專利名稱：：一種防治心腦血管疾病的紅曲和銀杏總內(nèi)酯組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及一種用于預防或治療心腦血管疾病的紅曲和銀杏總內(nèi)酯組合物及其制備方法。本發(fā)明組合物還可以作食品添加劑使用。
背景技術(shù)：
：心腦血管疾病是中老年人最多見的、也是對健康威脅最大的疾病。心血管病常見的有高血壓、高血酯、冠心病、心律失常、心肌梗死、心源性猝死。心腦血管藥在全球范圍內(nèi)是第一大類藥，約占藥品總規(guī)模的20%;在中國，心腦血管藥屬于第二大類藥，約占全國藥品銷售總額的15%。與此同時，中國老年人中，心腦血管病發(fā)病率高達30%，心腦血管疾病居死因首位，大大高于其它疾病的比率。2006年，全球心腦血管治療市場仍將保持快速發(fā)展的勢頭，并在全球醫(yī)藥市場上繼續(xù)占據(jù)重要的地位。心腦血管治療市場的規(guī)模及其重要性己經(jīng)使其成為許多制藥公司的一個重要目標，而心血管疾病患者的人數(shù)增加正在推動這一市場的發(fā)展。中國每年有200萬以上患者死于心腦血管疾病；全國有1億多高血壓病患者，每年新增患者350萬人，患病率每十年增加50%。目前市場上治療冠心病、心絞痛多用硝酸甘油、五單硝、丹參滴丸等藥物；高血壓的藥物最常用的是利尿劑、e受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和a受體阻滯劑；治療高血脂癥的藥物主要有他汀類、貝特類、膽汁酸螯合劑和煙酸類。臨床上用這些化學藥物對心腦血管疾病的預防取得了一定的效果，但長期服用會產(chǎn)生這樣那樣的副作用，如利尿劑產(chǎn)生的嘔血、他汀類的胃腸道不良反應等，對患者身心造成不良影響；部分中藥雖然服用安全但療效也不太明顯。所以發(fā)明治療心腦血管疾病的又安全療效又好的藥物迫在眉睫。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種用于預防或治療心腦血管疾病的藥物組合物，它以紅曲和銀杏總內(nèi)酯為活性成分，紅曲和銀杏總內(nèi)酯的重量比是2:1-200:1，其中紅曲以藥材計，銀杏總內(nèi)酯以銀杏提取物中總內(nèi)酯的凈含量計。本發(fā)明紅曲和銀杏總內(nèi)酯的重量比優(yōu)選5:1~50:1。更優(yōu)選10:120:1。上述紅曲可以是紅曲原生藥，也可以是紅曲提取物，還可以是兩者混合物，當選用紅曲提取物時，所述重量為折合成原藥材的重量。銀杏總內(nèi)酯一般是內(nèi)酯含量大于50%的提取物；也可以為純的銀杏內(nèi)酯A或銀杏內(nèi)酯B以及二者的混合物；本發(fā)明均稱銀杏總內(nèi)酯。上述銀杏總內(nèi)酯可以為銀杏總內(nèi)酯提取物或白果內(nèi)酯(C15H1808)，銀杏內(nèi)酯A(C20H24O9)、銀杏內(nèi)酯B(C20H24O10)、銀杏內(nèi)酯C(C2oH24。u)、銀杏內(nèi)酯J(C20H24O10)、銀杏內(nèi)酯M(C20H24O10)中一種或幾種為活性成分，或幾者的任意混合。本發(fā)明藥物組合物還可以加入藥學上可接受的載體或輔助性成分制備成各種制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、滴丸、口崩片、注射劑、脂質(zhì)體等。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員通用的手段。本發(fā)明藥物組合物還可應用于保健食品(功能型食品)或食品添加劑，如降脂類食品、作為色素添加等，對人體有一定的保健功能，對預防或治療心腦血管疾病有一定的保健作用。本發(fā)明的紅曲、銀杏總內(nèi)酯可以通過市場購買得到。紅曲提取物一般是紅曲的醇提物，優(yōu)選用50~95%的乙醇提取，濃縮得到。銀杏總內(nèi)酯可以在市場購買，其提取方法也有許多文獻報道，常用的方法是用乙醇提取，提取液上大孔樹脂，乙醇洗脫，濃縮即得。下面是本發(fā)明藥物組合物的部分藥效學試驗及結(jié)果一、藥物法所致血栓形成模型試驗銀杏葉注射液，市場上購得銀杏葉總內(nèi)酯(按實施例2制得，含量60%)紅曲提取物(按實施例l制得)健康雄性小鼠200只，體重25-35g,分為10組，分組見下表，每組20只，按下表所示給予相應藥物，灌胃給藥1小時后尾靜脈注射膠原蛋白(250yg/只)與腎上腺素(9pg/只)的混合誘導劑，對照組銀杏葉注射液給藥劑量為8mg黃酮苷/kg、銀杏總內(nèi)酯給藥劑量為8mg總內(nèi)酯/kg、紅曲提取物組為1.6g/kg;本發(fā)明組合物組銀杏總內(nèi)酯給藥劑量為6mg總內(nèi)酯/kg不變，紅曲及紅曲提取物所用量按下表比例；注射后即觀察5分鐘之內(nèi)小鼠死亡數(shù)或15分鐘內(nèi)小鼠偏癱的未恢復數(shù)，計算藥物對小鼠腦血栓的保護率，結(jié)果見表1。表1對膠原蛋白一腎上腺素誘導的小鼠體內(nèi)血栓形成的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1可知，紅曲和銀杏總內(nèi)酯不同配比的藥物對膠原蛋白-腎上腺素誘導的小鼠體內(nèi)血栓有保護作用，并且顯示一定的協(xié)同作用。其中以紅曲銀杏總內(nèi)酯=10:1-20:i的組合協(xié)同作用最強。二、對兔血小板聚集性的影響取家兔50只，體重3-5kg，雄性，分為io組，分組見下表，每組5只，對照組銀杏葉注射液給藥劑量為8mg黃酮苷/kg、銀杏總內(nèi)酯給藥劑量為8rag總內(nèi)酯/kg、紅曲提取物組為1.6g/kg;本發(fā)明組合物組銀杏總內(nèi)酯給藥劑量為6mg總內(nèi)酯/kg不變，紅曲及紅曲提取物所用量按下表比例。給藥前自心臟取血測定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應藥物或等量生理鹽水，1小時后復查血小板表面活性或聚集性。結(jié)果見表2。表2對血小板聚集性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表2可知，紅曲和銀杏總內(nèi)酯不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強弱與藥物的配比有關(guān)。試驗結(jié)果表明，紅曲和銀杏總內(nèi)酯聯(lián)用能夠顯著產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比用同劑量紅曲或銀杏總內(nèi)酯均有明顯提高，紅曲和銀杏總內(nèi)酯不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強弱與藥物的配比有關(guān)；從試驗結(jié)果分析，紅曲和銀杏總內(nèi)酯的最優(yōu)選配比為銀杏總內(nèi)酯l份紅曲10-20份。三、對調(diào)解血脂作用影響實驗方法建立大鼠肥胖、高脂模型取斷奶雄性大鼠、均重120g、喂養(yǎng)高脂高膽固醇飼料48d，體重增長及TC均明顯高于陰性對照組(P<0.01)，模型建立成功。按體重及TC值將高脂肥胖大鼠隨機分為3組，即高脂肥胖對照組(0組)、紅曲提取物組給藥劑量0.4g/kg;本發(fā)明組合物組中紅曲給藥劑量為0.2g/kg，銀杏總內(nèi)酯所用量按下表比例；每組大鼠15只、陰性對照組(0'組)繼續(xù)保留。受試物組喂飼加受試物高脂高膽固醇飼料，O組喂飼單純高脂高膽固醇飼料，0'組喂飼普通大鼠顆粒飼料，喂養(yǎng)時間32d。表3血脂變化如下表(mg/100dl)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表3可知，本發(fā)明紅曲和銀杏總內(nèi)酯組合物與高脂肥胖對照組(O組)比較，降低血清總膽固醇(TC)差異有極顯著性意義，降低血清甘油三酯(TG)差異有顯著性意義，而升高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)差異無顯著性意義，說明該組合物有較好的降低TC和TG的作用。具體實施例方式紅曲粉(65目)來源上海紅太陽生物制品有限公司紅曲提取物來源上海紅太陽生物制品有限公司或按實施例1方法制備實施例1紅曲粉10kg(65目)用95%乙醇回流提取2次，時間為40分鐘，過濾，回收乙醇，得浸膏，干燥，得紅曲提取物0.35kg。實施例2銀杏總內(nèi)酯的制備銀杏葉10kg,加入80L75M乙醇回流提取三次，每次1小時，合并三次提取液，回收乙醇，濃縮液上聚酰胺樹脂柱，水洗，乙醇洗脫，收集洗脫液上D-IOI樹脂柱，水洗，95%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，得銀杏總內(nèi)酯提取物0.02kg。實施例3將紅曲粉末與實施例2銀杏總內(nèi)酯提取物按重量比10:l比例混合均勻，制粒，干燥，整粒，灌膠囊得膠囊劑。實施例4將實施例1紅曲提取物與實施例2銀杏總內(nèi)酯提取物按重量比20:l比例，加上2份淀粉、0.5份滑石粉、0.5份微粉硅膠，混合均勻，壓片，得普通片。實施例5將實施例1紅曲提取物與實施例2銀杏總內(nèi)酯提取物按重量比5:1比例混合，加入2份磷酸氫鈣，再加入2份低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉，混合均勻，壓片，得分散片。實施例7將購得的紅曲提取物與實施例2銀杏總內(nèi)酯提取物按50:1比例，將與主藥比例是2:1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入藥粉，混合均勻，加熱至80-9(TC，待全部熔融后，70-8(TC保溫，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70-80°C保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入30-4(TC的二甲基硅油或液體石蠟中，滴距5-6cm，滴速40-45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得滴丸劑。實施例8將購得的紅曲提取物與實施例2銀杏總內(nèi)酯提取物按100:1比例混合的10克組合物，加注射用水8L,并加入1%的吐溫-80，攪拌溶解；加入活性炭O.l克，加熱煮沸30分鐘，過濾，補充注射用水至9.9升，調(diào)pH值至6.5，靜置2h，過濾，補充注射用水至IO.O升。灌封(10mU支，5mA支)，滅菌，即得。實施例9將購得的紅曲提取物與實施例2銀杏總內(nèi)酯提取物按200:1比例混合的提取物10克，加注射用水攪拌IIL使溶解，過lw分子量超濾，濾液煮沸后加入0.6%(W/V)的活性炭，沸水浴30min，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5-7.0，粗濾、精濾；取甘露醇100mg加注射用水配制成溶液，與上述濾液混勻，濾過，補充注射用水至12L，分裝，冷凍干燥，得凍干制劑。權(quán)利要求1、一種用于預防或治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以紅曲和銀杏總內(nèi)酯為原料制得，其中紅曲和銀杏總內(nèi)酯的重量比是2∶1～200∶1。2、權(quán)利要求l的藥物組合物，其中紅曲和銀杏總內(nèi)酯的重量比是5:150:1。3、權(quán)利要求2的藥物組合物，其中紅曲和銀杏總內(nèi)酯的重量比是10:1~20:1。4、權(quán)利要求l的藥物組合物，其中銀杏總內(nèi)酯中各銀杏內(nèi)酯含量之和大于50%。5、權(quán)利要求1的藥物組合物，其中紅曲是紅曲原生藥和/或紅曲提取物，當選用紅曲提取物時，所用重量為折合成原藥材的重量。6、權(quán)利要求1至5中任一項的藥物組合物，還含有藥學上可接受的載體。7、權(quán)利要求1至5中任一項的藥物組合物在制備預防或治療心腦血管疾病的藥物中的用途。8、權(quán)利要求1至5中任一項的藥物組合物作為保健食品或食品添加劑的應用。全文摘要本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及一種用于預防或治療心腦血管疾病的紅曲和銀杏總內(nèi)酯組合物及其制備方法。本發(fā)明組合物還可以作食品添加劑使用。文檔編號A61K36/16GK101167763SQ20071013347公開日2008年4月30日申請日期2007年9月29日優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日發(fā)明者崔秋菊申請人:南京克溫生物科技有限公司