專(zhuān)利名稱(chēng)：：噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一類(lèi)新的具有抗腫瘤活性的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物及其酯的衍生物，還涉及這些衍生物的制備方法、含有這些衍生物的藥物組合物和用途。
背景技術(shù)：
：喜樹(shù)堿(camptothecin,CPT)是美國(guó)化學(xué)家wallMe[JAmChemSoc，1966.88(16):3888-990]在1966年首先從中國(guó)珙桐科植物喜樹(shù)(camptothecaacuminate)中提取出來(lái)的一種生物堿，它依次稠合了六元內(nèi)脂、吡啶酮、吡咯垸和喹啉而形成了五元稠環(huán)。CPT試驗(yàn)表明它對(duì)白血病和許多實(shí)體瘤有抗腫瘤活性[Fujimori,A.，Y.Fujimori,andY.Pommier,Co，"Wso"q/"啤o/sowerose/勵(lì)/6"/o",/)細(xì)cfcr附age，朋iic,加/c//^o/c函//W/zea'w(im'va"'ves/my加i[y/"c//w.ca/fn'a/sJNatlCancerInst，1994.86:836-42;Verweij,J.，ro戸Jowemse//"緣"ors朋coAerwewc_ytotoc/ct/ragxEur.J.Cancer,1995.31:828-30.]，是一個(gè)天然的細(xì)胞毒化合物。通過(guò)研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞毒活性是通過(guò)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topoisomeraseI,Topl)實(shí)現(xiàn)的[Hsiang,Y.，etal.,Cawpto,/zec/"z>k/wc"Z)iVL46reafo由wawwa//""ZWJ鄉(xiāng)o&ommwe/J,Biol.Chem,1985.260:14873-148738]。由于撲異構(gòu)酶I在腫瘤細(xì)胞中均過(guò)量表達(dá)，它抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，并最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，達(dá)到抗腫瘤的效果。由于其作用機(jī)理獨(dú)特，已有三個(gè)藥物投入市場(chǎng)，多個(gè)活性化合物處于臨床研究階段。伊立替康(irinotecan，CPT-ll)1994年在日本上市。對(duì)結(jié)腸癌，小細(xì)胞肺癌和白血病療效顯著[VanhoeferU.，HarstrickA.,AchterrathW.,et.al.JClinOncol,2001,19:1501];拓?fù)涮婵?topotecan)1996年5月由FDA批準(zhǔn)上市，用作卵巢癌病人的二線(xiàn)治療藥物，1999年又批準(zhǔn)其用于小細(xì)胞肺癌(SCLC)的二線(xiàn)治療[Hans-GeorgLerchen,DrugsFut,2002,27，9:869]，同時(shí)對(duì)治療復(fù)發(fā)的的頭頸部癌的II期臨床結(jié)果表明，拓?fù)涮婵弹熜Ш芎?，?duì)乳腺癌和肺癌，頑固性結(jié)腸癌，頭頸癌和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效。Belotecan是第三個(gè)上市的喜樹(shù)堿類(lèi)化合物2004年在韓國(guó)上市，用于治療卵巢癌、小細(xì)胞肺癌[AhnS.K.,KimJ.M.,HongC丄DrugsFut,2000,25:1243]。除此以外，目前尚有十余種喜樹(shù)堿衍生藥物己進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[Gordon,M.C.andJ.N.David,ATaleofTwoTumorTargets:TopoisomeraseIandTubulin.TheWallandWaniContributiontoCancerChemotherapy.J.Nat.Prod"2004.67:232-44〗。但是目前的喜樹(shù)堿類(lèi)化合物會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和血尿等副作用[Moertel,C.，etal.，P/zoye//Ww辦o/cawpto^ea'"(7VU朋卿z>7加a加eWo/ac/v朋cedgcw加/"/e幼-"ot/ca"cerCancerChemotherRep,1972.56(1):95-101]，同時(shí)其水溶性差，因此提高喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物的活性，降低其毒性一直是這類(lèi)化合物研究的重點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一系列噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物在制備抗腫瘤藥中的應(yīng)用。本發(fā)明的噁嗪喜樹(shù)堿衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R'表示-(CH2)nR3，其中11=0~10，n優(yōu)選l、2、3、4、5。113表示氫，垸基或取代的烷基，鏈烯基，炔基，氰基，硝基，羥基，巰基，鹵素，?；?，-NR4R5，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，烷氧基，垸硫基，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，芳硫基或取代的芳硫基，雜芳基或取代的雜芳基；W優(yōu)選氫、Cm院氧基、芳基或取代的芳基，-NR4R5，芳氧基或取代的芳氧基，雜芳基或取代的雜芳基；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的雜芳基中的取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)以下的基團(tuán)Cw烷基、鹵素、羥基、CM烷氧基。R2表示氫，-CO(R9);R9表示-(CH2)mR10，其中111=0~10，m優(yōu)選l、2'、3、4、5。R"表示氫，垸基或取代的垸基，鏈烯基，炔基，氰基，硝基，羥基，巰基，鹵素，?；?，垸氧基或取代的烷氧基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，-NR4R5，芳基或取代的芳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的哌嗪基為，R"選自烷基或取代的烷基，芳基或取代的芳基；R^優(yōu)選自氫，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的芳基、取代的芳氧基中的取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)以下的基團(tuán)Cm院基、鹵素、羥基、CM烷氧基，取代的哌嗪基中的R"選自芳基或取代的芳基，取代的芳基中的取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)以下的基團(tuán)Cm院基、鹵素、CM鹵代烷基、羥基、CM烷氧基。W和RS獨(dú)立地選自氫，垸基，被羥基烷胺基取代的dV烷基，氰烷基，環(huán)垸基，芳基，雜芳基；或者114和115獨(dú)立地選自氫，垸基，被羥基垸胺基取代的低級(jí)烷基，氰烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基且與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)基。除非另外說(shuō)明，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中使用的以下術(shù)語(yǔ)具有下面討論的含義"烷基"表示l-20個(gè)碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團(tuán)(本申請(qǐng)書(shū)中提到的數(shù)字范圍，例如"l-20"，是指該基團(tuán)，此時(shí)為垸基，可以含l個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等，直至包括20個(gè)碳原子)。含1—4個(gè)碳原子的烷基稱(chēng)為低級(jí)烷基。當(dāng)?shù)图?jí)烷基沒(méi)有取代基時(shí)，稱(chēng)其為未取代的低級(jí)垸基。更優(yōu)選的是，烷基是有1-10個(gè)碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。最好是，垸基為有l(wèi)-4個(gè)碳原子的低級(jí)垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。當(dāng)是取代的垸基時(shí)，該取代基優(yōu)選是一或多個(gè)，更優(yōu)選l-3個(gè)，最優(yōu)選1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地優(yōu)選自以下的基團(tuán)鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、雜芳基或取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基、雜脂環(huán)基或取代的雜脂環(huán)基、-NR4R5、-(CO)R6和-(CO)NR7118，其中W和RS定義同上，RS是選自氫，羥基，烷氧基和芳氧基，R、口R8獨(dú)立地選自由氫，烷基或芳基，或者R"和R8與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。"環(huán)烷基"表示全部為碳的單環(huán)或稠合的環(huán)("稠合"環(huán)意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與系統(tǒng)中的其它環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)不具有完全連接的7l電子系統(tǒng)，環(huán)烷基的實(shí)例(不局限于)為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己垸、金剛烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚三烯。環(huán)垸基可為取代的和未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)各自選自以下的基團(tuán)，包括烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、芳巰基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲?；?，C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基和-NR4115，其中W和RS定義同上。"鏈烯基"表示由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-、2-或3-丁烯等。"炔基"表示由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的如上所定義的烷基。代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-、2-或3-丁炔基等。"芳基"表示1至12個(gè)碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)，具有完全共軛的;r電子系統(tǒng)。芳基的非限制性實(shí)例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、巰基、低級(jí)烷基硫基、氰基、?；?、硫代酰基、O-氨基甲?；-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-C(O)OR4、R"C(0)0-和-NI^RS的組合，114和115定義同上。優(yōu)選地，芳基可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二垸基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"雜芳基"表示5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自N、'O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，另外具有完全共軛的兀電子系統(tǒng)。未取代的雜芳基地非限制性實(shí)例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。雜芳基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，更為優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更為優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)，包括低級(jí)烷基、鹵代垸基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)垸基硫基、氰基、?；⒘虼；-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-c(O)OR4、r4c(0)0-和-NR4r5的組合，其中114和115定義同上。優(yōu)選的雜芳基可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)垸基、鹵代垸基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"雜脂環(huán)基"表示單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中具有5到9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自N、O或S(O)x(其中x是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C。這些環(huán)可以具有一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的兀電子系統(tǒng)。末取代的雜脂環(huán)基的非限制性實(shí)例有吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌嗪子基等。雜脂環(huán)基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)、更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)，包括低級(jí)烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-C(O)OR4、R4C(0)04n-NR4R5，其中R"和RS定義同上。優(yōu)選地，雜脂環(huán)基可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)垸基、鹵代烷基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"雜環(huán)基"表示3到8個(gè)環(huán)原子的飽和環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C，其中一個(gè)或兩個(gè)C原子可以可選地被羰基代替。雜環(huán)基的環(huán)可以可選地獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，取代基選自低級(jí)垸基，或被一個(gè)或兩個(gè)羧基或酯基取代的低級(jí)烷基、鹵代垸基、氰基垸基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、單烷基胺基、二垸基胺基、芳烷基、雜芳烷基和-COR(其中R是烷基)。更具體地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、硫代嗎啉代-l-氧化物、硫代嗎啉代-l,l-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯垸酮、2-氧代高哌嗪子基、四氫嘧啶-2-酮及其衍生物。優(yōu)選地，雜環(huán)基團(tuán)可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)垸基、被羧基或酯基取代的低級(jí)烷基、羥基、單或二烷基胺基。"羥基"表示-OH基團(tuán)。"烷氧基"表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。"芳氧基"表示-O-芳基和-O-雜芳基。代表性實(shí)例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。"鹵代垸氧基"表示-O-(鹵代烷基)。代表性實(shí)例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。"巰基"表示-SH基團(tuán)。"烷硫基"表示-s-(未取代的垸基)和-s-(未取代的環(huán)垸基)。代表性實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。"芳硫基"表示-S-芳基和-S-雜芳基。代表性實(shí)例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等及其衍生物。"?；?表示-C(O)-R'基團(tuán)，其中R'是選自以下基團(tuán)氫、未取代的低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、未取代的環(huán)垸基，可選地被一或多個(gè)、優(yōu)選被l、2或3個(gè)選自未取代的低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、未取代的低級(jí)垸氧基、鹵素和-NI^RS基團(tuán)的取代基取代的芳基，其中114和115定義同上，可選地被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選被l、2或3個(gè)選自未取代的低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、未取代的低級(jí)烷氧基、鹵素和-NRSRS基團(tuán)的取代基取代的雜芳基(通過(guò)環(huán)碳原子鍵合)，以及可選地被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選被K2或3個(gè)選自未取代的低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、未取代的低級(jí)烷氧基、鹵素和-NR"RS基團(tuán)的取代棊取代的雜脂環(huán)基(通過(guò)環(huán)碳原子鍵合)，代表性的?；ǖ幌抻谝阴；?、三氟乙酰基、苯甲?；取?醛"表示其中R'是氫的?；?。"硫代?；?表示-C(S)-R'基團(tuán)，其中R'定義同上。"酯基"表示-C(O)O-R'基團(tuán)，其中R'定義同上，但是R'不能是氫。"乙?；?表示-C(0)CH3基團(tuán)。"鹵素"表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯。"三鹵甲磺?；?表示X3CS(-0)2基團(tuán)，其中x是如上所定義的鹵素。"氰基"表示-CN基團(tuán)。"S-磺酰氨基"表示-S(0)2NRARS基團(tuán)，其中W和R纟定義同上。"N-磺酰氨基"表示-NR4S(0)2R5基團(tuán)，其中R"和115定義同上。"0-氨基甲?；?表示-OC(0)NI^R8基團(tuán)，其中117和R8定義同上。"N-氨基甲酰基"表示R"OC(0)NRS-基團(tuán)，其中114和RS定義同上。"0-硫代氨基甲?；?表示-OC(S)NI^RS基團(tuán)，其中117和RS定義同上。"N-硫代氨基甲?；?表示R4OC(S)NRS-基團(tuán)，其中R4和R5定義同上。"氨基"表示-NH2基團(tuán)。"C-酰氨基"表示-C(0)NR"RS基團(tuán)，其中114和RS定義同上。"N-酰氨基"表示W(wǎng)C(0)NRS-基團(tuán)，其中114和R5定義同上。"硝基"表示-N02基團(tuán)。"鹵代垸基"表示烷基，優(yōu)選如上所定義的低級(jí)烷基，它被一個(gè)或多個(gè)相'同或不同的鹵原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC1^。"羥基垸基"表示垸基，優(yōu)選如上所定義的低級(jí)烷基，它被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代，例如羥甲基、l-或2-羥基乙基、1,2-、1，3-或2,3-二羥基丙基等。"芳烷基"表示烷基，優(yōu)選如上所定義的低級(jí)垸基，它被如上所定義的芳基取代，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物。"雜芳垸基"表示烷基，優(yōu)選如上所定義的低級(jí)垸基，它被雜芳基取代，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-((^112)3咪唑基等及其衍生物。"單烷基胺基"表示基團(tuán)-NHR，其中R是如上所定義的烷基或未取代的環(huán)烷基，例如甲胺基、(l-甲基乙基)胺基、環(huán)己胺基等。"二烷基胺基"表示基團(tuán)-NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是如上所定義的烷基或未取代的環(huán)垸基，例如二甲胺基、二乙基胺基、N-甲基環(huán)己基胺基等。"氰烷基"表示1或2個(gè)氰基取代的如上定義的未取代的烷基，優(yōu)選為未取代的低級(jí)烷基。具有相同分子式但是原子鍵合性質(zhì)或順序或者原子空間排列不同的化合物稱(chēng)為"異構(gòu)體"。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱(chēng)為"立體異構(gòu)體"。彼此是不可疊加鏡象的立體異構(gòu)體被稱(chēng)為"光學(xué)異構(gòu)體"。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱(chēng)中心時(shí)，例如它與四個(gè)不同的基團(tuán)鍵合，可以存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體。光學(xué)異構(gòu)體可以以它的不對(duì)稱(chēng)中心的絕對(duì)構(gòu)型為特征，可以用R-和S-順序規(guī)則加以描述，或者通過(guò)這類(lèi)方式加以描述，其中分子圍繞偏振光的平面旋轉(zhuǎn)，被命名為右旋或左旋(也就是分別為(+)或(-)異構(gòu)體)。手性化合物可以存在單一的光學(xué)異構(gòu)體或其混合物。含有等比例光學(xué)異構(gòu)體的混合物被稱(chēng)為"外消旋體"。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心；這類(lèi)化合物因此可以被制成單個(gè)的(R)-或(S)-光學(xué)異構(gòu)體或其混合物。除非有相反指示，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中對(duì)特定化合物的說(shuō)明或命名包括單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，其外消旋體或其它。立體化學(xué)的測(cè)定方法和立體異構(gòu)體的分離方法是本領(lǐng)域熟知的(參見(jiàn)"AdvancedOrganicChemistry"第4版第4章內(nèi)容，J.March,JohnWileyandSons,NewYork,1992)。"可選"或"可選地"意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說(shuō)明包括該事件或環(huán)境發(fā)生和不發(fā)生的場(chǎng)合。例如，"雜芳基可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代"意味著雜芳基的取代基可以但不必是一個(gè)，該說(shuō)明包括雜芳基被一個(gè)取代基取代的情形和雜芳基被兩個(gè)取代基取代的情形。本發(fā)明還包括通式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。"藥學(xué)上可接受的鹽"表示保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這類(lèi)鹽包括(1)與酸成鹽，通過(guò)母體化合物的反應(yīng)堿(例如可以利用的氨)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)而得，無(wú)機(jī)酸例如(但不限于)鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機(jī)酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)蘋(píng)果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基苯甲酸、Y-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。適合的鹽例如包括乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等。(2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機(jī)堿配位化合所生成的鹽，金屬例子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。"藥用組合物"指的是在此描述的一種或多種化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥與其它的化學(xué)成分，例如藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的混合物。藥用組合物的目的是促進(jìn)化合物對(duì)生物體的給藥。"藥學(xué)上可接受的載體"指的是對(duì)有機(jī)體不引起明顯的刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。"賦形劑"指的是加入到藥用組合物中以進(jìn)一步便利于給予化合物的惰性物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括(不局限于)碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類(lèi)和多種類(lèi)型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。本發(fā)明還公開(kāi)了含有通式I的藥物組合物，該組合物含有通式I化合物及藥學(xué)上可接受的載體。所述藥學(xué)上可接受的載體是惰性的，如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等。所述組合物的劑型可以是片劑、膠囊、錠劑、液體溶液或懸浮液；直腸劑型如栓劑；非腸道途徑如肌內(nèi)、靜脈、皮內(nèi)或皮下給藥以及脂質(zhì)體。本發(fā)明的化合物一般的劑量為0.01-500mg/kg，也可根據(jù)病情的輕重偏離這個(gè)范圍。本發(fā)明的部分化合物結(jié)構(gòu)式如下<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>37,CH3—CH2CH2N、CH3H38H39H3COH40—CH2CH2CH2OCH3H41—CH2CH=CH2H42H43上a/~^/""X/44cf34546h3co47丄a/~^4849丄a/~/^X50CH2CH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。合成步驟(l):R1反應(yīng)條件a口多聚甲醛，R'NH2，1，4-二氧六環(huán)，N2，7090。C，2-6小時(shí)；或反應(yīng)條件a2:多聚甲醛，R'NH2，1，4-二氧六環(huán)，N2,70~90°C，2-6小時(shí)后繼續(xù)加熱至回流，7-48小時(shí)；實(shí)驗(yàn)部分01.2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并I5，6-i卜喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入芐胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下9(TC反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末55.6mg(0.112mmo1)，收率82.0%。Mp:225。C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.42(s,1H,7-H)，7.97(d,1H,/=9.3Hz,12-H)，7.27-7.42(m,7H,11-H,14-HandAr-H),6.46(s,1H,20-OH),5.40(s,2H，10-OCH2N)，5.17(s，2H,17-H),5.03(s,2H，5-H)，4.33(s，2H,9-CH2),3.96(s,2H,NCH2Ph),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz,18-H),04.2-甲基-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入甲胺17.0mg(0.548mmo1)、多聚甲醛16.5mg(1.10mmol)和l,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下70'C反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=5:1(v/v),得淺黃色粉末42.7mg(0.102mmo1)，收率74.4%。Mp:291。C(dec).'H雨R(DMS0-d6):58.50(s，1H,7-H),7.97(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.48(d,1H,/=9.3Hz，12-H)，7.29(s,1H，14-H),6.50(s,1H，20-OH),5.42(s,2H，10-OCH2N)，5.25(s，2H，17-H)，4.93(s,2H,5-H),4.33(s,2H,9-CH2),2.56(s,3H，NCH3)，1,87(m,2H，19-H),0.88(t,3H,^7.20Hz,18-H).06.2-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6-1-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入對(duì)甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末50.5mg(0.102讓o1)，收率74.6%。Mp:222。C(dec).NMR(DMS0-d6):58.72(s，1H,7-H),7.98(d，1H，/=9.3Hz,12鄰，7.38(d,1H,J=9.3Hz,11-H),7.33(d,IH,14-H)，7,05-7.25(m，4H,NC6H4)，6.54(s,IH,20-OH),5.61(s,2H,10-OCH2N),5.47(s，2H,17-H),5.3I(s,2H，5-H),5.06(s，2H,9-CH2)，2.23(s,3H,C6H4CH3)，L93(m，2H，19鄰，0.93(t,3H,/=7.20Hz,18-H).07.2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并5，6"1-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入對(duì)甲氧基苯胺33.7mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末52.1mg(0.102mmo1),收率74,2%。Mp:244。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.66(s，1H,7-H),7.94(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.35(d，1H，/=9.3Hz,ll-H),7.28(d,1H,14-H),6.80-7.13(m，4H,NC6H4),6.50(s，1H,20-OH),5.51(s,2H,10-OCH2N)，5.41(s，2H，17-H),5.26(s,2H,5-H),4.98(s,2H,9-CH2),3.65(s,3H，NC6H4OCH3)，1.87(m,2H,19-H)，0.88(t,7.20Hz，18-H).08.2-(3-甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1，31噁嗪并[5，6"1-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入間甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末56.4mg(0.114mmo1)，收率83.2%。Mp:215。C(dec).'H畫(huà)R(DMS0-d6):S8.66(s，1H,7-H),7.92(d,1H,/=9,3Hz,12-H),7.33(d,1H，J=9.3Hz，ll-H)，7.25(d,1H,14-H),6.68-7.08(m，4H,NC6H4)，6,46(s,1H，20-OH)，5.55(s，2H，10-OCH2N),5.38(s,2H,17-H),5.23(s,2H,5鄰,5.02(s,2H,9-CH2)，2.21(s,3H,NC6H4CH3):1.83(m,2H，19鄰，0.84(t,3H,h7.20Hz，18-H).09.2-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5,6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入鄰甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末51.0mg(0.103腿o1)，收率75.0%。Mp:214。C(dec).'HNMR(DMS0陽(yáng)d6):S8.59(s,1H，7-H)，7.98(d,1H,J:9.3Hz,12-H),7.42(d，1H,■/=9.3Hz,ll-H),6.99-7.28(m，5H，14-HandNC6H4),6.50(s，1H，20-OH),5.41(s,2H,10-OCH2N)，5,35(s，2H，17-H),5.22(s,2H,5-H)，4.82(s，2H,9-CH2),2.43(s,3H,NC6H4CH3):1.86(m,2H,19-H),0.88(t,3H，/=7.20Hz,18-H).10.2-(4-氯苯基)-2，3-二氫-111-11，3噁嗪并15，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入對(duì)氯苯胺34.8mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)16h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末49.5mg(O扁腿ol)，收率70,2°/。。Mp:228。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8,75(s,1H,7-H),8.02(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.23-7.51(m,6H,11-H,14-HandNC6H4),6.56(s，1H,20-OH),5.66(s，2H,10-OCH2N)，5.48(s,2H,17-H),5.33(s,2H,5-H)，5.13(s,2H,9-CH2)，1.94(m,2H,19-H)，0.95(t,3H,/=7,20Hz,18-H).11.2-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1,3噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2，4-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下卯。C反應(yīng)2h,然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)llh。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末47.8mg(0.094mmo1)，收率68.8%。Mp:189'C(dec).'H畫(huà)R(CDC13):58.13(s,1H,7陽(yáng)H),8.02(d,1H,J=9.3Hz,12-H),7.61(s，IH,14-H),7.40(d，IH，J=9.3Hz,11-H),6.84-7.13(m，3H，NC6H3),5.76(s，IH,oneprotonof17-H)，5.25-5.32(m,5H，oneprotonof17-H,5-Hand10-OCH2N)，4.75(s,2H,9-CH2),3.78(s，IH,20-OH),2.43(s，3H,NC6H3CH3)，2.27(s,3H,NC6H3CH3)，1.88(m，2H,19-H),1.04(t，3H,J=7.20Hz,18-H).12.2-(2-氯苯基)-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入鄰氯苯胺34.9mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)14h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸千濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(V/V),得淺黃色粉末52.2mg(O.lOlmmol)，收率73,9%。Mp:216。C(dec).NMR(DMSO-d6):S8.57(s,1H，7-H)，8.00(d,1H,9.3Hz,12-H),7.10-7.51(m,6H,11-H,14-HandNC6H4),6.49(s,IH,20-OH),5.45(s，2H，10-OCH2N)，5.41(s，2H,17-H),5.24(s,2H，5-H)，4.94(s，2H,9-CH2),1.87(m,2H,19-H)，0.88(t，3H，■/=7.20Hz，18-H).13.2-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2，5-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)14h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末45.8mg(0.090mmo1)，收率65.9%。Mp:22(TC(dec).NMR(DMSO-d6):58.58(s,1H，7-H)，8.00(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.44(d，1H，■/=9.3Hz，ll-H)，6.86-7.28(m，4H,14-HandNC6H3),6.47(s，1H,20-OH),5.40(s，2H,10-OCH2N),5.33(s,2H，17-H)，5.21(s,2H,5-H),4.79(s,2H,9-CH2)，2.38(s,3H,NC6H3CH3):2.10(s,3H,NC6H3CH3),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz,18-H).14.2-(3-氯-4-氟苯基)-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，64-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入3-氯-4-氟苯胺39.9mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)22h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末43.4mg(O豫mmol)，收率59.4%。Mp:218。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.68(s,1H,7陽(yáng)H)，7.97(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.15-7.50(m,5H,11-H,14-HandNC6H3)，6.50(s,1H，20-OH),5.58(s，2H，10-OCH2N)，5.41(s,2H,17-H),5.28(s,2H,5-H),5.06(s，2H，9-CH2),1.86(m,2H,19陽(yáng)H)，0.88(t，3H,/=7.20Hz，18-H).15.2-苯基-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入苯胺25.5mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末52.9mg(O.llmmol)，收率80.0%。Mp:228'C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.70(s,1H,7-H)，7.94(d，1H，J=9.3Hz，12陽(yáng)H)，7.35(d,1H,/=9.3Hz，ll-H),6.87-7.28(m,6H,14-HandNC6H5),6.50(s,1H,20-OH),5.61(s，2H,10-OCH2N),5.42(s,2H,17-H),5.27(s，2H,5-H),5.06(s，2H，9-CH2),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H》7.20Hz,18-H).16.2-(2-乙基苯基)-2，3-二氫-lH-l，3I噁嗪并[5，6-i-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2-乙基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)llh。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸千濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末48.4mg(0.095mmo1)，收率69.5%。Mp:。C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.55(s,1H，7-H)，7.98(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.43(d，1H,/=9.3Hz,ll-H)，7.28-7,05(m,5H，14-HandNC6H4),6.48(s，1H，20-OH)，5.40(s,2H,10-OCH2N),5.3l(s，2H,17-H)，5,21(s,2H,5-H),4.79(s,2H,9-CH2),2.83(m，2H，NC6H4CH2),1.87(m,2H,19-H),1.27(m,3H，NC6H4CH2CH3),0.88(t，3H力7.20Hz,18-H).17.2-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2-甲氧基苯胺33.7mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下卯。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)14h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淺黃色粉末49.1mg(0.096mmo1)，收率70.2%。Mp:167。C(dec).''HNMR(DMS0-d6):58.58(s,1H，7-H)，7.97(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.38(d,1H，■/=9.3Hz,ll-H),7.28(d,1H,14-H)，6.72-7.10(m,4H,NC6H4)，6.50(s，1H,20-OH),5.43(s,2H，10-OCH2N)，5.41(s,2H,17-H),5.25(s,2H,5-H),4.89(s,2H，9-CH2),3.89(s,3H,NC6H4OCH3),1.87(m，2H,19鄰，0.88(t,3H，</=7.20Hz,18-H).18.2-(3-溴苯基)-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入3-溴苯胺46.8mg(0.274mmol)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)禾卩1,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90°C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)34h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末50.9mg(O農(nóng)匪ol)，收率66.4%。Mp:222。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.71(s,1H,7-H)，7.96(d,1H,/=9.3Hz，12-H),7.03陽(yáng)7.45(m,6H，ll墨H,14-HandNC6H4)，6.50(s，1H,20-OH)，5.61(s,2H，10-OCH2N)，5.42(s，2H，17-H),5.28(s,2H,5-H),5.08(s,2H,9-CH2),1.87(m，2H,19-H)，0.89(t,3H，J=7.20Hz,18-H).19.2-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入3，4-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末44.8mg(0.088mmo1)，收率64.5%。Mp:238。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.70(s,1H，7-H)，7.96(d,lH,J-9.3Hz,12-H)，7.38(d,1H,7=9.3Hz,U-H)，7.27(s,1H,14-H)，6.89-7.04(m,3H,NC6H3)，6.50(s,IH,20-OH),5.56(s,2H,10-OCH2N),5.43(s,2H,17-H),5.29(s,2H,5-H)，5.02(s,2H,9-CH2),2.15(s,3H，NC6H3CH3):2.09(s，3H,NC6H3CH3),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H;t/=7.20Hz,18-H).20.2-(2，3，4-三氟苯基)-2,3-二氫-111-[1，3噁嗪并5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2，3,4-三氟苯胺40.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1),升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)46h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末42.8mg(0.080mmo1)，收率58.6%。Mp:236。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.61(s，1H,7-H)，8.00(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.42(d,1H,/=9.3Hz,ll-H),6.95-7.35(m,3H,14-HandNC6H2)，6.50(s,1H,20-OH),5.45(s，2H，10-OCH2N),5.41(s,2H，17-H),5.24(s,2H,5國(guó)H),4,97(s，2H,9-CH2),1.86(m,2H，19-H),0.88(t,3H,7.20Hz，18-H).21.2-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2，4-二氟苯胺35.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1),升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)28h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(V/V),得淺黃色粉末40.8mg(0.079mmo1)，收率57.9%。Mp:225。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.61(s,1H,7-H),8.00(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.42(d,1H,/=9,3Hz,ll-H),6.92-7.35(m,4H，14-HandNC6H3)，6.50(s，1H,20-OH),5.41(m,4H,17-Hand10-OCH2N)，5.25(s，2H,5-H),4.93(s，2H,9-CH2),1.86(m,2H，19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz，18-H).26.2-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6-1]-喜樹(shù)堿'在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2，4-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)28h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末43.9mg(0.08Ommo1)，收率58.6%。Mp:226。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.63(s，1H,7-H)，8.07(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.22-7.71(m，5H，11-H,14-HandNC6H3)，6.56(s,1H,20-OH),5.48(m,4H，17-Hand10-OCH2N),5.31(s,2H,5-H),5.00(s,2H,9-CH2),1.92(m,2H,19-H),0.94(t，3H,h6.9Hz,18-H).27.2-(4-甲氧基芐基)-2，3-二氫-111-[1，31噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50m三頸瓶中加入4-甲氧基芐胺37.5mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)46h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(V/V),得淺黃色粉末59.3mg(0.113mmo1)，收率82.5%。Mp:234。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.43(s,1H,7-H),7.98(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.41(d,1H,/=9.3Hz,ll-H),6.90-7.20(m，5H,14-HandNCH2C6H4),6.51(s,1H，20-OH)，'5.41(s，2H，10-OCH2N),5.29(s,2H,17-H),5.01(s，2H,5-H)，4.31(s,2H,9-CH2),3.87(s,2H,NCH2C6H4):3.75(s,3H,NCH2C6H4OCH3),1.87(m,2H，19-H)，0.88(t，3H,/=7.05Hz，18-H).28.2-丁基-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入丁胺40.0mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下70'C反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淺黃色粉末47.0mg(0.102mmo1)，收率74.5%。Mp:222。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.59(s，1H,7-H),8.01(d,1H,/=9.3Hz,12-H)，7.41(d,1H,■/=9.3Hz,12-H),7.34(s,1H,14-H),6.57(s，1H,20-OH),5.48(s，2H,10-OCH2N)，5.29(s,2H,17-H),5.05(s,2H,5-H),4.42(s,2H,9-CH2)，2,78(t,2H，=7.20Hz，NCH2),1.92(m,2H,19-H),1.61(m,2H,NCH2CH2),1.43(m,2H,NCH2CH2CH2),0.88-0.98(m，6H,18-HandNCH2CH2CH2CH3).29.2-乙基-2，3-二氫-111-[1，31噁嗪并[5，6-1-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入乙胺24.7mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下7(TC反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淺黃色粉末45.9mg(0.106mmo1)，收率77.5%。Mp:254。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.60(s，1H,7-H),8.01(d,lH,J:9.3Hz,12-H),7.43(d,1H,_7=9.3Hz,12-H),7.35(s，1H,14-H),6.58(s,1H,20-OH),5.49(s,2H,10-OCH2N),5.30(s,2H,17-H),5.07(s,2H，5-H),4.44(s,2H,9-CH2),2.85(m,2H,NCH2),L93(m,2H,19-H),1.22(t，3H,J=7.05Hz，NCH2CH3),0.95(t,3H，/=7.05Hz，18-H).31.2-(2，5-二氯苯基)-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2，5-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h,然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)36h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末56.5mg(0.103mmo1)，收率75.0%。Mp:231'C(dec).'H畫(huà)R(DMS0-d6):58.57(s，1H,7-H),8.02(d,1H,/=9.3Hz，12-H),7.17-7.55(m,5H,ll國(guó)H,14-HandNC6H3),6.51(s,1H，20-OH)，5.46(s，2H,10-OCH2N),5.41(s,2H,17-H),5.24(s,2H,5-H),4,97(s,2H,9-CH2),1.87(q,2H,/=7.2Hz,19國(guó)H)，0.88(t，3H,/=7.2Hz,18-H).33.2-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2，3-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲酸16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)42h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末42.3mg(0.077醒o1)，收率56,5%。Mp:233。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.56(s,1H,7-H)，8.01(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.24-7.45(m,5H,ll-H，14-HandNC6H3),6.50(s,1H,20-OH),5.45(s,2H,10-OCH2N),5.40(s,2H,17-H),5.22(s,2H,5-H)，4,95(s，2H,9-CH2)，1.87(m,2H,19-H),0.87(t,3H,/=7.2Hz，18-H).35.2-(4-氟芐基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6斗喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入4-氟芐胺34.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末59.0mg(0.115mmo1)，收率84.2%。Mp:212。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.41(s,1H,7-H),7.97(d,1H,J"=9.3Hz，12-H),7.15陽(yáng)7.44(m,6H,ll-H,14-HandNCH2C6H4),6.50(s,IH,20-OH),5.51(s,2H,10-OCH2N),5.28(s，2H,17-H),5.03(s,2H,5-H),4.3l(s，2H,9-CH2),3.94(s，2H,NCH2C6H4),1.82(m,2H,19-H),0.88(t，3H,J"=7.20Hz,18-H).36.2-丙基-2,3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入丙胺32.3mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(U0mmol)和l,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下70'C反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v),得淺黃色粉末44.3mg(0.099mmo1)，收率72.2%。Mp:243。C(dec).NMR(DMS0-d6):58.27(s,1H,7-H),7.69(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.11(d,1H,/=9.3Hz，12-H)，7.03(s,1H,14-H)，6.26(s,1H,20-OH),5.17(s,2H,10-OCH2N),'4.98(s，2H,17-H),4.75(s,2H，5-H)，4.11(s,2H,9-CH2),2.44(t,2H,/=7.35Hz，NCH2),1.61(m,2H,19-H)，1.34(m，2H,NCH2CH2),0.67-0.62(m,6H，18-HandNCH2CH2CH3).37.2-(二甲胺基乙基)-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6"1-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入N,N-二甲基乙二胺48.2mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護(hù)下70。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿甲醇=10:1(v/v)，得淺黃色粉末35.7mg(0.075mmo1)，收率54.6%。Mp:125。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.51(s,1H,7-H),7.96(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.37(d,1H,■/=9.3Hz,ll-H),7.28(s,1H,14-H),6.51(s，1H,20-OH),5.41(s，2H,10-OCH2N)，5.24(s，2H,17-H),5.00(s,2H，5-H),4.40(s，2H，9-CH2),2.84(t,2H,/=6.6Hz，NCH2),2.54(t,2H,J=6急,NCH2),2.17(s,6H,2NCH3),1.87(m，2H,19-H),0.89(t,3H,/=7.2Hz,18-H).38.2-(2-(苯基)-乙基)-2，3-二氫-111-1，31噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入(3苯乙胺33.2mg(0.27mmo1)、多聚甲醛33.0mg(l.lmmol)和l，4-二氧六環(huán)15ml，Nz保護(hù)下，90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.14mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(V/V),得淺黃色粉末46.8mg(0.09mmo1)，收率68.8%。Mp:177-180。C(dec),^NMR(CDCb):58.09(s,1H,7-H),8,01(d，1H,/=9.4Hz,12-H)，7.61(s,1H,14-H)，7.35(d,1H,■/=9.3Hz，ll-H),7.17-7.30(m,5H,Ar-H)，5.74(d,lH,J=16.3Hz,17-H),5.30(d,lH,16.3Hz,17-H),5.26(s,2H,10-OCH2N),5.02(s,2H,5-H),4,37(s,2H,9-CH2),3.80(s，1H,20-OH),3.11(t,2H,/=7.5Hz，NCH2),2.95(t,2H,Ar-CH2)，1.89(m,2H,19-H),1.04(t,3H,^7.4Hz,18-H).39.2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6-1-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺45mg(0.27mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.55腿ol)和1,4-二氧六環(huán)15ml,Nz保護(hù)下，90°C反應(yīng)2h,然后加入10-羥基喜樹(shù)堿50g(0.14mmo1)，升高溫度至104'C,繼續(xù)反應(yīng)6.5h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末53.7mg(O.lOmmol),收率72.5%。Mp:205'C(dec).'HNMR(CDC13):S8.19(s,1H,7鄰，8.02(d，1H，/=9.3Hz,12-H),7.62(s,1H,14-H)，7.37(d，1H,/=9.3Hz,ll-H)，6.90-7.03(m，3H，Ar-H)，5.75(d，lH，/=17.1Hz，17-H)，5.30(d,lH，《/=17.1Hz，17-H)，5.19(s,2H,10-OCH2N)，5.08(s，2H，5-H),4.59(s,2H，9-CH2),4.27(t,2H,J=5.4HzAr-0-CH2),3.82(s,3H,OCH3),3.75(s,lH，20-OH),3.3l(t，2H,N-CH2),1.89(m，2H，19-H)，1.05(t，3H,18-H)40.2-(3-甲氧基丙基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6-1]-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入3-甲氧基丙胺24mg(0.27mmo1)、多聚甲醛30mg(0.56mmol)和l，4-二氧六環(huán)10ml，N2保護(hù)下，90。C反應(yīng)2h，然后加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.14mmo1)，104'C繼續(xù)反應(yīng)21.5h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末10.9mg(0.023腿o1)，收率16,6%。Mp:215-221。C(dec).&NMR(CDC13):S8.08(s,1H,7-H)，7.94(d，1H,J=9.3Hz，12-H),7.54(s,1H，14-H)，7.27(d,1H,9.0Hz，ll-H)，5.67(=18.9Hz,17-H),5.23(d，lH,J=18.9Hz，17-H),5.19(s，2H,10-OCH2N),4.92(s，2H，5-H)，4.29(s,2H,9-CH2),3.74(s，lH,20-OH),3.47(t,2H,J=13.2HzCH30-CH2)，3.26(s，3H,0-CH3)，2.85(t,3H,^6.9Hz,N-CH2),L83(m,2H,19墨H)，0.97(UH,18-H)41.2-(烯丙基)-2，3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5，6-1-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入丙烯胺34mg(0.60mmo1)、多聚甲醛34.8mg(1.16mmol)和l，4-二氧六環(huán)10ml，Nz保護(hù)下，9(TC反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.14mmo1)，升高溫度至104'C，繼續(xù)反應(yīng)26h。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末23.1mg(0.052mmo1)，收率37.7%。Mp:260-262。C(dec).^NMR(CDC13):S8.19(s,1H,7-H),7.94(d,1H,J=9.3Hz,12-H)，7.54(s,1H,14-H),7.28(d,1H，J=9.3Hz，ll-H),5.85(m,lH,=C-H),5.67(d,lH,7=18.9Hz,17-H)，5.22(d,118.9Hz，17-H),519(s,3H，10-OCH2N，=C-H),515(s,1H，=C-H)，4.93(s,2H,5-H)，4.29(s,2H，9-CH2),3.86(s,lH,20-OH),3.39(s，2H，N-CH2)，1.82(m，2H,19-H),0.97(t，3H，弁6.9Hz，18-H)42.2-(2-呋喃甲基)-2，3-二氫-111-[153噁嗪并[5，6-1-喜樹(shù)堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計(jì)的50ml三頸瓶中加入2-呋喃甲ff安27mg(0.27mmo1)、多聚甲醛17mg(0.54mmol)和l，4-二氧六環(huán)15ml，Nz保護(hù)下，90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹(shù)堿50mg(0.14mmo1),升高溫度104'C，繼續(xù)反應(yīng)rOh。反應(yīng)完畢后冷卻，過(guò)濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v),得淺黃色粉末57.7mg(0.12mmo1)，收率86.6%。Mp:227-230°C(dec).畫(huà)R(CDC13):58.05(s,lH，7-H),7.96(d，1H,/=9.3Hz，12-H),7.55(s，lH,14陽(yáng)H)，7.38(s，1H，0-CH=)，7.28(d，1H,>/=9.3Hz,11-H),6.29(s，lH,fUran),6.21(s,lH,ftiran)，5.67(d,lH,/=17.3Hz，17-H),5.22(d,1H，J=17.3Hz，17-H)，5.03(s,2H，10-OCH2N),4.95(s,2H，5-H),4.32(s,2H,9-CH2)，3.93(s,2H,N-CH2)，3.63(s，lH，20-OH),1.86(m，2H，19-H),0.97(t,3H，J-7.2Hz)合成步驟(2):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>反應(yīng)條件b:羧酸，EDCI，DMAP，CH2C12，室溫，12-24小時(shí)'43.2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜樹(shù)堿-20(S)-O-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l--丙在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸53.3mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無(wú)水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h,將反應(yīng)液用50ml的二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笠来斡?.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末56.6mg(0.0764mmo1)，收率75.6%。'HNMR(CDC13):8.04(s,lH，7-H),7.86(d，1H,■/=9.3Hz,12-H)，7.42~7.21(m,7H,11-H,14-HandAr-H),6.73(m,4H,Ar-H)，5.70(d,1H,/=17.1Hz,17-H),5.38(d,1H,/=17.1Hz,17-H)，5.20(s,2H,10-OCH2N)，5.02(s，2H,5-H)，4.33(s,2H，9-CH2),4.00(s,2H,NCH2C6H5)，3.75(s，3H,OCH3)，3.08(m,4H,20-OOCCH2CH2),2.80~2.66(m，8H,NCH2CH2N),2.22(m，2H,19-H),0.98(t,3H,/=7.5Hz,18-H).44.:2-芐基-:2，3-二氫-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-l小丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-G-三氟甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸61.0mg(0.202匪o1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無(wú)水二氯甲垸。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h,將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋?zhuān)缓笠来斡?.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末54.0mg(0.069醒o1)，收率68.6%。NMR(CDC13):8.04(s,lH，7-H),7.80(d,1H,J=9.3Hz,12-H),7.40~7.21(m，8H,ll-H，14-HandAr-H),6.9(K7.03(m，3H，Ar-H)，5.70(d,1H,■/=17.1Hz，17-H),5.40(d，1H,J=17.1Hz，17-H)，5,22(s,2H，10-OCH2N)，5.02(s,2H，5-H),4.39(s,2H,9-CH2)，4.00(s,2H,NCH2C6H5)，3.25(m，4H,20-OOCCH2CH2)，2.81~2.67(m,8H,NCH2CH2N)，2.26(m,2H,19-H),1.02(t,3H,7.5Hz，18-H).45.2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l+丙酸54.1mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無(wú)水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h,將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋?zhuān)缓笠来斡?.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末52.7mg(0.071腿o1)，收率70.0%。'HNMR(CDC13):7.96(s,lH,7-H)，7.75(d，1H，/=9.3Hz,12-H)，7.31~7.14(m,7H,ll-H，14-HandAr-H)，6.95(d，2H,/=9.0Hz，Ar-H),6.55(d,2H,/=9.0Hz,Ar-H),5.60(d,1H,J=17.1Hz，17-H)，5.32(d,IH,J-17.1Hz，17-H),5.12(s，2H，10-OCH2N),4.95(d,2H，J=4.5Hz，5-H)，4.26(d,2H，《/=4.8Hz，9-CH2),3.93(s,2H,NCH2C6H5),3.05(m,4H，20-OOCCH2CH2)，2.72~2.56(m，8H,NCH2CH2N),2.20(m,2H,19-H)，0.92(t,3H,/=7.5Hz,18鄰.46.2-芐基-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿-20(8)-0-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l+丙酸53.3mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無(wú)水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h，將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋?zhuān)缓笠来斡?.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無(wú)水Na;;S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(V/V)，得淡黃色粉末48.3mg(0.065mmo1),收率64.6%。NMR(CDC13):7.98(s,lH，7-H),7.78(d,1H,■/=9,3Hz,12-H)，7.32~7.11(m,7H,ll-H,14-HandAr-H),6.61~6.88(m,4H,Ar-H),5.58(d，IH,J-17.4Hz，17-H),5.28(d,1H,J=17.4Hz,17-H),5.13(s，2H,10-OCH2N)，4.92(s，2H,5-H),4.23(s，2H,9-CH2),3.90(s，2H，NCH2C6H5)，3.72(s，3H,OCH3),3.00(m，4H,20-OOCCH2CH2),2.76~2.52(m,8H，NCH2CH2N)，2.12(m，2H,19-H),O.卯(t,3H,J=7.5Hz,18-H),47.2-芐基-2,3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(4-氯芐基)哌嗪-l+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-氯節(jié)基)哌嗪-l-]-丙酸57.0mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無(wú)水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h，將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋?zhuān)缓笠来斡?.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v),得淡黃色粉末55.5mg(0.073腿o1)，收率72.4%。NMR(CDC13):7.88(s,lH，7-H)，7.79(d，1H,/=9.0Hz,12-H)，7.20~6.94(m,11H,11-H,14-HandAr-H),5.46(d,1H,7=17.1Hz，17-H)，5.18(d,IH,J-17.1Hz,17-H)，5.01(s，2H,10-OCH2N),4.83(s,2H,5-H),4.15(s，2H,9-CH2),3.80(s,2H,NCH2C6H5),3.16(s,2H，NCH2C6H4C1),2.52(m，4H，20-OOCCH2CH2),2.32~2.25(m,8H,NCH2CH2N),1.93(m,2H，19-H),0.80(t,3H，J=7.5Hz,18-H).48.2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并5，6-i-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(苯基)哌嗪-l--丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i卜喜樹(shù)堿50mg(0.10mmo1)、3-[4-(苯基)哌嗪-l-]-丙酸47.3mg(0.20mmo1)、N,N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)58mg(0.28mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)2.4mg(0.02mmol)和10ml的無(wú)水二氯甲垸。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5h,將反應(yīng)液依次用水(20ml)、飽和Na2HCO3溶液(10ml)和飽和食鹽水溶液(10ml)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v),得淡黃色粉末35.9mg(0.05mmo1)，收率50.4%。Mp200陽(yáng)212。C.1HNMR(CDC13):8.08-8.02(m,2H,7-H,12-H),7.85(d,lH,J=9.3Hz,ll-H)7.40-7.15(m,9H,14-HandAr-H),6.75(m，2H,Ar-H)，5,70(d,1H,J=17.4Hz,17-H)，5,38(d,1H，J=17.4Hz,17-H),5.19(s,2H,10-OCH2N),5.01(s,2H,5-H),4.32(s,2H，9-CH2),4.00(s,2H,NCH2C6H5),3.20(b,4H,20-OOCCH2CH2),2.80~2.66(m,8H,NCH2CH2N)，2.22(m，2H,19-H),0.98(t,3H,J=7.5Hz，18-H).49.2-芐棊-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l小丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿50mg(0.10mmo1)、3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸49mg(0.20mmo1)、N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)41mg(0.20mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)3mg(0.02匪ol)和10ml的無(wú)水二氯甲垸。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4h,將反應(yīng)液依次用水(20ml)、飽和Na2HC03溶液(10ml)和飽和食鹽水溶液(10ml)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末47.3mg(0.065mmo1)，收率64.6%。1H畫(huà)R(CDC13):7.98(s,lH，7鄰，7.80(d,1H,J=9.9Hz,12-H),7.13-7.34(m，7H,ll-H,14-H,Ar-H)，6.91(d,2H，J=7.2Hz,Ar-H),6.63(d,2H，J=7,2Hz，Ar-H),5.61(d,1H，J=17.1Hz,17-H),5.31(d，1H，J=17.1Hz,17-H)，5.13(s，2H,10-OCH2N),4.95(s:2H,5-H),4.26(s，2H，9-CH2),3.93(s,2H,NCH2C6H5)，3.05(b，4H,20-OOCCH2CH2),2.65-2.50(m，8H,NCH2CH2N)，2.32-2.00(m,5H,19-H，Ar-CH3),0.92(t，3H，J=7.5Hz,18-H)'50.2-乙基-2，3-二氫-111-1，31噁嗪并[5，6"-喜樹(shù)堿-20(8)-0-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-乙基-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿50mg(0.115mmo1)、3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸60.7mg(0.230mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)66.2mg(0.345mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)14.3mg(0.115mmol)和15ml的無(wú)水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h，將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋?zhuān)缓笠来斡?.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=5:1(v/v)，得淡黃色粉末40.5mg(0.060腿o1)，收率51.9%。&NMR(CDC13):8.14(s,lH，7-H),7.82(d,1H，《/=9.3Hz，12-H),7.36~7.21(m,2H,11-H,14-H),6.71(m,4H,Ar-H)，5.70(d,1H,■/=17.4Hz，17鄰，5.32(d,1H,/=17.4Hz,17-H)，5.27(s，2H,10-OCH2N),5.00(s,2H,5-H),4.37(s，2H,9-CH2)，3.76(s,3H,OCH3),3.06(m,4H,20-OOCCH2CH2),3.87(q,2H,■/=7.2Hz,N-CH2CH3),2.89~2,60(m，8H,NCH2CH2N),2.20(m,2H，19-H),1.25(t,2H,/=7,2Hz，N-CH2CH3)，0.98(t，3H,=7.5Hz，18鄰.51.2-乙基-2，3-二氫-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜樹(shù)堿-20(8)-0-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-m-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸50.1mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無(wú)水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h,將反應(yīng)液用50ml的二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笠来斡?.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=5:1(v/v)，得淡黃色粉末29.8mg(0.045mmo1)，收率44.6%。'HNMR(CDC13):8.14(s,lH,7-H),7.82(d,1H,/=yjhlz,"-H)，"U(m,2H，ll-H,14-H)，6,95(d,2H,/=8.4Hz,Ar-H)，6.70(d,2H,/=8.4Hz,Ar-H)，5.68(d,1H,/=17.1Hz,17-H),5.38(d，1H,/=17.1Hz,17-H)，5.27(s,2H,10-OCH2N)，5.00(s,2H，5-H),4.36(s，2H，9-CH2)，3.13(m,4H,20-OOCCH2CH2),2.90(q,2H，《/=7.2Hz,N-CH2CH3),2.78~2.63(m，8H,NCH2CH2N)，2.38~2.14(m,5H,19-HandC6H4CH3),1.25(t,2H，>/=7.2Hz,N-CH2CH3):0.98(t，3H，J=7.5Hz,18-H).52.2-芐基-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6"]-喜樹(shù)堿-20(S)-O-2-(4-氯苯氧基)-乙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-1!1-[1,3]噁嗪并[5,6-;]-喜樹(shù)堿50mg(0.101mmo1)、2-(4-氯苯氧基)-乙酸37.6mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無(wú)水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4h，將反應(yīng)液用50ml的二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笠来斡肙.lmol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末56.45mg(0.0851mmo1),收率84.3%。HNMR(CDC13):8.02-7.99(m，2H,Ar-H),7.38-7.24(m，5H,Ar墨H),7.187.03(m，3H,Ar-H)，6.73(d，2H，/^9.0Hz，Ar-H)，5.60(d,1H，J=17.1Hz，17-H),5.32(d,1H,J:17.1Hz，17-H),5.21(s,2H,10-OCH2N),5.14(s，2H,5-H),4.74(s,2H,20-OOCCH2O),4.29(s，2H,9-CH2),3.95(s，3H,NCH2C6H5),2.14(m，2H,19-H),0.87(t,3H,7.5Hz,18-H).化合物ICso試驗(yàn)本發(fā)明的化合物經(jīng)藥理學(xué)試驗(yàn)表明，具有抗腫瘤或抗病毒功效，并且作用效果優(yōu)于喜樹(shù)堿。下面是本發(fā)明部分化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果，所用化合物的編號(hào)與前文中的化合物編號(hào)相同以腫瘤細(xì)胞體外篩選的方法測(cè)試部分化合物的活性,測(cè)定按常規(guī)采用溴化四氮唑藍(lán)(MTT)法。該方法已廣泛用于一些生物活性因子的活性檢測(cè)，大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選，細(xì)胞毒性試驗(yàn)以及腫瘤放射敏感性測(cè)定等。陽(yáng)性對(duì)照喜樹(shù)堿(CPT)、拓?fù)涮婵?TPT)、10-羥基喜樹(shù)堿(HCPT)，后兩者是目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物。篩選了八種細(xì)胞株乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)，結(jié)腸癌細(xì)胞株(HT-29、HCT-116)、卵巢癌細(xì)胞株(SK-0V-3)、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(A549)、胰腺癌細(xì)胞株(BXPC-3)、人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(NCI-H446)、人肝癌細(xì)胞株(HEPG2)。測(cè)定按常規(guī)采用溴化四氮唑藍(lán)(MTT)法?；罴?xì)胞線(xiàn)粒體中的琥珀酸脫氛酶能使外源性溴化四氮唑藍(lán)還原為難溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶物(Formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無(wú)此功能。二甲基亞砜(DMSO)能溶解細(xì)胞中的紫色結(jié)晶物，用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在570nm波長(zhǎng)處測(cè)定其光吸收值，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。該方法已廣泛用于一些生物活性因子的活性檢測(cè)，大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選，細(xì)胞毒性試驗(yàn)以及腫瘤放射敏感性測(cè)定等。操作步驟1.1接種取處于指數(shù)生長(zhǎng)期，狀態(tài)良好的細(xì)胞一瓶，加入適量胰蛋白酶消化液，消化使貼壁細(xì)胞脫落，用含12。/。小牛血清的RPMI1640(或DMEM)培養(yǎng)液配成細(xì)胞懸液，計(jì)數(shù)，并將細(xì)胞密度調(diào)整稀釋至2.2"0Vml.取細(xì)胞懸液接種于96孔板上，180|al/孔(含腫瘤細(xì)胞4000/孔)。1.2培養(yǎng)將培養(yǎng)板轉(zhuǎn)入恒溫C02培養(yǎng)箱中，在37'C，5%(202及飽和濕度條件下培養(yǎng)24小時(shí)。1.3初篩加藥受試27種化合物先用DMSO配制成0.1M濃度，再作3個(gè)稀釋度，用于初篩，濃度依次為，1(T5M，1(T6M，10—7M。加入受試化合物，20,ul/孔，培養(yǎng)48小時(shí)。每組設(shè)3個(gè)平行孔，并重復(fù)3次。1.4染色1.4.1將MTT加入96孔板(貼壁細(xì)胞)中，20nl/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時(shí)，吸棄孔內(nèi)上清液，加入DMSO100nl/孔，置平板搖床上震蕩5分鐘。1.4.2將MTT加入96孔板中(懸浮細(xì)胞)，20^1/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時(shí)，再加入20。/。SDS50^il/孔，置于培養(yǎng)箱中過(guò)夜。1.5測(cè)定酶標(biāo)儀設(shè)定波長(zhǎng)為570nm，參考波長(zhǎng)為630nm，測(cè)定96孔板每孔吸光值，記錄結(jié)果并計(jì)算細(xì)胞抑制率，以判斷受試藥物的抗腫瘤活性。1.6復(fù)篩加藥初篩3次細(xì)胞抑制率》50%的化合物，O.IM再作IO個(gè)稀釋度，用于復(fù)篩，濃度依次為，0.5"(T4M，10-5M,0.8*1(T5M，0.6*l(y5M，0.4*l(y5M。0.2*1(T5M，l(r6M，0.8*1(T6M，0.4*10—6M，10'7M，10—8M。加入受試化合物，20nl/孔，培養(yǎng)48小時(shí)。同樣每組設(shè)3個(gè)平行孔，并重復(fù)3次。細(xì)胞抑制率的計(jì)算對(duì)照組平均OD值-給藥組平均OD值抑制率=-----------------------------------X100%對(duì)照組平均OD值下面是部分化合物的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>注釋ICso值單位pmol/L:"-"表示該項(xiàng)測(cè)試未做，"——"表示該IC5Q值大于1(^mol/L，沒(méi)有進(jìn)行復(fù)篩。作為陽(yáng)性對(duì)照的是喜樹(shù)堿(CPT)、拓?fù)涮婵?TPT)、10-輕基喜樹(shù)堿(HCPT)，后兩者是目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物。由上表本發(fā)明的化合物均顯示有很好地對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性。權(quán)利要求1、一種結(jié)構(gòu)式為式I的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1表示-(CH2)nR3，其中n＝0～10；R3表示氫，烷基或取代的烷基，鏈烯基，炔基，氰基，硝基，羥基，巰基，鹵素，?；?NR4R5，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，烷氧基，烷硫基，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，芳硫基或取代的芳硫基，雜芳基或取代的雜芳基；R2表示氫，-CO(R9)；R9表示-(CH2)mR10，其中m＝0～10；R10表示氫，烷基或取代的烷基，鏈烯基，炔基，氰基，硝基，羥基，巰基，鹵素，?；檠趸蛉〈耐檠趸?，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，-NR4R5，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的哌嗪基為id="icf0002"file="A2007101329530002C2.tif"wi="30"he="11"top="170"left="96"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R11選自烷基或取代的烷基，芳基或取代的芳基；R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，被羥基烷胺基取代的C1-4烷基，氰烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基；或者R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，被羥基烷胺基取代的C1-4烷基，氰烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基且與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)基；取代的烷基中的取代基獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素、羥基、C1-4烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、雜芳基或取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基、雜脂環(huán)基或取代的雜脂環(huán)基、-NR4R5、-(CO)R6和-(CO)NR7R8，其中R4和R5定義同上，R6是選自氫，羥基，烷氧基和芳氧基，R7和R8獨(dú)立地選氫、烷基或芳基，或者R7和R8立地選氫、烷基或芳基且與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；取代的環(huán)烷基中的取代基獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、芳巰基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲?；-氨基甲?；珻-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基和-NR4R5，其中R4和R5定義同上；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳硫基中的取代基獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)C1-4烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、巰基、C1-4烷基硫基、氰基、?；⒘虼；-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5的組合，R4和R5定義同上；優(yōu)選取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。取代的雜芳基中的取代基獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)C1-4烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、巰基、C1-4烷基硫基、氰基、?；⒘虼；?、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5的組合，其中R4和R5定義同上；優(yōu)選取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、鹵代烷基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；取代的雜環(huán)基中的取代基獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)C1-4烷基、被羧基和/或酯基取代的C1-4烷基、鹵代烷基、氰基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、單烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基、雜芳烷基、-COR，其中R是烷基；優(yōu)選取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、被羧基或酯基取代的C1-4烷基、羥基、單或二烷基胺基；取代的雜脂環(huán)基中的取代基獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)C1-4烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、巰基、C1-4烷基硫基、氰基、?；?、硫代?；?、O-氨基甲酰基、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5，其中R4和R5定義同上。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于W優(yōu)選氫、Cw垸氧基、芳基或取代的芳基，-NR4R5，芳氧基或取代的芳氧基，雜芳基或取代的雜芳基；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的雜芳基中的取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)以下的基團(tuán)Cm院基、鹵素、羥基、d-4烷氧基；R4、RS的定義同權(quán)利要求1。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于n優(yōu)選l、2、3、4、5。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于RW選自氫，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的芳基、取代的芳氧基中的取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)以下的基團(tuán)CM垸基、鹵素、羥基、CM烷氧基，取代的哌嗪基中的RU選自芳基或取代的芳基，取代的芳基中的取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)以下的基團(tuán)Cw烷基、卣素、C"卣代烷基、羥基、Cw垸氧基。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于m優(yōu)選1、2、3、4、5。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的衍生物選自下列物質(zhì)2-節(jié)基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5,6力-喜樹(shù)堿；2-甲基-2，3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿；2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6"]-喜樹(shù)堿；2-(3-甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5，6"]-喜樹(shù)堿；2-(2-甲基苯基)-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5，6"]-喜樹(shù)堿；2-(4-氯苯基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氫-1H-[1，3]噁嗪并[5,6"]-喜樹(shù)堿；2-(2-氯苯基)-2,3-二氫-1^[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹(shù)堿；2-(2，5-二甲基苯基)-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹(shù)堿；2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿；2-苯基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹(shù)堿；2-(2-乙基苯基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿；2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-(3-溴苯基)-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6-1]-喜樹(shù)堿；2-(3,4-二甲基苯基)-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5,6"]-喜樹(shù)堿；2-(2,3,4-三氟苯基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5,64]-喜樹(shù)堿；2-(4-甲氧基芐基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-丁基-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿；2-乙基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6-1]-喜樹(shù)堿；2-(2,5-二氯苯基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹(shù)堿；2-(4-氟芐基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿；2-丙基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-(二甲胺基乙基)-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5,6"]-喜樹(shù)堿；2-(2-(苯基)-乙基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿；2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿；2-(3-甲氧基丙基)-2，3-二氫-1&[1，3]噁嗪并[5,6卄喜樹(shù)堿；2-(烯丙基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿；2-(2-呋喃甲基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述衍生物選自下列物質(zhì)2-芐基-2,3-二氫-11-[1，3]噁嗪并[5,6^-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6"]-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[l(3-三氟甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2，3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(4-氯芐基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6^-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-乙基-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹(shù)堿-20(S)-0-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-〗-丙酸酯；2-乙基-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5，6-1]-喜樹(shù)堿-20(3)-0-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-I-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-11^-[1,3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹(shù)堿-20(S)-O-2-(4-氯苯氧基)-乙酸酯；2-芐基-2，3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5,6-+喜樹(shù)堿-20(S)-O-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯。8、權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物的制備方法，其特征在于包括下列步驟:("<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反應(yīng)條件a"多聚甲醛，R'冊(cè)2,1，4-二氧六環(huán)，N2,7090。C,2-6小時(shí);或反應(yīng)條件a2:多聚甲醛，R^NH2，1，4-二氧六環(huán)，N2,70~90°C,2-6小時(shí)后繼續(xù)加熱至回流，7-48小時(shí)；(2)反應(yīng)條件b:羧酸，EDCI，DMAP，CH2C12，室溫，12-24小時(shí)；其中R1、W的定義同權(quán)利要求l所述。9、一種藥用組合物，其特征在于該藥用組合物由治療有效量的權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物與藥學(xué)上允許的輔料組成。10、權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物及其制備方法和用途。該噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物如式I所示，該噁嗪駢喜樹(shù)堿衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備抗腫瘤藥物。文檔編號(hào)A61P35/00GK101407524SQ20071013295公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年10月9日優(yōu)先權(quán)日2007年10月9日發(fā)明者磊丁,劉永輝,雪原,尤啟東,李玉艷,檀愛(ài)民,殷曉進(jìn),勝王,王冬春,袁云霞,許向陽(yáng),陸愛(ài)軍申請(qǐng)人:江蘇先聲藥物研究有限公司