專利名稱：：4,5-二苯基-嘧啶基氨基取代的羧酸、其生產(chǎn)方法及其作為藥物的用途的制作方法4，5-二苯基-嗜^^iJ^取代的羧酸、其生產(chǎn)方法及其作為藥物的用途本發(fā)明涉及4，5-二苯基嘧^^tJ^取代的羧酸及其生理學(xué)上可耐受的鹽<本發(fā)明的目標(biāo)在于提供具有治療作用的化合物。該目標(biāo)特別在于發(fā)現(xiàn)新的適用于治療高血糖癥和糖尿病的化合物。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中各基團(tuán)的定義為Rl、R2彼此互相獨(dú)立為(d-C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、NH2、NH(C廣C4)-烷基、N[(C廣C4)曙烷基]2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCHb，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1、2、3、4或5;m為0、1、2、3、4或5;W為鍵、(C廣C7)-亞烷基、(QrC7)-亞烯基或(C2-C7)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；X為鍵、單-、二-或三環(huán)(C3-d2)-環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基可以被R5取代一或多次；Y為鍵、(C廣Cs)-亞烷基、(QrC5)-亞烯基或(C;rC5)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；R3為H或(d-C6)-烷基；R4為NH2、NH(d-C4)畫烷基、N[(C廣C4)-烷基2、F、Cl、Br、CN、OH、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)畫炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；R5為F、Cl、Br、CN、(C廣Cj)-烷基或O-(C廣C0-烷基，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；其中W、X和Y不同時(shí)為鍵。優(yōu)選其中一或多個(gè)基團(tuán)具有如下定義的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽Rl、R2彼此互相獨(dú)立為(d-C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、NH2、NH(C廣C4)-烷基、N[(C廣C4)畫烷基2、OH、CN、F、Cl、Br、O畫苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1、2、3、4或5;m為0、1、2、3、4或5;W為鍵、(C廣C7)-亞烷基、(CVC7)-亞烯基或(C2-C7)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；X為鍵、單-、二-或三環(huán)(CVd2)-環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基可以被R5取4戈一或多次；Y為鍵、(C廣Cs)-亞烷基、(C2-C5)-亞烯基或(C2-Cs)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；R3為H或(d-C6)-烷基；R4為NH2、NH(d-Q)-烷基或N[(d-C4)畫烷基2;R5為F、Cl、Br、CN、(d-Ct)-烷基或0-(C廣C4)-烷基，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；其中W和X不同時(shí)為鍵。特別優(yōu)選其中一或多個(gè)基團(tuán)具有如下定義的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽Rl、R2彼此互相獨(dú)立為(d國C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、OH、NH2、NH(d畫C4)畫烷基、N[(C廣Q)-烷基2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1或2;m為0、1或2;W為鍵、(C廣C7)-亞烷基、(QrC7)-亞烯基或(C2-C7)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；X為鍵、單-、二-或三環(huán)(Qj-d2)-環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基可以被R5取代一或多次；Y為鍵、(d-Q)-亞烷基、(C2-Cs)-亞烯基或(C2-C5)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；R3為H或(d-C6)-烷基；R4為NH2、NH(d-C4)-烷基或N[(C廣C4)-烷基]2;R5為F、Cl、Br、(C廣C0-烷基或0-(C廣C4)-烷基；其中w和x不同時(shí)為鍵。非常特別優(yōu)選其中一或多個(gè)基團(tuán)具有如下定義的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽Rl、R2彼此互相獨(dú)立為(d國C6)國烷基、0曙(C廣C6)-烷基、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0;m為0;W為鍵或(C廣C7)-亞烷基；或者如果X為鍵，則W為(CrC7)-亞烷基；X為鍵、單-或雙環(huán)(C3-d2)-環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基可以被R5取代一或多次；Y為鍵、(C廣Cs)-亞烷基、(QrC5)-亞烯基或(C2-C5)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；R3為H或(d-C6)-烷基；R4為NH2、NH(C廣C4)畫烷基或N[(C廣C4)畫烷基2;R5為F、Cl、Br、CN、(C廣C4)-烷基或0畫(C廣C4)畫烷基；其中w和x不同時(shí)為鍵。如果基團(tuán)或取代基在式I化合物中出現(xiàn)一次以上，則它們可以均彼此獨(dú)立具有上述定義，可以是相同或不同的。所述基團(tuán)W、Y、Rl、R2、R3、R4和R5中的烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、亞烯基和亞炔基基團(tuán)可以為直鏈或支鏈。本發(fā)明涉及式I化合物的下列形式鹽、外消旋體、外消旋混合物和純對映體以及非對映異構(gòu)體及其混合物。因?yàn)樗鼈冊谒械娜芙舛却笥诔跏蓟蚧A(chǔ)化合物，所以生理學(xué)上可耐受的鹽特別適合于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有生理學(xué)上可耐受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適合的生理學(xué)上可耐受的^口成鹽為下列酸的鹽無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及有機(jī)酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲笨璜酸和酒石酸的鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽用作藥學(xué)用途。適合的生理學(xué)上可耐受的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)、鋅鹽以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-l，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、膽堿、葡甲胺或乙二胺的鹽。具有生理學(xué)上不可耐受的陰離子或陽離子的鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍，它們作為有用的中間體，可用于制備或純化生理學(xué)上可耐受的鹽和/或用在非治療性(例如體夕卜)應(yīng)用中。本發(fā)明的另一方面為本發(fā)明化合物的前藥。此類前藥可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明化合物。這些前藥自身可以具有活性或者沒有活性本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如無定形和結(jié)晶多晶型形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式都屬于本發(fā)明的范圍，是本發(fā)明的另一方面。下文所有對"式I化合物"的稱謂均表示如本文中所述的式I化合物以及如本文所述的它們的鹽和溶劑化物。因此，式(I)化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽代表用于治療下列疾病的理想藥物血液中脂類濃度升高，代謝綜合征，糖尿病，胰島素抗性，LDL、HDL和VDL失調(diào)或心血管疾病以及脂類代謝性疾病，特別是高脂血癥。式(I)化合物也可以與其它活性成分^:合給藥。達(dá)到需要的生物學(xué)效應(yīng)所必需的式(I)化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床情況。每千克體重的日劑量一般為O.lmg至100mg(通常O.lmg至50mg),例如0.1-10mg/kg/天。片劑或膠嚢可以含有例如O.Ol-lOOmg，通常為0.02-50mg。就上述病癥的預(yù)防或治療而言，式(I)化合物可以以化合物本身的形式使用，但是優(yōu)選含有可接受載體的藥物組合物的形式。當(dāng)然，載體必須是可接受的，即其與組合物中的其它成分相容并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體，或者兩者均可，優(yōu)選與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，其可含有0.05%-95%重量的活性成分。也可以存在包括其它式(I)化合物在內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法之一制備，這些方法基本上由各成分與藥理學(xué)可接受的載體和/或賦形劑混合而組成。本發(fā)明藥用組合物為適用于口服和經(jīng)口(例如舌下的)給藥的組合物，但是最適合的給藥方式在每種個(gè)體情況下取決于所要治療的病癥的性質(zhì)與嚴(yán)重程度和在每種情況中使用的式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸-和耐胃液-制劑。適當(dāng)?shù)哪臀敢旱陌虏牧习ù姿崂w維素鄰苯二曱酸酯、醋酸聚乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰^Ji甲酸酯以及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服給藥的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┛梢允仟?dú)立單位形式，例如膠嚢劑、扁嚢劑、含片(suckabletablet)或片劑的形式，它們均含有確定量的式(I)化合物；粉末或顆粒劑的形式；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液的形式；或者水包油型或油包水型乳劑的形式。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以釆用任何適當(dāng)?shù)闹扑幏椒▉碇苽?，所述方法包括其中使活性成分與載體(可以包含一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。組合物一般是通過將活性成分與液體和/或研細(xì)的固體載體進(jìn)行均勻和均質(zhì)混合，然后，如果必要將該產(chǎn)品成型進(jìn)行制備。因此，例如，片劑可以通過將化合物(在適宜的情況下還包含一種或多種另外的成分)的粉末或顆粒壓制或模制來制備。壓制片可以通過將自由流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒形式)的化合物在合適的機(jī)器中進(jìn)行壓片來制備，在適宜的情況下可以先與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/M劑混合。模制片可以通過將粉末形式的并且用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物在合適的機(jī)器中進(jìn)行模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)的含片以及包含在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的所述化合物的軟錠劑(pastille)。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或者與一種或多種其它的藥理學(xué)活性物質(zhì)組合給藥，所述物質(zhì)例如對代謝紊亂或通常與之有關(guān)的疾病具有有利的作用。這類藥物的實(shí)例包括1.降低血糖的藥物，抗糖尿病藥物，2.治療血脂異常的活性成分，3.抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，4.減月巴藥，5.抗炎活性成分6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9.治療心力衰竭的活性成分，和10.治療和/或預(yù)防由糖尿病引起或者與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于實(shí)現(xiàn)活性的協(xié)同性提高?；钚猿煞纸M合的給藥可以通過將活性成分分別給藥于患者進(jìn)行，或者以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式來進(jìn)行。適用于組合產(chǎn)品的活性成分的其它實(shí)例特別為在RoteListe2006第12章中提到的所有抗糖尿病藥；在RoteListe2006第1章中提到的所有減肥劑/食欲抑制劑；在RoteListe2006第58章中提到的所有降脂劑。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于實(shí)現(xiàn)活性的協(xié)同性提高?；钚猿煞值慕M合可以通過將活性成分分別給藥于患者進(jìn)行，或者以其中多種活性化合物存在于一種藥物制劑中的組合制劑的形式進(jìn)行給藥。下文列舉的大多數(shù)活性成分都公開在USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames、USPharmacopeia、Rockville2001中。抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus⑧(參見www.lantus.com)或HMR1964或WO2005005477(i若和i若德Z/^司(NovoNordisk))中所述的那些；速效胰島素(參見US6,221,633);可吸入胰島素，例如Exubera⑧；或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技術(shù)公司(GenerexBiotechnology));GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(Liraglutide)或在諾和諾德公司A/S的WO98/08871或WO2005027978中、在澤蘭公司(Zealand)的WO01/04156中或在博福-益普生制藥有限公司(Beaufour-Ipsen)的WO00/34331中公開的那些、醋酸普蘭林肽(Symlin;阿米林制藥7>司(AmylinPharmaceuticals));以及口服有效的降血糖活性成分?？诜行У慕笛腔钚猿煞謨?yōu)選磺酰脲類，雙胍類，格列奈類，嗜、二峻烷二酮類(oxadiazolidinediones)，瘞唑烷二酮類，葡糖苷酵抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，高血糖素拮抗劑，葡糖激酶激活劑，果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑，葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4調(diào)節(jié)劑(GLUT4)，谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑(GFAT),GLP-1激動(dòng)劑，鉀通道開放劑，例如在諾和諾德公司A/S的WO97/26265和WO99/03861中公開的那些，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素增敏劑，參與刺激葡糖異生(gluconeogenesis)和/或糖原分解的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖再吸收的調(diào)節(jié)劑，11B-HSD1抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑，鈉-依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調(diào)節(jié)劑，改變脂質(zhì)代謝的化合物，如抗高脂血(antihyperlipidemic)活性成分和抗月旨血(antilipidemic)活性成分，減少食物攝取的化合物，增加熱量產(chǎn)生的化合物，PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑，和作用于P細(xì)胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷甾醇/菜油甾醇抗壞血酰磷酸酯；福布斯醫(yī)藥才支術(shù)司(ForbesMedi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(麥克百公司(MicrobiaInc.),WO2005021497)組合給藥，或者與WO2002066464(壽制藥抹式會(huì)社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZenecaAB))中所述的化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARY激動(dòng)劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARa激動(dòng)劑例如GW9578、GW畫5卯735、K-lll、LY畫674、KRP-101或DRF國10945組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與混合型PPARa/y激動(dòng)劑例如莫格他峻(muraglitazar)、替賽格歹'J他(tesaglitazar)、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847或者在PCT/US00/11833、PCT/US00/11490、DE10142734.4或J.P.Berger等在TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARS激動(dòng)劑例如GW-501516組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與metaglidasen或與MBX-2044或其它部分PPARy激動(dòng)劑/拮抗劑組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派、BMS-201038、R-103757或者WO2005085226中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如托徹普(torcetrapib)或JTT-705組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑(例如參見US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)例如HMR1741或者DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與聚合型膽酸吸附劑例如消膽胺或考來維侖組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6，342，512)例如HMR1171、HMR1586或者WO2005097738中所述的那些化合物組合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與Omacor((D-3脂肪酸；高度濃縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、P-胡蘿卜素或硒組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與維生素例如維生素B6或維生素B12組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸鹽或酯裂解酶抑制劑例如SB-2049卯組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑例如BMS-188494或者WO2005077907中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如gemcabene(CI-1027)組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與HM74A受體激動(dòng)劑例如煙酸組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與胰島素組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲M丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與格列奈類例如瑞格列奈或那格列奈組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或者在Dr.Reddy，sResearchFoundation的WO97/41097中公開的化合物(特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮)組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與a-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與作用于P細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列美脲或瑞格列奈組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合給藥，例如與磺酰脲類和二甲雙胍組合給藥、與磺酰脲類和阿卡波糖組合給藥、與瑞格列奈和二甲雙胍組合給藥、與胰島素和磺酰脲類組合給藥、與胰島素和二甲雙胍組合給藥、與胰島素和曲格列酮組合給藥、與胰島素和洛伐他汀組合給藥等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑例如PSN-357或FR-258900或者WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與高血糖素受體拮抗劑例如A-770077、NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與葡糖激酶激活劑組合給藥，所述葡糖激酶活化劑例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN陽llO、GKA-50或者例如由Prosidion在WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178中所述的那些，由羅氏公司(Roche)在WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、USO4067939或WO04052869中所述的那些，由諾和諾德公司在EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO0504卯19、WO05066145或WOO5123132中所述的那些，由默克萬有制藥公司(Merck/Banyu)在WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO050卯332中所述的那些，由禮萊公司(EliLilly)在WOO4063194中所述的那些，或者由阿斯特捷利康公司(AstraZeneca)在WOOK)20327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與葡糖異生抑制劑例如FR-225654組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磷酸酶(FBPase)抑制劑例如CS-917組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑例如KST-48(D,0.Lee等Arzneim,Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑例如W02004101528中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑組合給藥，所述二肽基肽酶IV抑制劑例如維達(dá)列汀(vUdagliptin)(LAF-237)、西他歹'J汀(sitagliptin)(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR國619、TA-6666、TS畫021、GRC-8200、GW-825964X或在WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058卯l、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ll-ji-羥基類固醇脫氫酶-l(llp-HSDl)抑制劑組合給藥，所述ll-p-羥基類固醇脫氬酶-l抑制劑例如BVT-2733或者例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO200408938(KWO2004089470-71、WO20(H089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑例如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與鈉-依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑組合給藥，所述調(diào)節(jié)劑例如KGA-2727、T-1095、SGL-OOIO、AVE2268和SAR7226或者例如WO2004007517、WO200452卯3、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與激素-敏感性脂酶(HSL)抑制劑例如WO2005073199中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑例如W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(PEPCK)抑制劑例如WO2004074288中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與糖原合成酶激酶-3|3(GSK-3(3)抑制劑組合給藥，所述糖原合成酶激酶-3(3抑制劑例如US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與蛋白激酶C卩(PKCP)抑制劑例如ruboxistaurin組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與內(nèi)皮素-A受體拮抗劑例如avosentan(SPP-301)組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與"I-kB激酶"抑制劑(IKK抑制劑)例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑例如WO20050卯336中所述的那些化合物組合給藥。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，式I化合物與下列物質(zhì)組合給藥CART調(diào)節(jié)劑(參見"可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量4戈謝、焦慮、和胃^，玄(Cocaine-amphetamine誦regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricemptyinginmice)，，Asakawa,A.等人HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基>^)甲基環(huán)己基甲基)酰胺鹽酸鹽(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(經(jīng)由Cys34與人血清白蛋白軛合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白軛合的PYY3-36衍生物)或者WO2005080424中所述的那些化合物；大麻素受體1拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或者例如在EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6，509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、XJS20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO20050071U、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些化合物；MC4激動(dòng)劑(例如l-氨基-l，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-節(jié)基-2-曱基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4,3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯代苯基)-2-氧代乙基酰胺;(WO01/91752))或者LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004H2793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的那些化合物；食欲素(orexin)受體拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并喁唑-6-基)-3-[l，5]萘吱-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或者例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的那些化合物)；組胺H3受體激動(dòng)劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氫咪哇并4，5-c吡咬-5-基)-丙烷-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或者在\VO200064884、WO2005082893中所述的那些化合物)；CRF拮抗劑(例如2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜茍-4-基二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin));尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑；P3激動(dòng)劑(例如l-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二曱基-lH-丐l哚_6-基氧基)乙基#^]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑激素)激動(dòng)劑；MCH(黑色素濃集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的那些化合物)；CCK-A激動(dòng)劑(例如，{2-[4-(4-氯代-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；?5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180);5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)；混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動(dòng)劑，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌溱草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動(dòng)劑(例如APD-356、BVT-933或者WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的那些化合物)；5-HT6受體拮抗劑，例如WO2005058858所述的那些化合物；韓蛙皮素(bombesin)受體激動(dòng)劑(BRS-3激動(dòng)劑);甘丙肽受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);促生長激素-釋放化合物(6-節(jié)基氧基-l-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氬-lH-異會(huì)啉-2-甲酸叔丁基酯(WO01/85695));生長激素促分泌素受體拮抗劑(生長激素釋放多肽(ghrelin)拮抗劑)，例如A-778193或者WO2005030734所述的那些化合物；TRH激動(dòng)劑(參見，例如EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；瘦素激動(dòng)劑(參見例ft口Lee，DanielW.;Leimmg，MatthewC，；Rozhavskaya-Arena，Marina;Grasso，Patricia.用作治療月巴胖的潛在手段的瘦素激動(dòng)劑(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity)。DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881);DA激動(dòng)劑(溴隱亭或Doprexin);脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569所述的那些化合物)；二?；视蚈-酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013卯7中所述的那些；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75或者在WO2004005277中所述的那些化合物；肽胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)'，油酰-雌酮；或者甲狀腺激素受體激動(dòng)劑，例如KB-2115或者在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是瘦素；參見例如"瘦素的治療應(yīng)用展望(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)"，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性成分是嗎吲味或苯丁胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膨脹劑(bulkingagent)(優(yōu)選不溶性膨脹劑)(參見例如Carob/Caromax(ZunftHJ等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品(Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia)),ADVANCESINTHERAPY(2001年9月誦10月)，18(5)，230-6)組合給藥。Caromax是一種由位于IndustieparkHoechst，65926Frankfurt/Main的諾維營養(yǎng)劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH)提供的含角豆膠的產(chǎn)品)?？梢栽谕恢苿┲谢蛲ㄟ^分別給予式I化合物和Caromax⑧來實(shí)現(xiàn)與Caromax⑧的組合。就此而言，Caromax⑧也可以以食物產(chǎn)品的形式給予，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式給予?？梢岳斫?，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及任選地一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的每種適當(dāng)?shù)慕M合均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>油酰-雌酮本發(fā)明還涉及式I的立體異構(gòu)體混合物和純的式I的立體異構(gòu)體以及式I非對映異構(gòu)體混合物和純的非對映異構(gòu)體。所述混合物的分離可以采用色譜的方法進(jìn)行。下面的詳細(xì)實(shí)施例用于闡明本發(fā)明，并非對其加以限定。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>化合物的活性測試如下采用表達(dá)GPCRGPR40的重組體細(xì)胞進(jìn)行體外FLIPR分析功能-試驗(yàn)分析采用FLIPR技術(shù)("熒光成像讀板儀"，MolecularDevicesCorp.)的方法進(jìn)行。為此，測定激動(dòng)劑誘導(dǎo)的重組體HEK293細(xì)胞(它表達(dá)GPCRGPR40)中Ca2+的細(xì)胞內(nèi)濃度的改變。為了進(jìn)行研究，將細(xì)胞接種于96孑L微量板(60000個(gè)細(xì)胞/孔)，使其生長過夜。除去介質(zhì)，將細(xì)胞在含有熒光染料fluo-4的緩沖液中培養(yǎng)。將其采用染料標(biāo)記后，洗滌細(xì)胞，加入實(shí)驗(yàn)物，在FLIPR儀器中測定細(xì)胞內(nèi)Ca"濃度的變化。結(jié)果以相對于對照的變化的百分比表示(0%:沒有試驗(yàn)物加入；100%:加入10]aM參比激動(dòng)劑亞油酸)。表2:生物學(xué)活性<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>4中可以明顯看出，式I化合物能夠激活GPR40受體，因此，非常適合于治療高血糖癥和糖尿病。式I化合物能夠促進(jìn)胰島素的釋放(參見Itoh等，Nature2003，422，173-176)。式I化合物也顯示了對GPR120受體的相應(yīng)的作用。式I化合物如下制備在適當(dāng)?shù)臒o機(jī)和有機(jī)堿(例如Na2C03、Cs2C03、K2C03、NaH、DBU、DBN或叔-丁醇鉀)影響下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二曱基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯或四氫呋喃)中，使式II的適當(dāng)?shù)脑?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中LG可以是離去基團(tuán)(例如囟素、O-甲磺酸酯基，O-甲^酸酯基，0-三氟甲磺酸酯基或S02Me)，R1和R2如上所定義，與式III化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>III其中OR6為酯的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，R3、W、X和Y如上所定義，得到式IV化合物。IV如果酯保護(hù)基團(tuán)在該反應(yīng)條件下沒有被除去，則酯保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法隨后除去，得到式I化合物。實(shí)施例的制備在下面進(jìn)行了詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1:4-[(4，5-二苯基嘧咬-2-基M)甲基]環(huán)己烷甲酸將550mg(1.69mmol)碳酸銫加至133mg(0.84mmol)4-tJ^甲基環(huán)己烷甲酸的5ml甲苯混懸液中，將混合物于室溫下攪拌。30分鐘后，加入150mg(0.56mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶，將混合物于120。C攪拌31小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物與二氯甲烷和水混合。將得到的沉淀物抽吸過濾。獲得135mg(62。/。)需要的產(chǎn)物。MS:一-388.5(M+H)。實(shí)施例2反式-4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基M)環(huán)己烷甲酸反式-4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基M)環(huán)己烷甲酸乙酯將550mg(1.69mmol)碳酸銫加至175mg(0，84mmol)反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸乙酯的5ml甲苯混懸液中，將混合物于室溫下攪拌。30分鐘后，加入150mg(0.56mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶，將混合物于120'C攪拌4天。真空除去溶劑，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。干燥有機(jī)層并高真空濃縮。殘留物經(jīng)珪膠柱純化(庚烷/異丙醇，100%-5%梯度洗脫15分鐘)。獲得混合的組分，將產(chǎn)物結(jié)晶。抽吸過濾沉淀物。獲得78mg(34o/。)需要的產(chǎn)物。MS:m/「402.5(M+H)。反式-4-(4，5-二苯基嘧吱-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸將70mg(0.17mmol)反式-4-(4，5-二苯基嘧咬-2-基^^)環(huán)己烷甲酸乙酯與872pl的四氫呋喃和872^的IN氫氧化鋰水溶液混合，于室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用硫酸酸化，將得到的沉淀物抽吸過濾。獲得64mg(98。/。)需要的產(chǎn)物。MS:/w/「374.5(M+H)。實(shí)施例38-(4，5-二苯基嘧咬-2-基氨基)辛酸三氟乙酸鹽8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)辛酸乙酯三氟乙酸鹽將1.83g(5.63mmol)碳酸銫加至439mg(1.69mmol)8-氣基辛酸乙酯的10ml二曱基甲酰胺溶液中，將混合物于室溫下攪拌。30分鐘后，加入300mg(1.13mmol)2-氯代-4，5-二苯基嗜啶的5ml二甲基甲酰胺溶液，將混合物于卯'C攪拌4小時(shí)。濃縮溶劑，將殘留物在二氯甲烷和7JC之間分配。干燥有機(jī)層并高真空濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(WatersAtlantisMSC185jam,30x100mm,乙腈/(水+0.1。/oTFA)，40%至100%乙腈梯度洗脫25分鐘)。獲得382mg(64。/。)需要的產(chǎn)物。MS:m/z=418.1(M+H)。8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)辛酸三氟乙酸鹽將106mg(0，20mmol)8-(4，5-二苯基嘧啶-2-基絲)辛酸乙酯三氟乙酸鹽和0.5ml(1.00mmol)2N氫氧化鈉溶液于室溫下攪拌5小時(shí)。然后加入lml(1.00mmol)lN氫氧化鈉溶液，將混合物于室溫下再攪拌24小時(shí)。隨后采用硫酸調(diào)節(jié)pH為l,用乙酸乙酯萃取。干燥有糸l4目，真空濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC分離(WatersAtlantisMSC185|nm，30x100mm，乙腈/(水+0.1。/。TFA)，10%乙腈至95。/。梯度洗脫10分鐘)。獲得12mg(12%)需要的產(chǎn)物。MS:附々-3卯.5(M+H)。實(shí)施例47-(4，5-二苯基嘧啶-2-基氨基)庚酸三氟乙酸鹽根據(jù)與實(shí)施例3相似的方法，采用7-氨基庚酸乙酯和2-氯代-4，5-二苯基嘧啶，獲得7-(4，5-二苯基嘧梵-2-基^J^庚酸三氟乙酸鹽。MS:m/z=374.7(M-H)。實(shí)施例56-(4，5-二苯基嘧淀-2-基氨基)己酸三氟乙酸鹽才艮據(jù)與實(shí)施例3相似的方法，采用6-氣基己酸乙酯和2-氯代-4，5-二苯基嘧啶，獲得6-(4，5-二苯基嘧啶-2-基M)己酸三氟乙酸鹽。MS:m/z=362.2(M+H)。實(shí)施例6(議)_4_氨基_8_(4，5_二笨基嘧咬_2_基_^)辛酸三氟乙酸鹽將481mg(1.48mmol)碳酸銫加至135mg(0.49mmol)(R)-8-iJ^陽4-叔畫丁氧基羰基氨基辛酸乙酯的3.5ml二曱基甲酰胺溶液中，將混合物于室溫下攪拌。60分鐘后，加入87mg(0.33mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶的2.5ml二曱基甲酰fe溶液，將混合物于卯。C攪拌6小時(shí)。濃縮溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥有機(jī)層并高真空濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(Purosphere，乙腈/(水+0.5。/oTFA)，20%乙腈至100%梯度洗脫30分鐘)。獲得10mg的(R)-4-叔-丁氧基絲絲-8-(4，5-二苯基嘧咬-2-基氨基)辛酸乙酯。將如此獲得的產(chǎn)物與50。/。三氟乙酸一起攪拌2小時(shí)，與水混合并冷凍干燥。獲得12mg(4。/。)需要的產(chǎn)物。MS:im/「405.6(M+H)。實(shí)施例7(8)-2-^-3-[4-(4，5-二苯基嘧啶-2-基^)環(huán)己基l丙酸三氟乙酸鹽將550mg(1.69mmol)碳酸銫加至161mg(0.56mmol)(S)-3-(4-^J^環(huán)己基》2-叔-丁氧基l^氨基丙酸的3ml二甲基曱酰胺溶液中，將混合物于室溫下攪拌。30分鐘后，加入100mg(0.38mmol)2-氯代-4，5-二苯基嘧啶的2ml二甲基甲酰胺溶液，將混合物于90""C攪拌6小時(shí)。濃縮溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥有機(jī)層并高真空濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC分離(Purosphere，梯度乙腈/(水+0.5%TFA)，20%乙腈至100%梯度洗脫30分鐘)。獲得22mg的(8)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，5-二苯基嘧咬-2-基^J0環(huán)己基丙酸。將如此獲得的產(chǎn)物與50%三氟乙酸一起攪拌16小時(shí)，與水混合并冷凍干燥。獲得17mg(ll。/。)需要的產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>權(quán)利要求1.式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽其中各基團(tuán)的定義為RI、R2彼此互相獨(dú)立為(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1、2、3、4或5；m為0、1、2、3、4或5；W為鍵、(C1-C7)-亞烷基、(C2-C7)-亞烯基或(C2-C7)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；X為鍵、單-、二-或三環(huán)(C3-C12)-環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基可以被R5取代一或多次；Y為鍵、(C1-C5)-亞烷基、(C2-C5)-亞烯基或(C2-C5)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；R3為H或(C1-C6)-烷基；R4為NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；R5為F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基或O-(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；其中W、X和Y不同時(shí)為鍵。2.權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽，其中各基團(tuán)的定義為Rl、R2彼此互相獨(dú)立為(d-C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、NH2、NH(C廣Ci)畫烷基、N(C廣C4)-烷基2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1、2、3、4或5;m為0、1、2、3、4或5;W為鍵、(C廣C7)-亞烷基、(C2-C7)-亞烯基或(C2-C7)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；X為鍵、單-、二-或三環(huán)(C3-d2)-環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基可以被R5取代一或多次；Y為鍵、(d-Cs)-亞烷基、(C2-C5)-亞烯基或(OrC5)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；R3為H或(d-C6)-烷基；R4為NH2、NH(d-Q)-烷基或N[(d-C4)-烷基2;R5為F、CI、Br、CN、(C廣CO-烷基或0-(C廣C4)-烷基，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；其中W和X不同時(shí)為鍵。3.權(quán)利要求1或2中所要求保護(hù)的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽，其中各基團(tuán)的定義為Rl、R2彼此互相獨(dú)立為(C廣C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、OH、NH2、NH(d-C4)-烷基、N[(C廣C4)-烷基]2、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以被F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0、1或2;m為0、1或2;W為鍵、(C廣C7)-亞烷基、(C2-C7)-亞烯基或(C2-C7)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；X為鍵、單-、二-或三環(huán)(C3-d2)-環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基可以被R5取代一或多次；Y為鍵、(d-Cs)-亞烷基、(QrC5)-亞烯基或(C2-C5)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；R3為H或(d-C6)-烷基；R4為NH2、NH(C廣C4)-烷基或N[(C廣C4)-烷基2;R5為F、Cl、Br、(C廣C4)譯坑基或0訓(xùn)(C廣C4)畫坑基；其中w和x不同時(shí)為鍵。4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽，其中各基團(tuán)的定義為Rl、R2彼此互相獨(dú)立為(C廣C6)-烷基、0-(C廣C6)-烷基、OH、CN、F、Cl、Br、O-苯基、CF3、OCF3或OCH3，其中烷基可以蜂皮F、Cl、Br或CN取代一或多次；n為0;m為0;W為鍵或(C廣C7)-亞烷基；或者如果X為鍵，則W為(CrC7)-亞烷基；X為鍵、單-或雙環(huán)(C3-C，2)-環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基可以被R5取代一或多次；Y為鍵、(d-Cs)-亞烷基、(QrC5)-亞烯基或(C2-C5)-亞炔基，其中亞烷基、亞烯基和亞炔基可以被R4取代一或多次；R3為H或(d-C6)-烷基；R4為NH2、NH(C廣C4)-烷基或N[(C廣C4)-烷基l2;R5為F、Cl、Br、CN、(C廣C4)-烷基或0畫(d-C4)-烷基；其中W和X不同時(shí)為鍵。5.作為藥物的權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物。6.藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的一或多種化合物。7.藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的一或多種化合物以及至少一種其它活性成分。8.權(quán)利要求7所要求保護(hù)的藥物，該藥物還含有作為其它活性成分的一或多種抗糖尿病藥物、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR"f激動(dòng)劑、PPARa激動(dòng)劑、PPARa/y激動(dòng)劑、PPAR5激動(dòng)劑、貝特類藥物、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合型膽酸吸附劑、LDL受體誘導(dǎo)劑、ACAT抑制劑、抗氧劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP-檸檬酸鹽或酯裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、HM74A受體激動(dòng)劑、脂酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、oc-葡糖苷酶抑制劑、作用于P細(xì)胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制劑、高血糖素受體拮抗劑、葡糖激酶激活劑、葡糖異生抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑、葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4調(diào)節(jié)劑(GLUT4)、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、ll-P-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、鈉-依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白l或2調(diào)節(jié)劑、激素-敏感性脂酶抑制劑、乙?；?CoA羧化酶抑制劑、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶抑制劑、糖原合成酶激酶-3P抑制劑、蛋白激酶CP抑制劑、內(nèi)皮素-A受體拮抗劑、IkB激酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、CART激動(dòng)劑、NPY激動(dòng)劑、MC4激動(dòng)劑、食欲素激動(dòng)劑、H3激動(dòng)劑、TNF激動(dòng)劑、CRF激動(dòng)劑、CRFBP拮抗劑、尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑、p3激動(dòng)劑、CB1受體拮抗劑、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、CCK激動(dòng)劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動(dòng)劑、韓蛙皮素激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、促生長激素-釋放化合物、TRH激動(dòng)劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-p激動(dòng)劑或苯丙胺類。9.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物在生產(chǎn)用于降低如瞎的藥物中的用途。10.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物在生產(chǎn)用于治療糖尿病的藥物中的用途。11.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物在生產(chǎn)用于促進(jìn)胰島素釋放的藥物中的用途。12.生產(chǎn)含有權(quán)利要求l-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的一或多種化合物的藥物的方法，該方法包括將活性成分與藥學(xué)上適當(dāng)?shù)妮d體混合，然后將該混合物轉(zhuǎn)化為適用于給藥的形式。全文摘要本發(fā)明涉及4，5-二苯基-嘧啶基-氨基取代的羧酸及其生理學(xué)上可相容的鹽。本發(fā)明也涉及式(I)化合物及其生理學(xué)上可相容的鹽，在式(I)中，R1、R2、R3、n、m、V、W、X和Y如說明書中所定義。所述化合物適合于例如治療糖尿病。文檔編號A61P3/08GK101421251SQ200780013303公開日2009年4月29日申請日期2007年4月30日優(yōu)先權(quán)日2006年5月11日發(fā)明者A·赫林,E·德福薩,G·哈施克,J·格利策,S·巴托施克,S·施滕格林,T·克拉邦德,V·德羅素申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司