí),更多于5小時(shí),更多于5K小時(shí),更多于6小時(shí),更多于7小時(shí),或更多于8小時(shí)。本發(fā)明另外還提供用于在對象中治療或改善與中風(fēng)有關(guān)的腦部組織損傷的方法與藥劑,所述方法包含施用給所述對象施用一個(gè)有劑效量的藥劑,所述藥劑抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶活性。在各實(shí)施方案中,腦部組織損傷可以是梗死體積,水腫,損傷,神經(jīng)元退化,或腦部組織損失。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了用于在對象中治療或改善與中風(fēng)有關(guān)的腦部組織損傷的方法與藥劑,所述方法包含給所述對象施用一個(gè)有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶活性,其中所述化合物于中風(fēng)發(fā)作后多于3小時(shí)施予。同樣地,本發(fā)明所提供可治療或改善腦部組織損傷的方法與化合物,可應(yīng)用于中風(fēng)發(fā)作后多于3小時(shí),更多于3^j、時(shí),更多于4小時(shí),更多于4W小時(shí),更多于5小時(shí),更多于5^小時(shí),更多于6小時(shí),更多于7小時(shí),或更多于8小時(shí)。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供在曾經(jīng)患有中風(fēng)的對象中有用于改善或恢復(fù)感官運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的方法與藥劑,所述方法包含給所述對象施用一個(gè)有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶活性。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明提供在曾經(jīng)患有中風(fēng)的對象中有用于改善或恢復(fù)神經(jīng)肌功能的方法與藥劑,所述方法包含給所述對象施用一個(gè)有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶活性。在本發(fā)明的目的中,適合以本發(fā)明的方法與化合物治療的對象是一個(gè)曾經(jīng)患有中風(fēng)或懷疑患有中風(fēng)的對象。在不同的方面里,所述對象是有糖尿病的對象。一種適合用于本發(fā)明方法的藥劑是一個(gè)2-酮戊二酸類似物。在某些實(shí)施方案中,用于本發(fā)明的方法的藥劑選自化學(xué)式i,化學(xué)式n,化學(xué)式ni,化學(xué)式iv,和化學(xué)式v的化合物。化學(xué)式i包括,但不限制于,化學(xué)式Ia,Ib,Ic,和id的化合物?;瘜W(xué)式m包括,但不限制于,化學(xué)式IIIa的化合物?;瘜W(xué)式IV的化合物包括,但不限制于,化學(xué)式IVA,IVB,IVC,和IVD的化合物?;瘜W(xué)式V包括,但不限制于,化學(xué)式VA,VB,VC,和VD的化合物。在特定實(shí)施方案中,用于本發(fā)明的方法的藥劑選自包括喹啉2-氨甲酰,異喹啉-3-氨甲酰,噌啉-3-氨甲酰,beta-咔啉-3-氨甲酰,噻恩并吡啶,和N-取代的芳基磺?;被u肟酸。在特定實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法所用的藥劑選自以下群組[(1-氯-4-羥基異-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A);[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B);[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C);[(l-氯-4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D);[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E);{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物F);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基l乙酸(化合物G);{[1-氯-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物H);2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物I);[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物j);[(4-節(jié)氧基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K);[(4-氯_7_羥基_噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L(fēng));[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M);{[4-羥基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物N);{[7-(苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物0);{[2-(4-氟_苯基)_4-羥基-7-甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸(化合物P);{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3,2-b]吡啶-5-羰基]-氨基P乙酸(化合物Q);{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基P乙酸(化合物R);[(7-氯小氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物S);[(7-氯-3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T);{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物U);[(7-環(huán)己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V);[(1-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W);{[7-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氮基}-乙酸(化合物X);2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y);([l-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物Z);[(4-羥基-1-甲基各苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物AA);{[4-羥基-6-(吡據(jù)-2國基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AB);[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC);[(2,4-二溴-7-羥基-噻吩[3,2《]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD);[(4-溴代-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE);{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AF);[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG);[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH);[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI);{[2,3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AJ);[(1-甲?;?4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AK);{[1-氰基-6-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AL);[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM);{[6-(苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基一異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AN);{[1-氰基-6-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AO);{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物八);{[1-氰基-4-羥基_6_(2_甲基-苯并惡唑_6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AQ);[(7-芐基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR);{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AS);[(7-氯-4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT);{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AU);[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV);[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW);[(4-羥基-6,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AY);[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ);{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BA);{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BB);[(l-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC);和m-氰基-H^氟-苯氧基M-羥基異喹啉-3-羰基]-氨基V乙酸(化合物BD)。本發(fā)明提供了使用于任何一個(gè)本發(fā)明的方法的有效的藥物組合物或藥物。在各實(shí)施方案中,所述組合物包括一個(gè)有效份量,可抑制低氧誘導(dǎo)因子羥化酶(HIF-Hydrolase)活性的藥劑和一藥物載體。在本發(fā)明的各實(shí)施方案中,所述藥劑是經(jīng)口服,全身性經(jīng)注射和靜脈注射施予。在各實(shí)施方案中,本發(fā)明更進(jìn)一步預(yù)期本發(fā)明的方法可結(jié)合一種或以上其它治療藥劑使用。本發(fā)明方法中的其它治療藥劑(如隨后使用的或整合施用的)包括溶栓劑,纖維蛋白溶解劑,抗血小板集結(jié)劑,抗凝血?jiǎng)?,抗高血壓劑,ACE抑制劑,ARB,(3受體阻滯藥,聯(lián)級通道阻滯劑,神經(jīng)元保護(hù)劑,利尿劑,抑制素,凝血酶抑制劑,或組織纖溶原激物。附圖簡述圖l以數(shù)據(jù)闡明本發(fā)明的方法和化合物,可減少動(dòng)物模型中短暫的大腦中動(dòng)脈栓塞中風(fēng)所引起的腦部損傷面積。圖2以數(shù)據(jù)闡明本發(fā)明的方法和化合物,可減少動(dòng)物模型中短暫的大腦中動(dòng)脈栓塞中風(fēng)所引起的腦部神經(jīng)元退化。圖3以數(shù)據(jù)闡明本發(fā)明的方法和化合物,可減少動(dòng)物模型中短暫的大腦中動(dòng)脈栓塞中風(fēng)所引起的腦部組織損失。圖4以數(shù)據(jù)闡明本發(fā)明的方法和化合物,可改善動(dòng)物模型中短暫的大腦中動(dòng)脈栓塞中風(fēng)后感官運(yùn)動(dòng)功能。圖5以數(shù)據(jù)闡明本發(fā)明的方法和化合物,可改善動(dòng)物模型中短暫的大腦中動(dòng)脈栓塞中風(fēng)的神經(jīng)肌功能。具體實(shí)施例方式在介紹本發(fā)明的組合物和方法之前,應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不受具體方法,原則,細(xì)胞系,化驗(yàn)和試劑的限制,因?yàn)檫@些都是可以變化的。還應(yīng)當(dāng)理解,這里所用術(shù)語也只是為了說明本發(fā)明的特定實(shí)施方式,決不是為了限制權(quán)利要求中所設(shè)定的范圍。必須指出,說明書和權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式"一"包括復(fù)數(shù)情況,除非文中明確指出。因此,舉例來說,"一個(gè)低氧誘導(dǎo)因子-特異性2-酮戊二酸雙加氧酶"可能包括一系列這樣的酶;"PHI"可以指一個(gè)或更多Pffls,等等。除非另有說明,這里所用技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義相同。盡管類似于或等價(jià)于這里所描述的任何方法和材料都可用于本發(fā)明實(shí)踐或?qū)嶒?yàn)中,下面仍給出優(yōu)選方法,裝置和材料。這里引用的所有文獻(xiàn)都以其整體形式作為參考,目的是介紹這些文獻(xiàn)中與本發(fā)明相關(guān)的方法,試劑和工具。這決不可誤解為我們承認(rèn)本發(fā)明無權(quán)在先前的發(fā)明中作類似的介紹。除非另有說明,本發(fā)明在實(shí)踐中將采用本
技術(shù)領(lǐng)域
中的常規(guī)化學(xué),生物化學(xué),份子生物學(xué),細(xì)胞生物學(xué),基因?qū)W,免疫學(xué)和藥理學(xué)方法。這些技術(shù)在文獻(xiàn)中有充分解釋。方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明提供治療中風(fēng)的替代或改進(jìn)的方法。特別地,本發(fā)明提供了方法,用于治療一已被診斷為或被懷疑為中風(fēng)的對象,所述方法包括給予所述對象施用一個(gè)有效份量可穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子a(HIF-a)的藥劑。本發(fā)明還提供了以穩(wěn)定HIF-a的藥劑來制造治療中風(fēng)的藥劑。更可選地,所述藥劑是一個(gè)可抑制低氧誘導(dǎo)因子脯氨?;u化酶(HIFprolylhydroxylase)活性的化合物。本發(fā)明提供的方法,可有效治療中風(fēng),更特別地是有效治療缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)。本發(fā)明消除要先診斷中風(fēng)為缺血性或出血性中風(fēng)的需要后,減少在中風(fēng)發(fā)作后到治療之間的時(shí)間延遲,增加治療成功的機(jī)會。因此,在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明有用于治療已被診斷為或被懷疑為缺血性中風(fēng)的對象。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明有用于治療已被診斷為或被懷疑為出血性中風(fēng)的對象。本發(fā)明提供了替代的或改良的方法,用于治療缺血性失調(diào),或用于治療或減少缺血損傷。特別地,現(xiàn)行的缺血性失調(diào)治療,例如,使用利尿藥,只針對部分可發(fā)生的癥狀。這樣的治療是被定向?yàn)榉€(wěn)定潛在的原因或情況,例如,停止溢血,溶解血栓,但并不針對組織損傷,梗死位置大小,或與生理情況有關(guān),可導(dǎo)致缺血性剌激的情況如水腫。相對地,本發(fā)明的方法提供以整合上調(diào)保護(hù)因子以相應(yīng)與缺血性損傷有聯(lián)系的全部癥狀。因此,本發(fā)明提供了用于治療一已被診斷為或被懷疑為缺血性失調(diào),或相信曾經(jīng)暴露于或已經(jīng)暴露于一缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)的對象,所述方法包括施用所述對象有效劑量的可穩(wěn)定HIF-a的藥劑。本發(fā)明還提供了以穩(wěn)定HIF-a的藥劑來制造治療缺血性失調(diào)的藥劑。更可選地,所述藥劑是一化合物以抑制HIF脯氨酰羥化酶(HIFprolylhydroxylase)。在某些方面,所述缺血性失調(diào)是腦血管局部缺血(例如,缺血性中風(fēng)和短暫的缺血疾病發(fā)作),心血管局部缺血(例如,心肌梗死),體表血管局部缺血,和腎局部缺血。因此,在某些方面,神經(jīng)保護(hù)因子和胞質(zhì)保因子局部性表達(dá)(例如在毗連的缺血地區(qū),梗死,或缺血半影區(qū))。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了在對象中減輕官能性損傷的方法(包括和中風(fēng)有關(guān)的傷殘,包括說話,運(yùn)動(dòng),記憶;改善/治療癱瘓;改善認(rèn)知官能/減輕認(rèn)知損害,等等),或修補(bǔ)如此的損傷,包括修復(fù)所述對象回正常狀況。和中風(fēng)有關(guān)的傷殘或官能性損傷和任何官能性的改進(jìn)或修復(fù),是可以使用任何本
技術(shù)領(lǐng)域
的技術(shù)人員所熟悉的官能評估方法評估。官能評估方法的例子包括伯格氏平衡量表(BergBalanceScale),改良蘭金量表(ModifiedRankinScale),中風(fēng)沖擊量表(StrokeImpactScale),和中風(fēng)專屬生活質(zhì)量量表(Stroke-SpecificQualityofLifeScale)。本發(fā)明可進(jìn)一步包括隨后或整合施用的附加中風(fēng)治療(例如,EPO,tPA等)或一附加缺血性失調(diào)治療(例如,地高辛,利尿藥等)。本發(fā)明的治療中風(fēng)的方法可以使用于任何有效的治療時(shí)間窗之內(nèi)。例如,所述方法可能于中風(fēng)后l分鐘,5分鐘,IO分鐘,15分鐘,20分鐘,30分鐘,l小時(shí),2小時(shí),3小時(shí),4小時(shí),5小時(shí),6小時(shí),7小時(shí),8小時(shí),9小時(shí),10小時(shí),ll小時(shí),12小時(shí),15小時(shí),20小時(shí),或24小時(shí)使用。特別地,所述方法可以在中風(fēng)后超過l小時(shí),超過P/2小時(shí),超過2小時(shí),超過2^小時(shí),超過3小時(shí),超過3K小時(shí),超過4小時(shí),超過4K小時(shí),超過5小時(shí),超過51/2小時(shí),超過6小時(shí),超過7小時(shí),超過8小時(shí),超過9小時(shí),超過10小時(shí),超過11小時(shí),超過12小時(shí),超過15小時(shí),超過20小時(shí),超過24小時(shí)使用。更可選地,所述方法是在中風(fēng)后越早使用越好。在特定的實(shí)施方案中,本發(fā)明還提供了在現(xiàn)行治療方法中盡管超過治療時(shí)間窗的有效治療中風(fēng)方法和化合物。例如,一現(xiàn)行缺血性中風(fēng)的治療是tPA,但只限制于治療缺血性中風(fēng)。tPA是有效的,但只可以在中風(fēng)發(fā)作后三小時(shí)的治療時(shí)間窗之內(nèi)使用。本發(fā)明可以在中風(fēng)發(fā)作后超過三小時(shí)后使用,因而延長現(xiàn)行治療方法的治療時(shí)間窗。同樣地,所述方法可能于缺血性事件后或相信曾經(jīng)暴露于或已經(jīng)暴露于一缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)的對象之后l分鐘,5分鐘,IO分鐘,15分鐘,20分鐘,30分鐘,l小時(shí),2小時(shí),3小時(shí),4小時(shí),5小時(shí),6小時(shí),7小時(shí),8小時(shí),9小時(shí),IO小時(shí),ll小時(shí),12小時(shí),15小時(shí),20小時(shí),或24小時(shí)使用。特別地,所述方法在有事件引發(fā)缺血性失調(diào)后超過l小時(shí),超過P/2小時(shí),超過2小時(shí),超過2K小時(shí),超過3小時(shí),超過31/2小時(shí),超過4小時(shí),超過4^小時(shí),超過5小時(shí),超過5K小時(shí),超過6小時(shí),超過7小時(shí),超過8小時(shí),超過9小時(shí),超過10小時(shí),超過11小時(shí),超過12小時(shí),超過15小時(shí),超過20小時(shí),和超過24小時(shí)使用。更可選地,所述方法是在有事件引發(fā)缺血性失調(diào)后越早使用越好。所述方法可以在所述對象再灌注后使用,例如在所述對象在缺血性傷害后經(jīng)歷再灌注之后。本發(fā)明可以結(jié)合一個(gè)或多個(gè)其它治療藥劑施用。特別地,本發(fā)明可以結(jié)合一個(gè)或多個(gè)對治療或預(yù)防中風(fēng)或由中風(fēng)、缺血性失調(diào)或缺血性創(chuàng)傷所引發(fā)的破壞有療效的治療藥劑施用。所述治療藥劑包括溶栓劑(例如鏈激酶,tPA,復(fù)合纖溶酶鏈激酶,瑞替普酶,尿激酶和替奈普酶);纖維蛋白溶解劑(Retavase);抗血小板劑或抗血小板聚集劑(例如阿士匹靈,噻氯匹定,氯吡格雷和雙嘧達(dá)莫);抗凝血?jiǎng)?例如華法令,肝素,希美加群);抗高血壓劑,包括利尿藥例如丁苯氧酸,氯噻嗪,氯肽酮,腹安酸,二氫氯噻,美托拉宗,和安體舒通;抑制劑(例如HMG-CoA還原酶抑制劑);卩受體阻滯藥(例如阿替洛爾,比索洛爾,卡維地洛,美托普爾,和普萘洛爾);ACE抑制劑(例如苯那普利,甲硫丙氨酰脯氨酸,依拉普利,福辛普利,賴諾普利,莫西普利,喹那普利,雷米普利,和群多普利);血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦,尼貝沙坦,洛沙坦,鉀,和纈沙坦);轉(zhuǎn)通道阻滯藥(例如氨氯地平,芐丙洛,地爾硫卓,非洛地平,伊拉地平,尼卡地平,尼莫地平,尼索地平,和維拉帕米);血管緊張素受體阻滯藥(ARBS);凝血酶抑制劑(例如華法令,希美加群);和其它可以降低血壓的藥品(例如可樂定,胍法新,肼苯達(dá)嗪,甲基多巴,米諾地爾,和哌唑嗪);和神經(jīng)元保護(hù)劑(例如NXY-059)。所述治療藥劑可同時(shí)地,分開地,或連續(xù)地(例如給藥前或后)與本發(fā)明的藥劑施用。本發(fā)明的方法包括在對象中施用有效劑量可穩(wěn)定HIFa的化合物。所述穩(wěn)定可通過例如抑制HIF羥化酶的活性。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是一個(gè)可以抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物。所述抑制可以直接的或間接的,也可以是競爭性的或非競爭性的,諸如此類。在各實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是一個(gè)2-酮戊二酸類似物。在一方面,2-酮戊二酸類似物是一雜環(huán)氨甲酰。在其它方面,所述雜環(huán)氨甲酰是喹啉氨甲酰,異喹啉氨甲酰,吡啶氨甲酰,噌啉氨甲酰,或beta-咔啉氨甲酰。本發(fā)明的示例性化合物包括..[(1-氯-4-羥基異-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A);[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B);[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰萄-氨基]-乙酸(化合物C);[(1-氯-4-羥基-5_甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D);[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E);{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物F);([7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物G);{[1-氯_4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物印;2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物1);[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基—異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J);[(4-芐氧基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K);[(4-氯-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L(fēng));[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2,3<]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M);{[4-羥基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物N);{[7-(苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物0);{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸(化合物P);{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3,2-b]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸(化合物Q);{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物R);[(7-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S);[(7-氯-3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T);{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物U);[(7-環(huán)己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物¥);[(1-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W);{[7-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物X);2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物¥);{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物Z);[(4-羥基-1-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AA);{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AB)。本發(fā)明其它的示例性化合物包括[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸(化合物AC);[(2,4-二溴々-羥基-噻吩[3,2<]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD);[(4-溴代-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE);{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AF);[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3,2<]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG);[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH);[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI);{[2,3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩[3,2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AJ);[(1-甲酰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AK);{[1-氰基-6-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AL);[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-乙酸(化合物AM);{[6-(苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AN);{[1-氰基-6-(2,3腸二氫-苯并呋喃畫5-基氧基)-4畫羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物八0);{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基》-乙酸(化合物AP);{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AQ);[(7-芐基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR);{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AS);[(7-氯-4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT);{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AU);[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV);[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW);[(4-羥基-6,二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX);{[7-(4-氟畫苯氧基)-4-羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基p乙酸(化合物AY);[(1-氰基-4-羥基--苯氧基-異喹啉-S-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ);{[8-(4_氟-苯氧基)-4-羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物BA);{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物BB);[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC);和{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)畫4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物BD)。本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的附加化合物以及用作所鑒定根據(jù)本發(fā)明的附加化合物的方法,如下。對象在以上所有描述的優(yōu)選實(shí)施方案中,所述對象是人。在某些實(shí)施方案中,所述對象是已被診斷為或被懷疑為曾經(jīng)中風(fēng)。在其它實(shí)施方案中,所述患者是已被診斷為或被懷疑為患有缺血性失調(diào),或相信曾經(jīng)暴露于或已經(jīng)暴露于一缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)。在特定實(shí)施方案中,所述對象是已被診斷為或被懷疑為曾經(jīng)中風(fēng),而所述中風(fēng)并未診斷為缺血性或出血性中風(fēng)。相應(yīng)地,本發(fā)明的方法特別地適合于急性時(shí)期使用。對象呈現(xiàn)中風(fēng),特別地是沒有診斷為缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)的對象,經(jīng)常需要依靠維持生命措施支持。所述維持生命措施包括施用低流量吸氧(例如每分鐘l-2公升),除所述對象有呼吸窘迫或呼吸系統(tǒng)功能不良外;放置靜脈導(dǎo)管和12-lead心電圖追蹤;和治療低血壓(要與潛在低血壓病因一致)。在一些實(shí)施方案中,所述對象在患有本發(fā)明所涉及的中風(fēng)之前已經(jīng)有過中風(fēng)。所述對象經(jīng)常需要繼發(fā)性的預(yù)防措施以減低進(jìn)一步中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生缺血性事件后大損傷的感病性。本發(fā)明特別地預(yù)期所述藥劑是可同時(shí)地,分開地,或連續(xù)地施用。糖尿病是中風(fēng)的一個(gè)已確立的風(fēng)險(xiǎn)因數(shù),與非糖尿病人相比下,在缺血性刺激后有比較大的組織損傷。此外,比較非糖尿病人中風(fēng)個(gè)案下,糖尿病人中風(fēng)有較高的死亡率,較差的神經(jīng)學(xué)上后果,和更多嚴(yán)重的長期傷殘。在某些實(shí)施方案中,所述中風(fēng)的對象患有糖尿病。本發(fā)明亦特別地提供用于在糖尿病對象中治療中風(fēng)的方法。施藥方式本發(fā)明的藥劑,如本
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廣為熟悉,可以直接地或經(jīng)包含賦形劑的藥物組合物傳送。本發(fā)明的方法牽涉施用有效劑量的藥劑予一對象?;衔锖退幤返挠行Х萘?,如劑量,可以輕易地由常規(guī)實(shí)驗(yàn)中決定,而有效的和方便的給藥途徑和適當(dāng)?shù)呐浞揭部赏瑯記Q定。各種方劑和藥物傳遞系統(tǒng)是可由現(xiàn)有技術(shù)得到。(參見,如Gennaroed.(2000)Remington'sPharmaceuticalSciences;禾口Hardman,Limbird,andGilman,eds.(2001)ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)。對于本發(fā)明有用的組合物在藥學(xué)上有效劑量最初可以從多種本
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所熟知的技術(shù)估計(jì)。最初使用在動(dòng)物研究的劑量可以基于細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中建立的有效濃度所制定。給予人體對象的適當(dāng)劑量可以從例如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)中確定?;衔?,藥劑或藥物的藥學(xué)上有效劑量是指所述化合物,藥劑或藥物的份量或劑量能夠在對象中改善癥狀或延長存活率。所述份子的毒性和療效可以在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中,由標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)規(guī)程確定,如以半數(shù)致死量LD50(令樣本總數(shù)一半至死的致命劑量)和半數(shù)效應(yīng)量ED50(樣本總數(shù)一半的藥學(xué)上有效的劑量)。毒性和療效的劑量比例是治療學(xué)指數(shù),可以LD50/ED50來表達(dá)。能高度展現(xiàn)治療學(xué)指數(shù)的藥劑是優(yōu)選的。有效劑量或有療效份量是指,所述化合物或藥物組合物可以引發(fā)一研究人員,獸醫(yī),醫(yī)生,或其它臨床醫(yī)護(hù)人員所需要的組織上,系統(tǒng)上,動(dòng)物或人類在生物學(xué)上或醫(yī)學(xué)上的反應(yīng)。最可取的劑量是在體內(nèi)循環(huán)濃度的范圍之內(nèi),包括有很少或無毒性的ED50。在這劑量范圍之內(nèi),劑量可隨劑量形式和/或所選用的施用途徑而改變。準(zhǔn)確的配方,給藥途徑,劑量,和相對給藥間隔可以根據(jù)對像的情況,以本
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熟知方法選擇。劑量和給藥距離可以獨(dú)立地調(diào)節(jié),以提供足夠達(dá)到所需效果的血漿水平內(nèi)的活躍份額血漿水平,如最小的有效濃度血漿水平(MEC)。每一化合物的MEC可以不同但能夠從例如體外數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中估計(jì)。要達(dá)到MEC的劑量取決于個(gè)別的給藥途徑和特性。如要使用于局部給藥或選擇性攝取,該藥物的局部有效濃度可能與血槳濃度無關(guān)。適合的施藥方式,例如包括口服的,直腸的,表皮的,鼻的,肺部的,眼睛的,腸道的和非腸道的施用。主要的非腸道的施藥方式包括靜脈內(nèi)的,肌肉的,和皮下的施用。次要的施藥方式包括腹膜內(nèi)的,動(dòng)脈內(nèi)的,關(guān)節(jié)內(nèi)的,心臟內(nèi)的,腦池內(nèi)的,真皮下,傷口內(nèi)的,眼內(nèi)的,胸膜內(nèi)的,鞘內(nèi)的,子宮內(nèi)的,和心室內(nèi)的施用。需要治療的表征與藥物在物理上的,化學(xué)上的,和生物學(xué)上的性質(zhì)可主宰配方類型和給藥途徑,和是否選擇局部或者全身性施藥。例如,在某些情況下,化合物經(jīng)口服不是生物有效的,靜脈注射可能是更優(yōu)選的給藥途徑。在某些優(yōu)選實(shí)施例中,本發(fā)明的化合物是口服的。在其它優(yōu)選實(shí)施例中,本發(fā)明的化合物是經(jīng)靜脈注射的。本發(fā)明的化合物的藥物劑形設(shè)計(jì)可以是立即釋放,控制釋放,持續(xù)釋放,或靶向釋藥系統(tǒng)。常用的劑形設(shè)計(jì)包括,例如溶液和懸浮液,(微-)乳化液,藥膏,凝膠和膠布,脂質(zhì)體,錠片,糖衣丸,軟或硬殼膠囊,栓劑,胚珠,植入物,非結(jié)晶的或結(jié)晶的粉劑,霧劑和凍干方劑。根據(jù)所用的給藥途徑,可能需要特別的裝置以供運(yùn)用或施用藥物,例如針筒和針,吸入器,泵,注射筆,涂藥器,或特別的燒瓶。劑形設(shè)計(jì)通常包括該藥物,賦形劑,和容器/集束系統(tǒng)。本發(fā)明的化合物可添加一個(gè)或多個(gè)賦形劑,或稱為非活性成分,以改善或促進(jìn)藥物的制造,穩(wěn)定,施用,和安全,并能提供一方法以實(shí)現(xiàn)所需的藥物釋放概要。因此,添加進(jìn)藥物的賦形劑的種類倚靠各種因素,例如藥物的物理上和化學(xué)上的性質(zhì),給藥途徑,和制造工序。藥學(xué)上可接受的賦形劑是現(xiàn)有技術(shù)可得的,包括各種的藥典中所記載的。(參照如,USP,JP,EP,和BP,F(xiàn)DA網(wǎng)頁(www.fda.govhttp:〃www.fda.gov),InactiveIngredientGuide1996,禾口HandbookofPharmaceuticalAdditives,ed.Ash;SynapseInformationResources,Inc.2002.)本發(fā)明的化合物的藥物劑形設(shè)計(jì)可以由任何現(xiàn)有技術(shù)熟知的方法制造,例如由傳統(tǒng)的混合,篩分,溶解,融化,做粒,糖衣制造,錠片制造,懸浮,模壓,噴霧干燥,磨粉,乳化,(納米/微)膠囊,包裹,或凍干法加工。如上所述,本發(fā)明的組合物可包括一個(gè)或更多生理上可接受的非活性成分,以促進(jìn)加工活性份子成藥用制備。適當(dāng)?shù)呐浞揭锌克璧慕o藥途徑。組合物可制備成水溶液以作靜脈注射,有需要的時(shí)候可使用生理緩沖液,包括磷,組胺酸,或檸檬酸鹽以調(diào)節(jié)配方的酸堿度,和張性劑如鈉,氯化物或右旋糖??蓛?yōu)選地以半固體,液體方劑或膠布的形式,也可能包括穿透增強(qiáng)劑,以供跨黏膜或鼻腔之用。所述穿透劑一般來說是現(xiàn)有技術(shù)可知的。所述化合物也可以制備成液體或固體的劑形設(shè)計(jì),和制備成實(shí)時(shí)或控制/持續(xù)釋放方劑,以供口服。適當(dāng)?shù)膭┬卧O(shè)計(jì)以供對象作口服之用包括錠片,藥丸,糖衣丸,硬和軟殼膠囊,液體,凝膠,糖漿,漿液,懸浮液和乳化液。所述化合物也可制備成直腸用組合物,例如栓劑或保留灌腸劑,包含傳統(tǒng)栓劑基礎(chǔ)如可可油或其它甘油。固體口服劑形設(shè)計(jì)可以使用賦形劑制作,可能包括填充劑,分解劑,黏合劑(干和濕的),分解延緩劑,潤滑劑,導(dǎo)入劑,抗黏合劑,陽離子交換樹脂,濕潤劑,抗氧化劑,防腐劑,顏料和香味劑。這些賦形劑可以是合成的或天然的。所述賦形劑的例子包括纖維素衍生物,檸檬酸,磷酸二鈣,膠質(zhì),碳酸鎂,鎂/垸基硫酸鈉,甘露醇,聚乙烯二醇,聚乙烯吡咯垸酮,硅酸鹽,二氧化硅,苯甲酸鈉,山梨醇,淀粉,硬酯酸或前述的任一個(gè)鹽,糖(如右旋糖,蔗糖,乳糖等),滑石粉,黃芪膠黏液,菜油(氫化),和蠟。乙醇和水可作為做粒輔助劑。在某些例子中,錠片有需要時(shí)可包裹如味道遮蓋膜,抗胃酸膜,或延遲釋放膜。天然和合成的聚合體,與顏料,糖和有機(jī)溶劑或水結(jié)合,可用作包裹錠片,產(chǎn)生糖衣丸。當(dāng)膠囊是優(yōu)選于藥片,藥粉,懸液或溶液時(shí),可以配合硬或軟殼膠囊傳送。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物可于局部施用,例如經(jīng)膠布,半固體的或液體配方,又例如凝膠,(微-)乳化液,藥膏,溶液,(納米/微)-懸液,或泡沫。藥物如需穿透表皮和下面的組織,可以使用如穿透增強(qiáng)劑來調(diào)控;適當(dāng)選擇和結(jié)合親脂的,親水的和兩性分子的賦形劑,包括水,有機(jī)溶劑,蠟,油,合成和天然聚合物,表面活性劑,乳化劑;以酸堿度調(diào)節(jié);和使用配位劑以作操控。其它技術(shù),例如離子電滲療法,可用調(diào)控本發(fā)明的化合物的皮膚穿透。又例如,在局部傳遞以減少全身接觸的情況下,經(jīng)皮膚或局部施用是最優(yōu)選的。以吸入或經(jīng)鼻施藥時(shí),本發(fā)明的化合物可以是溶液,懸液,乳化液,或由使用了推進(jìn)劑,通常地是鹵化碳衍生出的甲烷和乙烷,二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w的加壓罐或霧化器所出的半固體噴霧以供方便地使用。對局部噴霧劑,碳?xì)浠衔锶缍≯?,異丁烯,和戊烷是有用的。在使用加壓噴霧的情況下,適當(dāng)劑量可由一可釋放已計(jì)定份量的閥所確定。如以吸入器或吹藥器施用,可以制備成膠囊和例如明膠包裹。這些通常包括一化合物的混合粉劑和一適當(dāng)粉末基底如乳糖或淀粉。組合物制備成非腸道注射用通常是無菌的,而且可以制成單位劑形設(shè)計(jì),如一次用量的針劑,針筒,注射筆,或在多次劑量儲存器中,后者通常包括防腐劑。組合物可以以懸浮液,溶液,或在油或水為載體的乳化液,并可能包括藥劑制備劑如緩沖液,張性劑,黏度增加劑,表面活性劑,懸浮和分散劑,抗氧化劑,生物兼容聚合物,螯合劑,和防腐劑。視乎注射部位所需,載體可以是水,合成油或菜油,和/或有機(jī)共溶劑。在某些例子中,例如一凍干產(chǎn)品或一濃縮物,非腸道配方將需要在使用之前再造或稀釋。本發(fā)明提供可將化合物控制或持續(xù)釋放的貯藏式方劑,可以包括可注射的納米/微粒子或納米/微或非微?;Y(jié)晶的懸浮液。在其它廣為熟悉的現(xiàn)有技術(shù)之外,聚合體如聚乳酸,聚乙二醇酸,或其它有關(guān)的異量分子聚合物,可作為控制/持續(xù)釋放的基質(zhì)。其它貯藏式送藥系統(tǒng)可制備為植入物和需要泵浦的切口的方式。用于靜脈注射本發(fā)明的分子的合適的載體,在本
技術(shù)領(lǐng)域
中已為人熟知,其包括水基溶液例如含有磷酸鹽或組氨酸的緩沖液,該水基溶液含有基質(zhì)(例如氫氧化鈉)以形成電離化合物、用作張度劑的蔗糖或氯化鈉??杉尤牍踩軇?,例如聚乙二醇。這些水基系統(tǒng)可有效地溶解本發(fā)明的化合物,并在全身用藥時(shí)產(chǎn)生低的毒性??梢韵喈?dāng)大地改變?nèi)芤合到y(tǒng)中各成分的比例,而不會對溶解度和毒性特征造成破壞。此外,成分的特性也可改變。例如,可以用低毒性的表面活性劑,如聚山梨醇酯或泊洛沙姆,也可以用聚乙二醇或其它共溶劑,可加入生物兼容性聚合物如聚乙烯吡咯垸酮,而且其它糖和多元醇可代替葡萄糖。施用的藥劑或組合物的量可取決于多種因素,包括治療對象的性別、年齡和體重、疾病的嚴(yán)重性、給藥方式及處方醫(yī)師的判斷。如果需要,本發(fā)明的組合物可在含有活性成分的一或多個(gè)單位劑型的包裝或配藥裝置中提供。所述包裝或裝置可包含例如金屬箔片或塑料箔片(例如水泡眼包裝),或玻璃和橡膠塞(例如用于小瓶中)。所述包裝或配藥裝置可附帶給藥的說明書。也可以將包含本發(fā)明化合物的組合物的配制在一個(gè)兼容性的藥物載體內(nèi),放置在適當(dāng)?shù)娜萜髦?,并貼上治療適應(yīng)癥標(biāo)簽?;衔锉景l(fā)明的方法包含施用一藥劑以穩(wěn)定HIFa。更可選地,所述藥劑是一化合物可抑制HIF脯氨酰羥化酶。本方法合適的化合物可以在國際公開WO2005/118836或WO2003/049686的實(shí)施例10所記述的實(shí)驗(yàn)來識別和描繪,上述兩項(xiàng)專利申請的全部內(nèi)容均在此引為參考。所述實(shí)驗(yàn)可識別的化合物特別地?cái)M議在本發(fā)明中使用。本發(fā)明方法有用的示例性化合物在例如國際公開WO2004/108121和國際公開WO2004/108681中有描述,此兩項(xiàng)專利申請全文均引入本文作為參考。機(jī)能上,本發(fā)明方法中所述脯氨酰羥化酶抑制劑(PHIs)是由它們可抑制2-酮戊二酸雙加氧酶的活性來定義的,其中所述酶有趨向HIF的比活性。所述化合物在此定義為PHIs。更可選地,本發(fā)明所述PHIs是小分子化合物。幾種2-酮戊二酸雙加氧酶曾經(jīng)被普遍地描述過,而各種的2-酮戊二酸雙加氧酶家族抑制劑的成員包括,例如HIF-PH,曾被特別地描述過。(見,Majamaaetal.(1984)EurJBiochem138:239-245;Majamaaet.al.(1985)BiochemJ229:127-133;KivirikkoandMyllyharju(1998)MatrixBiol16:357-368;Bickelet.al.(1998)Hepatology28:404-411;Friedmanetal.(2000)ProcNatlAcadSciUSA97:4736-4741;Franklinetal.(2001)BiochemJ353:333-338;Franklin(1991)BiochemSocTrans19:812-815;Welfordetal.(2003)JBiolChem278:10157-10161;和屑際公開WO03/049686,所有文件的全部內(nèi)容均在此引入?yún)⒖?。如此處所用,"2-酮戊二酸雙加氧酶"包括任何需要Fe2+,2-酮戊二酸和氧以產(chǎn)生酶活性,如用羥化方式修飾底物的蛋白質(zhì)或其活性片段(參見如,Majamaaetal.(1985)J229:127-133;MyllyharjuandKivirikko(1997)EMBOJ16:1173-1180;Thomburgetal.(1993)Biochemistry32:14023-14033;和Jiaetal.(1994)ProcNatlAcadSciUSA91:7227-723l.)這些酶包括,但不限於,原膠原賴氨酰羥化酶;原膠原脯氨酰3-羥化酶;原膠原脯氨酰4-羥化酶a(1),a(II)和a(III);胸腺嘧啶7-羥化酶,天冬氨酰(天冬酰胺酰)卩羥化酶;過氧化物酶植垸酸輔酶Aa-羥化酶(GenBankAccessionAAB81834);e-N-三甲基賴氨酸羥化酶(如GenBankAccessionAAL01871)和Y-丁內(nèi)銨鹽羥化酶(如GenBankAccessionXP—053891);低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(HIFPH)和HIF抑制因子(FIH;如GenBankAccessionAAL27308;Mahonetal.(2001)GenesDev15:2675-2686;Landoetal,(2002)Science295:858-861;禾QLandoetal.(2002)GenesDev16:1466-1471.也參見Elkinseta1.(2002)JBiolChemC2Q0644200)。此外,2-酮戊二酸雙加氧酶包括AlkB,一種催化底物去甲基化的酶,如脫氧核糖核酸。(參見如,Duncan(2002)ProcNatlAcadSciUSA99:16660-16665)特別感興趣的化合物是可抑制一或多種HIF羥化酶。"HIF羥化酶"這個(gè)名稱涉及任何以羥基化一個(gè)或更多氨基酸殘基來修飾HIF的alpha亞單位的酶。HIF羥化酶包括抑制HIF的因子(FIH)-1,所述因子修飾最少一個(gè)在HIFa找到的天冬酰殘基(GenBankAccessionAAL27308;Mahonetal.(2001)GenesDev15:2675-2686;Landoetal.(2002)Science295:858-861;Landoetal.(2002)GenesDev16:1466-1471.也參見Elkinsetal.(2002)JBiolChemC200644200。)HIF羥化酶也包括HIF脯氨酰基羥化酶,其修飾HIFa內(nèi)找到的脯氨酸殘基。在特別的實(shí)施例中,本發(fā)明提供2-酮戊二酸類似物的使用。所述化合物,對于2-酮戊二酸是競爭性地和對于鐵是非競爭性地抑制標(biāo)靶2-酮戊二酸加雙氧酶家族成員。(Majamaaetal.(1984)EurJBiochem138:239-245;andMajamaaetal.(1985)BiochemJ229:127-133)。在不同的實(shí)施例中,本發(fā)明的一個(gè)化合物是2-酮戊二酸類似物。在一方面,一2-酮戊二酸類似物是一雜環(huán)甲酰胺。在另一方面,所述雜環(huán)甲酰胺是一喹啉甲酰胺,一異喹啉甲酰胺,一吡啶甲酰胺,一噌啉酰胺或一beta-咔啉甲酰胺。2-酮戊二酸結(jié)構(gòu)類似物有效地穩(wěn)定HIFa。這種穩(wěn)定可以通過如抑制脯氨酰羥化酶和,在優(yōu)選的實(shí)施例中,抑制HIF脯氨酰羥化酶活性。在優(yōu)選方面,本發(fā)明的一個(gè)化合物是一抑制脯氨酰羥化酶活性的化合物(如一脯氨酰羥化酶抑制劑)。在更優(yōu)選的方面,本發(fā)明的一個(gè)化合物是一抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物。在本發(fā)明特別地使用的脯氨酰羥化酶抑制劑(PHIs)在如Majamaaetal.,如上述;KivirikkoandMyllyharju(1998)MatrixBiol16:357-368;Bickeletal.(1998)Hepatology28:404-411;Friedmanetal.(2000)ProcNatlAcadSciUSA97:4736-4741;Franklin(1991)BiochemSocTrans19):812815;Franklinetal.(2001)BiochemJ353:333-338;和國際公開號WO03/053977禾卩WO03/049686,通過引用將上述每一文獻(xiàn)以其全文并入本申請。在各實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法所使用的藥劑是一2-酮戊二酸類似物。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明方法使用的所述化合物選自于式I,式n,式III,式IV,和式V的化合物。式I包括,但不限制于,化學(xué)式Ia,Ib,Ic,和Id的化合物。式ni包括,但不限制于,化學(xué)式nia的化合物。式iv包括,但不限制于,化學(xué)式IVA,IVB,IVC,和IVD的化合物。式V包括,但不限制于,化學(xué)式VA,VB,VC,禾卩VD的化合物。示例型的PHIs,包括[(l-氯-4-羥基異-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A);[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B);[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C);[(1-氯-4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D);[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙斷化合物E);([4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物F);([7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基l乙酸(化合物G);{[1-氯-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物H);2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物1);[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物";[(4-芐氧基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K);[(4-氯-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L(fēng));[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M);{[4-羥基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物N);{[7-(苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物O);{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸(化合物P);{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3,2-b]吡啶-5-羰蜀-氨基}-乙酸(化合物(^);{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物R);[(7-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S);[(7-氯-3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T);{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物U);[(7-環(huán)己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V);[(1-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W);{[7-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4曙羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物X);2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y);{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基》-乙酸(化合物Z);[(4-羥基-1-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AA);{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AB)在本發(fā)明各實(shí)施例中,以示范本發(fā)明在此描述的方法。其他在本發(fā)明各實(shí)施例中以示范本發(fā)明在此描述的方法的示例性PHIs包括[(^羥基--苯氧基-異喹啉-:3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC);[(2,4二溴_7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD);[(4-溴代-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE);{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物入);[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG);[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH);[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI);{[2,3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AJ);[(1-甲?;?4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AK);{[1-氰基-6-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AL);[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM);{[6-(苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物八>0;{[1-氰基-6-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙斷化合物AO);{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AP);{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AQ);[(7-節(jié)基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR);{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AS);[(7-氯-4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT);{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AU);[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV);[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物八\\0;[(4-羥基-6,7-二苯氧基國異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基p乙酸(化合物AY);[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物八2);{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物BA);{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基)-乙酸(化合物BB);[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC);禾卩{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物BD)。在此使用的所述"HIF脯氨酰羥化酶"和"HIFPH",是指任何有能力羥基化一在HIFalpha亞單位或與之有聯(lián)系的脯氨酸殘基的酶。在特定實(shí)施方案中,所述脯氨酸殘基是在LXXLAP模體中找到,例如在人HIF-la天然序列的L397TLLAP與L559EMLAP出現(xiàn)的。HIFPH包含EGL-9(EGLN)基因家族的成員,如Taylor(2001)Gene275:125-132所描述;和AravindandKoonin(2001)GenomeBiol2:RESEARCH0007所形容的;Epsteinetal.(2001)Cell107:43-54;禾QBruickandMcKnight(2001)Science294:1337-1340。HIFPH酶的例子包括人SM-20(EGLNl)(GenBankAccessionAAG33965;Dupuyetal.(2000)Genomics69:348-54),EGLN2同工型l(GenBankAccessionCAC42510;Taylor,如前述),EGLN2同工型2(GenBankAccessionNP_060025),禾卩EGLN3(GenBankAccessionCAC42511;Taylor,如前述);鼠EGLNl(GenBankAccessionNo.CAC42515),EGLN2(GenBankAccessionCAC42511),和EGLN3(SM-20)(GenBankAccessionCAC42517);和鼠SM-20(GenBankAccessionAAA19321)。此外,HIFPH可包括線蟲(Cae"o尸/wkito/se/ega"s)EGL-9(GenBankAccessionAAD56365)和黑腹果蟲雖(^Dra,Mawe/awogos—CGI114基因產(chǎn)物(GenBankAccessionAAF52050)。如在此使用的所述"HIF脯氨酰羥化酶"和"HIFPH",是指任何有能力還原或在另一方面調(diào)整一HIFPH活性,如在此定義,的化合物。PHI可同時(shí)地顯示出抑制一個(gè)或更多其它的2-酮戊二酸雙加氧酶的活性,如FIH,原膠原P4H等。雖然PHIs可包括例如鐵的螯合劑,2-酮戊二酸類似物,和改良的氨基酸(如脯氨酸,類似物),如2-酮戊二酸類似物般運(yùn)作的化合物是優(yōu)選的。因此,在特定實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了2-酮戊二酸結(jié)構(gòu)類似物的應(yīng)用。所述化合物,對于2-酮戊二酸是競爭性地和對于鐵是非競爭性地抑制標(biāo)耙2-酮戊二酸加雙氧酶家族成員。(Majamaaetal.(1984)EurJBiochem138:239-245;Majamaaetal.(1985)BiochemJ229:127-133)。本發(fā)明方法特別地應(yīng)用的PHIs是如Majamaaetal.,如上述;KivirikkoandMyllyharju(1998)MatrixBiol16:357-368;Bickeletal.(1998)Hepatology28:404-411;Friedmanetal.(2000)ProcNatlAcadSciUSA97:4736-4741;Franklin(1991)BiochemSocTrans19:812-815;Franklinetal.(2001)BiochemJ353:333-338;和國際公開WO2003/049686,通過引用將所有上述文獻(xiàn)以其全文并入本申請。在一方面,本發(fā)明的一化合物是一種穩(wěn)定HIFa的化合物。更可選地,所述化合物通過抑制HIF羥化酶活性來穩(wěn)定一HIFa。本發(fā)明方法所用的示例性化合物在如WO2004/108121和WO2004/108681中公開的,上述兩項(xiàng)專利申請的全部內(nèi)容均在此引為參考。在各種實(shí)施例中,所述活性是因一HIF脯氨酰羥化酶,如EGLN1,EGLN2或EGLN3等。在其他的實(shí)施例中,所述活性是因一HIF天冬酰胺酰羥化酶,如FIH。本發(fā)明的一優(yōu)選化合物是抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物。所述抑制可以是直接或間接的;可以是競爭性的或非競爭性的,等。在一方面,本發(fā)明的一化合物是抑制或修飾2-酮戊二酸加雙氧酵活性的任何化合物。2-酮戊二酸加雙氧酶包括,但不限于,羥化酶。羥化酶羥基化靶底物殘基和包括例如脯氨酰基,賴氨酰,天冬酰胺酰(aspamginyl)(門冬酰,天冬氨酰)羥化酶等等。羥化酶有時(shí)以靶底物形容,如HIF羥化酶,原膠原羥化酶等,和/或以底物里的目標(biāo)殘基形容,如脯氨?;u化酶,賴氨酰羥化酶等,或以全部方式,如HIF脯氨酰基羥化酶,原膠原脯氨?;u化酶等。具代表性的2-酮戊二酸雙加氧酶包括,但不限制于,HIF羥化酶,包括HIF脯氨?;u化酶,(如EGLN1,EGLN2,和EGLN3),fflF天冬酰胺酰羥化酶,(如可抑制HIF因子(FIH)等);原膠原羥化酶,(如原膠原賴氨酰羥化酶,原膠原脯氨酰基羥化酶,如原膠原脯氨?;?-羥化酶,原膠原脯氨酰基4-羥化酶a(I)與(X(II)等);胸腺嘧啶7-羥化酶;天冬氨酰(天冬酰胺酰)P-羥化酶;e-N-三甲基賴氨酸羥化酶;Y-丁內(nèi)銨鹽羥化酶等。雖然酶活性可包括任何與任何2-酮戊二酸雙加氧酶有關(guān)連的活性,但在底物內(nèi)的氨基酸殘基的羥基化反應(yīng)是特別被注意的。雖然在底物內(nèi)的脯氨酸和/或天冬酰殘基的羥基化反應(yīng)是特別被包括的,其它氨基酸的羥基化反應(yīng)也被注意的。在一方面,本發(fā)明的化合物顯示對一或更多2-酮戊二酸雙加氧酶有抑制活性,也可顯示對一或更多附加的2-酮戊二酸雙加氧酶有抑制活性,如一化合物可抑制一HIF羥化酶也可附加地抑制一膠原脯氨酰基羥化酶的活性,一化合物可抑制一HIF脯氨?;u化酶可附加地抑制一HIF天冬酰胺酰羥化酶的活性等。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明方法的化合物選自于化學(xué)式(I)的化合物A是l,2-亞芳基,1,3-亞芳基,1,4-亞芳基;或(d-Q)-亞烴基(任選為一或二個(gè)鹵素,氰基,硝基,三氟甲基取代),(C廣C6)-垸基,(C廣C6)-羥垸基,(d-C6)-烷氧基,-0-[<3112]}4-011(2&1-§)鹵素8,(CrC6)-氟烷氧基,(CrC8)-氟烯氧基,(d-C8)-氟炔氧基,-0CF2C1,-0-CFrCHFCl;(CrC6)-烴基巰基,(d-C6)-烴基亞磺?;?,(d-Q)-烴基磺?;?,(d-C6)-烴基羰基,(Q-C6)-烷氧基羰基,氨基甲酰,N-(d-C4)-垸基氨基甲?;琋,N-二-(d-Q)-烷基氨基甲?;?CrC6)-烷基羰基氧基,(CrC8)-環(huán)垸基,苯基,苯甲基,苯氧基,芐氧基,苯胺基,N-甲基苯胺基,苯氫硫基,苯磺?;絹喠蝓;被酋;?,N-(d-Q)-烷基氨磺?;?,N,N-二-(d-C4)-垸基氨磺?;换蛞砸?C6-C,2)-芳氧基代替,(C7-Cn)-芳垸氧基,(CVd2)-芳香基,(C7-Cu)-芳烷基自由基(在芳基部分中具有l(wèi)-5個(gè)相同的或不同的取代基,所述取代基選自鹵素,氰基,硝基,三氟甲基),(C廣C6)-垸基,(C廣C6)-垸氧基,-0-[CH2]x-CfH(2f+H)卣素g,-0CF2C1,-0-CF2-CHFCl,(CrC6)-烴基巰基,(CVQ)-烴基亞磺酰基,(d-C6)-烴基磺?;?d-C6)-烴基羰基,(CrC6)-垸氧基羰基,氨基甲酰,N陽(d-C4)-烷基氨基甲酰基,N,N-二-(C廣C4)-垸基氨基甲?;?,(C廣C6)-垸基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)垸基,氨磺?;琋-(d-C4)-垸基氨磺?;?,N,N-在其中二-(CrQ)-烷基氨磺?;换蛘逜為-CR5116,R,116各自獨(dú)立地選自氫,(CVC6)-垸基,(C3-C7)-環(huán)烷基,芳基,或者a氨基酸的a-碳原子的取代基,其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體。B是-C02H,-NH2,NHS02CF3,四唑基,咪唑基,3-羥異唑基,-CONHCOR,",-CONHSOR,",CONHS02R",,其中R",是芳香基,雜芳基,(C3-C7)-環(huán)垸基,或(d-C4)-垸基,任選的被(C6-d2)-芳香基單替代,雜芳基,OH,SH,(C廣C4)-烷基,(d-C4)-烷氧基,(d-C4)-硫代烷基,(C廣CO-亞磺?;?CrC4)-磺?;?,CF3,Cl,Br,F(xiàn),I,N02,-COOH,(C2-C5)-烷氧基羰基,NH2,單-(d-C4-烷基)-氨基,二-(CrCV烷基)-氨基,或(CVC4)-全氟代烷基;或其中B為一C02-G羧基,其中G是一酒精G-OH的自由基,而其中G選自(d-C2Q)-烷基,(CVC8)環(huán)烷基,(C2-C20)-烯基,(C3-Q)-環(huán)烯基,視黃基,(C2-C2o)-炔基,(CrC2Q)-鏈多烯基,其中所述烯基,環(huán)烯基,炔基,和鏈多烯基包含一個(gè)或更多的多鍵;(CVd6)-碳環(huán)芳基,(CVd6)-碳環(huán)芳垸基,雜芳基,或雜芳烷基,其中一雜芳基或一雜芳垸基的雜芳基部分包含5或6環(huán)原子;和其中G的自由基定義是可以替代自一或更多羥基,鹵素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C廣d2)-垸基,(C3-Cs)-環(huán)垸基,(Cs-C8)-環(huán)烯基,(Crd2)-芳香基,(CVd6)-芳烷基,(C2-d2)-烯基,(C2-d2)-炔基,(CrC12)-垸氧基,(A-d2)-烷氧基(Crd2)-烷基,(d-d2)-垸氧基(d-d2)-烷氧基,(C6-Cu)-芳氧基,(C7-d6)-芳垸氧基,(d-C8)-羥烷基,-0-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl,(Crd2)-烴基羰基,(C3-Cs)-環(huán)烴基羰基,(C6-C12)-芳基羰基,(C7-d6)-芳垸基羰基,肉桂酰,(C2-d2)-烯基羰基,(CVQ2)-炔基羰基,(Q-d2)-烷氧基羰基,(d-^2)-垸氧基(d-d2)-垸氧基羰基,(C6-C12)-芳氧基羰基,(C7-d6)-芳垸氧基羰基,(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基,(C2-Q2)-烯氧基羰基,(C2-d2)-炔氧基羰基,酰氧基,(d-Q2)-烷氧基羰基氧基,(d-C12)-烷氧基(Q-d2)-烷氧基羰基氧基,(CVd2)-芳氧基羰基氧基,(C7-d6)芳垸氧基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基氧基,(C2-d2)-烯氧基羰基氧基,(C2-C12)-炔氧基羰基氧基,氨基甲酰,N-(d-d2)-垸基氨基甲?;?,N。N-二(Crd2》垸基氨基甲?;?,N-(CVC8)-環(huán)垸基-氨基甲酰,N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰,N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰,N-(d-d。)-垸基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰,N-(d-do)-烷基-N-(C7-Q6)-芳垸基氨基甲酰,N-((d-do)-烷氧基(d-do)-垸基)-氨基甲酰,N-((C6-d2)-芳氧基-(Crdo)-烷基)-氨基甲酰,N-((C7-Cw)-芳烷氧基-(CrC1())-烷基)-氨基甲酰,N-(CrC1())-烷基-N-((CrC1())-烷氧基-(C廣do)-垸基)-氨基甲酰,N-(C廣do)-垸基-N-((C6-d6)-芳氧基-(C廣do)-垸基)-氨基甲酰,N-(d-do)-垸基-N-((C7-d6)-芳烷氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲酰,氨基甲酰氧基,N-(d-d2)-烷基氨基甲酰氧基,N,N-二-(Crd2)-垸基氨基甲酰氧基,N-(C3-Q)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基,N-(Crdo)-烷基-N-(C6-Cu)-芳基氨基甲酰氧基,N(C廣do)-垸基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基,N-((C廣do)-烷基)-氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)-芳氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)-芳垸氧基(d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-((CrC1())-垸氧基-(Crdo)-垸基)-氨基甲酰氧基,N-(CrC10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C廣do)-烷基)-氨基甲酰氧基,N-(CrC10)-烷基->^-(((:7-(:16)-芳烷氧基(<:1-(:1())-垸基)-氨基甲酰氧基,氨基,(cvd2)-垸氨基,二-(Q-Cu)-烷氨基,(C3-C8)-環(huán)烷氨基,(C2-d2)-烯氨基,(C2-d2)-炔氨基,N-(CVd2)-芳氨基,N-(C-Cu)-芳垸氨基,N-烷基-芳烷氨基,N-烷基-芳氨基,(d-d2)-垸氧氨基,(C,-d2)-垸氧基-N-(d-do)-烷氨基,(Crd2)-垸基羰基氨基,(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基,(C6-d2)芳基羰基氨基,(CVd6)-芳垸基羰基氨基,(Crd2)-烴基羰基-N-(d-do)-垸氨基,(C3-C8)-環(huán)烴基羰基-N-(d-do)-烷氨基,(C6-d2)-芳基羰基-N-(d-do)垸氨基,(CVCu)-芳烷基羰基-N-(Crdo)-烷氨基,(d-d2)-烷基羰基氨基(d-C8)-烷基,(C3-Cs)-環(huán)垸基羰基氨基(CrC8)垸基,(C6-d2)-芳基羰基氨基(d-C8)-烷基,(C7-d2)-芳烷基羰基氨基(CrQ)-垸基,氨基-(Crd。)-烷基,N-(d-do)垸基氨基-(d-do)-垸基,N.N-二-(d-do)-垸基氨基-(d-CK))-烷基,(<:3《8)-環(huán)垸基氨基((:1-(:10)-垸基,(C廣d2)-烴基巰基,(d-d2)-烴基亞磺酰基,(CrC,2)-烴基磺?;?,(CVd6)-芳基巰基,(C6-d6)-芳基亞磺?;?,(CVd2)-芳基磺?;?,(C7-C16)-芳烷基巰基,(C7-d6)-芳烷基亞磺?;?C7-d6)-芳垸基磺?;?,氨磺酰基,N-(d-do)-垸基氨磺?;?,N.N-二(d-do)-垸基氨磺酰基,(C3-Q)-環(huán)垸基氨磺?;琋-((Vd2)-垸基氨磺?;?,N-(Crd6)-芳垸基氨磺酰基,N-(CrC10)-垸基-N-(C6-d2)-芳基氨磺?;?,N-(d-do)-垸基-N-(C7-d6)-芳烷基氨磺?;?,(Q-Cu))-烷基磺酰氨基,N-((d-do)-烷基HCVCK))-垸基磺酰氨基,(Crd6)-芳烷基磺酰氨基,或N-((d-d。)-垸基-(C7-d6)-芳烷基磺酰氨基;其中芳基或包含一芳基部份的自由基,可自芳基上替代自以l-5個(gè)相同的或不同的羥基,鹵素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(d-C!2)-垸基,(C3-C8)-環(huán)垸基,(C6-C!2)-芳基,(C7-d6)-芳烷基,(Crd2)-烷氧基,(d-d2)-垸氧基(C廣d2)烷基,(d-d2)-垸氧基(dd2)烷氧基,(C6-C!2)-芳氧基,(Crd6)-芳垸氧基,(Q-C8)-羥垸基,(d-d2)-烴基羰基,(C3-Q)-環(huán)垸基-羰基,(C6-C12)-芳基羰基,(CVd6)芳垸基羰基,(d-d2)-烷氧基羰基,(d-d2)-垸氧基(Crd2)-垸氧基羰基,(C6-d2)-芳氧基羰基,(CVd6)-芳烷氧基羰基,(CrC8)-環(huán)垸氧基羰基,(C2-d2)-烯氧基羰基,(C2-d2)-炔氧基羰基,(d-d2)-烷基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)垸基羰基氧基,(CVd2)-芳基羰基氧基,(C7-d6)-芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-d2)-烯基羰基氧基,(C2-d2)-炔基羰基氧基,(CrC12)-垸氧基羰基氧基,(CrC12)-垸氧基(CrC12)-烷氧基羰基氧基,(C6-d2)-芳氧基羰基氧基,(C7-d6)-芳垸氧基羰基氧基,(CVC8)-環(huán)垸氧基羰基氧基,(C2-Co)-烯氧基羰基氧基,(C2-d2)-炔氧基羰基氧基,氨基甲酰,N-(Crd2)-垸基氨基甲酰基,N.N-二-(d-d2)-烷基氨基甲?;琋-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?;琋-(CVd2)-芳基氨基甲酰,N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰,N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰,N-(C廣do)-烷基-N-(CVd6)-芳烷基氨基甲酰,N-((d-do)-烷氧基(d-do)-烷基)-氨基甲酰,N-((Q-d2)-芳氧基(CrCn))-烷基)-氨基甲酰,N-((C7-d6)-芳垸氧基(d-do)-烷基)-氨基甲酰,N-(d-do)-垸基-N-((C廣do)-垸氧基(C廣do)-烷基)-氨基甲酰,N-(d-do)-烷基-:^-(((:6-(:12)-芳氧基((:1-(:1())-烷基)-氨基甲酰,:^((:1-(:10)-烷基"^(((:7《16)-芳垸氧基(CrCuO-烷基)-氨基甲酰,氨基甲酰氧基,N-(Crd2)-烷基氨基甲酰氧基,N.N-二-(Crd2)-垸基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲酰氧基,N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基,N-(C廣do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基,N(C廣do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基,N-((d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基,N-((C6-d2)-芳氧基(d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基,N-((C7-d6)-芳垸氧基(d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-((d-Cn))-烷氧基(d-d。)-垸基)-氨基甲酰氧基,N-(CrC1())-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(CrC1())-垸基)-氨基甲酰氧基,N畫(C廣do)-烷基-N-((Crd6)-芳烷氧基(d-d。)-烷基)-氨基甲酰氧基,氨基,(C廠d2)-垸氨基,二-(C廣d2)-垸氨基,(CVC8)-環(huán)烷氨基,(CVd2)-烯氨基,(CrCu)-炔氨基,N-(C6-d2)-芳氨基,N-(CrCn)-芳垸氨基,N-垸基芳烷基氨基,N-烷基芳氨基,(C廣d2)-垸氧氨基,(C廣d2)-垸氧基-N-(C廣do)-烷基氨基,(Crd2)-烷基羰基氨基,(C3-C8)-環(huán)垸基羰基氨基,(C6-d2)-芳基羰基氨基,(C7-d6)-烷基羰基氨基,(d-d2)-烴基羰基-N-(d-Cn))-烷基氨基,(CrC8)-環(huán)烴基羰基-N-(d-do)-垸基氨基,(C6-d2)-芳基羰基-N-(d-do)-垸基氨基,(CrCn)-芳垸基羰基-N-(d-d())-烷基氨基,(CVd2)-烷基羰基氨基(C廣Q)-烷基,(C3-C8)-環(huán)垸基羰基氨基(d-Q)-烷基,(Q-d2)-芳基羰基氨基(C廣C8)-垸基,(C7-d6)-芳垸基羰基氨基(d-C8)-垸基,氨基-(Crdo)-垸基,N-(d-do)-垸基氨基(d-CK))烷基,N.N-二-(Crdo)-烷基氨基(d-do)-烷基,(C3-C8)-環(huán)烷基氨基(d-C,Q)-烷基,(d-d2)-烴基巰基,(d-d2)-烴基亞磺?;?,(Crd2)-烴基磺酰基,(C6-d2)-芳基巰基,(CVd2)-芳基亞磺?;?,(Q-d2)-芳基磺酰基,((Vd6)-芳垸基巰基,(C7-d6)-芳烷基亞磺?;?C7-d6)-芳烷基磺?;?;X是O或S;Q是O,S,NR',或一化學(xué)鍵;其中,如果Q是化學(xué)鍵,則R"是鹵素,腈,或三氟甲基;或者,如果Q是O,S,或NR',則R4是氫,(CVdo)-烷基,(C2-d。)-烯基,(C2-do)-炔基,其中烯基或炔基自由基包含一個(gè)或二個(gè)C-C多鍵;具有化學(xué)式-[CH丄-CfH(2f+Lg)-Fg的未取代氟烷基,(Q-C8)-烷氧基(d-C6)-垸基,(CrC6)-烷氧基-(CrC4)-烷氧基(C,-C4)-垸基,芳基,雜芳基,(C7-Cu)-芳烷基,或具有化學(xué)式的基團(tuán)Z-[CH2]v-w-[CH2]t-E(Z)其中,E是雜芳基,(C3-Q)-環(huán)垸基或具有式F所示化學(xué)式的苯基F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>v是0-6,w是O或l,t是0-3,而且R7,R8,R9,R^和R"可以相詞或不同,可以是氫,鹵素,氰基,硝基,三氟甲基,(CVCs)-垸基,(C3-C8)-環(huán)烷基,(Q-Q)-垸氧基,-0-[CH2]x-CfH(2f+1.g)-Fg,-OCFrCl,-0-CF2-CHFCl,(C廣C6)-烴基巰基,(C廣C6)-羥垸基,(CrC6)-烷氧基-(d-C6)-垸氧基,(d-C6)-烷氧基-(CrC6)-烷基,(C廣C6)-烴基亞磺?;?,(C廠Q)-烴基磺酰基,(d-C6)-烴基羰基,(d-C8)-垸氧基羰基,氨基甲酰,N-(d-C8)-烷基氨基甲?;?,N,N-二-(d-Q)-烷基氨基甲酰基,或(CVCu)-芳垸基氨基甲酰,任選為以下基團(tuán)所取代,即氟,氯,溴,三氟甲基,(Q-C6)-烷氧基,N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?;?,N-(CrC8)-環(huán)垸基(d-C4)-烷基氨基甲酰基,(CrC6)-垸基羰基氧基,苯基,苯甲基,苯氧基,芐氧基,nrYrz,其中Ry和RZ獨(dú)立選自氫,(c廣d2)-烷基,(d-c8)-垸氧基(CrC8)-垸基,(C7-d2)-芳垸氧基(d-Q)-垸基,(C6-d2)-芳氧基(d-C8)-烷基,(Crd。)-環(huán)烷基,(C3-d2)-烯基,(Crd2)-炔基,(Q-d2)-芳基,(CVCn)-芳垸基,(Crd2)-垸氧基,(Crd2)芳烷氧基,(C!-d2)-烴基羰基,(C3-C8)-環(huán)烴基羰基,(C6-d2)芳基羰基,(C7-d6)-芳烷基羰基;或者Ry和RZ都是_[CH2]h,其中CH2可為0,S,N-(d-C4)-烷基羰基亞氨基或N-(d-C4)-烷氧基羰基亞氨基;苯氫硫基,苯磺酰基,苯亞硫酰基,氨磺酰基,N-(d-C8)-烷基氨磺酰基,或N,N-二-(d-C8)-烷基氨基磺?;?;或者W和R8,RS和R9,R9和R1或R^和R"均選自-[CH2]n-或-CH:CH-CH-CH-,其中012任選為0,S,SO,S02,或NRY取代;n是3,4或5;如果E是雜芳基,則所述基團(tuán)可含1-3個(gè)為R7-Ru所定義的取代基,或者如果E是環(huán)烷基,則所述基團(tuán)可含一個(gè)為R、RH所定義的取代基;或者當(dāng)Q是NR',R"是R",其中R'和R"可以相同或不同,具體可以是氫,(C6-Cu)-芳基,(C7-Cu)-芳烷基,(CrCs)-烷基,(CVC8)-垸氧基-(d-C8)-烷基,(C7-Q2)-芳烷氧基(CrC8)-垸基,(C6-d2)-芳氧基-(CrC8)-烷基,(d-Q。)-烴基羰基,任選取代的(C7-d6)-芳烷基羰基或任選取代的(C6-d2)-芳基羰基;或者R'和R"均為-[CH2]h,其中CH2為0,S,N-酰亞氨基或N-(d-do)-垸氧基羰基亞氨基,h是3-7。Y是N或CR3;R1,R、RS可以相同或不同,具體為氫,羥基,鹵素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(d-C20)-烷基,(C3-Q)-環(huán)垸基,(Q-C8)環(huán)烷基(d-d2)-烷基,(CrC8)-環(huán)烷氧基,(CVC8)-環(huán)垸基(d-d2)-垸氧基,(CrC8)-環(huán)垸氧基(C廣d2)-垸基,(CrC8)-環(huán)烷氧基(CVd2)-烷氧基,(C3-C8)-環(huán)烷基(d-Q)-垸基(d-C6)-烷氧基,(C3-C8)-環(huán)烷基(d-Cs)-烷氧基(CVC6)-烷基,(C3-Q)-環(huán)烷氧基(C廣C8)-烷氧基(C廣C6)-烷基,(C3-Q)-環(huán)烷氧基(C廣C8)-烷氧基(d國Q)-垸氧基,(C6-CJ-芳基,(Crd6)-芳垸基,(C7-d6)-芳烯基,(C7-d6)-芳炔基,(C2-C20)-烯基,(CrC2Q)-炔基,(d-C2Q)-垸氧基,(C2-C2Q)-烯氧基,(CrC20)-炔氧基,視黃氧基,(cvc2o)-烷氧基(d-d2)-垸基,(01-<:12)-烷氧基((31-(:12)-垸氧基,(CVd2)-烷氧基(d-C8)-烷氧基(d-C8)-烷基,(C6-d2)-芳氧基,(C7-d6)-芳垸氧基,(C6-d2)-芳氧基(CrC6)-烷氧基,(CVd6)-芳烷氧基(C廣C6)-烷氧基,(Crd6)-羥烷基,(C6-d6)-芳氧基(d-C8)-烷基,(CVd6)-芳烷氧基(CVC8)-烷基,(C6-d2)-芳氧基(d-Q)-垸氧基(CVC6)-烷基,(CrC12)-芳烷氧基(CrC8)-烷氧基(d-C6)-垸基,(C2-C2Q)-烯氧基(CrC6)-烷基,(C2-C20)-炔氧基(C廣C6)-烷基,視黃氧基(CrC6)-垸基,-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg,-0CF2C1,-OCF2-CHFCl,(Cl-C2o)-烴基羰基,(C3-C8)-環(huán)烴基羰基,(<:6《12)-芳基羰基,(C7-d6)-芳烷基羰基,肉桂酰,(C2-C20)-烯基羰基,(C2-C20)-炔基羰基,(CVC2o)-烷氧基羰基,(C廠d2)-烷氧基(Crd2)-烷氧基羰基,(CVd2)-芳氧基羰基,(C7-d6)-芳烷氧基羰基,(CrC8)-環(huán)烷氧基羰基,(C2-C2Q)-烯氧基羰基,視黃氧基羰基,(C2-C20)-炔氧基羰基,(C6-d2)-芳氧基-(CrC6)-垸氧基羰基,(C7-d6)-芳烷氧基-(d-C6)-烷氧基羰基,(C3-Q)-環(huán)垸基-(d-C6)-垸氧基羰基,(C3-Q)-環(huán)烷氧基-(d-C6)-垸氧基羰基,(Crd2)-烷基羰基氧基,(C3-Cs)-環(huán)垸基羰基氧基,(CVd2)-芳基羰基氧基,(C7-d6)-芳垸基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-d2)-烯基羰基氧基,(C2-d2)-炔基羰基氧基,(d-d2)-烷氧基羰基氧基,(CVd2)-烷氧基-(d-d2)-垸氧基羰基氧基,(C6-d2)-芳氧基羰基氧基,(C7-d6)-芳垸氧基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基,(C2-d2)-烯氧基羰基氧基,(C2-d2)-炔氧基羰基氧基,氨基甲酰,N-(d-d2)-烷基氨基甲?;?,N,N-二-(d-d2)-烷基氨基甲酰基,N-(CVC8)-環(huán)垸基氨基甲?;?,N,N-雙環(huán)-(C3-Cs)-垸基氨基甲?;?,N-(C廠do)-烷基-N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲酰基,N-((cvc8)-環(huán)烷基(d-C6)-烷基)-氨基甲酰,;^-((:1《6)-烷基-:^(((:3-(:8)-環(huán)垸基(Ci-C6)-垸基)-氨基甲酰,N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(d-C6)-垸基-N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(CVd2)-芳基氨基甲酰,N-(CVd6)-芳垸基氨基甲酰,N-(d-do)-垸基-N-(CVd6)-芳基氨基甲酰,N-(Crdo)-垸基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰,N-((d-d8)-垸氧基(d-do)-垸基)-氨基甲酰,N-((C6-d6)-芳氧基(d-do)-垸基)國氨基甲酰,^-((<:7-(:16)國芳垸氧基((:1-(:10)-垸基)-氨基甲酰,N-(d-do)-烷基-N-((d-do)-烷氧基(d-do)-烷基)-氨基甲酰,N-(d-do)-烷基-N-((C6-d2)-芳氧基(d-do)-烷基)-氨基甲酰,N-(d-C10)-烷基-N-((C7-d6)-芳烷氧基(C,-do)-烷基)-氨基甲酰;CON(CH2)h,其中CH2可為O,S,N-(Cl-C8)-烷基亞氨基,N-((VC8)-環(huán)垸基亞氨基,N-(C3-Cs)-環(huán)垸基(CrC4)-烷基亞氨基,N-(CVd2)-芳基亞氨基,N-(C7-d6)-芳烷基亞氨基,N-(d-C4)-烷氧基(Q-C6)-垸基亞氨基,h是3-7;具有化學(xué)式R的氨基甲酰氧基RX和RV各自獨(dú)立地選自氫,(d-C6)-垸基,(C3-C7)-環(huán)烷基,芳基或a-氨基酸的a碳原子的取代基,其中氨基酸是屬于天然L-氨基酸或其D-型異構(gòu)體,T是OH,或NR+R^,R*,11**和11***可以相同或不同,選自氫,(C6-C12)-芳基,(C7-Cu)-芳烷基,(CrCs)-垸基,(CVC8)-環(huán)烷基,(+)-去氫樅酸基,(C廣Q)-烷氧基(d-C8)-垸基,(C7-d2)-芳垸氧基(d-Q)-烷基,(CVd2)-芳氧s是l-5,基(CVC8)-垸基,(C!-do)-烷?;?,任選取代(C7-d6)-芳垸?;?,任選取代(C6-Q2)-芳?;换蛘逫^和R"均為-[CH2]h,其中CH2可為0,S,SO,S02,N-丙酰胺,N-(Crdo)-垸氧基羰基亞氨基,N-(d-C8)-烷基亞氨基,N-(C3-C8)-環(huán)垸基亞氨基,N-(C3-C8)-環(huán)烷基-(CrC4)-垸基亞氨基,N-(CVd2)-芳基亞氨基,N-(C7-d6)-芳垸基亞氨基,N-(d-C4)-烷氧基-(d-C6)-烷基亞氨基,h是3-7;氨基甲酰氧基,N-(C,-d2)-烷基氨基甲酰氧基,N,N-二-(C廣d2)-烷基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-(C6-Ci2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(d-do)-垸基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基,N-((d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基,N-((C6-C12>芳氧基(d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)-芳垸氧基(C廣do)-烷基)-氨基甲酰氧基,N-(C廣Qo)-烷基-N-((d-do)-垸氧基垸基)-氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(CrC1())-烷基)-氨基酰氧基,N-(d-do)-烷基-^((<:7-(:16)-芳烷氧基-((:1-。1())-烷基)-氨甲酰氧基,(c廣d2)-烷基氨基,二-(C廣d2)-垸基氨基,(C3-C8)-環(huán)烷氨基,(CVd2)-烯氨基,(C3-d2)-炔氨基,N-(CVd2)-芳氨基,N-(C7-Cn)-芳垸基氨基,N-烷基芳基氨基,N-烷基-芳氨基,(C!-d2)-垸氧氨基,(d-d2)-烷氧基-N-(d-do)-烷基氨基,(Q-C!2)-垸酰氨基,(C3-Cs)-環(huán)烷酰氨基,(CVd2)-芳酰氨基,(C7-d6)-芳垸酰氨基,(C廠C,2)-烷?;?N-(d-do)-烷基氨基,(CrC8)-環(huán)烷基-N-(d-do)-烷基氨基,(C6-d2)-芳?;?N-(Crdo)-烷基氨基,(C7-Cu)-芳烷?;?N-(d-dc)-垸基氨基,(d-d2)-垸酰氨基-(CrQ)-烷基,(CrC8)-環(huán)烷酰氨基-(CVC8)-垸基,(C6-Cu)-芳酰氨基-(d-Q)-垸基,(Crd6)-芳烷酰基氨基-(CrC8)-烷基,氨基-(C廣d。)-垸基,N-(Crd。)-烷基氨基-(d-CK))-烷基,N,N-二(d-d。)-烷基氨基(Crdo)-垸基,(C3-C8)-環(huán)烷氨基(d-do)-烷基,(d-C2o)-烴基巰基,(C廣C20)-烴基亞磺?;?,(C廣C20)-烴基磺酰基,(CVd2)-芳基巰基,(C6-C12)-芳基亞硫?;?CVd2)-芳基硫?;?,(C7-d6)-芳垸基巰基,(CVd6)-芳垸基亞磺?;?,(C7-d6)-芳烷基磺?;?,(Q-d2)-烷基巰基(CrC6)-垸基,(CrC12)-烷基亞磺?;?(CrC6)-烷基,(Crd2)-烷基磺?;?d-C6)-烷基,(Q-d2)-芳基巰基-(C!-C6)-垸基,(C6-d2)-芳基亞磺酰基(d-C6)-烷基,(C6-C!2)-芳基磺?;?CVC6)-烷基,(C7-d6)-芳垸基巰基(d-C6)-垸基,(C7-d6)-芳烷基亞磺?;?-d-C6)-烷基,(C7-d6)-芳烷基磺酰基-(d-C6)-垸基,氨磺?;?,N-(CrC10)-垸基氨磺酰基,N,N-二-(d-do)-烷基氨磺?;?C3-Q)-環(huán)垸基氨磺?;?,N-(C6-d2)-芳基氨磺酰基,N-(C7-d6)-芳烷基氨磺?;?,N-(d-do)-烷基->1-((:6-0:12)-芳基氨磺?;?,N-(Crdo)-垸基-N-(C7-C,6)-芳烷基氨磺酰基,(d-do)-垸基磺酰氨基,N-((d-CK))-烷基)-(C廠CK))-垸基磺酰氨基,(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基,和N-((d-do)-烷基-(C7-d6)-芳垸基磺酰氨基;其中芳基自由基可為l-5可代分子選自于羥基,鹵素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C2-d6)-烷基,(CVC8)-環(huán)烷基,(C3-Q)-環(huán)烷基-(d-d2)-垸基,(C3-Cs)-環(huán)垸氧基,(C3-C8)-環(huán)烷基-(d-d2)-烷氧基,(C3-C8)-環(huán)垸氧基-(d-d2)-烷基,(C3-C8)-環(huán)垸氧基(d-d2)-垸氧基,(C3-Q)-環(huán)烷基-(CrC8)-烷基-(d-C6)-烷氧基,(C3-C8)-環(huán)烷基(d-C8)-垸氧基(d-C6)-垸基,(C3-C8)-環(huán)垸氧基(d-Cs)-垸氧基(Q-C6)-烷基,(C3-Cs)-環(huán)垸氧基(CVC8)-烷氧基(d-C8)-垸氧基,(C6-C12)-芳基,(C7-d6)-芳垸基,(C2-d6)-烯基,(C2-d2)-炔基,(d-d6)-烷氧基,(C廣d6)-烯氧基,(Crd2)-烷氧基-(d-d2)-烷基,(d-d2)-烷氧基(d-d2)-烷氧基,((Vd2)-烷氧基(d-C8)-烷氧基(CrQ)-烷基,(C6-d2)-芳氧基,(C7-C16)-芳烷氧基,(C6-d2)-芳氧基(d-C6)-烷氧基,(CVd6)-芳烷氧基-(CrC6)-烷氧基,(d-C8)-羥垸基,(C6-d6)-芳氧基-(CrC8)-烷基,(C7-d6)-芳垸氧基(CrC8)-烷基,(C6-d2)-芳氧基-(d-C8)-垸氧基(d-C6)-烷基,(C7-d2)-芳垸氧基(C廣C8)-垸氧基-(C廣C6)-烷基,-0-[CH2]xCfH(2f+1_g)Fg,-0CF2C1,-0CF2-CHFC1,(C廣d2)-烷基羰基,(C3-C8)-環(huán)烴基羰基,(C6-d2)-芳基羰基,(CVd6)-芳垸基羰基,(Crd2)-烷氧基羰基,(Crd2)-垸氧基(d-d2)-垸氧基羰基,(C6-C12)-芳氧基羰基,(Crd6)-芳垸氧基羰基,(C3-Q)-環(huán)烷氧基羰基,(C2-C,2)-烯氧基羰基,(C2-d2)-炔氧基羰基,(C6-d2)-芳氧基(d-C6)-烷氧基羰基,(C7-C16)-芳垸氧基(CVC6)-烷氧基羰基,(CrC8)-環(huán)垸基(d-C6)-垸氧基羰基,(CrC8)-環(huán)垸氧基(Q-C6)-烷氧基羰基,(Crd2)-烷基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基,(C6-d2)-芳基羰基氧基,(Crd6)-芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-d2)-烯基羰基氧基,(C2-d2)-炔基羰基氧基,(d-d2)-烷氧基羰基氧基,(CrC12)-烷氧基(CrCJ-烷氧基羰基氧基,(C6-C12)-芳氧基羰基氧基,(CVd6)-芳垸氧基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基,(C2-d2)-烯氧基羰基氧基,(C2-d2)-炔氧基羰基氧基,氨基甲酰,N-(d-d2)-烷基氨基甲?;?,N,N-二(CrC,2)-烷基氨基甲酰基,N-(CVC8)-環(huán)烷基氨基甲?;?,N,N-雙環(huán)(C3-Cs)-烷基氨基甲?;?,N-(Crdo)-烷基-N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰基,N-((C3-C8)-環(huán)烷基(d-C6)-垸基)氨基甲酰,N-(d-C6)-垸基-N-((C3-C8)-環(huán)烷基(CrC6)-垸基)氨基甲酰,N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,>^-(<:1-(:6)-烷基-:^(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰,N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰,N-(C廣do)-烷基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰,N-(C廣do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰,N-((CrC^)-烷氧基(d-do)-垸基)氨基甲酰,N-((C6-C16)-芳氧基(Crdo)-烷基)氨基甲酰,N-((Crd6)-芳烷氧基(d-Cn))-垸基)氨基甲酰,N-(d-do)-垸基-N-((d-do)-烷氧基(d-do)-垸基)氨基甲酰,N-(CrC10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(d-do)-垸基)氨基甲酰,N-(d-do)-垸基-^((<:7-(:16)-芳烷氧基((:1-<31。)-烷基)-氨基甲酰,coN(cH2)h,其中CH2可取代自O(shè),S,N-(d-Q)-垸基亞氨基,N-(C3-C8)-環(huán)垸基亞氨基,N-(C3-Cs)-環(huán)烷基(CrC4)-烷基亞氨基,N-(C6-d2)-芳基亞氨基,N-(C7-d6)-芳烷基亞氨基,N-(d-C4)-烷氧基(d-C6)-烷基亞氨基,h是3-7;氨基甲酰氧基,N^d-Cu)-垸基氨基甲酰氧基,N,N-二-(C,-d2)-垸基氨基甲酰氧基,N-(C3-Q)-環(huán)垸基氨基甲酰氧基,N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(d-Qo)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基,N-((d-do)-垸基)氨基甲酰氧基,N-((C6-C12)-芳氧基(CrC1())-烷基)氨基甲酰氧基,N-((C7-C16)-芳烷氧基(CrCu))-垸基)氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-((d-Cu))-烷氧基(CrCH))-垸基)氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-((C6-d2)-芳氧基(d-C一-烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1《10)-垸基^-(((37-(:16)-芳烷氧基((:1-(:10)-垸基)氨基甲?;趸?,氨基,(Q-d2)-烷基氨基,二-(d-d2)-烷基氨基,(C3-C8)-環(huán)垸氨基,(C3-d2)-烯氨基,(C3-d2)-炔氨基,N-(C6-Cu)-芳氨基,N-(CrCn)-芳烷基氨基,N-垸基-芳垸基氨基,N-烷基-芳氨基,(d-d2)-烷氧氨基,(Crd2)-垸氧基-N-(d-d。)-烷基氨基,(d-d2)-垸酰氨基,(CrC8)-環(huán)垸酰氨基,(C6-C12)-芳酰氨基,(C7-d6)-芳烷酰氨基,(CVQ2)-醛基-N-(d-do)-烷基氨基,(CrC8)-環(huán)醛基-N-(d-do)-垸基氨基,(C6-d2)-芳?;?N-(d-C!Q)-垸基氨基,(C7-C)-芳烷酰基-N-(d-do)-烷基氨基,(CVd2)-烷酰氨基(Q-C8)-烷基,(C3-Cs)-環(huán)烷酰氨基(CrC8)-烷基,(C6-d2)-芳酰氨基(d-C8)-烷基,(CVd6)-芳烷?;被?CrQ)-垸基,氨基-(C!-do)-烷基,N-(d-do)-烷基氨基(d-CK))-垸基,N,N-二-(d-do)-烷基氨基(CrCu))-烷基,(CrC8)-環(huán)烷基氨基(d-Cu))-烷基,(C廣d2)-烴基巰基,(Crd2)-烴基亞磺酰基,(d-d2)-烴基磺酰基,(C6-C16)-芳基巰基,(C6-c,6)-芳基亞磺?;?C6-d6)-芳基磺?;?cvc^)-芳垸基巰基,(CVd6)-芳垸基亞磺?;?C7-d6)-芳烷基磺?;?;或者R/與R2,或W與R形成鏈[CH2]。,可以是飽和鏈,也可以是含OC雙鍵的不飽和鏈,其中1或2個(gè)CH2任選為0,S,SO,S02或NR'取代,其中R'是氫,(CVd2)-芳基,(C廣C8)-烷基,(C廣C8)-垸氧基-(C廣C8)-烷基,(C7-d2)-芳垸氧基(d-Q)-烷基,(C6-Q2)-芳氧基(CrQ)-烷基,(d-CK))-烷?;芜x取代(C7-d6)-芳垸?;蛉芜x取代(Q-d2)-芳?;籵是3,4或5;或者W與R2,或112與113同包含它們的吡啶或噠嗪,形成5,6,7,8-四氫異喹啉環(huán),5,6,7,8-四氫喹啉環(huán)或5,6,7,8-四氫噌啉環(huán);或者W與R2,或112與仗3形成5元或6元碳環(huán)或芳雜環(huán);或者W與R2,或W與RS同包含它們的吡啶或噠嗪形成任選取代的雜環(huán)體系,所述體系可選自噻吩幷吡啶,呋喃并吡啶,吡啶并吡啶,嘧啶并吡啶,咪唑并吡啶,噻唑幷吡啶,惡唑并吡啶,喹啉,異喹啉和噌啉;其中,喹啉,異喹啉或噌啉而符合式Ia,Ib和Ic:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(Ib)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(Ic)其中R。至R23各自獨(dú)立,定義同R1,R^PR3;或者基團(tuán)Ri與W同包含它們的吡啶形成式Id所示化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中V是S,O或NRk,其中Rk選自氫,(d-C6)-垸基,芳基或芐基;其中芳基可如上所述為l-5個(gè)取代基取代;而且R24,R25,R26和R27各自獨(dú)立,定義同R1,R^R3;提l-8;g是0或l到(2f+l);X是0-3;禾口h是3-7;包括上述化合物的生理活性鹽和前藥。根據(jù)式(I)的示例性化合物在歐洲專利號EP0650960與EP0650961有描述。所有在EP0650960和EP0650961的化合物,特別地是那些在化合物權(quán)利要求和在實(shí)施例子中的最后成果,均在此引為參考。式(I)的示例性化合物包括但不限于[(3-羥基-吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸和[(3-甲氧基吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸。此外,根據(jù)式(I)的示例性化合物在美國專利號.5,658,933有所描述。所有在美國專利號.5,658,933中公開的化合物,特別地是那些在化合物權(quán)利要求和在實(shí)施例子中的最后成果,均在此引為參考。式(I)的示例性化合物包括,但不限制于,3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((十六烷基氧代)-羰基)-甲基)-酰胺鹽酸,3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((l-辛氧基)-羰基)-甲基)-酰胺,3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((己氧基)-羰基)-甲基)-酰胺,3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺,3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((2-壬氧基)-羰基)-甲基)-酰胺外消旋物,3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((庚氧基)-羰基)-甲基)-酰胺,3-苯甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((辛氧基)-羰基)-甲基)-酰胺,3-苯甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺,5-(((3-(1-丁氧基)-丙萄-氨基)-羰萄-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((苯甲氧基羰基)-甲基)-酰胺,5-(((3-(1-丁氧基)-丙基)-氨基)-羰萄-3-甲氧基吡啶-2-甲酸^(((1-丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺,和5-(((3-十二氧基)-丙基)氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((芐氧基)-羰基)-甲基)-酰胺。根據(jù)式(I)替代雜環(huán)羧基酰胺的附加化合物在美國專利號.5,620,995有描述;3-羥基吡啶-2-羧酰胺基酯在美國號.6,020,350有描述;磺酰氨基羰基吡啶2-羧酰胺類在美國專利號.5,607,954有描述;和磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧酰胺類與酰胺羰基-吡啶-2-氨甲酰酯在美國專利號.5,610,172和5,620,996有描述。所有在上述專利明列的化合物,特別是那些在化合物權(quán)利要求和在實(shí)施例子中最后成果所列明的化合物,均在此引為參考。根據(jù)式(Ia)的示例式化合物在美國專利號.5,719,164和5,726,305中有描述。所有在前述專利中列明的化合物,特別是那些在化合物權(quán)利要求和在實(shí)施例子中最后成果所列明的化合物,均在此引為參考。式(Ia)的示例性化合物包括,但不限于,1^((3-羥基-6-異丙氧基-喹啉-2-羰基)-氨基)-乙酸,N-((6-(l-丁氧基)-3-羥基喹啉2-基)-羰基)-甘氨酸,[(3-羥基-6-三氟甲氧基喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸,N-((6-氯-3-羥基喹啉-2-基)-羰基)-甘氨酸,N誦((7-氯-3-羥基喹啉-2-基)-羰基)-甘氨酸,和[(6-氯3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明所使用的化合物是喹啉-2-羧酰胺類。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明方法所用化合物選自化學(xué)式Ia所示化合物,其中A是-CR5R6-,和R5與R6各自獨(dú)立選自氫,(CrC6)-烷基,(CVC7)-環(huán)烷基,芳基,或者(x-氨基酸的a-碳原子的取代基,其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體;B是-C02H或C02-G羧基,其中G是醇G-OH中的自由基基團(tuán),G選自(C廣C2o)-烷基,(CVC8)環(huán)烷基,(C2-C20)-烯基,(C3-C8)-環(huán)烯基,視黃基,(C2-C2o)-炔基,(CrC2o)-鏈多烯基;X是O;Q是O;R4選自氫,(Crdo)-烷基,(C2-do)-烯基,(C2-do)-炔基,其中烯基或炔基包含一或兩個(gè)C-C多鍵;具有化學(xué)式-[CH2]x-C科2f+KFg的未取代氟垸基,芳基,雜芳基和(C7-Cn)-芳烷基;R1,R12,R13,R"和R"可以相同或不同,可以是氫,羥基,鹵素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基;(d-C2。)誦垸基,(CrC8)-環(huán)垸基,(C3-Cs)曙環(huán)烷氧基,(CVd2)-芳基,(C7-d6)-芳垸基,(C7-d6)-芳烯基,((Vd6)-芳炔基,(C2-C2Q)-烯基,(C2-C20)-炔基,(d-C2Q)-垸氧基,(C2-C2Q)-烯氧基,(CrC20)-炔氧基,視黃氧基,(CVd2)-芳氧基,(Crd6)-芳烷氧基,(d-d6)-羥烷基,-0-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg,-0CF2C1,-0CF2-CHFC1,(C廣C2o)-烷基羰基,(C3-C8)-環(huán)烴基羰基,(C6-d2)-芳基羰基,(CVd6)-芳烷基羰基,肉桂酰,(C2-C20)-烯基羰基,(C2-C20)-炔基羰基,(CrC2Q)-垸氧基羰基,(C6-d2)-芳氧基羰基,(C7-d6)-芳垸氧基羰基,(C3-Q)-環(huán)垸氧基羰基,(C2-C2Q)-烯氧基羰基,視黃氧基羰基,(C2-C20)-炔氧基羰基,(Crd2)-垸基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)垸基羰基氧基,(CVd2)-芳基羰基氧基,(Crd6)-芳垸基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-d2)-烯基羰基氧基,(C2-d2)-炔基羰基氧基,(d-d2)-烷氧基羰基氧基,(C6-d2)-芳氧基羰基氧基,(Crd6)-芳垸氧基羰基氧基,(C3-Cs)-環(huán)垸氧基羰基氧基,(C2-d2)-烯氧基羰基氧基,(C2-d2)-炔氧基羰基氧基,氨基甲酰,N-(C廣d2)-垸基氨基甲?;?,N,N-二-(C廣d2)-烷基氨基甲?;?,N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?;琋,N-雙環(huán)(C3-C8)-烷基氨基甲酰基,N-(d-do)-烷基->^-((:3-(:8)-環(huán)烷基氨基甲?;?,N-((C3-C8)-環(huán)垸基(Q-C6)-烷基)-氨基甲酰,N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(d-C6)-烷基-N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(CVd2)-芳基氨基甲酰,N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰,N-(d-Cu))-烷基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰,N-(d-CK))-垸基-N-(Crd6)-芳垸基氨基甲酰,氨基甲酰氧基,N-(d-d2)-垸基氨基甲酰氧基,N,N-二-(d-d2)-垸基氨基甲酰氧基,N-(CrCs)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基,N-(CVd2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-C,6)-芳烷基氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基,N-((C廣do)-烷基)畫氨基甲酰氧基,N-(Crdo)-垸基-N-((C7-d6)-芳烷氧基(d-do)-烷基)-氨甲酰氧氨基,(CrC!2)-烷基氨基,二-(d-d2)-垸基氨基,(C3-Q)-環(huán)烷氨基,(Crd2)-烯氨基,(C3-d2)-炔氨基,N-((Vd2)-芳氨基,N-(CVCu)-芳垸基氨基,N-烷基-芳垸基氨基,N-烷基-芳氨基,(CrQ2)-烷氧氨基,(Crd2)-烷氧基-N-(d-do)-垸基氨基,(Crd2)-垸酰氨基,(C3-C8)-環(huán)烷酰氨基,(C6-C12)-芳酰氨基,(C7-d6)-芳烷酰氨基,(Q-d2)-醛基-N-(Crd。)-烷基氨基,(CrC8)-環(huán)醛基-N-(d-d。)-垸基氨基,(C6-d2)-芳酰基-N-(d-d。)-垸基氨基,(C7-C)-芳醛基-N-(CrCu))-垸基氨基,氨基-(d-Cu))-垸基,(d-C2。)-烴基巰基,(C廣C20)-烴基亞磺酰基,(d-C2Q)-烴基磺酰基,(C6-CJ-芳基巰基,(C6-C12)-芳基亞磺?;?,(C6-d2)-芳基磺酰基,(CVd6)-芳烷基巰基,(C7-d6)-芳垸基亞磺?;?,(C7-d6)-芳垸基磺酰基,氨磺酰基,N-(d-d。)-烷基氨磺?;?,N,N-二-(Crdo)-垸基氨磺?;?,(C3-C8)-環(huán)垸基氨磺?;?,N-(CVCu)-芳基氨磺?;琋-(Crd6)-芳烷基氨磺?;琋-(d-d。)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨磺?;?,N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨磺酰基,(d-C!Q)-垸基磺酰氨基,(C7-d6)-芳垸基磺酰氨基,和N-((d-dQ)-烷基-(C7-d6)-芳垸基磺酰氨基;其中一芳基可以l-5個(gè)可代分子替代,所述可代分子選自羥基,鹵素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(C2-d6)-烷基,(C3-Q)-環(huán)烷基,(C3-Cs)-環(huán)烷氧基,(C6-C。-芳基,(CVd6)-芳烷基,(CVd6)-烯基,(C2-C!2)-炔基,(C廣d6)-烷氧基,(d-d6)-烯氧基,(C6-d2)-芳氧基,(C7-d6)-芳垸氧基,(d-Q)-羥烷基,-0-[CH2]x-CfH(2f+1.grFg,-0CF2C1,ftl-OCF2-CHFCl;x是0-3;f是l-8;和g是0或l到(2f+l);包括上述化合物的生理活性鹽,酯,和前藥。在某些實(shí)施方案中,所述喹啉-2-氨甲酰選自一式(Ia)的化合物,其中A是-CHRS和RS是氫或甲基;B是畫C。2H;X是O;Q是O;R4是氫;R1,R12,R13,R"和R"可以相同或不同,選自氫,氯,芳基,芳氧基和芳氧基替代,包括上述化合物的生理活性鹽,酉旨,和前藥。式la的喹啉-2-羧酰胺類進(jìn)一步包括,但不限于,[(7-氯3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨萄-乙酸],[(3-羥基-6-苯氧基喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-氯3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-氯4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基〗-乙酸和{[7-氯3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸。式(Ib)的示例性化合物在美國專利號.6,093,730中有描述。所有記載在美國專利號.6,093,730,的化合物,特別是那些在化合物權(quán)利要求和在實(shí)施例子中最后成果所列明的化合物,均在此引為參考。式(Ib)的示例性化合物包括,但不限于,N-((l-氯-4-羥基-7-(2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰萄-甘氨酸,N-((l-氯-4-羥基-6-(2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸,N-((l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A),N-((l-氯-4-羥基-7-甲氧基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸,N-((l-氯4-羥基-6-甲氧基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸,N-((7-丁氧基)-l-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸,N-((6-芐氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸,((7-芐氧基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸甲基酯,N-((7-芐氧基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸,N-((8-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸,N-((7-丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明所使用的化合物是異喹啉-3-羧酰胺類。在一實(shí)施方案中,所述異喹啉-3-氨甲酰選自式(Ib)所示的化合物,其中A為-CR5R6-,R5和R6各自獨(dú)立選自氫,(C廣C6)-烷基,(C3-C7)-環(huán)烷基,芳基,或者a-氨基酸的(x碳原子的取代基,其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體;B是-co2H或co2-G羧基,其中G是醇G-OH中的基團(tuán),0選自(<:1-(:20)-烷基,(CrC8)環(huán)垸基,(C2-C20)-烯基,(C3-Cs)-環(huán)烯基,視黃基,(C2-C2Q)-炔基,(C4-C20)-鏈多烯基;X是O;Q是O;R4選自氫,(d-do)-垸基,(C2-do)-烯基,(C2-do)-炔基,其中烯基或炔基包含一或兩個(gè)C-C多鍵;具有化學(xué)式-[CH2]x-CfH(2fu-g)-Fg的未取代氟烷基,芳基,雜芳基和(CVCn)-芳烷基;R3,R16,R17,R"和R"可以相同或不同,可以是氫,羥基,縣,氰基,三氟甲基,硝基,羧基;(d-C2。)-烷基,(C3-Q)-環(huán)烷基,(C3畫C8)-環(huán)烷氧基,(CVd2)-芳基,(CVd6)-芳烷基,(Crd6)-芳烯基,(CVd6)-芳炔基,(C2-C2Q)-烯基,(C2-C2Q)-炔基,(C廣C20)-垸氧基,(C2-C2Q)-烯氧基,(C2-C20)-炔氧基,視黃氧基,(CVd2)-芳氧基,(C7-d6)-芳烷氧基,(Crd6)-羥垸基,-0-[CH2]x-CfH(2f+1.g)-Fg,-OCF2Cl,-OCF2-CHFCl,(C廣C2o)-烷基羰基,(C3-C8)-環(huán)烴基羰基,(C6-d2)-芳基羰基,(C7-d6)-芳垸基羰基,肉桂酰,(C2-C20)-烯基羰基,(C2-C2o)-炔基羰基,(CrC20)-烷氧基羰基,(C6-d2)-芳氧基羰基,(C7-C!6)-芳垸氧基羰基,(CrC8)-環(huán)烷氧基羰基,(C2-C20)-烯氧基羰基,視黃氧基羰基,(C2-C2Q)-炔氧基羰基,(Q-d2)-烷基羰基氧基,(C3-Cs)-環(huán)烷基蘿炎基氧基,(C6-d2)-芳基羰基氧基,(C7-d6)-芳烷基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-d2)-烯基羰基氧基,(C2-d2)-炔基羰基氧基,(d-d2)-烷氧基羰基氧基,(C6-d2)-芳氧基羰基氧基,(C7-d6)-芳烷氧基羰基氧基,(C3-Q)-環(huán)烷氧基蘿發(fā)基氧基,(C2-d2)-烯氧基羰基氧基,(C2-d2)-炔氧基羰基氧基,氨基甲酰,N-(Crd2)-烷基氨基甲?;?,N,N-二-(d-d2)-垸基氨基甲?;琋-(CrC8)-環(huán)垸基氨基甲?;?,N,N-雙環(huán)(C3-Q)-烷基氨基甲?;?,N-(d-do)-垸基-N-(CrQ)-環(huán)烷基氨基甲酰基,N-((C3-Q)-環(huán)烷基(d-C6)-烷基)-氨基甲酰,N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(d-C6)-垸基-N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(C6-Q2)-芳基氨基甲酰,N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰,N-(d-do)-垸基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰,N-(d-do)-烷基-N-(Crd6)-芳烷基氨基甲酰,氨基甲酰氧基,N-(d-d2)-烷基氨基甲酰氧基,N,N-二-(Q-Cn)-烷基氨基甲酰氧基,N-(CrC8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基,N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(Crd6)-芳垸基氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-(Crd6)-芳烷基氨基甲酰氧基,N-((Crdo)-烷基)-氨基甲酰氧基,N-(d-C^)-烷基-N-((C7-d6)-芳烷氧基(Crdo)-烷基)-氨甲酰氧氨基,(Crd2)-垸基氨基,二-(d-d2)-烷基氨基,(CVC8)-環(huán)烷氨基,(C3-d2)-烯氨基,(Crd2)-炔氨基,N-(C6-C!2)-芳氨基,N-(C7-Cn)-芳烷基氨基,N-烷基-芳垸基氨基,N-垸基-芳氨基,(Crd2)-垸氧氨基,(d-d2)-垸氧基-N-(d-C^)-烷基氨基,(d-Cu)-烷酰氨基,(C3-Cs)-環(huán)垸酰氨基,(C6-C12)-芳酰氨基,(C7-d6)-芳烷酰氨基,(C!-d2)-醛基-N-(d-Q。)-烷基氨基,(C3-C8)-環(huán)醛基-N-(Crdo)-垸基氨基,(C6-d2)-芳?;?N-(d-d。)-垸基氨基,(C7-Cu)-芳醛基-N-(d-Cn))-烷基氨基,氨基-(d-Cn))-烷基,(d-C2o)-烴基巰基,(C廣C2Q)-烴基亞磺?;?,(d-C20)-烴基磺?;?,(CVd2)-芳基巰基,(C6-C12)-芳基亞磺?;?,(C6-d2)-芳基磺酰基,(CVd6)-芳垸基巰基,(CVd6)-芳垸基亞磺酰基,(Crd6)-芳垸基磺酰基,氨磺酰基,N-(d-Cu))-烷基氨磺?;?,N,N-二-(d-do)-烷基氨磺?;?CrQ)-環(huán)烷基氨磺?;?,N-(C6-d2)-芳基氨磺?;琋-(CrC,6)-芳烷基氨磺?;?,N-(d-d。)-烷基-N-(C6-C,2)-芳基氨磺?;?,N-(d-d。)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨磺?;?CrQo)-烷基磺酰氨基,(Crd6)-芳垸基磺酰氨基,和N-((d-do)-垸基-(C7-d6)-芳烷基磺酰氨基;其中一芳基可以l-5個(gè)可代分子替代,所述可代分子選自羥基,鹵素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(CVd6)-烷基,(C3-C8)-環(huán)垸基,(C3-Cs)-環(huán)垸氧基,(C6-d2)-芳基,(CVd6)-芳垸基,(C2-d6)-烯基,(C2-d2)-炔基,(C廣d6)畫烷氧基,(Crd6)-烯氧基,(C6-d2)-芳氧基,(CVd6)-芳烷氧基,(d-Cs)-羥'烷基,-0-[CH2]x-CfH(2f+1.g)-Fg,-0CF2C1,禾口-OCFrCHFCl;X是0-3;提l-8;和g是0或l到(2f+l);包括上述化合物的生理活性鹽,酯,和前藥。在一實(shí)施方案中,所述異喹啉-3-氨甲酰選自式(Ib)所示的化合物,其中A是-CHRS其中RS是選自氫或甲基;B是-C02H;X是O;Q是O;R4是氫,(CrC3)-垸基,或(Q-C3)-垸基替代;R3是氫,氯,或氰基;和R16,R17,R"和RW各自獨(dú)立選自氫,鹵素,烷基,烷基替代,芳基,雜芳基,雜芳基替代,-OR7(),-SR7Q,-SOR7,-S02R7D,其中R^選自烷基,垸基替代,環(huán)烷基,環(huán)烷基替代,芳基,芳基替代,雜芳基和雜芳基替代;包括上述化合物的生理活性鹽,酯,和前藥。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明所使用那些異喹啉-3-羧酰胺類包括在國際公開WO2004/108681中公開和如式IV,IVA,IVB,IVC,IVD,VA,VB,VC和VD在以下所示的。本發(fā)明式I(b),IV,IVA,IVB,IVC,IVD,VA,VB,VC或VD,和在本說明書提供各實(shí)施例提供的示例性異喹啉-3-羧酰胺類包括,但不限于,[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-8-苯基異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[1-氯-4-羥基-6-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-7-苯氧基異喹啉-3-羰基)-氨萄-乙酸;{[4-羥基-7-(4-甲氧基苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;(8)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸;{[4-羥基-7-(2-甲基-芐基惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(芐基[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(7-環(huán)己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)_異喹啉_3_羰基]_氨基}_乙酸;2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基}-乙酸;{[1-(4_氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[1-氰基-7-(4-氟苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(7-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸;{[1-氰基-6-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸;[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[6-(芐基[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-1-氰基4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氰基-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-節(jié)基惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(7-芐基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)_4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-甲?;?4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-節(jié)氧基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-節(jié)基惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-羥基-1-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和[(4-羥基-6,7-二苯氧基異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸。此外,可以使用于本發(fā)明方法與式(I)有關(guān)的化合物包括,但不限于,6-環(huán)己基-l-羥基-4-甲基-lH-吡啶-2-酮,7-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-5-苯基巰基甲基-喹啉-8-醇,4-硝基-喹啉-8-醇,5-丁氧基甲基-喹啉-8-醇,[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)和[(4-羥基-7-苯基巰基異-喹啉3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物C)。此外,本發(fā)明提供附加的示例性化合物,其中如位置A和B可以一起是,例如己酸,氰基甲基,2-氨乙基,苯酸,1H-苯基咪唑-2-基甲基等。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明所使用的化合物在國際公開WO2006/094292以式II公開<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(H)其中R"選自氫,(CVC6)-垸基,(Q-C7)-環(huán)垸基,芳基或者a-氨基酸的a-碳原子的取代基,其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體;B是-C02H或C02-G羧基,其中G是醇G-OH中的基團(tuán),G選自(C廣C2o)-垸基,(C3-Cs)-環(huán)垸基,(C2-C2Q)-烯基,(C3-Q)-環(huán)烯基,視黃基,(CrC20)-炔基,(Q-C2o)-鏈多烯基;R"選自氫,(C廣do)-烷基,(C2-do)-烯基,(C2-do)-炔基,其中烯基或炔基包含一或兩個(gè)C-C多鍵;具有化學(xué)式-[CH2]x-CfH(2f+^Fg的未取代氟烷基,芳基,雜芳基和(C7-Cn)-芳垸基;其中D或M任一個(gè)是-S-,而其它是-C(R")-;R32,R"和R"可以相同或不同,可以是氫,羥基,卣素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基;(CrC2Q)-烷基,(CrCs)-環(huán)烷基,((:3《8)-環(huán)烷氧基,(C6-C12)-芳基,(C7-d6)-芳烷基,(C7-Q6)-芳烯基,((Vd6)-芳炔基,(C2-C2Q)-烯基,(C2-C2Q)-炔基,(d-C20)-烷氧基,(CVC2())-烯氧基,(C2-C2Q)-炔氧基,視黃氧基,(c6-c12)-芳氧基,(c7-c16)-芳垸氧基,(crc16)-羥烷基,-0-[CH2]x-CfH(2f+1.g)-Fg,-0CF2C1,-0CF2-CHFC1,(C廣C2。)國烷基羰基,(C3-C8)-環(huán)烴基羰基,(C6-Q2)-芳基羰基,(CVd6)-芳烷基羰基,肉桂酰,(CrC20)-烯基羰基,(C2-C2Q)-炔基羰基,(d-C20)-垸氧基羰基,(C6-C!2)-芳氧基羰基,(Crd6)-芳烷氧基羰基,(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基,(C2-Qo)-烯氧基羰基,視黃氧基羰基,(C2-C20)-炔氧基羰基,(Crd2)-垸基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氧基,(CVd2)-芳基羰基氧基,(C7-Ct6)-芳垸基羰基氧基,肉桂酰氧基,(C2-d2)-烯基羰基氧基,(C2-d2)-炔基羰基氧基,(d-d2)-烷氧基羰基氧基,(CVd2)-芳氧基羰基氧基,(C7-d6)-芳垸氧基羰基氧基,(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基氧基,(C2-d2)-烯氧基羰基氧基,(C2-d2)-炔氧基羰基氧基,氨基甲酰,N-(Crd2)-烷基氨基甲?;琋,N-二-(d-d2)-垸基氨基甲?;?,N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲酰基,N,N-雙環(huán)(C3-Q)-烷基氨基甲?;?,N-(C廣do)-烷基-N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?;琋-((C3-Q)-環(huán)烷基(d-C6)-烷基)-氨基甲酰,N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(d-C6)-烷基-N-(+)-去氫樅酸基氨基甲酰,N-(CVd2)-芳基氨基甲酰,N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰,N-(d-do)-垸基-^KC6-C16)-芳基氨基甲酰,N-(Crdo)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰,氨基甲酰氧基,N-(C廣d2)-烷基氨基甲酰氧基,N,N-二-(C廣d2)-垸基氨基甲酰氧基,N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲酰氧基,N-(CVd2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基,N-(Crd。)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基,N-(d-do)-烷基-N-(CrQ6)-芳垸基氨基甲酰氧基,N-((d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基,N-(d-do)-垸基-N-((C7-d6)-芳烷氧基(d-do)-烷基)-氨甲酰氧氨基,(Crd2)-烷基氨基,二-(Crd2)-烷基氨基,(C3-C8)-環(huán)烷氨基,(Crd2)-烯氨基,(C3-d2)-炔氨基,N-(C6-C,2)-芳氨基,N-(CrCu)-芳烷基氨基,N-垸基-芳垸基氮基,N-垸基-芳氨基,(Q-d2)-烷氧氨基,(Crd2)-垸氧基-N-(CrC一-垸基氨基,(d-d2)-垸酰氨基,(C3-Cs)-環(huán)烷酰氨基,(C6-C12)-芳酰氨基,(Crd6)-芳烷酰氨基,(d-d2)-醛基-N-(Crdc)-垸基氨基,(C3-C8)-環(huán)醛基-N-(d-CK))-烷基氨基,(C6-d2)-芳?;?N-(d-do)-垸基氨基,(CVCu)-芳醛基-N-(d-Cu))-垸基氨基,氨基-(Crdo)-垸基,(d-C2o)-烴基巰基,(C廣C2o)-烴基亞磺?;?C廣C2。)-烴基磺?;?,(Q-d2)-芳基巰基,(C6-C12)-芳基亞磺酰基,(C6-d2)-芳基磺?;?,(Crd6)-芳烷基巰基,(Crd6)-芳垸基亞磺酰基,(C7-d6)-芳垸基磺?;被酋;?,N-(d-d。)-烷基氨磺?;琋,N-二-(d-do)-烷基氨磺?;?C3-Cs)-環(huán)烷基氨磺?;?,N-(CVd2)-芳基氨磺?;琋-(C7-d6)-芳烷基氨磺?;?,N-(Crdo)-烷基-N-(CVCu)-芳基氨磺?;?,N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨磺酰基,(Odo)-垸基磺酰氨基,(C7-d6)-芳烷基磺酰氨基,和N-((Crd。)-烷基-(C7-d6)-芳烷基磺酰氨基;其中一芳基可以l-5個(gè)可代分子替代,所述可代分子選自羥基,鹵素,氰基,三氟甲基,硝基,羧基,(CVd6)-烷基,(C3-Cs)-環(huán)烷基,(C3-Q)-環(huán)烷氧基,(Q-d2)-芳基,(C7-d6)-ar垸基,(C2-Cw)-烯基,((32-(:12)-炔基,(C廣d6)-烷氧基,(C廠d6)-烯氧基,((Vd2)-芳氧基,(C7-d6)-芳烷氧基,(CVC8)-羥垸基,-0-[CH2]x-CfH(2f+1.grFg,-OCF2Cl,和-OCF2-CHFCl;X是0-3;f是l-8;和g是0或l到(2f+l);包括上述化合物的生理活性鹽,酯,和前藥。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明方法的化合物選自于化學(xué)式(II)的化合物,其中B是C02H;R3a和R"是氫;R"選自氫,鹵素,芳基,芳基替代,芳氧基和芳氧基替代;R"選自氫,鹵素,氰基,烷基,炔基和雜芳基;其中D和M任一個(gè)是-S-,而其它是-CXR34)-;和R"是氫,芳基或芳基替代;包括上述化合物的生理活性鹽,酯,和前藥。式11的化合物包括但不限于[(2-溴代-4-羥基-噻吩[2,3<]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(2-溴代-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[4-羥基_2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸,{[7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩[3,2《]-吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸,[(4-羥基-2,7-二甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2,4-二甲基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[7-羥基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5_羰基]-氨基}-乙酸,{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸,{[7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,[(2,7-二溴-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(2-溴代-7-氯-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(2_漠代_4-氯-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(2,4-二溴-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨萄-乙酸,[(7-羥基-2-苯基巰基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-2-苯基巰基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨蜀-乙酸,[(4-羥基-2,7-聯(lián)苯-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2,4-聯(lián)苯-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2-苯乙烯-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2-苯乙基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基)-乙酸,{[4-溴代-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3,2-(:]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,{[4-氰基7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,[(2-氰基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[7-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-噻吩[3,2<]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,{[7-羥基-2-(2-三氟甲基苯基)-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,{[4-溴代-3-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,{[3-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,{[2-(4-氯-苯)-6-羥基-噻吩[3,2七]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸,{[3-(4-氟-苯)-7-羥基-4-甲基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,{[4-氰基-3-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,{[2陽(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,{[2-(4-氟-苯)-7-羥基-4-甲基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基r乙酸,[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[2,3-bis-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6國羰基]-氨基}-乙酸,{[7-溴代-3-(4-氟-苯)-4-羥基-噻吩[2,3-<:]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸,{[3-(4-氟-苯)-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸,{[2-(4-氟-苯)-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸,{[2-(4-氟-苯)-4畫羥基-7-甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸,[(7-氯-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-氯-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]國乙酸,[(7-溴代-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-溴代7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-7-苯基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨蜀-乙酸,[(7-羥基-4-苯基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[7-(4-氟-苯)-4-羥基-噻吩[2,3《]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸,{[4-(4-氟-苯)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,2-(7-(呋喃-2-基)-4-羥基噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基酰胺基)乙酸,[(4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,2-(4-羥基-7-(噻吩2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基酰胺基)乙酸,[(7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-7-甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-4-甲基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2,3<]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-乙炔基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7_氰基_4_羥基_噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸和[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明方法所使用的化合物選自式(m)的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽,其中a是l-4的整數(shù);b是0-4的整數(shù);c是0-4的整數(shù);Z選自(C3-d。)環(huán)烷基,由一或更多y獨(dú)立替代的(CrCu))環(huán)烷基,3-10元雜環(huán)垸基和由一或更多Y^蟲立替代的3-10元雜環(huán)烷基;(CVC2o)芳基,由一或更多Yi獨(dú)立替代的(Cs-C2o)芳基,5-20元雜芳基和由一或更多f獨(dú)立替代的5-20元雜芳基;Ar^選自(C5-C2o)芳基,由一或更多Y^蟲立替代的(C5-C2o)芳基,5-20元雜芳基和由一或更多Y3蟲立替代的5-20元雜芳基;每一Yi是獨(dú)立地選自一親脂的官能團(tuán),(Cs-C2Q)芳基,(C6-C26)烷芳基,5-20元雜芳基和6-26元烷雜芳基;每一Y2是獨(dú)立地選自-R',-OR',-OR",-SR',-SR",-NR'R',-N02,-CN,-卣素,-三卣甲基,三卣甲氧基,-C(O)R',-C(O)OR',-C(O)NR'R',-C(O)NR'OR',-C(NR'R')=NOR',-NR'-C(O)R',-S02R',-S02R",-NR'-S02-R',隱NR'-C(O)-NR'R',四唑基-5-基,-NR'-C(O)-OR',-C(NR'R')-NR',畫S(O)-R',-S(O)-R"和-NR'-C(S)-NR'R';禾卩每一R'是獨(dú)立地選自-H,(d-C8)垸基,(C2-C8)烯基和((VC8)炔基;和每一R"是獨(dú)立地選自(C5-C2o)芳基和由一或更多-OR',-SR',-NR'R',-N02,-CN,鹵素或三鹵甲基獨(dú)立替代的(Cs-C2o)芳基,或其中c是0和Ar1是一N'替代尿素-芳基,所述化合物有式(IIIa):或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中a,b和Z定義如上;和R35和R36是獨(dú)立選自氫,(d-C8)烷基,(C2-Cs)烯基,(C2-Q)炔基,(CrC10)環(huán)烷基,(Cs-C2o)芳基,(C5-C2C)芳基替代,(CVC26)垸芳基,((36-(:26)垸芳基替代,5-20元雜芳基,5-20元雜芳基替代,6-26元烷雜芳基和6-26元烷雜芳基替代;和R37是獨(dú)立選自氫,(CrQ)垸基,(C2-C8)烯基和(C2-Cs)炔基。式(III)的示例性化合物在國際公開.WO00/50390有描述。所有在WO00/50390列明的化合物,特別是那些在化合物權(quán)利要求和在實(shí)施例子中最后成果所列明的化合物,均在此引為參考。式(ni)的示例性化合物包括3-{[4-(3,3-二芐基-脲基)-苯磺?;鵋2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基卜N-羥基-丙酰胺(化合物D),3-{{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯磺?;鶀-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基卜N-羥基-丙酰胺和3-((4-[3-(1,2-二芐基-乙基)-脲基]-苯磺?;鶀-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基卜N-羥基-丙酰胺。本發(fā)明亦提供識別本發(fā)明的化合物的方法。在某些方面,本發(fā)明的化合物是可以穩(wěn)定HIFa。一化合物的HIFot穩(wěn)定或激活能力是可測量的,例如直接地在樣本中量度HIFa,間接的量度HIFa如測量與vonHippelLindau蛋白有關(guān)聯(lián)的HIFa的下降(參見如,國際公開.WO2000/69卯8),或激活HIF反應(yīng)靶基因或報(bào)告構(gòu)建體(參見如,美國專利號.5,942,434)。在所述化合物的缺乏和存在時(shí)測量與比較HIF和/或HIF-反應(yīng)靶基因蛋白的水平可以識別可以穩(wěn)定HIFa和/或激活HIF的化合物。在其它方面,本發(fā)明的化合物可抑制HIF羥化酶活性。在現(xiàn)有技術(shù)中,測量羥化酶活性的實(shí)驗(yàn)是標(biāo)準(zhǔn)的。所述實(shí)驗(yàn)可直接地或間接地測量羥化酶的活性。例如,一實(shí)驗(yàn)可以測量在酶底物中,如靶蛋白,被羥基化的殘基,如脯氨酸,天冬酰等,一合成肽類似物,或一與其有關(guān)的片段。(參見如,Palmerinida/.(1985)JChromatogr339:285-292。)在一化合物中被羥基化的殘基如脯氨酸或天冬酰的減少,代表該化合物表示是可抑制羥化酶活性。此外,實(shí)驗(yàn)可以測量其它羥基化反應(yīng)的結(jié)果,如由2-酮戊二酸形成琥珀酸鹽。(參見如,Cunliffe"<a/.(1986)BiochemJ240:617-619)KauleandGunzler(1990;AnalBiochem184:291-297)描述一可以測量由2-酮戊二酸形成琥珀酸鹽的示例性程序。如上述程序所示,所述程序可以應(yīng)用于識別調(diào)整HIF羥化酶活性的化合物。靶蛋白可包括HIFct或一與其有關(guān)的片段,如HIF(556-575)。酶可包括,如HIF脯氨酰羥化酶(參見如,GenBankAccessionNo.AAG33965,etc.)或HIF天冬酰胺酰羥化酶(參見如,GenBankAccessionNo.AAL27308,etc.),由任何來源得到。酶也可以天然細(xì)胞溶解物或部分純化的型態(tài)呈現(xiàn)。例如,Ivan"a/.描述的測量HIF羥化酶活性的程序。(2001,Science292:464-468;和2002,ProcNatlAcadSciUSA99:13459-13464)和Hirsila&a/.(2003,JBiolChem278:30772-30780);額外方法在國際公開.WO03/049686描述。在所述化合物的缺乏和存在時(shí)測量與比較HIF禾n/或HIF-反應(yīng)靶基因蛋白的水平可以識別抑制HIF(X羥化反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明所應(yīng)用的化合物如在國際公開.WO2004/108681,以式(IV)公開R5ff'ORR,Ra為-COOH或-WRS前提是當(dāng)Ra是-COOH而p是0和當(dāng)Ra是-WRs而p是1;W選自氧,-8(0)11-和-順9-其中11是0,l或2,R9選自氫,烷基,垸基替代,?;?,芳基,芳基替代,雜芳基,雜芳基替代,雜環(huán)和雜環(huán)替代和rs選自氫,烷基,烷基替代,?;?,芳基,芳基替代,雜芳基,雜芳基替代,雜環(huán)和雜環(huán)替代,或當(dāng)w是-nr、而rs和r9,與氮原子結(jié)合,可形成一雜環(huán)或一替代雜環(huán)群組,前提是當(dāng)W是-S(0)n-和n是l或2,而RS不是氫;W選自氫,烷基,替代垸基,垸氧基,替代烷氧基,氨基,替代氨基,氨?;?,芳基,替代芳基,鹵素,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán),替代雜環(huán),和-XR鳴中X是氧,-3(0)-或^仗7-其中11是0,1或2,W選自烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和^是氫,烷基或芳基,或當(dāng)X是-NR、而f7和R8,與氮原子結(jié)合,可形成一雜環(huán)或一替代雜環(huán)群組;R2和R3是獨(dú)立地選自于氫,垸基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,卣素,.羥基,氰基,-S(O)n-N(R6)-R^*r^0,1,或2,-NR6C(0)NR6R6,-雙6其中乂是氧,-8(0)11-或^117-其中11是0,1或2,每個(gè)R6是獨(dú)立選自氫,烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,環(huán)烷基,替代環(huán)烷基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),前提是當(dāng)X是-SO-或-S02-,而R6不是氫,和W選自氫,烷基,芳基,或R2,RS與側(cè)接于其上的碳原子組合,并連接形成芳基,替代芳基,雜芳基,或替代雜芳基;R,卩RS獨(dú)立選自氫,鹵素,烷基,替代烷基,烷氧基,替代垸氧基,在其中q是0或l;p是0或l;芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基和-XR鳴中X是氧,-S(0)n^-NR7-其中n是0,1,或2,W選自垸基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,烷基或芳基,或當(dāng)X是-NR:,而W和R8,與氮原子結(jié)合,可形成一雜環(huán)或一替代雜環(huán)群組;R選自氫,気和甲基;R'選自氫,氘,烷基和替代垸基;或可選擇地,R和R,與側(cè)接于其上的碳原子組合,并連接形成環(huán)垸基,替代環(huán)烷基,雜環(huán)或替代雜環(huán)群組;R"選自氫和垸基或R"與側(cè)接于其上的氮原子組合,并連接形成雜環(huán)或替代雜環(huán)群組;R'"選自羥基,烷氧基,替代垸氧基,酰氧基,環(huán)烷氧基,替代環(huán)烷氧基,芳氧基,替代芳氧基,雜芳氧基,替代雜芳氧基,芳基,-8(0)-儀1()其中R"選自垸基,替代垸基,環(huán)烷基,替代環(huán)垸基,芳基,替代芳基,雜芳基和替代雜芳基而n是0,l或2;和其藥學(xué)上可接受的鹽,酯和前藥;條件是當(dāng)R,R鄰R"是氫和q是O,和Ra是-COOH(p是0)或-WRS(p是l)任一種和W是氧和RS是氫,而最少以下一個(gè)情況發(fā)生1)R,是氟,溴,碘,烷基,替代烷基,烷氧基,氨?;?,替代垸氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán),替代雜環(huán),和-XRS其中X是氧,-8(0)11-或^^-其中11是0,l或2,W選自烷基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和R7是氫,烷基或芳基;或2)f是替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,氟,溴,碘,氰基,-XRS其中X是氧,4(0)11-或->^7-其中11是0,l或2,116選自垸基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,烷基或芳基,前提是a)其中W是替代烷基,而這樣的可替代分子并不包括三氟甲基;b)0016不是烷氧基;和c)當(dāng)-乂116是替代垸氧基,而這樣的可代分子并不包括苯甲基或苯甲基以可替代分子替代,所述可替代份子選自(CrC5)垸基和(CrCs)烷氧基或并不包括式-0-[CH2]x-CfH(2f+Lg)-Fg的一個(gè)氟垸氧基可替代份子,其中X是0或1;提一由1到5的整數(shù);和g是一到(2f+l)的整數(shù);或3)RS是替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,溴,碘,-孤6其中乂是氧,-8(0)11-或-服7-其中11是0,1或2,W選自垸基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和w是氫,烷基或芳基,前提是-.a)當(dāng)RS是替代垸基,而這樣的可替代分子并不包括三氟甲基;b)-雙6不是垸氧基;和c)當(dāng)-雙6是替代烷氧基,而這樣的可代分子并不包括苯甲基或苯甲基以可替代分子替代,所述可替代份子選自(Q-C5)垸基和(C!-C5)垸氧基或并不包括式-0-[CH2]x-CfH(洲-g)-Fg的一個(gè)氟烷氧基可替代份子,其中X是0或1;f是一由l到5的整數(shù);禾口g是一到(2f+l)的整數(shù);或4)尺4是碘,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,-XR6其中X是氧,-S(O)n-或-NR7-其中n是0,1或2,W選自垸基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和^是氫,垸基或芳基,前提是a)當(dāng)W是替代烷基,而這樣的可替代分子并不包括三氟甲基;b)-雙6不是烷氧基;和c)當(dāng)-X^是替代垸氧基,而這樣的可代分子并不包括式-O-[CH丄-CfH(洲.g)-Fg的一個(gè)氟烷氧基可替代份子,其中X是0或1;f是一由l到5的整數(shù);和g是一到(2f+l)的整數(shù);或5)RS是碘,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,-XR6其中X是氧,-S(OV或-NR:其中n是0,l或2,116選自烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和R"是氫,烷基或芳基,前提是a)當(dāng)RS是替代烷基,而這樣的可替代分子并不包括三氟甲基;b)0^6不是烷氧基;和c)當(dāng)-XRS是替代垸氧基,而這樣的可代分子并不包括式-0-[(^丄《射(2&1.8)^的一個(gè)氟垸氧基可替代份子,其中x是0或l;提一由l至廿5的整數(shù);和g是一到(2f+l)的整數(shù);和進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1,R3,R4,和R5是氫,而R2不是溴。在另一實(shí)施例,所述式(IV)的化合物是以式(IVA)表達(dá):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中R1,R2,R3,R4,R5,R,R,,R",R",和如上述定義的q;和其藥學(xué)上可以接受的鹽,酯,和前藥。在另一實(shí)施例,所述式(IV)的化合物是以式(IVB)表達(dá)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中R1,R2,R3R4R1,ivbR4,R55,R",R"',WR8和如上述定義的q;和其藥學(xué)上可以接受的鹽,酯,和前藥。在另一實(shí)施例,所述式(IV)的化合物是以式(IVC)表達(dá)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中R1,R2,R3,R4,R5,R,R',R",R"',WRS和如上述定義的q;和其藥學(xué)上可以接受的鹽,酉旨,和前藥。在另一實(shí)施例,所述式(IV)的化合物是以式(IVD)表達(dá)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中R1,R2,R3,R4,R5,R,R',R",R"'和如上述定義的q;禾口其藥學(xué)上可以接受的鹽,酯,和前藥。在其它實(shí)施方案中,所述發(fā)明是指化學(xué)式(VA),(VB),(VC),(V)所示的化合物,其中所述化學(xué)式定義如下。式VA:W選自氫,垸基,替代烷基,烷氧基,替代烷氧基,芳基,替代芳基,鹵素,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán),替代雜環(huán),和-X^其中X是氧,-S(0)n-或-NR、其中n是0,l或2,W選自烷基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和^是氫,垸基或芳基;W和RS獨(dú)立選自氫,烷基,替代烷基,垸氧基,替代烷氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,卣素,羥基,氰基,OCRS其中X是氧,-S(OV或-NR、其中n是0,l或2,RS選自烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和^是氫,烷基或芳基;R,卩RS獨(dú)立選自氫,鹵素,烷基,替代烷基,烷氧基,替代烷氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基和-X^其中X是氧,-8(0)。-或-:^7-其中n是0,l或2,W選自烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,垸基或芳基;R選自氫和甲基;R'選自烷基和替代垸基;或R和R'可連接形成一環(huán)烷基,替代環(huán)垸基,雜環(huán)或替代雜環(huán);R"選自氫和垸基或R"和R'與側(cè)接于其上的氮原子組合,并連接形成雜環(huán)或替代雜環(huán)群組;或其藥學(xué)上可以接受的鹽和/或前藥。q是0或l;式VB:<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>在其中其中q是0或l;W選自氧,-8(0>1-和-順9-其中11是0,1或2,W選自氫,烷基,替代烷基,?;?,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和RS選自氫,烷基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán);R"選自氫和烷基;W選自氫,烷基,替代烷基,烷氧基,替代烷氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,卣素,羥基,氰基,-XR嘆中X是氧,-S(OU-NR7-其中n是0,l或2,W選自烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和R"是氫,垸基或芳基;W和W獨(dú)立選自氫,垸基,替代垸基,烷氧基,替代垸氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,卣素,羥基,氰基OC^其中X是氧,-S(0)n-或-NR、其中n是0,l或2,W選自烷基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和R"是氫,烷基或芳基;W和RS獨(dú)立選自氫,鹵素,垸基,替代烷基,烷氧基,替代垸氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基和-XR嘆中X是氧,-S(0)nj-NR7-其中n是0,l或2,W選自垸基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,烷基或芳基;或其藥學(xué)上可以接受的鹽和/或前藥。式VC:HSR、YN、R"、R4R1(0)qvc糾q是0或l;W選自氫,烷基,替代烷基,烷氧基,替代垸氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,卣素,羥基,氰基,-XR鳴中X是氧,-S(0)n^-NR7-其中n是0,l或2,W選自垸基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,烷基或芳基;112和113獨(dú)立選自氫,烷基,替代烷基,烷氧基,替代烷氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,鹵素,羥基,氰基,oa^其中x是氧,-s(o)n-或-NR:其中n是0,l或2,W選自烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,烷基或芳基;W和RS獨(dú)立選自氫,卣素,烷基,替代垸基,垸氧基,替代垸氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基和-XR鳴中X是氧,-S(OU-NR7-其中n是0,l或2,W選自烷基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,烷基或芳基;R選自氫和甲基;R'選自垸基和替代垸基;或R和R'可連接形成一環(huán)烷基,替代環(huán)烷基,雜環(huán)或替代雜環(huán);R"選自氫和烷基或R"和R'與側(cè)接于其上的氮原子組合,并連接形成雜環(huán)或替代雜環(huán)群組;W選自氧,-8(0)11-和-服9-其中11是0,1或2,W選自氫,垸基,替代垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和RS選自氫,烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán);或其藥學(xué)上可以接受鹽和/或前藥。式VD:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中q是0或l;R"選自氫和烷基;Ri選自烷基,替代烷基,烷氧基,替代烷氧基,芳基,替代芳基,卣素,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán),替代雜環(huán),和-XRS其中X是氧,-S(0)n-或-NR^其中n是0,l或2,W選自烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,烷基或芳基;f和RS獨(dú)立選自氫,烷基,替代烷基,垸氧基,替代烷氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,齒素,羥基,氰基,-孤6其中乂是氧,-s(o)n-或-NR^其中n是0,l或2,RS選自垸基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,垸基或芳基;R,卩RS獨(dú)立選自氫,鹵素,烷基,替代烷基,烷氧基,替代烷氧基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基和-XR鳴中X是氧,-S(0)n^-NR7-其中ti是0,l或2,W選自烷基,替代烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán),和W是氫,垸基或芳基;或其藥學(xué)上可以接受的鹽和/或前藥。在化學(xué)式(IV),(IVA),(IVB),(IVC),和(IVD)的化合物中,R/優(yōu)選地選自氫,垸基,替代浣基,鹵素,垸氧基,芳氧基,替代芳氧基,替代芳基,垸基硫代,氨?;?,芳基,替代氨基,雜芳基,雜芳氧基,-s(ov芳基,-S(OV替代芳基,-S(O)n-雜芳基,和-S(O)n-替代雜芳基,其中n是O,l或2。Q更優(yōu)選地,W選自(3-甲氧基苯基)巰基;(4-氯苯基)巰基;(4-甲基苯基)巰基;2-氟苯氧基;2-甲氧基苯氧基;(2-甲氧基苯基)巰基3-氟苯氧基;3-甲氧基苯氧基;4-(甲基羰基氨基)苯氧基;4-(甲基磺?;被?苯氧基;4-氟苯氧基;4-甲氧基苯氧基;4-甲氧基苯基巰基;4-甲基苯基;溴;氯;二甲基氨基甲基;乙氧基;乙基硫基;氫;異丙基;甲氧基;甲氧基甲基;甲基;N,N-二甲基氨基羰基;奈-2-基氧基;奈基巰基;苯氧基;苯基;苯基氨基;苯亞硫?;?;苯基巰基;吡啶-2-基氧基;吡啶-2-基;禾口吡啶-2-基巰基。在化學(xué)式(IV),(IVA),(IVB),(IVC),禾口(IVD)的化合物中,W優(yōu)選地選自替代氨基,芳氧基,替代芳氧基,垸氧基,替代烷氧基,鹵素,氫,烷基,替代烷基,芳基,-s(ov芳基,-S(OV替代芳基,-S(OV環(huán)烷基,其中n是0,l或2,氨基羰基氨基,雜芳氧基和環(huán)烴氧基。更優(yōu)選地,112選自(4-甲氧基)苯基磺?;被?;2,6-二甲基苯氧基;3,4-二氟苯氧基;3,5-二氟苯氧基;3-氯-4-氟苯氧基;3-甲氧基-4-氟苯氧基;3-甲氧基-5-氟苯氧基;4-(甲基亞磺酰氨基)苯氧基;4-(苯基磺?;被?苯氧基;4-CF3-0-苯氧基;4-CF3-苯氧基;4-氯苯氧基;4-氟苯氧基;4-(4-氟苯氧基)苯氧基;4-甲氧基苯氧基;4-硝基苯氧基;芐氧基;溴;丙氧基;CF3;氯;環(huán)己氧基;環(huán)己硫基;環(huán)己磺?;?;氟;氫;碘;異丙氧基;甲基;苯氧基;苯基;苯基巰基;苯亞硫?;槐交酋;槐侥蚧?;吡啶-l-基巰基;吡啶-3-基氧基;和吡啶-4-基巰基。在化學(xué)式(IV),(IVA),(IVB),(IVC),和(IVD)的化合物中,R3優(yōu)選地選自替代芳氧基,替代烷氧基,烷氧基,替代垸基,烷基,氨基,環(huán)烴氧基,氫,鹵素,芳基,-S(O)n-芳基,-S(OV替代芳基,-S(O)n-雜芳基,和-S(OV替代雜芳基,其中n是0,l或2,氨基羰基氨基和雜芳氧基。更優(yōu)選地,R3選自'氨基;(4-甲基)苯基磺?;被窖趸?;3,4-二氟苯氧基;3,5-二氟苯氧基;3-氟-5-甲氧基-苯氧基;3-氯-4-氟苯氧基;4-CF3-0-苯氧基;4-CF3-苯氧基;4-氯苯氧基;4-氟苯氧基;4-(4-氟苯氧基)苯氧基;4-甲氧基苯氧基;芐氧基;溴;丙氧基;CF3;氯;環(huán)己氧基;氫;碘;異丙氧基;苯氧基;苯基;苯基巰基;苯磺?;?;苯亞硫?;?;苯尿基;吡啶-l-基巰基;吡啶-3-基氧基;和吡啶-4-基巰基??蛇x擇地,W和RS與側(cè)接于其上的碳原子組合,并連接形成芳基。優(yōu)選地,所述芳基組是苯基。在化學(xué)式(IV),(IVA),(IVB),(IVC),和(IVD)中的化合物,R4優(yōu)選地選自于替代芳基硫代,鹵素,氫,替代垸基和芳基。更優(yōu)選地,114選自4-氯苯基巰基;氯;氫;甲氧基甲基;禾口苯基。在化學(xué)式(IV),(IVA),(IVB),(IVC),和(IVD)中的化合物,115優(yōu)選地選自氫或芳基。更優(yōu)選地,RS是氫或苯基。在化學(xué)式(IV),(IVA)和(IVC)中的化合物,R優(yōu)選地選自氫,氖,芳基和垸基。更優(yōu)選地,R選自苯基,氫,氘和甲基。在化學(xué)式(IV),(IVA)和(IVC)中的化合物,R,優(yōu)選地選自氫,氘,烷基,替代烷基和替代氨基。更優(yōu)選地,R,選自4-氨丁基;4-羥苯基;苯甲基;羧甲基;氘;羥甲基;咪唑斗基甲基;異丙基;甲基;禾口丙基??蛇x擇地,R和R,與側(cè)接于其上的碳原子組合,并連接形成環(huán)烷基和更優(yōu)選的環(huán)丙基。在化學(xué)式(IV),(IVA)和(IVC)的化合物中,R"優(yōu)選地是氫,烷基或替代烷基。更優(yōu)選地,R"是氫,甲基或羧甲基(-CH2C(0)OH)??蛇x擇地,R和R'與側(cè)接于其上的氮原子組合,并連接形成雜環(huán)組和更優(yōu)選的吡咯基。在化學(xué)式(IV),(IVA),(IVB),(IVC)和(IVD)中的化合物,R",優(yōu)選地選自氫,羥基,烷氧基,替代垸氧基,環(huán)烷氧基,替代環(huán)烷氧基,硫醇,酰氧基和芳基。優(yōu)選地,R'"選自羥基;芐氧基;乙氧基;硫醇;甲氧基;甲基羰基氧基;和苯基。在化學(xué)式(IV),(IVB)和(IVC)中的化合物,WRS優(yōu)選地選自氨基,替代氨基,氨?;u基和垸氧基。更優(yōu)選地,WRS選自甲氧基;和本發(fā)明申請具代表性的化合物在表A-D表示,其中所述表用字母相對于化學(xué)式的字母(如具代表性的化合物IVA在表A)。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>[(4-羥基-1-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[i_氯_4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[丄_氛_4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1_氯_4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1_氯_4-羥基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1_氯_7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基}-乙酸;{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(吡啶4-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(吡啶4-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;[(7-苯磺?;?-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(3-苯基-脲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(3-苯基-脲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;{[1-(4-氯-苯基巰基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;{[4-羥基-1-(吡啶2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-(3-甲氧基-苯基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-(2-甲氧基-苯基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-(萘磺酸2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;{[4-羥基-7-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;-乙酸;({4-羥基-7-[4-(甲苯4-磺?;被?-苯氧基]-異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙{[4-羥基-7-(4-硝基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;-乙酸;{[7-(4-苯磺?;被?苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-甲垸磺?;被?苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6畫(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基}-乙酸;{[6-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(3,4-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(3,4-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;2-(SH[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜丙酸;2-(S)-([6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基^丙酸;2-{[7-(3,4-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(SH(4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸;2-(RH(4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸;2-(R)-[(4-羥基-7-苯氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2陽(SH[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰萄-氨基P丙酸;2-(SH(7-苯磺?;?-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸;(R)-2-[(4-羥基-l-甲氧基甲基7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-丙酸;(^2_[(4_羥基_1-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(4-硫醇7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(8)-2-{[1-(4-氯-苯基巰基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;(R)-2-([l-(4-氯-苯基巰基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基〉-丙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;{[7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-7-(2,6-二甲基-苯氧基)斗羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-溴代-7_(2,6-二甲基-苯氧基>4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;{[4_輕基_1_(4-甲氧基-苯基巰基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-氯-4-羥基-7-碘異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;傲甲基-(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;潔甲基-(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸鹽);1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;L氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-di甲基氨基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-乙?;被?乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;1_氯_4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸b氯—4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺;1_氯_4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;1_氯_4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙萄-酰胺;1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺;(S)-2-[(6-節(jié)氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸;(3)-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨蜀-3-羥基-丙酸;(S)-2-[(l-氯卑羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸;(S)-2-[(l-氯^-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨蜀-3-羥基-丙酸;2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸;2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(lH-咪唑-4-基)-丙酸(三氟乙酸鹽);(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(lH-咪唑-4-基)-丙酸(三氟乙酸鹽);(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(8)-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-甲基-丁酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(8)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-甲基-丁酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(6-節(jié)氧基1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(R)J-[(l-氯-冬羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-苯基-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸;(11)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸;(5)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸;(11)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸;(8)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸;(R)-2-[(l-氯^-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸;(S)-:[(l-氯^-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸;(R)-1-(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸;(S)-l-(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸;(R)-l-(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸;(S)-l-(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸;(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸鹽);(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-己斷三氟乙酸鹽);(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸;三氟乙酸鹽;(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸鹽);(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸;三氟乙酸鹽;(8)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸;(三氟乙酸鹽);(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;1_[(1_氣_4_羥基_異喹啉-3_豫基)-氛基]-環(huán)丙甲酸;1_[(1_氛_4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-環(huán)丙甲酸;二気_[(1_氣_4_羥基_異喹啉_3_羰基)-氨基]-乙酸;(R)-2-[(6-節(jié)氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(8)-2-[(7-節(jié)氧基1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(11)-2-[(7-節(jié)氧基1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸;(S)々-[(l-氯斗羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)々-[(l-氯l羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(6-異丙氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;恥-2-[6-異丙氧基1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(7-異丙氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基-丙酸;(R)-2-[(7-異丙氧基l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基兩酸;1-氯-4-羥基-6-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-l-羥基甲基-乙基)-酰1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-酰胺;{[7-(3,5-D慮-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸;{[6-(3,5-Di氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸;({7_[4_(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸;({6_[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸;{[7_(3_氯_4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6_(3_氯_4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;(S)-2-([7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-丙酸;2-(S)-[(7-環(huán)己氧基-4-羥基-異喹啉-3-幾萄-氛基]-丙酸;2-(S)-([7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜丙酸;2_(S)-{[7-(4-氟-苯氧基M-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(S)-[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(S)-[(4-羥基-l-甲基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(S)-([4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-丙酸;{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(3,5-二氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;[(7-環(huán)己氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-環(huán)己氧基-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸;[(7-環(huán)己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-環(huán)己基磺?;?-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基小異丁基異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸;[(4-羥基小吡啶-2-基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-乙酸;[(1-乙基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(l-二甲基氨基甲基-4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-l-甲基-7-苯S巰基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羥基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰萄-氨基]-乙酸;[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸;[(1_氯_4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸;[(4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;[(4-氯-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰萄-氨基]-乙酸;[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2,3《]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羥基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧萄-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基〉-乙酸;{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3,2-b]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸;{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;-乙酸;-乙酸;{[7-(2,3-二氫苯并呋喃5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;2-[(4-羥基-7-苯基巰基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸;吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-溴代7_羥基-噻吩[3,2-C]吡啶-6-羰萄-氨基]-乙酸;{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-氰基-7_羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸;{[2,3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基)-乙酸;[(1-甲?;?4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸;{[1-氰基-6-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基}-乙酸;[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[6-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氰基-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸;{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1_氰基4-羥基-6-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;-乙酸;{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;-乙酸;{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;及其藥學(xué)上可以接受的鹽,酯和前藥。在特定實(shí)施方案中,本發(fā)明的藥劑選自喹啉-2-氨甲酰,異喹啉-3-氨甲酰,噌啉_3_氨甲酰,beta-咔啉-3-氨甲酰,噻吩并吡啶,或N-替代芳基磺?;被惲u肟鹽。在某些實(shí)施方案中,所述喹啉-2-氨甲酰是式Ia的一4t合物。在某些實(shí)施方案中,所述異喹啉-3-氨甲酰是式Ib,式IV,式IVA,式IVB,式IVC,式IVD,式V,式VA,式VB,式VC,或式VD的一化合物。在某些實(shí)施方案中,所述噌啉-3-氨甲酰是式k的一化合物。在某些實(shí)施方案中,所述beta-咔啉-3-氨甲酰是式ld的一化合物。在某些實(shí)施方案中,所述噻吩并吡啶是式II的一化合物。在某些實(shí)施方案中,所述N-替代芳基磺酰基氨基異羥肟鹽是式m或式nia的一化合物。在特定實(shí)施方案中,本發(fā)明方法所用的藥劑選自[(1-氯-4-羥基異-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A);[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B);[(3-羥基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物C);[(1-氯-4-羥基-5-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D);[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E);{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物F);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物G);{[1-氯-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物H);2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物I);[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J);[(4-芐氧基小甲基-7-苯氧基—異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物K);[(4-氯-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L(fēng));[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M);{[4-羥基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物N);{[7-(苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)_4_輕基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物0);{[2-(4-氟-苯基>4-羥基-7-甲基-噻吩[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸(化合物P);{[2-(4-氯-苯基)-6-羥基-噻吩[3,2-b]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸(化合物Q);{[1-氰基-7-(4-氟畫苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物R);[(7-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S);[(7-氯-3-羥基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T);{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物U);[(7-環(huán)己基巰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V);[(l-氰基^-羥基-S-苯氧基-異喹啉-:3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W);{[7-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物X);2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y);{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙斷化合物Z);[(4-羥基-1-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物人八);{[4-羥基-6-(吡啶-2-基巰基)-異喹啉^-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AB)。其他本發(fā)明的示例性化合物包括[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC);[(2,4-二溴-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD);[(4-溴代-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE);{[4-羥基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AF);[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG);[(4-氰基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH);[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI);{[2,3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩[3,2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AJM(l-甲?;鵡-羥基吝苯氧基-異喹啉-:3-羰基)-氨蜀-乙酸(化合物AK);{[1-氰基-6-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AL);[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM);{[6-(苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AN);{[1-氰基-6-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物八0);{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)—異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AP);{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并惡唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AQ);[C7-節(jié)基-l-氰基斗羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR);{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AS);[(7-氯-4-乙基-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT);{[7-氯-3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基)-乙酸(化合物AU);[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV);[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW);[(4-羥基-6,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX);{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物AY);[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ);{[8-(4-氟-苯氧基)-4國羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基^乙酸(化合物BA);{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸(化合物BB);[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]—乙酸(化合物BC);和{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氮基卜乙酸(化合物BD)。如在此處使用,"垸基"是指有1至10個(gè)碳原子的單價(jià)烷基官能團(tuán),可取的是有1至5個(gè)碳原子的,而更可取的是有1至3個(gè)碳原子的。所述名詞是由如甲基,乙基,n-丙基,異丙基,n-丁基,t-丁基,n-戊基和類似的官能團(tuán)所例示。"替代烷基"是指一由1至10個(gè)碳原子,更可取的是有1至5個(gè)碳原子,所組成的烷基官能團(tuán),擁有1至5個(gè)可代分子,更可取的是1至3個(gè)可代分子,獨(dú)立選自烷氧基,替代烷氧基,?;?,丙酰胺,酰氧基,氨基,替代氨基,氨酰基,氨基羰基氨基,氨基硫羰基氨基,氨基羰氧基,芳基,替代芳基,芳氧基,替代芳氧基,芳氧基芳基,替代芳氧基芳基,氰基,鹵素,羥基,硝基,氧代,巰基,羰基,羰基酯,環(huán)烷基,替代環(huán)烷基,硫醇,垸基硫代,替代垸基硫代,芳基硫代,替代芳基硫代,環(huán)烷基硫代,替代環(huán)垸基硫代,雜芳基硫代,替代雜芳基硫代,雜環(huán)硫代,替代雜環(huán)硫代,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán),替代雜環(huán),環(huán)烷氧基,替代環(huán)烷氧基,雜芳氧基,替代雜芳氧基,雜環(huán)氧基,替代雜環(huán)氧基,氧羰基氨基,氧噻吩羰基氨基,-08(0)2-垸基,-08(0)2-替代垸基,-08(0)2-芳基,-OS(O)r替代芳基,OS(0)2-雜芳基,-OS(0)2-替代雜芳基,-08(0)2-雜環(huán),-os(ov替代雜環(huán),-OS(0)2-NR4()R4G,其中每一個(gè)R4G是氫或垸基,-NR,S(0)2-烷基,-NR柳S(0)2-替代垸基,^&,(0)2-芳基,-NR4(X)S(0)2-替代芳基,-NR4QS(0)2-雜芳基,^^,(0)2-替代雜芳基,^114(^(0)2-雜環(huán),-1^4(^(0)2-替代雜環(huán),-艦4(^(0)2^尺4()-垸基,-順4°^(0)2-肌4()-替代垸基,-順,(0)2->^4()-芳基,^114008(0)2"^尺4()-替代芳基,^114()^(0)2-服4()-雜芳基,-NR400S(O)2-NR40-替代雜芳基,->^4()1)8(0)2-]^4()-雜環(huán)和-]^4()8(0)2-]^4()-替代雜環(huán),其中每一個(gè)R4G是氫或烷基。"烷氧基是指"烷基-O-"官能團(tuán),其中包括,例如,甲氧基,乙氧基,n-丙氧基,異丙氧基,n-丁氧基,t-丁氧基,sec-丁氧基,n-戊氧基和類似的官能團(tuán)。"替代烷氧基"是指"替代烷基-O-"官能團(tuán)。"?;?是指H-C(O)-,烷基-C(O)-,替代垸基-C(O)-,烯基-C(O)-,替代烯基-C(O)-,炔基-C(O)-,替代炔基-C(O)-,環(huán)垸基-C(O)-,替代環(huán)垸基-C(O)-,芳基-c(o)-,替代芳基-c(o)-,雜芳基-c(o)-,替代雜芳基-c(o),雜環(huán)-c(o)-和替代雜環(huán)-c(o)-前提是一所述雜環(huán)或替代雜環(huán)的氮原子不是與所述-c(o)-基團(tuán)結(jié)合,在其中烷基,替代烷基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,環(huán)烷基,替代環(huán)烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。所述"氨?;?或前綴"氨基甲酰"或"氨甲酰"或"替代氨基甲酰"或"替代氨甲酰"是指-C(0)NR"R"其中每一個(gè)R"是獨(dú)立選自氫,烷基,替代垸基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,芳基,替代芳基,環(huán)烷基,替代環(huán)垸基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán),替代雜環(huán),和其中每一個(gè)R"是與雜環(huán)或替代雜環(huán)中的氮原子結(jié)合而成,其中烷基,替代垸基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,環(huán)烷基,替代環(huán)烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。"酰氧基"是指垸基-C(O)O-,替代垸基-C(O)O-,烯基-C(O)O-,替代烯基-c(o)o-,炔基-c(o)o-,替代炔基-c(o)o-,芳基-c(o)o-,替代芳基-c(o)o-,環(huán)烷基-c(o)o-,替代環(huán)烷基-c(o)o-,雜芳基-c(o)o-,替代雜芳基-c(o)o-,雜環(huán)-c(o)o-,和替代雜環(huán)-c(o)o-,其中烷基,替代烷基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,環(huán)烷基,替代環(huán)垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。"烯基"是指有2至6個(gè)碳原子和更可取地有2至4個(gè)碳原子的烯基基團(tuán),和有最少1和更可取地有1至2個(gè)烯基不飽和位點(diǎn)。"替代烯基"是指有1至3個(gè)可代分子,和更可取地有1至2個(gè)可代分子,的烯基,所述可代分子選自烷氧基,替代垸氧基,酰基,丙酰胺,酰氧基,氨基,替代氨基,氨?;?,芳基,替代芳基,芳氧基,替代芳氧基,氰基,鹵素,羥基,硝基,羰基,羰基酯,環(huán)垸基,替代環(huán)烷基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)。"炔基"是指有2至6個(gè)碳原子和更可取地有2至3個(gè)碳原子的炔基基團(tuán),和有最少1和更可取地有1至2個(gè)炔基不飽和位點(diǎn)。"替代炔基"是指有1至3個(gè)可代分子,和更可取地有1至2個(gè)可代分子,的炔基,所述可代分子選自烷氧基,替代烷氧基,?;0?,酰氧基,氨基,替代氨基,氨?;?,芳基,替代芳基,芳氧基,替代芳氧基,氰基,鹵素,羥基,硝基,羰基,羰基酯,環(huán)烷基,替代環(huán)垸基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)。"氨基"是指-NH2基團(tuán)。"替代氨基"是指-nr41114,其中每一個(gè)r"基團(tuán)是獨(dú)立選自氫,烷基,替代垸基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,環(huán)烷基,替代環(huán)烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán),替代雜環(huán),-802-烷基,-802-替代烷基,-S02-烯基,-502-替代烯基,.S02-環(huán)烷基,-802-替代環(huán)烷基,-sor芳基,-S02-替代芳基,-802-雜芳基,-802-替代雜芳基,-802-雜環(huán),-s02-替代雜環(huán),前提是兩者的r"基團(tuán)不是氫;或r"基團(tuán)可與氮原子連結(jié)而成雜環(huán)或替代雜環(huán)。"丙酰胺"是指-nr"c(0)垸基,-nr"c(0)替代垸基,-nr45c(0)環(huán)烷基,^1145<3(0)替代環(huán)烷基,-順45<:(0)烯基,-順45<:(0)替代烯基,-nr45c(o)炔基,^^5(3(0)替代炔基,-nr"c(0)芳基,-nr"c(0)替代芳基,-nr45c(0)雜芳基,^尺450(0)替代雜芳基,-順45<:(0)雜環(huán)和^^(:(0)替代雜環(huán),其中r"是氫或垸基和其中烷基,替代垸基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,環(huán)烷基,替代環(huán)烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。"羰氧基氨基"是指-nr46c(0)0-烷基,-nr46c(0)0-替代垸基,-NR46c(0)0-烯基,-NR46C(0)0-替代烯基,->^46(:(0)0-炔基,-nr46c(0)0-替代炔基,->^46<:(0)0-環(huán)烷基,->^46<:(0)0-替代環(huán)垸基,-nr46c(o)o^基,^1146(:(0)0-替代芳基,-NR46c(o)o-雜芳基,->^46(:(0)0-替代雜芳基,-nr46c(0)0-雜環(huán)和-nr46c(0)0-替代雜環(huán),其中烷基,替代垸基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,環(huán)垸基,替代環(huán)垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。"氨基羰氧基"或前綴"氨基甲酰"或"氨甲酰"或"替代氨基甲酰"或替代氨甲酰,,是指-oc(0)nr"r47,其中每一個(gè)r"是獨(dú)立選自氫,烷基,替代烷基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,環(huán)垸基,替代環(huán)烷基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)或其中每一個(gè)r"是與氮原子結(jié)合而成雜環(huán)或替代雜環(huán),而其中垸基,替代垸基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,環(huán)垸基,替代環(huán)垸基,芳基,替代芳基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)在此定義。"氨基羰基氨基"是指-NR"C(0)NR49-,其中R"選自氫和烷基。"芳基"或"Ar"是指一6至14個(gè)碳原子組成的單價(jià)芳香碳環(huán)基團(tuán),有一單環(huán)如苯基,或濃縮多環(huán)如萘基或蒽基,其中所述濃縮環(huán)可以是或不是芳香族的,如2-苯并惡唑酮,2H-1。4-苯并惡嗪-3(4H)-酮-7-基和類似的,前提是連接點(diǎn)是芳基。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。"替代芳基"是指芳基,如此定義,其中1至4位點(diǎn)是被替代的,更可取地是1至3,可代分子選自羥基,?;0?,羰基氨基硫代,酰氧基,烷基,替代垸基,垸氧基,替代烷氧基,烯基,替代烯基,炔基,替代炔基,脒,氨基,替代氨基,氨?;?,氨基羰氧基,氨基羰基氨基,氨基硫羰基氨基,芳基,替代芳基,芳氧基,替代芳氧基,環(huán)垸氧基,替代環(huán)垸氧基,雜芳氧基,替代雜芳氧基,雜環(huán)氧基,替代雜環(huán)氧基,羰基,羰基酯氰基,硫醇,烷基硫代,替代烷基硫代,芳基硫代,替代芳基硫代,雜芳基硫代,替代雜芳基硫代,環(huán)烷基硫代,替代環(huán)烷基硫代,雜環(huán)硫代,替代雜環(huán)硫代,環(huán)烷基,替代環(huán)烷基,胍基,鹵素,硝基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán),替代雜環(huán),氧羰基氨基,氧噻吩羰基氨基,-8(0)2-烷基,-S(0)2-替代烷基,-3(0)2-環(huán)烷基,-S(0)2-替代環(huán)垸基,-8(0)2-烯基,-8(0)2-替代烯基,-S(0)2-芳基,-S(0)2-替代芳基,-S(OV雜芳基,-S(0)2-替代雜芳基,-8(0)2-雜環(huán),-S(0)2-替代雜環(huán),-08(0)2-烷基,-OS(O)r替代垸基,-08(0)2-芳基,-OS(0)r替代芳基,-OS(0)2-雜芳基,-08(0)2-替代雜芳基,-08(0)2-雜環(huán),-OS(0)2-替代雜環(huán),-OS(0)rNR51R51,其中每一個(gè)R"是氫或垸基,-服518(0)2-垸基,^尺58(0)2-替代烷基,^11513(0)2-芳基,-NR"S(0)2-替代芳基,-NR51S(0)2-雜芳基,^11518(0)2-替代雜芳基,-:^11518(0)2-雜環(huán),-服518(0)2-替代雜環(huán),-NR51S(0)2-NR"-烷基,^11518(0)2^尺51-替代烷基,-順518(0)2^1151-芳基,^!1518(0)2-順51-替代芳基,_11518(0)2-服51-雜芳基,-NR51S(0)2-NR51-替代雜芳基,^11518(0)2-:^51-雜環(huán),-:^518(0)2-:^51-替代雜環(huán),其中每一個(gè)R"是氫或烷基,其中每一名稱在此定義。"芳氧基"是指芳基-o-,包括,例如,苯氧基,萘氧基和類似基團(tuán)。"替代芳氧基"是指替代芳基-o-基團(tuán)。"芳氧基芳基"是指-芳基-o-芳基基團(tuán)。"替代芳氧基芳基"是指由1至3個(gè)可代分子在一個(gè)或兩個(gè)芳香環(huán)替代的芳氧基芳基,所述可代分子如上定義。"羰基"是指-COOH或其鹽。"羰基酯"是指-C(O)O-烷基,-C(O)O-替代烷基,-C(O)O-芳基和-C(O)O-替代芳基,其中烷基,替代烷基,芳基和替代芳基如此定義。"環(huán)烷基"是指有3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基并有單環(huán)或多環(huán),包括,例如金剛烷基,環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)辛基和類似的。"替代環(huán)垸基"是指一環(huán)垸基基團(tuán),所述基團(tuán)有1至5個(gè)可代分子選自氧代(=0),巰基(-S),烷氧基,替代垸氧基,?;?,丙酰胺,酰氧基,氨基,替代氨基,氨?;蓟?,替代芳基,芳氧基,替代芳氧基,氰基,鹵素,羥基,硝基,羰基,羰基酯,環(huán)垸基,替代環(huán)烷基,雜芳基,替代雜芳基,雜環(huán)和替代雜環(huán)。"環(huán)烷氧基"是指-O-環(huán)垸基基團(tuán)。"替代環(huán)烷氧基"是指-O-替代環(huán)烷基基團(tuán)。"鹵素,,是指氟,氯,溴和碘,更可取地是氟或氯。"雜芳基"是指一由1至15個(gè)碳原子組成的芳香基團(tuán),更可取地是由1至10個(gè)碳原子組成,和1至4個(gè)不同的原子選自氧,氮和硫在環(huán)內(nèi)組成。所述雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)如吡啶基或呋喃基,或濃縮多環(huán)如氮茚基或苯并噻蒽基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基,吡咯基,吲哚,苯硫基和呋喃基。"替代雜芳基"是指由1至3個(gè)可代分子替代的雜芳基基團(tuán),所述可代分子選自如上述替代芳基所定義的可代分子。"雜芳氧基"是指-o-雜芳基和替代雜芳氧基是指-o-替代雜芳基。"雜環(huán),,是指一飽和或不飽和基團(tuán),所述基團(tuán)有單環(huán)或濃縮多環(huán),由l至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)不同的原子選自氮,硫或氧在環(huán)中組成,在封閉環(huán)系統(tǒng)中,一或更多的環(huán)可以是芳基或雜芳基,前提是連接位點(diǎn)是在雜環(huán)。"替代雜環(huán),,是指由l至3個(gè)可代分子替代的雜環(huán)基團(tuán),所述可代分子如上述替代環(huán)烷基所定義的可代分子。雜環(huán)和雜芳基的例子包括但不限制于氮雜環(huán)丁烷,吡咯,咪唑,吡唑,吡啶,吡嗪,嘧啶,噠嗪,吲嗪,異吲哚,吲哚,吲哚啉,吲唑,嘌呤,喹嗪,異喹啉,喹啉,二氮雜萘,萘基吡啶,喹喔啉,喹唑啉,噌啉,蝶啶,咔唑,咔啉,菲啶,丫啶橙,鄰二氮雜菲,異噻唑,吩嗪,異惡唑,吩惡嗪,酚噻嗪,咪唑烷,咪唑啉,哌啶,哌嗪,剛哚啉,酞酰亞胺,1,2,3,4-四氫異喹啉,4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩,噻唑,噻唑烷,噻吩,苯并[b]噻吩,嗎啉基,硫代嗎啉基(亦稱為thiamorpholinyl),哌啶基,吡咯,四氫呋喃基和類似的。"雜環(huán)氧基"是指-O-雜環(huán)和替代雜環(huán)氧基是指-O-替代雜環(huán)。"硫醇"或"巰基"是指-SH。"垸基巰基"和"垸基硫代"是指-S-院基基團(tuán),其中垸基定義如上。"替代垸基硫代"和"替代垸基巰基"是指-S-替代垸基基團(tuán),其定義入上。"環(huán)烷基硫代"或"環(huán)垸基巰基"是指-S-環(huán)垸基基團(tuán),其中環(huán)烷基定義如上。"替代環(huán)垸基硫代"是指-S-替代環(huán)垸基基團(tuán),其中替代環(huán)烷基定義如上。"芳基硫代"是指-S-芳基基團(tuán)和替代芳基硫代是指-S-替代芳基基團(tuán),其中芳基和替代芳基定義如上。"雜芳基硫代"是指-S-雜芳基基團(tuán)和替代雜芳基硫代是指-S-替代雜芳基基團(tuán),其中雜芳基和替代雜芳基定義如上。"雜環(huán)硫代"是指-S-雜環(huán)基團(tuán)和替代雜環(huán)硫代是指-S-替代雜環(huán)基團(tuán),其中雜環(huán)和替代雜環(huán)定義如上。"氨基酸"是指任何自然產(chǎn)生的氨基酸,以及類似化合物如自然產(chǎn)生的氨基酸的D-異構(gòu)體如D-蘇氨酸,和其衍生物。a-氨基酸包含一與氨基,羰基,氫原子和稱為側(cè)鏈的特別基團(tuán)連接的碳原子。所述自然產(chǎn)生的氨基酸的側(cè)鏈廣為現(xiàn)有技術(shù)熟悉,包括例如氫(如在甘氨酸內(nèi)),烷基(如在丙氨酸,纈氨酸,白氨酸,異白氨酸,脯氨酸內(nèi)),替代烷基(如在蘇氨酸,絲氨酸,甲硫氨酸,半胱氨酸,天冬氨酸,天冬酰,谷氨酸,谷氨酰胺,精氨酸和賴氨酸內(nèi)),芳基垸基(如在苯丙氨酸和色氨酸內(nèi)),替代芳基垸基(如在酪氨酸內(nèi))和雜芳基垸基(如在組胺酸內(nèi))。非自然的氨基酸也廣為現(xiàn)有技術(shù)所熟知,如Williams(ed.),SynthesisofOpticallyActivealpha-aminoacids,PergamonPress(1989);Evans"a/"J.Amer.Chem.Soc.,112:4011-4030(19卯);PuWa/"J,Amer.Chem.Soc.,56:1280-1283(1991);Williams""/.,J.Amer.Chem.Soc,,113:9276-9286(1991);和所有在此引為參考。本發(fā)明包括非自然的氨基酸的側(cè)鏈。"藥學(xué)上可以接受的鹽"是指一化合物藥學(xué)上可以接受的鹽,所述鹽衍生自多種廣為現(xiàn)有技術(shù)所熟知的有機(jī)和無機(jī)反荷離子,而且包括,如只從實(shí)例所示的鈉,鉀,鈣,鎂,銨,四烷銨和類似的;和當(dāng)所述分子包含一基本官能團(tuán),有機(jī)或無機(jī)酸的鹽,如鹽酸,氫溴酸鹽,酒石酸鹽,甲磺酸,醋酯,馬來酸鹽,草酸鹽和類似的。前藥是指本發(fā)明的化合物,該化合物經(jīng)改良后包括一生理上和生物適合的可分離的官能團(tuán),所述官能團(tuán)可在體內(nèi)消除以提供所述活躍的藥劑,其一藥學(xué)上可以接受的鹽或其一生物活躍的代謝物。適合的可分離的官能團(tuán)廣為現(xiàn)有技術(shù)熟悉,和特別地優(yōu)選的可分離的官能團(tuán)包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酯。更可取是包括那些衍生自烷基醇,替代烷基醇,羥基替代芳基和雜芳基和類似的酯。另一優(yōu)選的可分離的官能團(tuán)是包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酰氨。適合的酰胺衍生自式HNR^R"的氨,其中R"和R"獨(dú)立選自氫,烷基,替代烷基,芳基,替代芳基和類似的。所有如上定義的替代基團(tuán),以額外可代分子來定義可代分子以達(dá)成的聚合體(如一以替代芳基基團(tuán)替代的替代芳基,其中的替代芳基基團(tuán)本身已經(jīng)由替代芳基替代過的,等等)并不打算包含在內(nèi)。在這種情況下,所述最多的可代分子是3。這是由于上述的每個(gè)定義是由一限制因素所約束,例如替代芳基基團(tuán)是限制于-替代芳基-(替代芳基)-替代芳基。同樣地,上述定義并不打算包括不容許的替代形態(tài)(如以5-氟代替代甲基或以一羥基alpha替代不飽和的乙烯或乙炔)。所述不容許的替代形態(tài)廣為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉。根據(jù)本文教導(dǎo),本領(lǐng)域技術(shù)人員易于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的這些及其它實(shí)施方案。實(shí)施例參考如下實(shí)施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明,所述實(shí)施例純粹是本發(fā)明的示例。這些實(shí)施例僅是舉例示出本發(fā)明。本發(fā)明非限于舉例說明的實(shí)施方案的范圍,它們僅是舉例說明本發(fā)明的各個(gè)方面。功能等價(jià)的任何方法均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了本文所述之外,本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)前述描述和附圖可以對本發(fā)明進(jìn)行各種修改。這種修改包含在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。實(shí)例1:在H印3B細(xì)胞內(nèi)增加胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)本發(fā)明的化合物在細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)的影響評估如下。將由人類細(xì)胞衍生出的肝癌(Hep3B)組織(參見如AmericanTypeCultureCollection,ManassasVA)種植在35mm培養(yǎng)皿,并以最少的必要介質(zhì)(MEM),Earle's平衡鹽溶液(Mediatechlnc.,HerndonVA),2mML-谷氨酰胺,O.lmM非必要的氨基酸,lmM丙酮酸鈉和10。/。FBS使之生長于37。C,20%O2,5%C02。當(dāng)細(xì)胞層到達(dá)匯合點(diǎn),更換培養(yǎng)液為OPTI-MEM培養(yǎng)液(InvitrogenLifeTechnologies,CarlsbadCA)而所述細(xì)胞層再培養(yǎng)于37。C,20%O2,5%C02大概24小時(shí)。然后將本發(fā)明各種的化合物或l。/。DMSO(負(fù)控制)加進(jìn)原來的培養(yǎng)液并繼續(xù)培養(yǎng)過夜。緊隨培育之后,從細(xì)胞培養(yǎng)中收集已經(jīng)過調(diào)整的培養(yǎng)液使用QUANTIKINE免疫分析(R&DSystems,Inc.,Minneapolis,MN)并根據(jù)廠方指示進(jìn)行紅細(xì)胞生成素(EPO)表達(dá)分析。如下表1所示,在添加本發(fā)明的化合物進(jìn)Hep3B細(xì)胞之后,紅細(xì)胞生成素(EPO)表達(dá)有所增加。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物對細(xì)胞內(nèi)增加胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有用。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>ND-沒有判定實(shí)例2:在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中增加胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)本發(fā)明的化合物在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)的影響評估如下。Kelly神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(參見,如DSMZ,cat#ACC-355,Braunschweig,Germany)被本發(fā)明的各種化合物或lyoDMSO(負(fù)控制)處理。過夜培育后,從細(xì)胞培養(yǎng)中收集已經(jīng)過調(diào)整的培養(yǎng)液使用QUANTIKINE免疫分析(R&DSystems,Inc。Minneapolis,MN)并根據(jù)廠方指示進(jìn)行紅細(xì)胞生成素(EPO)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)分析。如下表2所示,在添加本發(fā)明的化合物進(jìn)Kelly神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞之后,紅細(xì)胞生成素(EPO)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)有所增加。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物對神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)增加胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有用。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>實(shí)例3:動(dòng)物的劑量以下是對本實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物施予本發(fā)明化合物的指引。有甩于測量本發(fā)明化合物的體內(nèi)影響的動(dòng)物包括由Simonsen,Inc.(GilroyCA),CharlesRiver(HollisterCA),或Harlan獲得的SwissWebster雄鼠(30-32g),C57BL/6雄鼠(25-35g),必/必雄鼠(45-55g),SpmgueDawley雄鼠(200-350g),Wistar雄鼠(300-350g)和Lewis雌鼠。所述動(dòng)物使用標(biāo)準(zhǔn)的程序維持,并且可以隨意得到食物和水。在治療期間,所述動(dòng)物會被監(jiān)控體重的變化和明顯的毒性和死亡率表征。一般來說,化合物是經(jīng)口部以灌胃(p.o.)或靜脈注射(i.v.)施用。經(jīng)口服以灌胃形式治療的動(dòng)物接受4-10ml/kg容積的含或不含0.1%聚山梨醇酯80的0.5。/。羧甲基纖維素(CMC;Spectrum,GardenaCA),或含或不含0.1%聚山梨醇酯80(JTBaker,PhillipsburgNJ)的0.5。/。CMC內(nèi)放有不同劑量(6-60mg/kg)的本發(fā)明的化合物。經(jīng)靜脈注射形式治療的動(dòng)物接受2-6ml/kg容量的含當(dāng)量克分子份量NaOH(JTBaker,PhilipsburgNJ)或葡甲胺(Spectrum,GardenaCA)的5。/。右旋糖(Spectrum,GardenaCA),或含當(dāng)量克分子份量NaOH或葡甲胺的5。/。右旋糖內(nèi)放有不同劑量(6-60mg/kg)的本發(fā)明的化合物。在治療時(shí)期,血液樣本會在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔從例如鼠尾部靜脈,腹部靜脈或以心臟穿刺術(shù)收集。一般來說,動(dòng)物是以異氟烷麻醉并以Microtainer血清分離管(Becton-Dickinson,FranklinLakesNJ)收集血液樣本。在研究結(jié)束后,動(dòng)物會被進(jìn)行安樂死,例如再普通麻醉后放血或二氧化碳窒息,然后收集器官和組織樣本。組織以中性緩沖后的甲醛溶液定或以-70。C冷藏。用以染色體組分析的組織以RNAlatersolution(Ambion,AustinTX)儲存。實(shí)例4:增加體內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子表達(dá)本發(fā)明的化合物對體內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)的影響評估如下。在其中一系列的實(shí)驗(yàn)中,SwissWebster雄鼠(29-34g)經(jīng)靜脈注射由近尾部的尾靜脈施予本發(fā)明不同的化合物。經(jīng)靜脈注射治療的動(dòng)物接受6ml/kg容積的含當(dāng)量克分子份量NaOH或葡甲胺(載體對照)的5。/。右旋糖或含當(dāng)量克分子份量NaOH的各種的5。/。右旋糖內(nèi)放有不同劑量(6-60mg/kg)的本發(fā)明的化合物或葡甲胺的5。/。右旋糖內(nèi)放有20mg/kg本發(fā)明化合物。注射后四小時(shí),將動(dòng)物麻醉并放血。血漿樣本以EDTA和涂上肝素的Microtainer管收集。血漿樣本以市面有售的ELISAkits(購自R&Dsystems,MinneapolisMN)化驗(yàn)紅細(xì)胞生成素和VEGF。如下表3所示,以靜脈注射施予各種本發(fā)明化合物的鼠,整體EPO和VEGF水平有所增加。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物對體內(nèi)增加胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有用。此外,這些結(jié)果顯示,以靜脈注射施予各種本發(fā)明化合物后,胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的整體表達(dá)有所增加。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>*表示測量鼠EPO水平[mlU/ml]是以人EPOELISAkit所完成"表示測量鼠EPO水平[pg/ml]是以鼠EPOELISAkit所完成ND-沒有判定在另一系列的實(shí)驗(yàn)中,SwissWebster雄鼠(29-34g)以球頂灌胃針經(jīng)口部灌胃方式施予本發(fā)明不同的化合物。經(jīng)口部灌胃治療的動(dòng)物接受4-10ml/kgvohime含或不含0.P/。聚山梨醇酯80(載體對照)的0.5M羧甲基纖維素或含,含或不含O.1%聚山梨醇酯80的0.5%羧甲基纖維素內(nèi)放有不同劑量(6-60mg/kg)的本發(fā)明的化合物。收集得來的血液樣本和組織以上述方式處理。注射后六小時(shí),將動(dòng)物麻醉并放血。血漿樣本以EDTA和涂上肝素的MicrotainerTM管收集。血漿樣本以市面有售的ELISAkits(購自R&Dsystems,MinneapolisMN)化驗(yàn)紅細(xì)胞生成素和VEGF。如下表4所示,以口服灌胃施予各種本發(fā)明化合物的鼠,整體EPO和VEGF水平有所增加。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物對體內(nèi)增加胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有用。此外,這些結(jié)果顯示,以口服灌胃施予各種本發(fā)明化合物后,胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的整體表達(dá)有所增加。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>"^表示測量鼠EPO水平[mlU/ml是以人EPOELISAkit所完成"表示測量鼠EPO水平[pg/ml]是以鼠EPOELISAkit所完成ND-沒有判定實(shí)例5:增加腦內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)本發(fā)明的化合物對腦內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)的影響評估如下。在其中一系列的實(shí)驗(yàn)中,SwissWebster雄鼠以靜脈注射施予本發(fā)明不同的化合物。經(jīng)靜脈注射形式治療的動(dòng)物接受6ml/kg容積的含當(dāng)量克分子份量葡甲胺(載體對照)的5%右旋糖或含當(dāng)量克分子份量葡甲胺的5%右旋糖內(nèi)放有20mg/kg的本發(fā)明的化合物。四小時(shí)后將動(dòng)物進(jìn)行安樂死,并將其腦部儲存于RNAlater(Ambion,AustinTX)作后來的分析。將組織放進(jìn)研磨器(Qiagen,ValenciaCA),加入Trizol(Invitrogen,CarlsbadCA)并使用5mm的鋼珠作均漿。從Trizol溶液中分離出RNA,然后進(jìn)一步使用RNeasykit(Qiagen)純化。使用Omniscript逆轉(zhuǎn)錄酶(Qiagen)和隨機(jī)引物(RandomHexamers)將lmg總RNA制備成cDNA。在7卯0HT(AppliedBiosystems,FosterCityCA)中使用TaqManAssays-on-Demand(AppliedBiosystems)進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR?;虮磉_(dá)水平以18sRNA標(biāo)準(zhǔn)化。如下表5所示,本發(fā)明化合物有效地增加腦內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子,腎上腺髓質(zhì)素(ADM),血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和紅細(xì)胞生成素(EPO)的基因表達(dá)。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物有效地增加腦內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有用。此外,這些結(jié)果顯示,以靜脈注射施予各種本發(fā)明化合物后,腦內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有所增加。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>ND-沒有判定在另一系列的實(shí)驗(yàn)中,SwissWebster雄鼠以球頂灌胃針經(jīng)口部灌胃方式施予本發(fā)明不同的化合物。經(jīng)口部灌胃治療的動(dòng)物接受4-10ml/kg容積的含或不含0.1%聚山梨醇酯80(載體對照)的0.5%羧甲基纖維素,或含或不含0.1%聚山梨醇酯80的的0.5。/。CMC內(nèi)放有不同劑量(20-60mg/kg)的本發(fā)明的化合物。六小時(shí)后將動(dòng)物進(jìn)行安樂死,并將其腦部儲存于RNAlater(Ambion,AustinTX)作后來的分析。將組織放進(jìn)研磨器(Qiagen,ValenciaCA),加入Trizol(Invitrogen,CarlsbadCA)并使用5mm的鋼珠作均漿。從Trizol溶液中分離出RNA,然后進(jìn)一步使用RNeasykit(Qiagen)純化。使用Omniscript逆轉(zhuǎn)錄酶(Qiagen)和隨機(jī)引物(RandomHexamers)將lmg總RNA制備成cDNA。在7900HT(AppliedBiosystems,FosterCityCA)中使用TaqManAssays-on-Demand(AppliedBiosystems)進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR?;虮磉_(dá)水平以18sRNA標(biāo)準(zhǔn)化。如下表6所示,本發(fā)明化合物有效地對腦內(nèi)ADM,VEGF和EPO的基因表達(dá)有所增加。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物有效地增加腦內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有用。此外,這些結(jié)果顯示,以口服施予各種本發(fā)明化合物后,腦內(nèi)胞質(zhì)保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)有所增加。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>ND-沒有判定實(shí)例6:減少永久大腦中動(dòng)脈栓塞(pMCAO)鼠模型中的梗塞體積和水腫本實(shí)施例測試本發(fā)明化合物對在一缺血性中風(fēng)動(dòng)物模型中,因中風(fēng)引起的梗塞體積和水腫的效用。在這些實(shí)驗(yàn)中,小鼠是患有永久大腦中動(dòng)脈栓塞。在腹腔內(nèi)使用0.5mg/g的阿佛丁來麻醉小鼠。以一嚙齒動(dòng)物立體定位框(KopfInstmments,TujungaCA)固定小鼠并在有需要時(shí)維持施用阿佛丁。以70%乙醇擦凈小鼠頭部手術(shù)部位,并在右邊眼窩至右邊耳之間開一個(gè)側(cè)面切口。腮腺上側(cè)向下折回,部分頭蓋切除后顳肌如同折回。大腦中動(dòng)脈(大腦中動(dòng)脈栓塞)的末梢可以透過半透明的顱骨看到。以一微型鉆(FineScienceTools,FosterCityCA)進(jìn)行小骨窗開顱手術(shù)。移除腦膜/腦硬膜并以雙極電凝止血使大腦中動(dòng)脈凝結(jié)。取代肌肉和軟組織并以VetBondTM黏合劑(3M,St.PaulMN)封閉切口。如下述,這些研究在兩個(gè)不同的pMCAO小鼠模型中進(jìn)行。。C57BL/6鼠中的pMCAO在其中一系列的實(shí)驗(yàn)中,如上描述,使C57BL/6雄鼠(25-35g)大腦中動(dòng)脈永久栓塞。以靜脈注射在大腦中動(dòng)脈栓塞前或后不同的時(shí)候施予本發(fā)明的化合物(見表7)。經(jīng)靜脈注射治療的動(dòng)物接受6ml/kg容積的含當(dāng)量克分子份量葡甲胺(載體對照)的5%右旋糖,或含當(dāng)量克分子份量葡甲胺的5%右旋糖內(nèi)含20-60mg/kg本發(fā)明化合物。在手術(shù)期間和之后以熱墊保持動(dòng)物的體溫。大腦中動(dòng)脈栓塞的24小時(shí)后將動(dòng)物以二氧化碳進(jìn)行安樂死,并移除其腦部。移除腦部后,將所述腦部切成7塊冠狀斷層,每塊lmm厚。將所述斷層以喙面向下放置在培養(yǎng)皿,并以1%三苯基氯化四唑在37。C下染色20分鐘以判定梗塞體積。數(shù)碼拍照腦部斷層并分析梗塞體積和水腫程度的變化。梗塞體積以量度每塊腦部斷層的梗死面積(如未染色部分)并再乘以所述斷層的厚度得出。水腫程度以量度所述腦部斷層同側(cè)皮層容積的凈增加量,再比較對側(cè)皮層得出。如下表7所示,在比較沒有治療的動(dòng)物控制和永久大腦中動(dòng)脈栓塞動(dòng)物模型后,本發(fā)明的化合物減少梗死體積和水腫程度。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物有用于治療缺血性中風(fēng)。此外,這些結(jié)果顯示,在大腦中動(dòng)脈栓塞時(shí)或栓塞后四小時(shí)施用本發(fā)明化合物,有效減輕梗死體積和水腫程度。兩者合計(jì),這些結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物,在直至中風(fēng)病發(fā)最少四小時(shí)后,能有效地減輕與中風(fēng)有關(guān)聯(lián)的腦部組織損傷(如梗死體積和水腫)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>*表示水腫程度的增加在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不重要ND-沒有判定。本實(shí)施例測試本發(fā)明化合物在中風(fēng)發(fā)作后不同時(shí)間施予的效果如下。在這些研究中,使用中風(fēng)動(dòng)物模型在永久大腦中動(dòng)脈栓塞的0到8小時(shí)后施予本發(fā)明的化合物,并量度梗死體積的變化。在其中一系列的實(shí)驗(yàn)中,雄性C57BL/6鼠(25-35g)受到永久大腦中動(dòng)脈栓塞如上述。直至在大腦中動(dòng)脈栓塞后五小時(shí),以單一靜脈內(nèi)注射給予化合物F予所述動(dòng)物(見下表8)。經(jīng)靜脈注射形式治療的動(dòng)物接受6ml/kg容積的含當(dāng)量克分子份量NaOH(載體對照)的5%右旋糖,或含當(dāng)量克分子份量NaOH的5。/。右旋糖內(nèi)放有60mg/kg的化合物F。在手術(shù)期間和之后以熱墊保持動(dòng)物的體溫。梗死體積變化的判定如上。如下表8,與沒有治療的動(dòng)物控制對比,在永久大腦中動(dòng)脈栓塞動(dòng)物模型的大腦中動(dòng)脈栓塞后不同時(shí)間施予化合物F后,梗死體積減少。特別地,在比較沒接受治療的動(dòng)物控制下,大腦中動(dòng)脈栓塞后的0,1,3和5小時(shí)施予化合物F可分別減少50。/。,62%,53%和55%的梗死體積。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物有用于治療缺血性中風(fēng)。此外,這些結(jié)果顯示,在中風(fēng)發(fā)作后0,1,3和5小時(shí)施用本發(fā)明的化合物,有效減輕與中風(fēng)有關(guān)的梗死體積。兩者合計(jì),這些結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物,在直至中風(fēng)病發(fā)最少5小時(shí)后,能有效地減輕梗死體積,因此是有效的中風(fēng)治療。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>在其它系列的實(shí)驗(yàn)中,如上描述,使C57BL/6雄鼠(25-35g)大腦中動(dòng)脈永久栓塞。在大腦中動(dòng)脈栓塞后8小時(shí),以單一靜脈注射施予化合物F(見下表9)。經(jīng)靜脈注射治療的動(dòng)物接受6ml/kg容積含當(dāng)量克分子份量葡甲胺(載體對照)的5%右旋糖,或含當(dāng)量克分子份量葡甲胺的5%右旋糖內(nèi)含60mg/kg化合物F。在手術(shù)期間和之后以熱墊保持動(dòng)物的體溫。梗死體積變化的判定如上。如下表9,與沒有治療的動(dòng)物控制對比,在永久大腦中動(dòng)脈栓塞動(dòng)物模型的大腦中動(dòng)脈栓塞后不同時(shí)間施予化合物F后,梗死體積減少。特別地,在比較沒接受治療的動(dòng)物控制下,大腦中動(dòng)脈栓塞后的O,4,6和8小時(shí)施予化合物F可分別減少43y。,36%,15%和8%的梗死體積。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物有用于治療缺血性中風(fēng)。此外,這些結(jié)果顯示,在中風(fēng)發(fā)作后O,4,6和8小時(shí)施用本發(fā)明的化合物,有效減輕與中風(fēng)有關(guān)的梗死體積。兩者合計(jì),這些結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物,在直至中風(fēng)病發(fā)最少8小時(shí)后,能有效地減輕梗死體積,因此是有效的中風(fēng)治療。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>必/必鼠內(nèi)的pMCAO糖尿病是已確認(rèn)的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)因子,與非糖尿病個(gè)體比較,在缺血性刺激后有比較大程度的組織損傷有關(guān)。此外,比較非糖尿病人中風(fēng)個(gè)案下,糖尿病人中風(fēng)有較高的死亡率,較差的神經(jīng)學(xué)上后果,和更多嚴(yán)重的長期傷殘。因此,本實(shí)施例在db/db小鼠(一種已確認(rèn)為非胰島素依賴(Type2)糖尿病的動(dòng)物模型)確認(rèn)中測試本發(fā)明化合物對與中風(fēng)有關(guān)的梗死體積和水腫的效用。(參見Kaarisalo"fl/"(2005)DiabetesResandClinPract,69:293-298;參見Vannucci"a/,,(2001)JCerebBloodFlowMetab,21:52-60。)要評估本發(fā)明化合物在糖尿病動(dòng)物模型內(nèi)對梗死體積的效用,需要使db/db鼠患有缺血性中風(fēng)。如上述,使八星期大的雄性db/db鼠永久大腦中動(dòng)脈栓塞。在大腦中動(dòng)脈栓塞后立刻以靜脈注射方式施予化合物F(20mg/公斤)或載體對照。在手術(shù)期間和之后以熱墊保持動(dòng)物的體溫。大腦中動(dòng)脈栓塞的24小時(shí)后將動(dòng)物以二氧化碳進(jìn)行安樂死,并移除其腦部。梗死體積變化的判定如上。與沒接受治療的糖尿病動(dòng)物控制比較,對患有永久大腦中動(dòng)脈栓塞的糖尿病動(dòng)物施予化合物F顯示梗死體積有52。/。的減少。這些結(jié)果顯示,本發(fā)明的方法和化合物有用于在糖尿病個(gè)體中減輕梗死體積和治療中風(fēng)。實(shí)例7:永久大腦中動(dòng)脈栓塞(pMCAO)的鼠模型本研究使用雄性Wistar鼠(250-320g)。以異氟垸(3%導(dǎo)入,1-2%維護(hù))麻醉動(dòng)物。麻醉過程以腳趾鉗(toepinch)監(jiān)控。本研究的所有過程是使用無菌技術(shù)。手術(shù)位置以酒精和外科用擦清洗。將動(dòng)物放置在暖水熱墊保持體溫。在頸動(dòng)脈上的頸部開一個(gè)正中旁切口。粗略切除組織并以暴露頸動(dòng)脈和其分歧。在頸總動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈或最接近的部位縫線。這些線材結(jié)扎。在頸總動(dòng)脈里,結(jié)扎位的末梢部開一切口。將一股預(yù)先準(zhǔn)備的細(xì)絲(4-0單股線材或類似的物質(zhì))放進(jìn)頸動(dòng)脈并推進(jìn)到頸內(nèi)動(dòng)脈之內(nèi)。當(dāng)細(xì)絲推進(jìn)約20mm,通過頸動(dòng)脈的分歧,直至當(dāng)細(xì)絲楔入大腦中動(dòng)脈就會感到輕微的阻力。在導(dǎo)入細(xì)絲時(shí),小心不要弄破動(dòng)脈。將細(xì)絲在適當(dāng)?shù)奈恢媒Y(jié)扎,并將皮膚的切口合上。按BedersonScale如前述以評估成功做成栓塞并蘇醒的動(dòng)物。(參見Bedersonetal.,(1986)Stroke,17:1304-1308。)每十五分鐘量度體溫以保持正常體溫。經(jīng)歷大腦中動(dòng)脈栓塞程序的動(dòng)物,可能在手術(shù)數(shù)小時(shí)后會難以調(diào)節(jié)體溫。根據(jù)它們的體溫,將動(dòng)物放置進(jìn)降溫或保暖箱。維持體溫在37.5。C。在進(jìn)行大腦中動(dòng)脈栓塞程序的六小時(shí)后,將動(dòng)物放置在籠中過夜并監(jiān)察。在大腦中動(dòng)脈栓塞程序后24小時(shí),將動(dòng)物以二氧化碳進(jìn)行安樂死并移除其腦部。移除腦部后,將所述腦部切成7塊冠狀斷層,每塊2mm厚,并將所述斷層以喙面向下放置在培養(yǎng)皿。以P/。三苯基氯化四唑在37。C下))每所述斷層染色20分鐘以判定梗塞體積。將腦部切片拍照并分析梗死面積,梗死體積,缺血陰影區(qū)和水腫。實(shí)例8:短暫大腦中動(dòng)脈栓塞(tMCAO)的鼠模型本研究使用雄性C57B16鼠(25-30g)。以異氟烷(3%導(dǎo)入,1-2%維護(hù))麻醉動(dòng)物。手術(shù)位置以酒精和外科用擦清洗。手術(shù)位置以酒精和外科用擦清^先。在頸中在線的頸動(dòng)脈部開一個(gè)切口,并將所述動(dòng)脈切口開至其分歧位。將一單股線材引入頸內(nèi)動(dòng)脈并推進(jìn)直至大腦中動(dòng)脈。將線材在適當(dāng)?shù)奈恢媒Y(jié)扎,并將皮膚的切口合上。在進(jìn)行大腦中動(dòng)脈栓塞程序的兩小時(shí)后,將動(dòng)物再麻醉并移除栓塞。在手術(shù)過程中及之后,用熱墊保持體溫。在進(jìn)行大腦中動(dòng)脈栓塞程序的四小時(shí)后,監(jiān)控動(dòng)物。在大腦中動(dòng)脈栓塞程序后24小時(shí),將動(dòng)物進(jìn)行安樂死并移除其腦部。將所述腦部切成lmm厚的冠狀斷層并以三苯基氯化四唑染色以判定梗塞體積和水腫程度。實(shí)例9:在小鼠中補(bǔ)充祖細(xì)胞本研究使用雄性C57B16鼠(25-30g)。以異氟垸(3%導(dǎo)入,1-2%維護(hù))麻醉動(dòng)物。手術(shù)位置以酒精和外科用擦清洗。在頸中在線的頸動(dòng)脈部開一個(gè)切口,并將所述動(dòng)脈切口開至其分歧位。將一單股線材引入頸內(nèi)動(dòng)脈并推進(jìn)直至大腦中動(dòng)脈。將線材在適當(dāng)?shù)奈恢媒Y(jié)扎,并將皮膚的切口合上。在進(jìn)行大腦中動(dòng)脈栓塞程序的兩小時(shí)后,將動(dòng)物再麻醉并移除栓塞。在手術(shù)過程中及之后,用熱墊保持體溫。在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞后24小時(shí)幵始至殺死小鼠前一日(day14),每日由腹膜內(nèi)施予(50mg/kg)細(xì)胞增殖-特異性標(biāo)記,BrdU(Sigma-Aldrich,St。LouisMO),以偵査增殖中的細(xì)胞。14天后,將動(dòng)物進(jìn)行安樂死并移除其腦部。預(yù)備腦部切片并以免疫組織化學(xué)的技術(shù)染色為BrdU之用。與梗死區(qū)域和缺血半陰影區(qū)相鄰或有關(guān)連的細(xì)胞增殖區(qū)域以帶BrdU的細(xì)胞的存在肯定。預(yù)備腦部切片并染色為BrdU和具有神經(jīng),神經(jīng)膠質(zhì),內(nèi)皮和小膠質(zhì)類型細(xì)胞特異性的標(biāo)記結(jié)合使用。實(shí)例10:短暫大腦中動(dòng)脈栓塞(tMCAO)的鼠模型本實(shí)施例測試本發(fā)明的化合物對在缺血性中風(fēng)的動(dòng)物模型內(nèi)的梗死體積和水腫的效用。在這些研究中,雄性Wistar鼠(320g)受到短暫大腦中動(dòng)脈栓塞。用3%異氟垸在氧中麻醉小鼠。本研究的所有過程是使用無菌技術(shù)。手術(shù)位置以酒精和外科用擦清洗。將每一動(dòng)物放置在暖水熱墊以保持體溫。在頸動(dòng)脈上的頸部開一個(gè)正中旁切口。粗略切除組織并以暴露頸動(dòng)脈和其分歧。在最接近頸總動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈的部位縫線并結(jié)扎。在頸總動(dòng)脈里,結(jié)扎位的末梢部開一切口,再將一股預(yù)先準(zhǔn)備的細(xì)絲(3-0單股線材或類4以的物質(zhì))放進(jìn)頸動(dòng)脈并推進(jìn)到頸內(nèi)動(dòng)脈之內(nèi)當(dāng)細(xì)絲推進(jìn)約20mm,通過頸動(dòng)脈的分歧,直至當(dāng)細(xì)絲楔入大腦中動(dòng)脈就會感到輕微的阻力。在導(dǎo)入細(xì)絲時(shí),小心不要弄破動(dòng)脈。將細(xì)絲在適當(dāng)?shù)奈恢媒Y(jié)扎,并將皮膚的切口合上。在此時(shí),截?cái)喈惙椴⑷菰S動(dòng)物蘇醒。手術(shù)后一小時(shí),大腦中動(dòng)脈栓塞的成功率以Bedersonscale如前述評估。(參見Bede腿etal"(1986)Stroke,17:1304-1308。)栓塞完成后六十分鐘,將動(dòng)物重新麻醉以便重新灌注。將皮膚切口再打開,并將細(xì)絲小心地由所述大腦中動(dòng)脈栓塞中取出但不完全移除。在研究過程中,每十五分鐘量度體溫以保持正常體溫。經(jīng)歷大腦中動(dòng)脈栓塞程序的動(dòng)物,可能在手術(shù)數(shù)小時(shí)后會難以調(diào)節(jié)體溫。根據(jù)它們的體溫,將動(dòng)物放置進(jìn)降溫或保暖箱。維持體溫在37.5。C。本發(fā)明的各種化合物的各種劑量中(見下表IO),在重新灌注時(shí)以口服灌胃(p.o.),在重新灌注或在重新灌注,和在以0.5。/。CMC和0.1。/。聚山梨醇酯80重新灌注后24小時(shí)施予。在大腦中動(dòng)脈栓塞程序后48小時(shí),將動(dòng)物以二氧化碳進(jìn)行安樂死并移除其腦部。移除腦部后,將所述腦部切成7塊冠狀斷層,每塊2mm厚。將所述斷層以喙面向下放置在培養(yǎng)皿,并以1%三苯基氯化四唑在37。C下將所述斷層染色20分鐘以判定梗塞體積。將腦部切片數(shù)碼拍照并分析梗死體積和水腫。梗塞體積以量度每塊腦部斷層的梗死面積(如未染色部分)并再乘以所述斷層的厚度得出。水腫程度以量度所述腦部斷層同側(cè)皮層容積的凈增加量,再比較對側(cè)皮層得出。如下表10所示,與沒有治療的動(dòng)物控制對比,在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞動(dòng)物模型的重新灌注時(shí)施予本發(fā)明的化合物后,梗死體積和水腫減少。表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>如下表ll所示,與在重新灌注時(shí)只接受單一劑化合物的動(dòng)物比較,動(dòng)物接受兩劑化合物F(60mg/kg)(第一劑在重新灌注時(shí)施予,第二劑在24小時(shí)后施予)后顯示出有比較大的梗死體積減少和比較大的水腫程度減退。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>這些結(jié)果顯示出,本發(fā)明的方法和化合物對于治療中風(fēng)有用。此外,這些結(jié)果顯示出,在缺血性刺激后施用本發(fā)明的化合物,可有效地限制與中風(fēng)有關(guān)的腦部組織損傷,因此有用于治療中風(fēng)。在其它系列的實(shí)驗(yàn)測試了施用本發(fā)明化合物對中風(fēng)和與中風(fēng)有聯(lián)系的腦部組織損傷的長期效果。這些研究測試了本發(fā)明化合物在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞28天后對中風(fēng)后的損傷部位,神經(jīng)元退化和腦部組織損失的效果。如上述,Wistar鼠(320g)受到短暫大腦中動(dòng)脈栓塞?;衔颋(60mg/kg)以口服灌胃方式在重新灌注后1.5小時(shí)和24小時(shí)施予,以后每隔一日施予為期28日(使用30mk/kg的劑量p.o.)。在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞后28日,以含3%異氟烷的氧麻醉動(dòng)物,并以100ml的0.9。/。生理鹽水溶液(HospiraInc,LakeForestIL)作跨心臟灌注(transcardiallyperflised)。移除腦部并切成6塊冠狀斷層,2mm厚,并使用O.C.T.以ciyomoldstandard(SakuraFinetek,Ca)包埋。20微米厚的斷層自每一冠狀斷層切出并以Fluoro-JadeB(根據(jù)生產(chǎn)商指引)染色,以突顯垂死的或衰退中的神經(jīng)元范圍。在熒光或如下述的光視野光下將已染色的斷層數(shù)碼拍照,以判定損傷范圍,神經(jīng)元退化的程度和組織損失的范圍。(SeeSchmuedetal.,(1997)BrainRes,751:37-46。)測量損傷范圍的改變?nèi)缦?。將Fluoro-JadeB染色的斷層在光視野光之下所拍的數(shù)碼照片用作量度損傷范圍。損傷范圍以量度每一腦部斷層的梗死范圍(即非-Fluoro-JadeB染色)作判定。數(shù)值以如下的算式計(jì)算百分率損傷范圍[梗死(損傷)面積/缺血性半球(同偵lj)面積]x100。測量神經(jīng)元退化的改變?nèi)缦?。將Fluoro-JadeB染色的斷層在熒光之下所拍的數(shù)碼照片用作量度神經(jīng)元退化范圍的測量。在數(shù)碼照片中觀察到的Fluoro-JadeB陽性細(xì)胞使用ImagePro-Plus影像分析軟件(MediaCybernetics,SilverSpringMD)定量。神經(jīng)元退化程度以比較接受治療組和相應(yīng)的載體對照組同一區(qū)域的每平方毫米的Fluoro-JadeB陽性細(xì)胞數(shù)目來判定。每一前囪冠狀斷層的距離已確定。測量腦部組織損失范圍的改變?nèi)缦?。將Fluoro-JadeB染色的斷層在光視野光之下所拍的數(shù)碼照片用作量度損失范圍。使用影像分析軟件得出對側(cè)(即非缺血性)和同側(cè)(即缺血性)半球。與缺血性刺激有關(guān)的腦部組織損失范圍,以從同側(cè)半球面積減去對側(cè)半球面積所測定。將對側(cè)半球總面積除以和中風(fēng)有關(guān)連的腦部組織損失面積,得出一百分率數(shù)值。[非缺血性半球(對側(cè))面積-缺血性半球(同側(cè))面積/非缺血性半球(對頂IJ)面積]X100。)如圖l,圖2和圖3所示,與沒接受治療的控制動(dòng)物在缺血性刺激28天后比較,動(dòng)物在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞后接受化合物F會顯示損傷面積,神經(jīng)元退化和腦部組織損失分別地減少。沒接受治療的載體對照動(dòng)物和曾施予化合物F的動(dòng)物的損傷面積,神經(jīng)元退化和腦部組織損失范圍的量度亦有顯示。圖l顯示的損傷范圍,以由前囪不同距離起的同側(cè)腦部半球陽性染色的百分比面積測定所呈現(xiàn)。圖2所顯示的神經(jīng)元退化,以每平方毫米Fluoro-JadeB陽性細(xì)胞的數(shù)目呈現(xiàn)。圖3所顯示的腦部組織損失以對側(cè)半球百分率所呈現(xiàn)。沒接受治療的控制動(dòng)物和接受化合物F的動(dòng)物的損傷面積,神經(jīng)元退化和腦部組織損失的測定如圖l,圖2和圖3顯示。這些結(jié)果顯示本發(fā)明的方法和化合物,有效地提供對與中風(fēng)有關(guān)的腦部組織損傷的長期益處。兩者合計(jì),這些結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物,有減輕在與中風(fēng)有關(guān)的中和長期腦部組織損傷的效用。實(shí)施例ll:在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞(tMCAO)的鼠模型的行為測試在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞后患有腦部局部缺血的小鼠,感官運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)肌功能均有不足,這可以使用各種不同的行為測試來評估。(參見如,Aronowskietal.JCerebBloodFlowMetab(l996)16:705-713;和ColbourneetaUCerebBloodFlowMetab(2000)20:1702-1708。)本發(fā)明的化合物對各種與中風(fēng)有關(guān)連的功能性損害的效果,是使用一缺血性中風(fēng)的動(dòng)物模型來細(xì)査的。在這系列的實(shí)驗(yàn),雄性Wistar鼠(300g)在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞后經(jīng)歷行為測試。在大腦中動(dòng)脈栓塞手術(shù)前一天,使用握牢力儀表(gripstrengthmeter)和觸覺黏合測試訓(xùn)練所述小鼠。訓(xùn)練后,小鼠如上述實(shí)施例10相同的方法所示受到短暫大腦中動(dòng)脈栓塞?;衔颋(60mg/kg,p。o。)以口服灌胃方式于重新灌注后的1.5小時(shí)和24小時(shí)施予,以后每隔一日施予為期28日(使用30mk/kg的劑量p.0.)。在短暫大腦中動(dòng)脈栓塞后的28天,使用兩個(gè)行為測試評估中風(fēng)后的功能性損害-觸覺粘合測試和握牢力測試。在小鼠短暫大腦中動(dòng)脈栓塞后的l,3,7,14和28天后完成兩個(gè)行為測試(如下述)。觸覺粘合測試使用觸覺粘合測試量度感官運(yùn)動(dòng)的不足和功能。在每一動(dòng)物的前臂的背部應(yīng)用黏合刺激(l平方厘米的"黏帶")。同側(cè)(右面)和對側(cè)(左面)前臂的潛伏時(shí)間分別記錄下來(即動(dòng)物有前臂移除每一個(gè)刺激的所需時(shí)間)。每一小鼠做三次試驗(yàn),每次分隔5分鐘,平均潛伏時(shí)間數(shù)值以秒作記錄。握牢力使用握牢力評估神經(jīng)肌功能。使用標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物握牢力儀表(ColmnbusInstruments,ColumbusOH)確定鼠的握牢力。簡單地說,研究員手持小鼠,并允許小鼠伸縮前爪和抓住連接電子感應(yīng)器的吊架橫杠。握牢力是在近尾部的方向以一溫和并一致的拉動(dòng)所評估。紀(jì)錄儀表上的數(shù)碼讀數(shù)和報(bào)告三次實(shí)驗(yàn)的平均值。對側(cè)(左面)和同側(cè)(右面)前臂的握牢力被測試。如圖4所示,與沒接受治療的pMCAO動(dòng)物控制的潛伏時(shí)間比較,在pMCAO動(dòng)物的第七日施用化合物F顯著地改良觸覺粘合測試的潛伏時(shí)間。(圖4所示的數(shù)據(jù),在沒接受治療的動(dòng)物控制(圖4的三角形)和已施予化合物F的動(dòng)物(圖4的方形)的觸覺粘合測試,是以秒計(jì)的潛伏時(shí)間表示。圖4比較沒接受治療的動(dòng)物控制和接受化合物治療的動(dòng)物,*表示在潛伏時(shí)間的一重要差別。)這些結(jié)果顯示本發(fā)明的方法和化合物對減輕與中風(fēng)有關(guān)和中風(fēng)之后的感官運(yùn)動(dòng)不足有用。如圖5所示,與沒接受治療的pMCAO動(dòng)物控制比較,在pMCAO動(dòng)物的第7,14,21和28日施用化合物F顯著地改良握牢力。(圖5表示沒接受治療的動(dòng)物控制(三角形)和已施予化合物F的動(dòng)物(方形)的數(shù)據(jù)。圖5比較沒接受治療的動(dòng)物控制和接受化合物治療的動(dòng)物,*表示握牢力的一重要差別。)這些結(jié)果論證本發(fā)明的方法和化合物對減輕與中風(fēng)有關(guān)和中風(fēng)之后的神經(jīng)肌不足有效。兩者合計(jì),這些結(jié)果顯示本發(fā)明的方法和化合物對治療中風(fēng)有用。此外,這些結(jié)果顯示在一缺血性刺激后施用本發(fā)明的化合物,可改良功能性復(fù)康和運(yùn)動(dòng)機(jī)能的復(fù)康,因此有用于治療中風(fēng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員從前面的介紹中不難理解,除了這里所描述的實(shí)施方式外,可以對本發(fā)明作各種修改。這些修改包含在本發(fā)明權(quán)利要求書范圍之內(nèi)。這里引用的所有文獻(xiàn)都以其整體內(nèi)容作為參考。權(quán)利要求1.一種用于在對象中治療中風(fēng)的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制低氧誘導(dǎo)因子(HIF)羥化酶的活性,其中所述藥劑可在中風(fēng)診斷為缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)之前施用。2.如權(quán)利要求l的方法,其中所述對象有糖尿病。3.如權(quán)利要求l的方法,其中所述藥劑是2-酮戊二酸類似物。4.一種用于在對象中治療或改善與中風(fēng)有關(guān)連的腦部組織損傷的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制HIF羥化酶的活性。5.如權(quán)利要求4的方法,其中所述腦部組織損傷是梗死體積。6.如權(quán)利要求4的方法,其中所述腦部組織損傷是水腫。7.如權(quán)利要求4的方法,其中所述腦部組織損傷是一損傷。8.如權(quán)利要求4的方法,其中所述腦部組織損傷是神經(jīng)元退化。9.如權(quán)利要求4的方法,其中所述腦部組織損傷是腦部組織損失。10.如權(quán)利要求4的方法,其中所述對象有糖尿病。11.如權(quán)利要求4的方法,其中所述藥劑是2-酮戊二酸類似物。12.—種用于在對象中治療或改善與中風(fēng)有關(guān)連的腦部組織損傷的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制HIF羥化酶的活性,其中所述藥劑在中風(fēng)發(fā)作后多于三小時(shí)內(nèi)給予。13.—種在曾經(jīng)中風(fēng)的對象中改善或恢復(fù)感官運(yùn)動(dòng)功能的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制HIF羥化酶活性。14.一種在曾經(jīng)中風(fēng)的對象中改善或恢復(fù)神經(jīng)肌功能的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑抑制HIF羥化酶活性。15.—種用于治療被診斷為或被懷疑為患有中風(fēng)的對象的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。16.如權(quán)利要求15的方法,其中所述對象被診斷為或被懷疑為患有缺血性中風(fēng)。17.如權(quán)利要求15的方法,其中所述對象被診斷為或被懷疑為患有出血性中風(fēng)。18.如任一項(xiàng)前述的權(quán)利要求的方法,其中所述施用步驟是中風(fēng)發(fā)作后多于三小時(shí)施用。19.如任一項(xiàng)前述的權(quán)利要求的方法,其中所述施用步驟是中風(fēng)發(fā)作后最少五個(gè)小時(shí)施用20.如任一項(xiàng)前述的權(quán)利要求的方法,其中所述方法進(jìn)一步包含施用一種或更多的其它治療劑。21.如權(quán)利要求20的方法,其中所述一種或更多的其它治療劑選自溶栓劑,纖維蛋白溶解劑,抗血小板集結(jié)劑,抗凝血?jiǎng)?,抗高血壓劑,ACE抑制劑,ARB,(3受體阻滯藥,聯(lián)級通道阻滯劑,神經(jīng)元保護(hù)劑,利尿劑,抑制素,凝血酶抑制劑,或組織纖溶原激物。22.如權(quán)利要求21的方法,其中所述一種或更多的治療劑是tPA。23.如權(quán)利要求20的方法,其中所述進(jìn)一步施用步驟是與所述施用一藥劑以穩(wěn)定HIFalpha的步驟連續(xù)的。24.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中所述對象是人。25.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中所述中風(fēng)是缺血性中風(fēng)。26.如前述任一項(xiàng)的權(quán)利要求的方法,其中所述中風(fēng)是出血性中風(fēng)。27.—種用于治療被診斷為或被懷疑為患有缺血性失調(diào)的對象的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。28.—種用于在對象中治療現(xiàn)有和/或預(yù)防進(jìn)一步的缺血性損傷的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。29.—種在對象中減低缺血性損傷的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。30.如權(quán)利要求28或29的方法,其中所述缺血性損傷是神經(jīng)元損傷。31.—種在治療缺血性失調(diào)時(shí)增加治療效力窗戶期的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFou32.如權(quán)利要求書27至31任一項(xiàng)的方法,其中所述缺血性失調(diào)是中風(fēng).33.如權(quán)利要求書27至31任一項(xiàng)的方法,其中所述缺血性失調(diào)是產(chǎn)生自非中風(fēng)事件的損傷.34.如權(quán)利要求書27至31任一項(xiàng)的方法,其中所述缺血性失調(diào)選自心臟局部缺血,腦血管局部缺血,體表血管局部缺血,和腎局部缺血.35.—種在對象中減少梗死體積的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。36.如權(quán)利要求29的方法,其中所述缺血性損傷是因?yàn)槟X部栓塞.37.如權(quán)利要求36的方法,其中所述栓塞是由中風(fēng)引起.38.如權(quán)利要求36的方法,其中所述栓塞由非中風(fēng)缺血性事件引起.39.—種在對象中減少功能性損傷的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。40.—種在對象中恢復(fù)功能性能力的方法,其特征在于所述方法包含給于所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。41.一種在對象中引發(fā)對腦部有特異性的神經(jīng)保護(hù)因子的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。42.—種在對象中減輕與中風(fēng)有關(guān)的腦水腫的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。43.—種在對象中上調(diào)溶栓因子的內(nèi)源性表達(dá)的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。44.一種在對象中上調(diào)纖溶因子的內(nèi)源性表達(dá)的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。45.—種在對象中局部刺激祖細(xì)胞的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。46.如權(quán)利要求45的方法,其中所述祖細(xì)胞分化成不同類型細(xì)胞,所述細(xì)胞選自星細(xì)胞,內(nèi)皮,神經(jīng)元,神經(jīng)膠質(zhì),小膠質(zhì)等。47.—種在對象中增強(qiáng)感官運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的方法,其特征在于所述方法包含給予所述對象施用一有效劑量的藥劑,所述藥劑穩(wěn)定HIFa。48.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中所述藥劑是一可抑制HIF脯氨酰羥化酶的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及有用于治療中風(fēng),包括缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)的方法和藥劑。特別地,本發(fā)明提供在對象中用于治療中風(fēng)的方法與藥劑,其中所述藥劑在診斷中風(fēng)為缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)之前施用。文檔編號A61K45/00GK101420980SQ200780013671公開日2009年4月29日申請日期2007年2月8日優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日發(fā)明者C·T·雅各布,I·朗賽特默帕羅佰克,S·J·克勞斯申請人:菲布羅根公司
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