專利名稱：：旨在避免非主觀誤服和非法濫服的抗張性羥考酮片劑的制作方法旨在避免非主觀誤服和非法濫服的抗張性羥考酮片劑本發(fā)明涉及一種具有非常強的抗張強度的水不溶性骨架片劑。在通常條件下不易碎并且不溶于水性介質(zhì)的不可破碎骨架片，特別適合作為精神藥物貯存體(reservoir)，因為它可以減少甚至防止使用者出于毒物癖的目的通過粉碎、溶出、注射或經(jīng)粉碎吸入而濫服這些藥物。別是精神藥物類主要活性成分的緩釋口服給藥。關(guān)于包含緩釋阿片藥物特別是羥考酮的片劑，非主觀誤服現(xiàn)象可能包括幾方面。首先，可能是沒有遵照服用要求。事實上，本應(yīng)吞服的片劑可能意外地被患者咀嚼。片劑被全部或部分破壞，旨在延遲釋放活性成分的片劑結(jié)構(gòu)部分或全部被破壞，后果對患者可能是危險的甚至是致命的(超劑量可能導(dǎo)致的致死劑量)。這就是為什么，例如奧施康定⑧LP藥物的說明書上注明有"此片劑應(yīng)不經(jīng)咀嚼整片吞服"。此外，以羥考酮為主要成分的緩釋藥物的非主觀誤服，還在患者在同時或短時間段內(nèi)將藥物與大量酒精一起服用時觀察得到。事實上，觀察雙氫嗎啡酮緩釋劑，酒精在胃中會引起對活性成分起緩釋作用的賦形劑層變質(zhì)，從而導(dǎo)致大量活性成分在機體中的劑量傾卸("dose-dumping"),甚至可能導(dǎo)致產(chǎn)生危險的過度劑量。所以，如奧施康定⑧LP在說明書的禁忌表中提到，在服藥時飲用酒精是被禁止的。同樣的，在美國，美國食品及藥物管理局FDA(FoodAndDrugAdministration)嚴(yán)格監(jiān)督使用羥考酮進行治療的患者，在其治療期間禁止攝入所以存在預(yù)防這種意外誤服以增加患者安全的實際需要，并同時保證服藥的簡便和舒適性(口服)。自從1990年法國醫(yī)藥市場上針對阿片上瘛出現(xiàn)了替代治療方式，藥劑以舌下片劑的形式替代最初的注射方式，就可以觀察到精神藥物的活性成分被有毒癮的人群濫用的現(xiàn)象逐年增加。用主觀誤服或不法使用(或者沿用英文詞"藥物濫用(drug-abuse)")來定義以毒物癖為目的對某些藥物的濫用，特別是某些精神藥物或麻醉劑的濫用，如在醫(yī)療中用于重度疼痛治療或阿片制劑依賴治療的類嗎啡物質(zhì)及其衍生物。正常用于口服的緩效活性成分經(jīng)腸胃外/經(jīng)鼻濫服，在給藥后可使毒物癖者立即感受到原有配方全部活性成分所積累的精神效用。所以，在丁丙諾啡，最初以商品名Temg6sic⑧進行銷售并用于毒物癖替代治療的強效類嗎啡鎮(zhèn)痛劑這一特例中，估計25%至30%的售出藥物被經(jīng)腸胃外或經(jīng)鼻濫用。同樣地，對已正式用于幾萬例對阿片有毒物癖患者的替代治療中的特殊藥物Subutex(Schering-Plough高劑量丁丙諾啡舌下片劑)，椐估計有34%的使用者經(jīng)注射給藥，以及有30%的使用者經(jīng)鼻濫服。另外，用于重度疼痛治療的特殊藥物如硫酸嗎啡(Skenan)和羥考酮(Moscontin⑧,奧施康定⑧LP),或用于中度疼痛治療的藥物(Neocodion)，同樣可以發(fā)現(xiàn)主觀濫服現(xiàn)象。這些緩釋制劑包含大量旨在長時間內(nèi)止痛的類嗎啡物質(zhì)，濫服會導(dǎo)致大量嗎啡衍生物大劑量的發(fā)生效用。濫服還涉及其它類治療，特別是苯并二氮卓類(benzodiaz6pmes)(Rohypnol),或小范圍的某些神經(jīng)病學(xué)治療(抗帕金森氏病藥物Artane)。然而，這些治療或替代治療，往往通過單方就可獲得藥物，并且劑量可能達到每日十幾片，成為兩種主要濫服方式——胃腸外給藥(注射)和經(jīng)鼻給藥(吸入)的用藥對象。在經(jīng)注射濫服的情況中，片劑或膠嚢劑包含有效活性成分，它們被毒物癖者以可能持有的各種方式化成細(xì)粉，特別是借助于研缽或打火機，甚至經(jīng)筒單的咀嚼或?qū)⑵瑒┮椤Ｈ绱说玫降拇址勰?，其?nèi)必定含有原本存在于藥物制劑中的賦形劑。粉末可溶于少量的液體(幾毫升)，在某些活性成分以堿(褐色海洛因、嗎啡堿)的形式存在的情況下，液體有時要經(jīng)預(yù)加熱和/或添加酸。得到的液體隨后可被簡單地過濾，以避免粗顆粒進入血液，比如在經(jīng)靜脈注射前借助于香煙濾嘴進行過濾。在這種情況下，因為賦形劑不能再延緩其釋放，活性成分立即被釋放到血液中，于是毒物癖者獲得了所追求的即時的精神效用。在通過吸入濫服的過程中，藥物制劑同樣被粉碎直至得到足夠精細(xì)的粉末，足夠細(xì)到可使活性成分進入鼻粘膜的毛細(xì)血管。這樣，口服給藥中賦形劑預(yù)期的延遲活性成分釋放的作用完全失效，所期待的即時精神效用可立即產(chǎn)生。另外，濫服還伴隨有大量的健康隱患，其直接注射或吸入賦形劑，或者是由于粉碎后的殘留物未經(jīng)提純、未經(jīng)過濾或過濾不足及未經(jīng)滅菌有關(guān)。事實上，近來的研究表明，某些濫服的片劑有時直接在注射器中溶解，然后經(jīng)注射，未經(jīng)過任何預(yù)過濾，這種操作直接導(dǎo)致大量的肺栓塞死亡。另外，向破碎剩余物中加入未經(jīng)滅菌的液態(tài)酸(檸檬汁)，會同樣導(dǎo)致病理細(xì)菌或霉菌(念^^菌病)的傳播。這樣的操作也增加了業(yè)已很高的病毒和細(xì)菌的傳播隱患，以及增加了由非胃腸道注射引起皮膚并發(fā)癥(膿肺、壞死)的危險。另外，在Subutex⑧片劑的注射情況中，片劑中存在的玉米淀粉會導(dǎo)致水腫的出現(xiàn)，這是由于一旦經(jīng)注射，這種賦形劑會在淋巴和靜脈網(wǎng)絡(luò)中聚積，這將導(dǎo)致下肢的腫脹。為了抑制這些問題，一種觀點提出，可將活性成分和其它成分組合在同一藥物制劑中，該其它成分能在制劑經(jīng)胃腸外方式服用時限制其精神效用。此種情況如最初在專利US3966940和US3773955中描述的美沙酮和納洛酮的組合物制劑。這一抗濫服的概念在丁丙諾啡的特例中再次被采用。所以，專利EP0185472描述過一種含有效劑量納洛酮的丁丙諾啡口服制劑，納洛酮作為代謝型拮抗劑作用于嗎啡受體。經(jīng)口服時納洛酮的生物利用度極低，當(dāng)藥物以經(jīng)口服的常規(guī)方式給藥時，它不妨礙丁丙諾啡的止痛作用。相反，當(dāng)它以胃腸外方式濫服時，納洛酮是完全起效用的，并能抑制丁丙諾啡的止痛作用。然而，在這類化學(xué)組合方式中，口服藥物制劑仍可破碎并溶于水性介質(zhì)。納曲酮和丁丙諾啡組合的舌下制劑在專利EP0319243中另有敘述。這種組合能特別提高納曲酮對類嗎啡物質(zhì)的拮抗作用，即使在組合物以胃腸外方式被濫服時，仍能對服用者產(chǎn)生止痛作用但無快感。這種制劑很少引能起毒物癖者的興趣，因此能抑制主觀濫服的現(xiàn)象。然而，該觀點要求兩種主要活性成分共同給藥，從而導(dǎo)致產(chǎn)品成本和藥物售價的上升。還是在將類嗎啡物質(zhì)與拮抗劑組合的途徑中，專利申請US2003/0143269描述了一種藥物制劑，其中的類嗎啡物質(zhì)和拮抗劑以這樣一種方式分開，當(dāng)藥物經(jīng)正常方式被服用時，如口服，拮抗劑被"禁錮"在能阻礙其釋放的包封格中。相反地，在試圖通過破碎濫服時，結(jié)構(gòu)的改變引起兩種活性成分混合，會導(dǎo)致對所尋求的精神效用的抑制。在這一觀點中，藥物制劑在面對濫服時充當(dāng)了裁判的重要角色，然而，如上所述，兩種成分的化學(xué)組合是必要的，這將導(dǎo)致生產(chǎn)工藝的復(fù)雜化和產(chǎn)品成本的上升。另外，專利申請US2003/0068392描述過一種藥物制劑，其中類嗎啡物質(zhì)不只與一種拮抗劑組合，而是同時與被隔離在包封格中的刺激劑組合。對藥物劑型的主觀性改變會不可避免地引起刺激劑的釋放。然而，這種劑型需要三種活性成分組合，以及需要隔離區(qū)來實現(xiàn)，這會導(dǎo)致其制備的復(fù)雜化以及比簡單片劑如藥物制劑更為高昂的價格。其它公司調(diào)整了藥物制劑的制備方式，其中的類嗎啡或被濫服物未與拮抗劑組合。正如專利申請US2005/0281748提出的一種口服劑藥物的制造，其中關(guān)鍵成分類嗎啡經(jīng)改變以增加其親脂性，使其活性成分與一種或幾種脂肪酸形成鹽。當(dāng)經(jīng)口服給藥時，這種藥物制劑允許活性成分緩釋，因為消化液中的酶逐漸分解脂肪S吏族，隨著它們的分解逐步釋放活性成分。相反地，藥物制劑的物理變化會釋放活性成分微粒，微粒是經(jīng)水不溶性層包封來阻礙活性成分在水溶液中的快速釋放的。這種劑型要求活性成分的化學(xué)轉(zhuǎn)化。專利申請US2003/0118641描述了一種緩釋類嗎啡口服劑，其中活性成分類嗎啡與親水性聚合物基質(zhì)和樹脂陽離子組合。帶有與活性成分相反電荷的樹脂與活性成分結(jié)合在聚合物基質(zhì)中，會阻礙活性成分的提取。這種藥物制劑載體能使活性物質(zhì)與能令其在機體內(nèi)緩釋的賦形劑不可分離，即使借助于市售的大部分溶劑(熱水、酒精、醋、雙氧水等)也不可分離。一些公司以凝膠為基質(zhì)來調(diào)整藥物制劑。像疼痛治療公司(PainTherapeuticsInc)和Durect公司使用可經(jīng)口服或經(jīng)胃腸外給藥的可生物降解凝膠，其由高粘性劑、乙酸異丁酸蔗糖酯(SucroseAcetateIsoButyrate或SAIB)構(gòu)成。這種凝膠充許類嗎啡、羥考酮隨時間緩釋。專利US5747058和US6413536以這種凝膠為主題，它具有在12-24小時期間內(nèi)以可控方式釋放活性成分的能力，即使在包含活性成分的膠嚢被損壞或破碎時。這種藥物制劑的關(guān)鍵在于，其活性成分羥考酮不可從其膠凝化載體中提取，而且由于這種制劑的過高粘性，它也不可能經(jīng)胃腸外注射(Remoxy⑧產(chǎn)品，使用目前處于第三階段臨床試驗的ORADUR⑧和SABER⑧技術(shù))。另外，這種凝膠在有酒精或酸存在時，還表現(xiàn)出抗提取羥考酮的能力，活性成分被禁錮在膠凝劑所形成的網(wǎng)絡(luò)中。這種含凝膠的藥物制劑，為復(fù)方制劑，一方面它需要用高粘性液來進行工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，這使其實施受到局限，而另一方面表現(xiàn)為在包裝方面的明顯局限(使用瓶裝或安瓿瓶)，這和片劑不可同日而語。另外，現(xiàn)已出現(xiàn)制造具有很高硬度的骨架片劑的方法。例如，專利EP0974355中描述，在有傳統(tǒng)聚合粘合劑如HPMC存在時，可通過對混有至少一種天然糖添加劑的水溶性維生素進行制粒而獲得片劑。這種片劑，旨在利用水溶性維生素在機體內(nèi)的快速釋放，并具有數(shù)值為20-30kp/cm"千磅/平方厘米)(kiloponds/cm2)的高硬度，相當(dāng)于約1.96-2.94MPa的硬度值。片劑由超過90%的水溶性維生素及同樣水溶性的賦形劑(HPMC,糖類)構(gòu)成，盡管相對較硬，片劑仍可在機體內(nèi)快速崩解(10-15分鐘的崩解時間)。從這方面來說，這種片劑完全不適合用于活性成分的緩釋，而且片劑還易溶于水溶液，使其不適合作為易被濫服的藥物制劑的載體。專利EP0933079描述了具有約l-10MPa(1N/mm2)的抗張強度的骨架片劑。這種片劑通過對處理后的淀粉粉末的直接壓制獲得。這種片劑旨在實現(xiàn)活性成分的快速釋放，因為它在水溶液中表現(xiàn)出相對較短的崩解時間，約為6-7分鐘。由于它在水溶液中的快速崩解，這種片劑仍不能用于易被主觀濫服并應(yīng)在長時間范圍內(nèi)釋放的活性成分的載體。專利EP0997143描述了具有很高硬度(UMPa即約為11kp/cm2),并且脆般為甘露醇)及粘合劑構(gòu)成基質(zhì)，并對其進行壓制后得到。這種咀嚼片劑，盡管在固態(tài)時具有很高的硬度，但在口中可短時間內(nèi)溶于水并在機體內(nèi)快速釋》文其活性成分。旨在在機體內(nèi)緩釋活性物質(zhì)并且具有高硬度的骨架片的制造，在專利US6592卯1中有描述。在文獻中，該片劑具有良好的可壓縮特性，其主要以一種具有高取代度、低粘度的特級乙基纖維素(以Aqualon⑧為商標(biāo)出售的非離子性及無pH值依賴性的乙基纖維素)為基質(zhì)獲得。所得片劑的抗張強度為10-20kp(kiloponds)，考慮到片劑的大小，這一數(shù)值相當(dāng)于約1.4-2.8MPa。此外，這種特級乙基纖維素不溶于水，限制了液體擴散導(dǎo)致活性成分在機體內(nèi)的釋放。以這種方式獲得的片劑活性成分見效變f曼，其所展現(xiàn)的釋放曲線中，只有少于80%的活性成分在24小時內(nèi)被釋放。骨架片具有強的抗張性，這在Pontier等人的文獻中也有所描述(Pontier等人，JournalofEuropeanCeramicSociety(歐洲陶覺學(xué)會期刊),22(2002))。作者特別指出，可通過對磷酸鈣類無機鹽賦形劑直接壓制獲得這種高硬度的骨架片，如磷酸三4丐或羥基磷灰石。磷酸三釣粉末經(jīng)過預(yù)先顆粒化，以此為原料再以300MPa的壓力壓制制片，如此得到抗張強度(tensilestrength)可達6.5MPa的片劑。然而，文獻沒有給出任何關(guān)于這種片劑的其它信息，包括片劑隨時間以緩釋方式釋放一種或幾種活性成分的能力，也沒有關(guān)于這種結(jié)構(gòu)的藥物制劑的抗水性介質(zhì)溶蝕的能力。C.Pontier在論文("壓制磷灰石類磷酸4丐，從化學(xué)理論到使用價值"巴黎十一大"i侖文，2001年9月25日答!諍)("Lesphosphatesdecalciumapatitiquesencompression.Delachimieauxqualit6sd'usage"TMsedel'Universit6deParisXI,presentedon25September2001)中指出，可在壓制后獲得以磷酸4丐(特別是羥基磷灰石和磷酸三4丐)為基質(zhì)并具有可達7MPa的良好抗張強度的骨架片劑。另外，通過經(jīng)骨架孔隙逐漸地擴散，這種片劑還具有在較長時間范圍內(nèi)在水溶液中釋放茶堿的能力(8小時內(nèi)60%的活性成分被釋放)。然而這篇文章沒有得出任何關(guān)于這種片劑的抗水溶蝕能力的結(jié)論，也沒得出片劑是否在液體中可破碎的抗濫服能力的結(jié)論。專利申請US2005/0031546涉及的避免毒物癖者濫服的藥物制劑，其中含一種或幾種可能導(dǎo)致發(fā)展為毒物痺的活性成分，以及至少一種合成或天然聚合物，該聚合物必須能岸義受至少500N的剪應(yīng)力(uneforce)。文中所述的唯一特定聚合物為聚氧乙烯，可向其內(nèi)添加蒼耳烷膠，聚合物分子量為7000000。這些片劑可通過包含一個壓制步驟和一個加熱步驟的方法制備，可同步加熱或滯后加熱。這樣的加熱步驟對獲得所需硬度是必要的。雖然這一步驟維持時間短，但一方面，其不可給藥于熱敏活性成分，另一方面，需要使用特殊設(shè)備，并且增加了能量的消一C，都將導(dǎo)致該方法成本的上升。所以存在調(diào)整藥物劑型的實際需要，它可通過隨時間緩釋的方法，保證羥考酮的給藥安全性，也就是說存在這樣一種藥物制劑，其結(jié)構(gòu)可使藥物的破碎和溶出變得困難甚至不可能，從而阻礙羥考酮從緩釋劑中被提取或分離。另夕卜，這一藥物劑型能以特別筒單、快速、低成本的方法生產(chǎn)出來。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)一種新的固體口服藥物制劑，其制備方式簡單，制劑為緩釋骨架片形式，不可溶并極堅硬。這種片劑可避免非主觀誤服現(xiàn)象，能抑制甚至消除濫服或主觀濫服現(xiàn)象。所以本發(fā)明的主題在于，該水不溶性骨架片劑，能使羥考酮在機體內(nèi)隨時間緩釋，更優(yōu)的釋放期高于12小時，最優(yōu)的高于20小時，其內(nèi)包含分散在壓制基質(zhì)中的羥考酮，所述基質(zhì)由至少一種賦形劑構(gòu)成，所述賦形劑選取自下列所組成的組中水不溶性的無pH值依賴性的緩釋聚合物、無機物賦形劑或者它們的混合物，選擇適當(dāng)?shù)乃鲑x形劑的劑量和壓制條件，使所述片劑具有至少4MPa的抗張強度，最好至少為6MPa。按照適當(dāng)?shù)姆绞?，在所述壓制步驟前或其過程中，壓制條件不強制要求對壓制混合物或壓片工具加熱的步驟。按照合理的方式，本發(fā)明的片劑作為藥物劑型，能在24小時期間內(nèi)內(nèi)釋放其含有的羥考酮，使羥考酮的日給藥一次(onceaday配方)成為可能。在本發(fā)明的范圍中，主觀濫服、濫服或"drug-abuse，，這些詞匯被用于表達所有對藥物制劑劑型的主觀變更。特別是，主觀濫服一詞涉及將片劑化為粉末后再吸入這些粉末，或?qū)⑵淙芙庠谏倭恳后w中用于胃腸外注射。文中說到的術(shù)語骨架片劑是指一種片劑其從片劑中心至邊緣的內(nèi)部結(jié)構(gòu)是均質(zhì)的，并且是相同的。所以，本發(fā)明的片劑由均質(zhì)的活性成分和壓制基質(zhì)混合物構(gòu)成，活性成分可為粉末或顆粒態(tài)的羥考酮，壓制基質(zhì)包含至少一種賦形劑，賦形劑選自下列所組成的組中水不溶性且無pH值依賴性緩釋聚合物、無機賦形劑及它們的混合物。在本發(fā)明的范圍中，所說的壓制基質(zhì)是指參與片劑粘合的賦形劑的總體。所述的壓制基質(zhì)不溶于水，并具有一定的可滲透性(親水性物質(zhì))或多孔網(wǎng)格(惰性物質(zhì))，能使活性成分逐漸釋放，其性能不根據(jù)環(huán)境的pH值條件改變。術(shù)語"壓制混合物，，用于在本申請中，是指片劑成分在壓制成片劑前的總體(?；蛭唇?jīng)?；男纪皦褐苹|(zhì)成分)。在本申請中，將同時使用抗張強度的概念和硬度的概念來描述片劑的特征。硬度描述的是在徑斷裂實驗中片劑斷裂時的應(yīng)力。圓形片劑被置于兩顎板間，一個顎板固定，另一個顎板可活動。通過活動夾板施加并導(dǎo)致片劑斷裂為大致相等的兩部分，硬度即相當(dāng)于其施加的壓力。它用牛頓(N)或千牛(kN)表示(參見歐洲藥典:檢索碼:01/2005:20908)。抗張強度可從硬度測量中導(dǎo)出這是個需要考慮片劑受力表面積的參數(shù)，它相當(dāng)于單位表面產(chǎn)生的阻力，用帕斯卡(Pa)或兆帕(MPa)表示。1MPa相當(dāng)于1牛頓每mm2?？箯垙姸仍诒容^不同表面積片劑的行為時是一個有用的參數(shù)，因為它可避免片劑尺寸參數(shù)的干擾。它的計算公式如下(根據(jù)《徑壓制試-瞼觀'J試藥片受力》"Determinationoftabletstrengthbythediametral-compressiontest".Fell,J.T.;Newton,J.M.制藥學(xué)科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)，59(5):688-691(1970)):其中Rd為片劑的徑斷裂值(以MPa為單位)F為片劑硬度(以N為單位)D為片劑直徑(以mm為單位)H為片劑厚度(以mm為單位)在本申請中，將要說到的"緩釋，，聚合物是指以常規(guī)方式用于制藥業(yè)的，旨在延緩活性成分在其溶出介質(zhì)中釋放的聚合物。在本申請中，所用的緩釋聚合物不溶于水，它說明活性成分在介質(zhì)中的釋放是通過簡單的擴散逐漸實現(xiàn)，而不是聚合物的逐漸溶蝕或分解。所以，聚合物的可滲透性越弱，活性成分的擴散就越遲緩。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，將要說到的無pH值依賴性聚合物是指聚合物能形成網(wǎng)格或可滲透性基質(zhì)，并且其可滲透性不受環(huán)境的pH值影響。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，將要說到的可藥用羥考酮鹽是指具有等藥效的藥用鹽，特別是硫酸羥考酮、鹽酸羥考酮、三氟醋酸羥考酮、鹽酸縮氨石克脲羥考酮、五氟丙酸羥考酮、羥考酮對硝基苯肼、羥考酮鄰曱基肟、羥考酮縮氨石克脲、羥考酮縮氨脲、輕考酮苯腙、羥考酮腙、溴化羥考酮、黏酸羥考酮、曱溴羥考酮、油酸羥考酮、n-氧化羥考酮、醋酸羥考酮、磷酸二羥考酮、羥考酮、磷酸一羥考酮、羥考酮的非有機鹽或有機鹽、三水醋酸羥考酮、雙(七氟丁酸)羥、考酮、雙(氨基曱酸曱酯)羥考酮、雙(五氟丙酸)羥考酮、雙(吡咬-3-羧酸)羥考酮、雙(三氟乙酸)羥考酮、重酒石酸羥考酮、鹽酸羥考酮和五水硫酸羥考酮。本發(fā)明的片劑為極高硬度片(又稱為"超硬片")。它具有的結(jié)構(gòu)使其不可能通過常規(guī)的家用手段破碎，并且其在水溶液甚至酸性液中的溶出是不可能的。這一極硬度同時伴隨著零脆碎度或近似零脆碎度，使其成為可能被選用為藥物制劑載體，而這些藥物制劑的活性成分常被當(dāng)作精神藥物濫服。這種零脆碎度或近似零脆碎度，使片劑不可能通過傳統(tǒng)或家用手段被破碎(匙、研缽、打火才幾......)。根據(jù)本發(fā)明的片劑實際上同樣不溶于水溶液，甚至弱pH值(pH<3)溶液。這些特征使它們難以經(jīng)非胃腸道方式給藥。另夕卜，根據(jù)本發(fā)明的片劑不溶于酒精溶液，這使得即使在飲用酒精的情況下也能服用它們，從而避免意外錯服。此外，盡管其極硬的外部結(jié)構(gòu)和抗張性，符合本發(fā)明的片劑充許所述基質(zhì)中含有的羥考酮隨時間緩釋。符合本發(fā)明的片劑充許羥考酮在機體內(nèi)的釋放時間超過8小時，更優(yōu)的超過12小時，最優(yōu)的超過20小時。方便的是，符合本發(fā)明的片劑被用于含羥考酮的藥物劑型，能實現(xiàn)日給藥僅一次(once曙a-day型)。最后，根據(jù)本發(fā)明的片劑骨架結(jié)構(gòu)特別簡單，由已知的具有緩釋作用并許可用于口服的賦形劑和含活性成分的顆粒的混合物構(gòu)成，這使它的工業(yè)化生產(chǎn)更加方便，因為一個簡單的混合物壓制步驟即可實現(xiàn)，而在所述壓片步驟前或過程中，不需要對壓片工具和/或壓片混合物進行加熱。按照合理的方式，符合本發(fā)明的片劑的壓制基質(zhì)占片劑總重量的50-98%,更優(yōu)的方式中，占所述片劑全部重量的85-95%。根據(jù)本發(fā)明的片劑基質(zhì)成分可使用的一種或混合賦形劑，可以是有機的，它們屬于包括下列物質(zhì)的所組成的組中纖維素衍生物，特別是微晶纖維素(例如以Avicel⑧為商標(biāo)出售的此類物質(zhì))和乙基纖維素(例如以Aqualon⑧纖維素為商標(biāo)出售的此類物質(zhì))，水不溶性且無pH值依賴性的曱基丙烯酸類聚合物，特別是Eudragit系列的RL12.5、RLPO和RL100及RS12.5，RSPO和RS100,聚乙烯醇衍生物、乳酸和二醇的聚合物(PLGA)、淀粉、蠟、聚乙酸乙烯酯衍生物、聚乙烯吡咯酮衍生物，以及聚合物混合物如微晶纖維素，[聚乙酸乙烯西旨/聚乙烯吡咯酮(80:20)(以KollidonSR⑧為商標(biāo)名出售)]的混合物，微晶纖維素和[聚(丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸曱酉旨/三甲基氨乙基丙烯酸甲酯氯化物)(1:2:0.2)]的混合物。按照合理的方式，本發(fā)明的水不溶性且無pH值依賴性的緩釋聚合物屬于包括下列物質(zhì)的組纖維素衍生物，微晶纖維素和[聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(80:20)(以KollidonSR⑧為商品名出售)]的混合物，4敬晶纖維素和[聚(丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸曱酯/三曱基氨乙基丙烯酸曱酯氯化物)(1:2:0.2)]的混合物。壓片基質(zhì)的賦形劑也可以是無機的，它們屬于包括下列物質(zhì)的組，磷酸4丐(特別是磷酸二鈣或磷酸三鈣)、硅酸鋁和硅酸硅，以及碳酸鎂。根據(jù)本發(fā)明的壓制基質(zhì)最好可以由上面提到的幾種賦形劑的混合物構(gòu)成。它涉及有機聚合物的混合物，如按任意比例混合的微晶纖維素和乙烯基衍生物，或者有機聚合物+無機物衍生物的混合物，如按任意比例混合的硅酸鈣和硅+微晶纖維素的混合物。符合本發(fā)明在壓制基質(zhì)中的賦形劑占所述基質(zhì)總重量的40-100重量％更好，最好占所述基質(zhì)總重量的50-90重量％。根據(jù)本發(fā)明的合理實施模式，壓制基質(zhì)由兩種聚合物的混合物(1:1)構(gòu)成，最好由微晶纖維素和[按80:20混合的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(以KollidonSR⑧為商品名出售)]混合物的混合物(1:1)，或微晶纖維素和[按(1:2:0.2)混合的聚丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸曱S旨/三曱基氨乙基丙烯酸曱酯氯化物]的混合物。這兩種聚合物最好各自占壓制基質(zhì)總重量的40°/0。除壓制基質(zhì)的賦形劑外，壓制基質(zhì)最好含有一種或幾種其它賦形劑，它們或者用于促進壓制過程的進行，像防粘劑如硅膠、滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇(PEG)或硬脂酸4丐，或者用于改善壓制時片劑的粘性，如有此功能的傳統(tǒng)粘合劑，特別是淀粉、纖維素衍生物，或者是填充劑，或者是潤滑劑、或者是增塑劑、或者是填充劑、或者是甜味劑、或者是色素。在它們存在時，這些賦形劑按傳統(tǒng)方式以壓制基質(zhì)總重量的0.1-10重量％使用，優(yōu)選重量為0.5-5重量％。另外所述壓制基質(zhì)可含有下列物質(zhì)(a)至(f)中的至少一種或它們的混合物-(a)刺激鼻腔和/或咽部的物質(zhì)，-(b)粘性增加劑，它能使片劑在少量水中溶出時形成凝膠，-(c)羥考酮的拮抗劑，-(d)催吐物質(zhì)，-(e)作為警示劑的色素(colorantaversif)-(f)苦味物質(zhì)。拮抗劑(c)最好是選自下列組，包括納洛酮、納曲酮、納美芬、納利得(nalid)、納美酮、納洛芬和納布啡(naluphine),這些不同的化合物可為任何可接受的藥物形式，特別是堿、鹽或溶劑化物的形式。這些拮抗劑采用傳統(tǒng)使用劑量，特別是0.1-100mg每片劑。在本發(fā)明實施的合理才莫式中，所述拮抗劑為納洛酮或它們的可藥用鹽。符合本發(fā)明的片劑在濫用活性成分羥考酮的受體上是有特別意義的，目的是使其在機體中的釋放時間超過8小時，理想的是超過12小時，更理想的是超過20小時。包含在根據(jù)本發(fā)明的片劑中的羥考酮可能以從業(yè)者所知的各種形式存在，特別是以粉末、晶體或顆粒的形式。以優(yōu)選的方式，符合本發(fā)明的片劑被用于實現(xiàn)可日給藥僅一次的藥物劑型(稱為once-a誦day的劑型)。包含在符合本發(fā)明的片劑中的羥考酮可占片劑總重量的5-70%。羥考酮最好占片劑總重量的10-50%。它可直接加入至壓制混合物中，或者沉積在載體上(獲得微粒)，或者經(jīng)濕法或干法制粒(獲得顆粒)。當(dāng)它以微粒的形式存在時，這些微?？赏ㄟ^傳統(tǒng)方式獲得，即將羥考酮沉積在藥物中性載體表面，如預(yù)先制備的基質(zhì)微粒，基質(zhì)可為纖維素或以糖和淀粉和以"中性中心(neutralcore)"或"糖球(sugarspheres)"為名出售的商品的混合物，或者加入其它賦形劑顆粒，如乳糖。活性成分的沉積(包衣(montage))方法是通過為從業(yè)者所知的傳統(tǒng)方式實現(xiàn)，并可根據(jù)要沉積活性成分的性質(zhì)、劑量、脆碎度進行調(diào)整。所以，這種沉積(montage)的實現(xiàn)可通過將羥考酮溶液或混懸液噴霧在中性載體表面上，或者將羥考酮粉末噴霧在經(jīng)粘合劑溶液預(yù)先潤濕的載體表面上。也是根據(jù)從業(yè)者熟知的技術(shù)，羥考酮顆粒同樣可通過對關(guān)鍵活性成分的干法或濕法制粒得到，必要時通常有至少一種粘合劑和潤濕液存在。如此得到的顆粒與壓制基質(zhì)賦形劑混合，然后將混合物壓制成片。根據(jù)本發(fā)明的片劑可獲得特殊硬度，不需要經(jīng)過在壓制前或壓制過程中，對壓制混合物(壓制基質(zhì)和羥考酮)和/或壓制工具(壓力機)的預(yù)加熱步驟。顆粒具有的直徑最好能允許獲得良好的壓制產(chǎn)出率，也就是說一般在100到600(im之間。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施模式，當(dāng)粒度測量允許時，羥考酮可直接與構(gòu)成壓制基質(zhì)的賦形劑混合，然后混合物經(jīng)直接壓制制片。最后，本發(fā)明的另一個可能的實施模式在于，將羥考酮和壓制基質(zhì)的一種或幾種賦形劑混合，然后經(jīng)干法或濕法對混合物制粒，從而得到可直接壓制的顆粒。符合本發(fā)明的片劑為允許的所有形狀和大小，均能獲得高硬度的片劑。片劑的總表面積最好小于150mm2。本發(fā)明適用于制造包含低劑量活性成分和包含高劑量活性成分的片劑。根據(jù)本發(fā)明的實施方式，片劑可以用外層包衣進行包衣，乂人業(yè)者可才艮據(jù)需要和包衣被賦與的功能對其進行調(diào)整。外層包衣包衣能用于保護主要活性成分，例如當(dāng)涉及對胃液中的低pH值敏感的不穩(wěn)定活性成分時，將會使用腸溶包衣。另外，外層包衣包衣還可被用于延緩活性成分透過基質(zhì)溶出。為此，可使用為從業(yè)者熟知的各種乙基纖維素或曱基丙烯酸聚合物。最后，外層包衣包衣可用于調(diào)整片劑的美觀性(質(zhì)地、顏色)和/或?qū)τ诨颊叩倪m口性(口感)。特別是，在必要時最好使用掩蓋活性成分味道的賦形劑，如為從業(yè)者熟知的纖維素衍生物或丙烯衍生物。這種包衣可由一種或幾種為從業(yè)者熟知的不同性質(zhì)的賦形劑混合物構(gòu)成，單獨或混合使用以實現(xiàn)上面列舉的功能。用于包衣的這種或這些賦形劑以從業(yè)者熟知的方式按必要劑量給藥，以獲得所需的一種或幾種功能。這些賦形劑可通過傳統(tǒng)方式用在片劑上，即將包衣劑在溶劑中的溶液或混懸液噴霧在片劑表面，例如，可利用有孔糖衣鍋或流化床。另外本發(fā)明涉及符合本發(fā)明的片劑制備方法。這一方法包括下列步驟-羥考酮與一種或幾種壓制基質(zhì)賦形劑的混合，-非必要的造粒，以及-在所選條件下對所述混合物的壓制，使所述片劑具有至少4MPa,最好至少6MPa的抗張強度，-非必要地進行片劑的包衣。當(dāng)片劑的包衣聚合物為緩釋聚合物時，符合本發(fā)明的包衣片劑最好經(jīng)過對所述包衣聚合物的熟化步驟，以確保其物理和化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定。這一步驟在溫度可控條件下實現(xiàn)，溫度要低于活性成分的熔點，控制時間取決于包衣聚合物性質(zhì)，為使相對濕度達到50-99%,時間從1分鐘到幾個月不等。這一步驟在烘箱或糖衣鍋內(nèi)進行。活性成分可直接混合至壓制基質(zhì)中，或者以預(yù)先制備的顆?；蛭⒘Ｐ问交旌稀＿@一制粒步驟能改善所制片劑成分的均一性。它最好以濕法制粒的方式實現(xiàn)(水的或有機的)，或者將含活性成分的溶液或懸混液沉積在用于微粒制備的中性載體表面。壓片在帶預(yù)壓裝置的旋轉(zhuǎn)式壓片機上實現(xiàn)。選擇合適壓制參數(shù)以生成符合本發(fā)明硬度的片劑。符合本發(fā)明的片劑能獲得特殊硬度，然而，在壓制前或壓制過程中，不需要對壓制混合物和/或壓制工具進行任何加熱步驟。施加的壓制力在10kN至160kN之間，最好在30kN至80kN之間。它們的選擇要與模具的材質(zhì)匹配，并在生產(chǎn)效率上是可行的，總之，所有這些選擇應(yīng)滿足獲得抗張強度高于4MPa，最好高于6MPa的片劑。下面的實施例l-8和附圖l-ll用于說明本發(fā)明，但并非對本發(fā)明的限定。圖1表示，根據(jù)實施例1所得40mg的未包衣的鹽酸羥考酮片劑，在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀/磷酸二鈉)中的溶出曲線。圖2表示，根據(jù)實施例2所得40mg未包衣的鹽酸羥考酮片劑，在pH為6.8的介質(zhì)中的溶出曲線。圖3表示，符合實施例2的經(jīng)乙基纖維素EC30D包衣并在實施例3的條件下經(jīng)熟化步驟處理的片劑，在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀/磷酸二鈉)中的溶出曲線。圖4表示，根據(jù)實施例4測定的，符合本發(fā)明的羥考酮骨架片劑，在0.1N的無乙醇鹽酸介質(zhì)和0.1N的含40%乙醇的鹽酸介質(zhì)中的溶出曲線比較圖。圖5描述，根據(jù)實施例4所述的操作模式，符合本發(fā)明的羥考酮骨架片劑在兩種不同pH值(1.2和6.8)的介質(zhì)中的溶出曲線。圖6描述，符合本發(fā)明的40mg劑量的羥考酮片劑，在加速穩(wěn)定性條件下，在鋁/鋁泡罩內(nèi)經(jīng)1個月、2個月、3個月和6個月的保存期后，按實施例4的條件下的24小時溶出曲線。圖7描述，符合本發(fā)明的20mg劑量的羥考酮片劑，在加速穩(wěn)定性條件下，在脫水HDPE瓶內(nèi)經(jīng)1個月、2個月和3個月的保存期后的24小時溶出曲線。圖8表示，根據(jù)實施例4，符合本發(fā)明的40mg劑量的羥考酮單片劑單片給藥后，和40mg劑量的奧施康定⑧對照片劑的羥考酮片劑給藥后，羥考酮的血漿曲線。圖9描述，根據(jù)實施例5制備的未包衣超硬羥考酮和納洛酮片劑，在pH值為6.8的介質(zhì)中的24小時溶出曲線。圖IO描述，20mg劑量的未包衣超硬羥考酮片劑，在pH值為6.8的介質(zhì)中的10小時溶出曲線。圖11描述，符合本發(fā)明的片劑("QD")和對照物奧施康定⑧(對照(ref)),在整片、切分為兩半或被破碎(成小塊)后，在pH值為6.8的介質(zhì)中的溶出觀察曲線。實施例1:粒化的鹽酸羥考酮顆粒、4.87%的HPMC、由兩種賦形劑[微晶纖維素和(聚乙烯醇/聚乙晞吡咯酮(PVA/povidone)80:20)]的混合物(1:1)構(gòu)成的壓制基質(zhì)，以此為主要成分的片劑的制造1.片劑的制備U.羥考酮顆粒的制備顆粒通過濕法制粒得到，其中含有活性成分(鹽酸鞋考酮，批號DV000165;McFarlanSmith,英國)和充當(dāng)粘合劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC等級Pharmacoat606,Brenntag公司)。制粒在流化床(GCPG-l,Wiirster,Glatt,德國)上通過底部噴灑(bottom-spray)模式實現(xiàn)，即將粘合劑溶液(HPMC)噴散在粉末狀活性成分上。羥考酮被加入至流化床的床層內(nèi)并維持持續(xù)。粘合劑溶液被噴霧在聚集的粉末上以形成顆粒。經(jīng)蒸發(fā)逐漸除去水分，最后再以千燥步驟結(jié)束。實施最終干燥步驟在烘箱內(nèi)進行(在6(TC下16小時)，目的在于獲得適當(dāng)?shù)淖罱K含水量(小于6%)。HPMC和羥考酮的含量如表1所示。表1顆粒批號XOXY4979成分百分絲(％)以克為^f立的重量/批次鹽酸羥考酮95.13500.0HPMC(Pharmacoa頓606)4,8725.6純水336.9總計(干燥)100.0525.6制粒方法的參數(shù)如表2所示；階段l對應(yīng)溶液的前175g的噴霧，階段2對應(yīng)剩余的185g的噴霧表2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1.2.壓制基質(zhì)的制備微晶纖維素(Avicel⑧PH102,FMC)和樣i粉石圭膠(SyloM244,Keyser&McKay)的預(yù)混合在立方體混合器(AR401，Erweka)中實現(xiàn)，以40rpm持續(xù)2分鐘。聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(80:20)(KollidonSR,BASF)和按步驟1.1所述制備的羥考酮顆粒的混合物被加入至預(yù)混合物中，均質(zhì)化在立方體混合器中以40rpm進行15分鐘。最后用于抑制粘翁和克服摩擦的潤滑劑(硬脂酸鎂，Quimdis)按下列混合參數(shù)加入至上面的混合物中5分鐘，40rpm。所用羥考酮顆粒的數(shù)量是確定的，以便制造40mg劑量的羥考酮片劑。每種賦形劑的含量在表4中概括。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在上面步驟中得到的最終混合物的壓制步驟在壓片機(PR-12,Sviac)上實現(xiàn)，壓制壓力為35kN,并使用11mmx5mm的長方形模具。壓制按常規(guī)方式進行，而不需在所述壓制前或其過程中對壓片混合物及壓片工具實施加熱步驟。所得片劑的特征在表5中概括。平均值所對應(yīng)的是20個片劑的計算平均值。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>所得符合實施例1的片劑具有等于6MPa的很強的抗張強度和零脆碎度，在壓片前或壓片過程中不需對壓片基質(zhì)或壓片機進行加熱。1.4.根據(jù)實施例1所得片劑的;;容出曲線根據(jù)實施例1所得的片劑表現(xiàn)出的硬度和脆碎度特征，使它們實際上不可破碎，并使其成為藥物制劑載體的優(yōu)選物，能限制經(jīng)破碎濫服。而且，經(jīng)發(fā)明人證實，這些片劑實際上不可溶于水溶液，甚至酸性溶液經(jīng)過片劑的溶出實驗(24小時)，無論pH值為6.8的緩沖液，還是pH值為1.2的酸液中，片劑都保持了與溶出杯底部無接觸。2.溶出方法根據(jù)實施例1得到的片劑，溶出測定在900ml的pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液((磷酸二氫鉀/磷酸二鈉))中進行，按槳法并以100rpm(符合美國藥典USP24的"二型槳葉方式"(typeIIpaddleapparatus))的槳葉轉(zhuǎn)速進行。溶出介質(zhì)經(jīng)UV探測色譜法(HPLC)連續(xù)分析。對于每個試樣測試至少在三個溶出杯中進行。溶出實驗結(jié)果在圖1中概括。這樣，令人驚訝的觀察到，根據(jù)本發(fā)明的片劑，盡管其不可溶，但同樣具有以緩釋的方式釋放其含有的活性成分的能力，也說是說緩釋在超過8小時、更好的超過12小時、最好超過20小時的期間內(nèi)。這種片劑對于實現(xiàn)"每日一次(once-a-day)"型，也就是說每日只需服藥一次的藥物是特別有意義的。實施例2:制粒后得到的羥考酮顆粒、6.46。/。的HPMC、由兩種賦形劑(《數(shù)晶纖維素和、PVA/povidone80:20)的混合物(1:1)構(gòu)成的壓片基質(zhì)，以此為主要成分的片劑的制造。在該實施例中，發(fā)明人試圖了解在制粒步驟中，在制粒階段所用粘合劑的劑量對片劑溶出曲線的影響。制粒步驟和實施例1描述的片劑的制備一致，這次粘合劑(HPMC，Pharmacoat606)的含量差不多占顆?？傊亓康?.46%。顆粒的組分在表6中概括。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>混合和壓片步驟隨后嚴(yán)格:J姿照與實施例1相同的參數(shù)，4姿相同的劑量配方進行。根據(jù)實施例2所得片劑的特征在表7中概括。其平均值對應(yīng)10或20片片劑的計算平均值。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>符合實施例2的所得片劑具有等于6MPa的很強的抗張強度和零脆碎度。在壓制前或其過程中，任何加熱步驟對如此硬度的片劑的獲得都是不必需的。這種片劑的溶出曲線隨后按實施例1所述進行確定。該曲線在圖2中描述。所用粘合劑的劑量對24小時內(nèi)活性成分的的釋放動能幾乎沒有影響。實施例3:根據(jù)實施例2所得片劑采用AquacoatECD-30(乙基纖維素)外層包衣的包衣在本實施例中，所用外層包衣對符合實施例2的所得羥考酮片劑的影響將被估算。另外，在所述壓制前或其過程中，不實施任何對壓制混合物或壓制工具的加熱步驟。l.片劑的制備1.1.內(nèi)包衣預(yù)先用前面所說的聚合物包衣，內(nèi)包衣步驟在實施例2的片劑上進行。內(nèi)包衣層旨在改善片劑表面的情況。它由HPMC(Pharmacoa敏603)、消泡劑(二曱基硅油(Simethicone),DowComing)、潤滑劑(微粒化滑石，Luzenac(Univar))和抗靜電劑(Sylo'M244，Keyser&Mckay)的混合物構(gòu)成，這種HPMC占棵片總重量的3%。每種賦形劑的含量如表8所示。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>**注水在過程中被除去；N/A:不可用內(nèi)包衣用有孔4唐衣鍋(Trislot)以傳統(tǒng)方法實現(xiàn)。包衣過程的參數(shù)在表9中概括。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>1.2.包衣前面所述經(jīng)內(nèi)包衣的片劑，包衣過程同樣在有孔糖衣鍋(Trislot)中進行。包衣的操作從乙基纖維素(AquacoatECD-30,FMC)在水溶液中的分散開始，其中乙基纖維素占包衣片劑總重量的2.87重量％。不同賦形劑的含量如表10所示。另外，在所述內(nèi)包衣或包衣的實施過程前或過程中，不需對片劑進行任何特殊的加熱步驟。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1感謝驗證該換算1.2bar=0.12MPa(lbar=100000Pa)**注水在過程中凈皮除去；N/A:不可用包衣過程的參數(shù)在表11中概括。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1.3.熟化階段包衣后，熟化步驟在有孔糖衣鍋中實施，在6(TC下持續(xù)24小時，目的在于穩(wěn)定包衣膜。片劑在溫度40。C,濕度為75%條件下，經(jīng)長時間(3個月)熟化步驟的處理，目的在于增加其硬度，以阻礙以傳統(tǒng)方法(用打火機或用匙)及非傳統(tǒng)、但更為有效的方法(如借助研缽、鉗子、或錘子)對其進行破碎。這種堅硬片劑具有超過500N的硬度，即相當(dāng)于超過7.4MPa的抗張強度。在這種條件下，如圖3所示，活性成分的釋放可確保在24小時內(nèi)有超過卯％的活性成分被釋it。實施例4:抗酒4青的無pH依賴性羥考酮包衣片劑制備40mg劑量的幾考酮包衣緩釋片(技術(shù)批號XCOX5111)。如實施例1中，在有水和粘合劑(HPMC606)存在時，羥考酮先經(jīng)流化床(GPCG1)制粒。4丄片劑的制備4丄1.壓制基質(zhì)的制備微晶纖維素(Avicel⑧PH102,FMC)和微粉硅膠(Syloi'd244,Keyser&McKay)的預(yù)混合在長方混合機(AR401，Erweka)中以40rpm的轉(zhuǎn)速進行2分鐘。聚醋酸乙烯酉旨/聚乙烯吡咯酮(80:20)(KollidonSR，BASF)和羥考酮顆粒被加入至上面的預(yù)混合物中，并在長方混合才幾中以40rpm的轉(zhuǎn)速進4亍15分鐘的均質(zhì)化。最后，旨在防止片劑粘黏和克服摩擦的潤滑劑(硬脂酸鎂，Quimdis)按下列混合參數(shù)力。入至混合物中40rpm轉(zhuǎn)速、3分鐘。所用顆粒的量是確定的，以便制造劑量40mg的羥考酮片劑。每種賦形劑的含量在下面的表12中概括。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>4,1,2,壓制在上一步驟中得到的最終混合物，其壓制步驟在壓片機(PR-12,Sviac)上實現(xiàn)，以35kN的壓力，并用尺寸如下表所示的長方形;虞具實現(xiàn)。壓制按常規(guī)方式進行，在所述壓制前或壓制過程中，既不需對壓制混合物也不需對壓制工具實施加熱步驟。出自這一步驟的劑量40mg的羥考酮片劑，具有在表13中所總結(jié)的下述特征表13<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>可以看出符合本發(fā)明的片劑具有很強的、超過5MPa的抗張強度。其它劑量為20、40和80mg的片劑根據(jù)不同方法實現(xiàn)羥考酮顆粒用具有高剪應(yīng)力的制粒機制備。壓制物的混合物按照實施例1和2中所描述實現(xiàn)。片劑用旋轉(zhuǎn)式制片機SVIACPR12制造，根據(jù)制片的劑量采用不同尺寸的長方形模具，壓力值為10至15kN。它們的物理性質(zhì)在下面的表14中列出:表14<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>如此制作的片劑都表現(xiàn)出良好的抗張強度，無論片劑大小都高于6Mpa(與表14中數(shù)據(jù)矛盾…譯者注)，盡管在過程中的任何時刻都不需要對片劑成分或壓制工具加熱以增加其硬度和強度。出自壓制步驟的40mg劑量棵片，f4^用包膜進行包衣，以延緩其在機體中的釋放速度。4.1.3.包衣片劑的包衣在有孔糖衣鍋(Trislot)中實施。包衣的實施從乙基纖維素(AquacoatECD-30,FMC)在水溶液中的分散開始，其中乙基纖維素占包衣片劑總重量的2.87%。包衣膜的熟化步驟在60°C的烘箱中進行24小時。不同賦形劑的含量和所得包衣片劑的一般配方如下表15所示。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>其它的劑量為20mg、40mg、80mg、160mg的棵片劑按上面所述方法進行包衣。包衣后觀察到它們的物理性質(zhì)在下面的表16中列出:表16<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>如此制作的片劑都具有良好的抗張強度，無論片劑大小都高于6MPa。2.在有或沒有酒精存在的溶出介質(zhì)中的溶出曲線根據(jù)實施例4.3制備的40mg片劑在下述兩種條件下進行溶出測試a)在0.1N的無酒精HC1介質(zhì)中b)在0.1N的含40%酒精的HC1介質(zhì)中溶出條件如下槳法，槳葉轉(zhuǎn)速lOOrpm,介質(zhì)體積900ml,每溶出杯1片片劑。羥考酮經(jīng)波長225nm的紫外(U.V)分光光度計確定劑量。溶出的測試結(jié)果用圖4表示。發(fā)現(xiàn)無論溶出介質(zhì)中存在酒精與否，符合本發(fā)明的片劑都保持了緩釋的溶出曲線。3.溶出曲線與pH值的關(guān)系按該實施例中前面所述制造的40mg劑量的片劑，同樣經(jīng)過了無pH值依賴性方面的測試，也就是說關(guān)于無論在pH值為何值的溶出介質(zhì)中，它們都保持不變的釋放曲線的特性。測試在下面兩種實^^條件下進行pH值為6.8的溶出介質(zhì)pH值為1.2的>容出介質(zhì)所得溶出曲線在圖5中描述?？梢钥闯鰺o論溶出介質(zhì)的酸性如何，符合本發(fā)明的片劑保持了恒定的釋放曲線。所以這些片劑可被認(rèn)為是無pH值依賴性的，這使其在被用于任何應(yīng)緩釋的活性成分的載體方面，具有特別的優(yōu)勢。4.3.穩(wěn)定性的研究4.3丄儲存穩(wěn)定性根據(jù)上述方法得到的40mg劑量的羥考酮包衣片劑，接下來在穩(wěn)定性方面進行研究，以確定它們儲存時的反應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)行通用ICH標(biāo)準(zhǔn)(45°C;濕度75%)，片劑在下面兩種包裝中，并在加速穩(wěn)定條件下保存6個月a)兩面鋁罩(A1/A1)及b)有脫水劑存在的HDPE(高密度聚乙烯)瓶。長時間的儲存期結(jié)束后片劑的特征在下面的表17中概括:表17<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>4.3.2儲存期后得到的溶出曲線。溶出曲線在下列條件下得到槳法，槳葉轉(zhuǎn)速100rpm,溶出介質(zhì)體積:900ml,pH值6.8。它們在圖6和圖7中給出。發(fā)現(xiàn)，不僅活性成分的劑量在時間過程中得到保持，而且活性成分的釋放曲線和片劑極硬性，同樣也在6個月的儲存期結(jié)束后得到保持。所以，符合本發(fā)明的片劑是穩(wěn)定的，并表現(xiàn)出在溶出介質(zhì)中的溶出曲線同時具有非pH值依賴性和非酒精(即使高濃度)依賴性。4.4.臨床研究根據(jù)本實施例生產(chǎn)的40mg劑量的片劑，同樣經(jīng)體內(nèi)測試，以確定在給患者給藥所述片劑后雍考酮在其體內(nèi)的血漿曲線。一項臨床研究(Algorithme，加拿大，n。OXY/24018/001)在12例空腹的健康男性和女性志愿者間進行，并且分成兩個小組。每一小組在一個未施藥間歇期("清洗"或洗出(wash-out))后連續(xù)兩次接受治療(本發(fā)明的片劑和對照片劑)。研究中采用的對照物為奧施康定⑧，按每日兩次給藥的羥考酮緩釋片劑，劑量也同為40mg(批號N。121777，2007年4月失效，普渡大學(xué)(Purdue))。所得羥考酮的血漿曲線在圖8中給出，其參數(shù)在下面的表18和表19中歸納。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>注關(guān)于T啦x的值，它是給出的平均值；C.V:變量系數(shù)；Kd:消除常數(shù);T1/2el:消除半衰期表19<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>所以，所得血漿曲線表明不管c隱是否減小，活性成分的生物利用度沒有損失。符合本發(fā)明的以羥考酮為主要成分的骨架片，在單次給藥于人后表現(xiàn)出的血漿曲線中，觀察到的本發(fā)明片劑的Cn^與等劑量的緩釋奧施康定⑧(奧施康定⑧緩釋Oxycontin戀extendedrelease)片劑的Cmax的比率不超過0.7。另夕卜，根據(jù)本發(fā)明的以羥考酮為主要成分的骨架片，在單次給藥于人后表現(xiàn)出的血漿曲線，觀察到的AUCoo與等劑量的緩釋奧施康定⑧(奧施康定⑧緩釋extendedrelease)片劑的AUCoo的比率在80-125%的生物當(dāng)量區(qū)間內(nèi)。這些結(jié)果是特別有價值的，因為它表明羥考酮與對照物一樣很好地被機體吸收，但是本發(fā)明的片劑具有減小了約35%的最大濃度，這使與血漿濃度過高相關(guān)的副作用的風(fēng)險大為降低。實施例5:羥考酮和納洛酮片劑5丄片劑的制備符合本發(fā)明的片劑經(jīng)兩種主要的活性成分組合制得羥考酮和納洛酮納洛酮為阿片類物質(zhì)的拮抗劑，當(dāng)片劑被以注射為目的變更其服用方式時，納洛酮可禁錮羥考酮的活性。然而，當(dāng)片劑以常規(guī)方式服用時(口服)，納洛酮不發(fā)揮其拮抗作用，因為它經(jīng)口服時可被迅速代謝。此處使用的羥考酮/納洛酮的比率為4:1。片劑以和實施例4相同的方式制備(在高剪應(yīng)力的制粒機中造粒)。壓制之前、過程中或之后不經(jīng)任何熱處理。如此生產(chǎn)的片劑(批號XCOX5731)的一般配方在下面的表20中概括。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>可以看出符合本發(fā)明含兩種活性成分的片劑是可實現(xiàn)的，并同樣具有特強的抗張強度，特別活性成分一種是阿片樣成分，另一種是在片劑以靜脈方式給藥時禁錮其活性的拮抗劑。5.2.溶出曲線溶出測試按照前面的實施例，在如下條件下進4亍2型設(shè)備(槳式)/100rpm/pH值6.8/溶出介質(zhì)體積900ml/以波長225nm的連續(xù)U.V分光光度計確定劑量/溶出杯高10mm。曲線在圖8中給出。可以看出這些超^^更片劑表現(xiàn)出緩釋的溶出曲線(90%的活性成分在12小時末被釋放)。實施例6:以無才幾衫f生物為主要成分的片劑6丄片劑的制備這一測試的目的為實現(xiàn)符合本發(fā)明的片劑，其中我們采用無機賦形劑作為壓制基質(zhì)的主要成分。以羥考酮和二7jc磷酸二4丐(Emcompress)為主要成分制備片劑，二水磷酸二鈣用來代替前面實施例中所使用的KollidonSR⑧和AvicelPH102⑧型賦形劑。制備方法和實施例1中描述的相同(羥考酮的制粒，然后與用于壓制的粉末狀賦形劑混合物物理混合)。這些20mg劑量的片劑(批號XCOX5723)的一般制作配方如下面的表22所示。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>所得混合物按實施例1制片。壓制后的片劑的物理性質(zhì)在下面的表23中給出。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>還可看出所得抗張強度遠(yuǎn)高于4MPa，盡管對混合物和壓制工具采取任何的加熱步驟都是不需要的。6.2.溶出曲線所得片劑隨后被置于溶出介質(zhì)中。溶出條件如下2型設(shè)備(槳式)；槳葉轉(zhuǎn)速100rpm;介質(zhì)pH值6.8;溶出介質(zhì)體積900ml;波長225nm的連續(xù)U.V;杯10mm。結(jié)果在圖9中給出。可以看出符合本發(fā)明并利用無機賦劑得到的片劑，能在相對長的時間內(nèi)釋放羥考酮。實施例8:濫服測試8丄粉碎測試本實施例的目的是與羥考酮(奧施康定⑧)對照片劑比較，以確定符合本發(fā)明的羥考酮片劑以粉碎或破碎方式可能獲得粉末的難度。該步驟中有4種操作方法被選用，并根據(jù)難度的增加來分組。-刀(Opine跑型)醒咖啡匙-普通鑷子(多用鑷子)-玻璃研缽和研扦(實驗室玻璃器皿)粉碎難度的估計根據(jù)片劑的硬度決定。被測羥考酮片劑的物理性質(zhì)在表24中給出表24<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>對照片劑的抗張強度比根據(jù)本發(fā)明的片劑的抗張強度弱3.3倍。鑷子的使用可使片劑被粗破碎(1至2mm的碎塊)，對于對照片劑和符合本發(fā)明的片劑的情形都是如此。在用鑷子粗破碎步驟后，使用實驗室研缽可在這兩種情況中都能獲得精細(xì)粉末。然而，在符合本發(fā)明的完好片劑上使用研缽并不能使其粉碎。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>無論使用何種方法，奧施康定⑧對照片劑都能被很容易地粉碎。這說明它的硬度差，易于粉碎。相反，符合本發(fā)明的片劑只能用鑷子粉碎，刀只能將其切斷但不能粉碎。切斷后，碎塊才能經(jīng)研缽粉碎。8.2.溶出測試用刀切為兩半的片劑和用鑷子粗破碎的片劑進行溶出測試，以分析相對于完整片劑，片劑的切斷和破碎對溶出曲線的影響。這一測試在根據(jù)實施例4制備的批號XCOX5726的片劑和奧施康定⑧對照片劑上進行。溶出方法如下連續(xù)溶出，溶出介質(zhì)的pH值為6.8，每杯介質(zhì)體積900ml，旋轉(zhuǎn)槳法，槳葉轉(zhuǎn)速100rpm，劑量每杯活性成分40mg,杯高10mm，經(jīng)U.V分光光度計測量(波長X=225nm)。前一小時內(nèi)每5分鐘計數(shù)一次，然后每15分鐘一次直至24小時。在pH為6.8的介質(zhì)中的溶出結(jié)果在下面的表26及圖11中給出。表26<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>可以看出在pH值為6.8的介質(zhì)中，對照物的溶出曲線和棵靶片的曲線接近，也就是說無緩釋包衣，而本發(fā)明的片劑("QD")的曲線與緩釋靶片的曲線接近。將片劑切為兩半的行為會加速片劑溶出，當(dāng)片劑切為碎塊時，這兩種片劑的活性成分會加速更快地釋放，并經(jīng)口服吸收。但是，符合本發(fā)明的經(jīng)粉碎的羥考酮("QD")片劑的曲線，仍保持為緩釋曲線。8.3.對活性成分的提取的評估活性成分通過注射被提取，被測片劑也同樣成為評估目標(biāo)。申請人:使用了可藥用也可為毒物躊者使用的稱為"St6ribox的配套用品，該用品可預(yù)防已感染注射器的交叉使用引起的致病原傳播。St6ribox包括-兩個lml注射器，-兩個用于注射準(zhǔn)備的5ml水量筒，-兩個小杯或"8^!^叩"-兩個過濾器分組提取對照物和符合本發(fā)明的片劑中羥考酮，按下列方法對各自批號實施-完整片劑的兩組實驗，-經(jīng)鑷子粗略破碎的片劑的兩組實驗，-先經(jīng)鑷子粗破碎，再經(jīng)研缽和研扦破碎的根據(jù)本發(fā)明的片劑的兩組實驗，-直接經(jīng)研缽石皮碎的對照片劑的兩組實驗。被測提取劑為在St6ribox⑧中的最大可利用體積(2ml)的水。所采用的提取操作模式為St6ribox⑧說明書中所述操作模式1-將制備好的試樣(完整、粗略破碎或破碎)置入小杯，2-用量筒加入2ml水，3-用注射器的活塞混合2分鐘，4-將小杯中內(nèi)容物用打火機加熱1分鐘，5-加熱后確定剩余物體積剩余1.7ml，6-用St6ribox⑧注射器預(yù)先附帶的無菌過濾器過濾該溶液。如需要可借助吸管將溶液從、杯導(dǎo)入注射器，7-用水稀釋過濾物，以獲得活性成分的理論濃度值20ml/100ml8-用水代替提取劑進行分析，作為對照試^r。每組測試的所得物含量和提取率在下面的表27中概括。表27<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>*結(jié)果基于一組實-瞼，第二組難以實行，結(jié)果不可用。可以看出無論采用何種片劑，片劑仍完整時提取率低。但是，所有測試中奧施康定⑧的提取率最高。特別是，當(dāng)符合本發(fā)明的片劑被粗破碎時，它釋放的活性成分比同樣條件下參照片劑少5倍。這些結(jié)果表明，用奧施康定⑧實現(xiàn)經(jīng)靜脈濫服，比用符合本發(fā)明的羥考酮片劑"QD"更為容易。一個簡易的鑷子就足以實現(xiàn)奧施康定⑧片劑的良好提取，但在本發(fā)明的羥考酮片劑"QD，，的情況中，需要額外的工具以進行有效的破碎以增加提取率。所以符合本發(fā)明的片劑能有效地抑制以毒物癖為目的對類嗎啡活性成分的濫服。權(quán)利要求1.以羥考酮或其可藥用鹽為主要成分的水不溶性骨架片劑，能在機體內(nèi)隨時間以緩釋的方式釋放包含在壓制基質(zhì)中的羥考酮，所述基質(zhì)由至少一種賦形劑構(gòu)成，選自下列所組成的組中水不溶性的無pH值依賴性的緩釋的聚合物、無機物賦形劑和它們的混合物，其特征在于，賦形劑的劑量和壓制條件的選擇能使所述片劑具有至少4MPa的抗張強度，最好至少為6MPa。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架片劑，其特征在于，無論待壓制的混合物還是壓制工具，都不需要在所述壓制步驟前或其過程中加熱。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，所述壓制基質(zhì)占所述片劑總重量的50-98%,最好為85-95%。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，所述壓制基質(zhì)包括至少兩種賦形劑的混合物，所述賦形劑選自水不溶性且無pH值依賴性緩釋的聚合物、無機賦形劑及它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，所述水不溶性且無pH值依賴性的緩釋的聚合物選自下列所組成的組中纖維素衍生物、水不溶性的曱基丙烯酸、聚乙烯醇衍生物、聚乙酸乙烯酯衍生物、聚乙烯吡咯酮衍生物、乳酸和二醇的聚合物、淀粉、蠟及它們的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，無機賦形劑選自下列所組成的組中磷酸鈣、硅酸鋁和硅、碳酸鎂及它們的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，所述聚合物選自下列所組成的組中微晶纖維素和[聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(80:20)]的混合物，以及微晶纖維素和[聚(丙烯酸乙酉旨/甲基丙烯酸曱酉旨/三甲基氨乙基丙烯酸甲酯氯化物)(l:2.'0.2)]的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，所述壓制基質(zhì)還含有至少一種可藥用賦形劑，其選自下列所組成的組中防粘劑、能改善壓制時片劑的內(nèi)聚力的物質(zhì)、填充劑、潤滑劑、增塑劑、填充劑、甜味劑和色素。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一頂?shù)墓羌芷瑒?，其特征在于，所述壓制基質(zhì)另外含有下列物質(zhì)(a)至(f)中的至少一種或幾種或它們的混合物-(a)刺激鼻腔和/或咽部通道的物質(zhì)，-(b)粘性增加劑，它能使片劑在最少量水中溶出時形成凝膠，-(c)催吐物質(zhì)，-(d)警示色素，-(e)苦味物質(zhì)，-(f)羥考酮拮抗劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9的骨架片劑，其特征在于，所述拮抗劑為納洛酮或納曲酮或它們的可藥用11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于其含有外層包衣。12.根據(jù)權(quán)利要求11的骨架片劑，其特征在于，所述外層包衣由至少一種緩釋聚合物構(gòu)成，最佳的選用范圍包括乙基纖維素衍生物和曱基乙烯酸聚合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，所述基質(zhì)由按比例(1:1)的微晶纖維素和[聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯酮(80:20)]的混合物構(gòu)成。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的骨架片劑，其特征在于，其具有由乙基纖維素構(gòu)成的外層包衣。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，其能在超過12小時的時間釋放幾考酮。16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，其能在超過20小時的時間釋放幾考酮。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的骨架片劑，該骨架片劑以羥考酮為主要成分，其特征在于，在單次給藥于人后表現(xiàn)出的血漿曲線，給藥所述片劑觀察到的C顧與給藥等劑量的緩釋奧施康定⑧(奧施康定⑧緩釋)片劑觀察到的C腿的比率不超過0.7。18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的骨架片劑，該骨架片劑以羥考酮為主要成分，其特征在于，在單次給藥于人后表現(xiàn)出的血漿曲線，給藥所述片劑觀察到的AUCoo與給藥等劑量的緩釋奧施康定⑧(奧施康定⑧緩釋)片劑觀察到的AUCoo的比率在80-125%的區(qū)間內(nèi)。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項所述的骨架片劑，其特征在于，其可每日癥合藥一次。20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項所述的骨架片劑的制作方法，其特征在于其包括下列步驟-羥考酮或其可藥用鹽或它們的混合物與一種或幾種壓制基質(zhì)賦形劑的混合，-非必要的造粒，及-在所選條件下對所述混合物壓制，使所述片劑具有至少4MPa，最好至少6MPa的抗張強度。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的骨架片劑的制作方法，其特征在于，壓制步驟的進行前或進行過程中，待壓制的混合物或壓制工具無需經(jīng)加熱步驟。22.根據(jù)權(quán)利要求20和21中任意一項所述的方法，其特征在于，所述方法中還包括所述骨架片劑的包衣步驟。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法中還包括所述外層包衣的熟化步驟。24.權(quán)利要求1至19中任意一項所述的片劑形式的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于，羥考酮的緩釋給藥及用于預(yù)防羥考酮的非主觀錯服和/或阻止羥考酮的藥物濫用。全文摘要以羥考酮或它們的一種可藥用鹽為主要活性成分的水不溶性骨架片劑，能隨時間以緩釋的方式在機體內(nèi)釋放，并表現(xiàn)出至少4MPa的抗張強度。文檔編號A61K9/22GK101394840SQ200780007175公開日2009年3月25日申請日期2007年3月1日優(yōu)先權(quán)日2006年3月1日發(fā)明者卡特林·埃里,帕斯卡爾·烏里,樊尚·卡伊-迪費斯泰爾,約納坦·培根申請人:愛的發(fā)制藥有限公司