專利名稱：單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于包括人類在內(nèi)的脊椎動物的神經(jīng)元和神經(jīng)元集群電活動信號傳遞特 性的研究裝置，尤其涉及一種微電子系統(tǒng)輔助的單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特 性探測裝置。
背景技術(shù)：
1906年，意大利科學(xué)家戈爾吉(Camillo Golgi)和西班牙科學(xué)家拉蒙，卡哈爾(Santiago Ram6nyCajal)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。 一個世紀(jì)以來，來自多個領(lǐng)域的成千上萬的科學(xué)家投身于 神經(jīng)科學(xué)的研究，開辟了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)研究的道路，奠定了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)。自20世紀(jì) 40年代開始，人們模仿大腦邏輯思維模式構(gòu)建了對人類社會發(fā)展影響巨大的計算機(jī)(電腦)， 同時在神經(jīng)元概念基礎(chǔ)上形成了廣義的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)學(xué)模型理論。從20世紀(jì)卯年代開始，人 們利用微電子和光電子的先進(jìn)技術(shù)，從微觀上探索單個神經(jīng)元與神經(jīng)元集群形成的回路與網(wǎng) 絡(luò)的信息產(chǎn)生、處理與傳輸基本原理，建立生物神經(jīng)與物理(機(jī)、光、電)信息回路混合的 集成系統(tǒng)；同時，從宏觀上建立腦科學(xué)和認(rèn)知科學(xué)，對人腦高級認(rèn)知功能及其神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行 多學(xué)科、多層次的綜合研究。
國際上，早在1972年，Thomas等就引入微電極陣列(MEA)來探測培養(yǎng)中的細(xì)胞的生物 活性。30多年來，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了多種形式的MEA，用來對培養(yǎng)的包括神經(jīng)元在內(nèi)的細(xì) 胞進(jìn)行電信號記錄和激勵。然而,這些MEA大多都是制作在玻璃、硅或其它襯底上的平面或 針狀導(dǎo)體位點陣列，它們與信號探測與激勵的微電子系統(tǒng)是分立的。2001年，德國Max Planck 生化研究所的Peter Fromherz和Gunther Zeck將蝸牛的神經(jīng)元置于一塊有16個激勵/記錄雙向 功能電極位的硅片上，每個電極位用6個防止神經(jīng)元移動的微型塑料柱包圍，這樣在鄰近神 經(jīng)元之間以及神經(jīng)元與硅片之間形成接口。他們在每個神經(jīng)元下設(shè)計了一個電壓刺激器，產(chǎn) 生一種貫穿整個神經(jīng)元的電脈沖，并由一個神經(jīng)元傳輸?shù)搅硪粋€神經(jīng)元，最后又返回到硅片， 從而在神經(jīng)元層面上證明了信號能通過硅-神經(jīng)元-神經(jīng)元-硅回路進(jìn)行傳遞。但由于所有這些 MEA的每一個接觸位點需要一條引出線，電極數(shù)目受到陣列引出線的限制。例如，德國MCS 公司生產(chǎn)的MEA的最大電極位點數(shù)/引出線數(shù)為60， Max Planck生化研究所的MEA含16個 激勵/記錄雙向功能電極位點，這不足以對可識別神經(jīng)元集群之間信號生成與傳遞特性進(jìn)行更 微觀的研究。
作為信息技術(shù)基礎(chǔ)的微電子技術(shù)持續(xù)高速發(fā)展，集成電路的特征尺寸已進(jìn)入納米階段， 電路的規(guī)模發(fā)展到了系統(tǒng)芯片(SOC)級別，CPU的晶體管數(shù)己經(jīng)上億，單個芯片可以存儲
的信息量正接近人的大腦。這使得我們一方面可以用幾微米到幾十微米尺寸的微電子的"針" (電極)去"刺激"單個同量級尺寸的神經(jīng)元的胞體、樹突和軸突等微細(xì)結(jié)構(gòu)，同時可以零距
離"觀察"它們之間電活動的特性；使得我們可以用成百上千個微電子器件去"追蹤"幾十到幾 百個神經(jīng)元集群形成的網(wǎng)絡(luò)中電活動信號的生成、傳遞與關(guān)聯(lián)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種利用微電子學(xué)方法，探索單個神經(jīng)元各部位和神經(jīng)元集群之間神經(jīng)信號 傳遞特性的探測方法和裝置。
本發(fā)明所述裝置采用以下技術(shù)方案
一種單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置，其特征在于包括按照陣列 分布的電極單元，該電極單元包括激勵電極和探測電極，在激勵電極和探測電極上分別連 接有激勵控制開關(guān)和探測控制開關(guān)。
本發(fā)明所述的用于探索單個神經(jīng)元各部位和神經(jīng)元集群之間神經(jīng)信號傳遞特性的裝置包 括具有生物電信號探測和激勵功能的微電極陣列、MOS開關(guān)網(wǎng)絡(luò)、微電子神經(jīng)信號激勵器陣 列和微電子神經(jīng)信號探測器陣列。微電極陣列和MOS開關(guān)網(wǎng)絡(luò)位于整個裝置的中心位置， 采用類似計算器存儲器工作的形式，微電極陣列中每個電極點的工作狀態(tài)(激勵或探測)通
過MOS開關(guān)網(wǎng)絡(luò)中的"行"開關(guān)和"列"開關(guān)進(jìn)行控制。微電極陣列的每個電極點都可以視為與
計算機(jī)存儲器類似的一個可"讀"(探測)可"寫"(激勵)位。微電子神經(jīng)信號激勵器陣列和
微電子神經(jīng)信號探測器陣列位于微電極陣列區(qū)和MOS開關(guān)網(wǎng)絡(luò)的外圍，微電子神經(jīng)信號探 測器采用行共用的方式，微電子神經(jīng)信號激勵器采用列共用的方式。在微電極陣列區(qū)培養(yǎng)神 經(jīng)元，當(dāng)MOS開關(guān)網(wǎng)絡(luò)選中與神經(jīng)元的胞體、樹突或軸突等微觀結(jié)構(gòu)接觸的某個電極點為 "寫"狀態(tài)時，微電子神經(jīng)信號激勵器中的信號通過被選中的電極點送入神經(jīng)元的胞體、樹突 或軸突等微結(jié)構(gòu)，信號通過神經(jīng)元的這些微結(jié)構(gòu)后，再通過與它接觸的另一個處于"讀"工作 狀態(tài)的電極點進(jìn)入微電子神經(jīng)信號探測器進(jìn)行放大處理。
本發(fā)明所述的用于探索單個神經(jīng)元各部位和神經(jīng)元集群之間神經(jīng)信號傳遞特性的探測裝 置采用標(biāo)準(zhǔn)的CMOS工藝實現(xiàn)。利用這一探測裝置并借助于神經(jīng)信號發(fā)生器、深存儲示波器 和顯微鏡可對硅片上微電極陣列區(qū)域培養(yǎng)的單個神經(jīng)元的胞體、樹突和軸突等微觀結(jié)構(gòu)之間 和多個神經(jīng)元集群之間的神經(jīng)信號的傳入、整合、自發(fā)和誘發(fā)生成以及傳出特性開展研究。
與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點 1)本發(fā)明將類似MOS單管讀寫存儲器的結(jié)構(gòu)應(yīng)用于大規(guī)模電極陣列的設(shè)計，使每個電極點
的工作狀態(tài)可控的同時，大幅度減小電極對外引出線的數(shù)目對于陣列點數(shù)為AWV的電
極陣列，電極引出線可以從i^條減少到4W條。例如A^32，則引出線將從1024條減少到 128條。克服了隨著電極陣列數(shù)目的增加引出線數(shù)目受限制的弊端。 2)本發(fā)明所設(shè)計的微電子芯片裝置集具有生物電信號探測和激勵特征的微米級電極陣列、 MOS開關(guān)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)信號探測器陣列和神經(jīng)信號激勵器陣列于一體?？蓪崿F(xiàn)單個神經(jīng)元 胞體、樹突與軸突等各結(jié)構(gòu)之間和神經(jīng)元集群之間信號傳遞特性的微觀研究。


圖1是本發(fā)明神經(jīng)元和神經(jīng)元集群信號探測和激勵微電子芯片系統(tǒng)功能框圖。圖中，2. 綁定線，3.PCB， 4.電極陣列點，5.神經(jīng)細(xì)胞，6.硅片，7.引出線，8.神經(jīng)信號激勵器陣列，9. 神經(jīng)信號探測器陣列，IO.MOS開關(guān)網(wǎng)絡(luò)。
圖2是本發(fā)明微電極陣列電極單元實施例電路圖。
圖3是本發(fā)明二維微電極陣列實施例電路圖。
具體實施例方式
如圖1所示， 一種單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置，包括采用標(biāo) 準(zhǔn)CMOS工藝設(shè)計實現(xiàn)的具有生物電信號探測與激勵特征的大規(guī)模微米級(與神經(jīng)元的樹突 和軸突直徑相適應(yīng))電極陣列區(qū)和MOS開關(guān)網(wǎng)絡(luò)10、采用標(biāo)準(zhǔn)CMOS工藝設(shè)計集成實現(xiàn)的 神經(jīng)信號激勵器陣列8和神經(jīng)信號探測器陣列9。其中微電極陣列設(shè)計采用類似計算機(jī)MOS 單管讀寫存儲器的結(jié)構(gòu)，電極陣列單元電路設(shè)計為7V行iV列的形式。每個電極單元電路由兩 個獨立的電極點和兩個MOS開關(guān)構(gòu)成。兩個電極點分別作為激勵電極點和檢測電極點，兩 個MOS開關(guān)分別控制激勵電極和檢測電極的工作狀態(tài)。即每個電極單元電路都由兩個MOS 開關(guān)(行控制開關(guān)和列控制開關(guān))控制。在任意一個時刻，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)單一的激勵或單一 的探測功能，而且能實現(xiàn)原位激勵和探測的功能，真正實現(xiàn)了陣列點工作狀態(tài)可控的目的。 神經(jīng)信號探測器陣列9采用行電極陣列單元共用的形式，神經(jīng)信號探測器陣列9用于放大由 探測電極從與之接觸的神經(jīng)元的胞體、樹突和軸突等微觀結(jié)構(gòu)探測到的神經(jīng)信號，同一時刻 可以滿足對同時選中的7V個電極點進(jìn)行信號探測。神經(jīng)信號激勵器陣列8采用列電極陣列單 元共用的形式，用于對與激勵電極接觸的神經(jīng)元胞體、樹突和軸突等微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行神經(jīng)信號 激勵，同一時刻可以滿足對同時選中的iV個電極點進(jìn)行信號激勵。
圖2示出微電極陣列中電極單元1的具體結(jié)構(gòu)，圖3示出基于電極單元1的二維微電極 陣列電路圖。電極單元l包括激勵電極12和探測電極14，在激勵電極12和探測電極14 上分別連接有激勵控制開關(guān)11和探測控制開關(guān)13。 激勵控制開關(guān)ll采用MOS管，該MOS管的源極與激勵電極12連接，該MOS管的漏 極作為激勵信號輸入端Vi，該MOS管的柵極作為激勵開關(guān)控制端Vic。
探測控制開關(guān)13也采用MOS管，該MOS管的漏極與探測電極14連接，該MOS管的 源極作為探測信號輸出端V。，該MOS管的柵極作為探測開關(guān)控制端V。e。
各行激勵控制開關(guān)11的激勵開關(guān)控制端Vie分別相連并形成激勵行控制端，各列探測控 制開關(guān)13的探測開關(guān)控制端V。e相連并形成探測列控制端。在激勵控制開關(guān)11上連接有神 經(jīng)信號激勵器陣列8，探測控制開關(guān)13上連接有神經(jīng)信號探測器陣列9。
權(quán)利要求
1.一種單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置，其特征在于包括按照陣列分布的電極單元(1)，該電極單元(1)包括激勵電極(12)和探測電極(14)，在激勵電極(12)和探測電極(14)上分別連接有激勵控制開關(guān)(11)和探測控制開關(guān)(13)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置，其特 征在于激勵控制開關(guān)(11)采用第一MOS管，該第一MOS管的源極與激勵電極(12)連接， 第一 MOS管的漏極作為激勵信號輸入端(Vi)，第一 MOS管的柵極作為激勵開關(guān)控制端(Vic)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置， 其特征在于探測控制開關(guān)(13)采用第二MOS管，該第二MOS管的漏極與探測電極(14) 連接，第二 MOS管的源極作為探測信號輸出端(Vo)，第二 MOS管的柵極作為探測開關(guān)控 制端(Voc)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置，其特 征在于各行激勵控制開關(guān)的激勵開關(guān)控制端分別相連并形成激勵行控制端，各列探測控制開 關(guān)的探測開關(guān)控制端相連并形成探測列控制端。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置，其特 征在于在激勵控制開關(guān)(11)上連接有神經(jīng)信號激勵器陣列(8)，探測控制開關(guān)(13)上連 接有神經(jīng)信號探測器陣列(9)。
全文摘要
本發(fā)明公開一種單神經(jīng)元及多神經(jīng)元集群間神經(jīng)信號傳遞特性探測裝置，其特征在于包括按照陣列分布的電極單元，該電極單元包括激勵電極和探測電極，在激勵電極和探測電極上分別連接有激勵控制開關(guān)和探測控制開關(guān)。與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點本發(fā)明將使每個電極點的工作狀態(tài)可控的同時，大幅度減小電極對外引出線的數(shù)目，克服了隨著電極陣列數(shù)目的增加引出線數(shù)目受限制的弊端。本發(fā)明可實現(xiàn)單個神經(jīng)元胞體、樹突與軸突等各結(jié)構(gòu)之間和神經(jīng)元集群之間信號傳遞特性的微觀研究。
文檔編號A61B5/04GK101181158SQ200710191698
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者呂曉迎, 潘海仙, 王志功 申請人:東南大學(xué)