專利名稱：：皮膚外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用感優(yōu)異，穩(wěn)定性、保濕性和安全性優(yōu)異的皮膚外用組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及含有尿素以及視黃醇和/或其衍生物的皮膚外用組合物。
背景技術(shù)：
：尿素是作為保濕劑、滲透輔助劑、粗糙皮膚改善劑、皮膚軟化劑、細(xì)胞賦活劑等而被廣泛用于皮膚外用組合物中的成分。為了用尿素產(chǎn)生顯著的保濕作用、皮膚軟化作用，所以必須在皮膚外用組合物中添加較高濃度的尿素。但是，就相對于組合物以10重量％以上的高濃度添加尿素的組合物來說，容易析出尿素，存在尿素本來的藥理作用減弱、或涂布時(shí)的使用感受損的問題。因此，迄今一直在進(jìn)行如何抑制尿素析出的研究。例如，特開昭63-166825號公報(bào)涉及一種穩(wěn)定地含有尿素的透明凝膠制劑，其報(bào)道了含有0.5~30重量％的尿素、25~80重量％的多元醇、0.1~5重量％的羧基乙烯基聚合物、0.023重量。/。的pH調(diào)節(jié)劑和20~70重量％的水的透明凝膠劑。但是，特開昭63-166825號公報(bào)不過是教給了僅適用于透明凝膠制劑的技術(shù)，至今還沒有一種可適用于透明凝膠制劑以外的、用于穩(wěn)定地維持10重量％以上尿素的技術(shù)被公開過。進(jìn)而，由于有尿素對皮膚產(chǎn)生刺激的情況、尿素被水解而產(chǎn)生氨臭的情況，因此，希望改善以高濃度添加有尿素的組合物的安全性和穩(wěn)定性。另一方面，已知視黃醇或其衍生物通過參與維持視覺、聽覺等生體機(jī)能，促進(jìn)新陳代謝而與皮膚、粘膜等正常上皮組織的再生功能有關(guān)，因此被添加在用于治療角化性皮膚疾病(尋常鱗癬、毛發(fā)莒縳、單純性糠滲等)等疾病的醫(yī)藥組合物中。另外，視黃醇或其衍生物具有抗氧化作用、防老化作用等有益作用，也作為抗皺等用于防止皮膚老化的化妝品的添加成分而被廣泛使用。但是，沒有任何關(guān)于在相對于組合物以10重量％以上高濃度添加有尿素的組合物中添加視黃醇或其衍生物的報(bào)道，另夕卜，關(guān)于將高濃度的尿素與視黃醇或其衍生物組合所帶來的效果，也是未知的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供雖然含有高濃度的尿素，但使用感優(yōu)異，穩(wěn)定性、保濕性和安全性優(yōu)異的皮膚外用組合物.本發(fā)明者為了達(dá)到上述目的進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果在含有相對于組合物為10~25重量％的尿素的組合物中添加視黃醇和/或其衍生物，則使用感提高，而且還可以具有優(yōu)異的穩(wěn)定性、保濕性和安全性。特別是，發(fā)現(xiàn)當(dāng)制成乳骨狀形態(tài)的制劑時(shí)，除了10~25重量％的尿素以及視黃醇和/或其衍生物外，再組合添加高級醇、烴和聚硅氧烷類，可進(jìn)一步顯著提高使用感、穩(wěn)定性、保濕性和安全性等。本發(fā)明是在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上通過進(jìn)一步反復(fù)改良而完成的。即，本發(fā)明提供下述皮膚外用組合物。項(xiàng)1.皮膚外用組合物，其含有(a)尿素10~25重量％和(b)選自視黃醇及其衍生物中的至少l種。項(xiàng)2.如項(xiàng)l所述的皮膚外用組合物，其中，(b)成分為選自乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯和3-視黃酸生育盼酯中的至少l種。項(xiàng)3.如項(xiàng)l所述的皮膚外用組合物，其中，(b)成分為棕櫚酸視黃醇酯。項(xiàng)4.如項(xiàng)l所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~1重量％的比例含有(b)成分。項(xiàng)5.如項(xiàng)1所述的皮膚外用組合物，其中，相對于(b)成分的總量1重量份，通常以1~300重量份的比率含有尿素。項(xiàng)6.如項(xiàng)l所述的皮膚外用組合物，其還含有選自(c)生育酚及其衍生物中的至少l種。項(xiàng)7.如項(xiàng)6所述的皮膚外用組合物，其中，(c)成分為乙酸生育酴酯。項(xiàng)8.如項(xiàng)6所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~5重量％的比例含有(c)成分。項(xiàng)9.如項(xiàng)l所述的皮膚外用組合物，其還含有選自螯合劑、抗氧化劑、抗炎劑、保濕劑、美白劑、細(xì)胞賦活劑和抗皺劑中的至少l種。項(xiàng)10.如項(xiàng)1所述的皮膚外用組合物，其為化妝品或醫(yī)藥組合物。項(xiàng)ll.如項(xiàng)l所述的皮膚外用組合物，其為用于軟化角質(zhì)或用于保濕的皮膚外用組合物。項(xiàng)12.如項(xiàng)1所述的皮膚外用組合物，其為乳骨狀形態(tài)。項(xiàng)13.如項(xiàng)12所述的皮膚外用組合物，其還含有高級醇、烴和聚硅氧烷類。項(xiàng)14.如項(xiàng)13所述的皮膚外用組合物，其中，高級醇為選自硬脂醇和鯨蠟醇中的l種或2種。項(xiàng)15.如項(xiàng)13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.130重量o/。的比例含有高級醇。項(xiàng)16.如項(xiàng)13所述的皮膚外用組合物，其中，烴為凡士林。項(xiàng)17.如項(xiàng)13所迷的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.01~50重量％的比例含有烴。項(xiàng)18.如項(xiàng)13所述的皮膚外用組合物，其中，聚硅氧烷類為聚二甲基硅氧烷。項(xiàng)19.如項(xiàng)13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~10重量°/。的比例含有聚硅氧烷類。項(xiàng)20.如項(xiàng)13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，含有高級醇0.5~15重量％、烴0.1~40重量％和聚硅氧烷類0.01~5重量％。項(xiàng)21.如項(xiàng)13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，含有硬脂醇1~10重量％、鯨蠟醇1~10重量％、凡士林1~20重量％和聚二甲基硅氧烷0.1~3重量％。進(jìn)而，本發(fā)明提供下述抑制尿素析出的方法。項(xiàng)22.抑制尿素析出的方法，其為抑制含有10~25重量°/。尿素的皮膚外用組合物析出尿素的方法，其特征在于，使(a)相對于皮膚外用組合物的總量為10~25重量％尿素和(b)選自視黃醇及其衍生物中的至少l種共存于皮膚外用組合物中。項(xiàng)23.如項(xiàng)22所述的方法，其中，(b)成分為選自乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯和3-視黃酸生育酚酯中的至少1種。項(xiàng)24.如項(xiàng)22所述的方法，其中，(b)成分為棕櫚酸視黃醇酯。項(xiàng)25.如項(xiàng)22所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~1重量％的比例共存有(b)成分。項(xiàng)26.如項(xiàng)22所述的方法，其中，相對于(b)成分的總量1重量份，通常以1~300重量份的比率共存有尿素。項(xiàng)27.如項(xiàng)22所述的方法，其中，在皮膚外用組合物中還共存有(c)選自生育酴及其衍生物中的至少l種。項(xiàng)28.如項(xiàng)27所述的方法，其中，(c)成分為乙酸生育盼酯。項(xiàng)29.如項(xiàng)27所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~5重量％的比例存在有(c)成分。項(xiàng)30.如項(xiàng)22所述的方法，其中，在皮膚外用組合物中，存在選自螯合劑、抗氧化劑、抗炎劑、保濕劑、美白劑、細(xì)胞賦活劑和抗皺劑中的至少1種。項(xiàng)31.如項(xiàng)22所述的方法，其中，皮膚外用組合物為化妝品或醫(yī)藥組合物。項(xiàng)32.如項(xiàng)22所述的方法，其為用于軟化角質(zhì)或用于保濕的皮膚外用組合物。項(xiàng)33.如項(xiàng)22所述的方法，其中，皮膚外用組合物為乳骨狀形態(tài)。項(xiàng)34.如項(xiàng)33所述的方法，其中，在皮膚外用組合物中還存在高級醇、烴和聚硅氧烷類。項(xiàng)35.如項(xiàng)34所述的方法，其中，高級醇為選自硬脂醇和鯨蠟醇中的l種或2種。項(xiàng)36.如項(xiàng)34所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.1~30重量％的比例存在有高級醇。項(xiàng)37.如項(xiàng)34所述的方法，其中，烴為凡士林。項(xiàng)38.如項(xiàng)34所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.01~50重量％的比例存在有烴。項(xiàng)39.如項(xiàng)34所述的方法，其中，聚硅氧烷類為聚二甲基硅氧烷。項(xiàng)40.如項(xiàng)34所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~10重量％的比例存在有聚硅氧烷類。項(xiàng)41.如項(xiàng)34所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，存在0.5~15重量％的高級醇、0.1~40重量％的烴和0.01~5重量o/o的聚硅氧烷類。項(xiàng)42.如項(xiàng)34所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，存在1~10重量％的硬脂醇、1~10重量％的鯨蠟醇、1~20重量％的凡士林和0.1~3重量％的聚二甲基硅氧烷。本發(fā)明還提供下述視黃醇和/或其衍生物的穩(wěn)定化方法。項(xiàng)43.—種穩(wěn)定化方法，其使含有視黃醇和/或其衍生物的皮膚外用組合物中的視黃醇和/或其衍生物穩(wěn)定，其特征在于，使(a)相對于皮膚外用組合物的總量為10~25重量％的尿素和(b)選自視黃醇及其衍生物中的至少l種共存于皮膚外用組合物中。項(xiàng)44.如項(xiàng)43所述的方法，其中，(b)成分為選自乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯和8-視黃酸生育酚酯中的至少1種。項(xiàng)45.如項(xiàng)43所述的方法，其中，(b)成分為棕櫚酸視黃醇酯。項(xiàng)46.如項(xiàng)43所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~1重量％的比例存在有(b)成分。項(xiàng)47.如項(xiàng)43所述的方法，其中，相對于(b)成分的總量1重量份，通常以1~300重量份的比例共存有尿素。項(xiàng)48.如項(xiàng)43所述的方法，其中，在皮膚外用組合物中還存在(c)選自生育酚及其衍生物中的至少l種。項(xiàng)49.如項(xiàng)48所述的方法，其中，(c)成分為乙酸生育酴酯。項(xiàng)50.如項(xiàng)49所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~5重量％的比例存在有(c)成分。項(xiàng)51.如項(xiàng)43所述的方法，其中，在皮膚外用組合物中，還存在選自螯合劑、抗氧化劑、抗炎劑、保濕劑、美白劑、細(xì)胞賦活劑和抗皺劑中的至少l種。項(xiàng)52.如項(xiàng)43所述的方法，其中，皮膚外用組合物為化妝品或醫(yī)藥組合物。項(xiàng)53.如項(xiàng)43所述的方法，其為用于軟化角質(zhì)或用于保濕的皮膚外用組合物。項(xiàng)54.如項(xiàng)43所述的方法，其中，皮膚外用組合物為乳骨狀形態(tài)。項(xiàng)55.如項(xiàng)54所述的方法，其中，在皮膚外用組合物中，還存在高級醇、烴和聚硅氧烷類。項(xiàng)56.如項(xiàng)55所述的方法，其中，高級醇為選自硬脂醇和鯨蠟醇中的l種或2種。項(xiàng)57.如項(xiàng)55所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.1~30重量°/。的比例存在有高級醇。項(xiàng)58.如項(xiàng)55所述的方法，其中，烴為凡士林。項(xiàng)59.如項(xiàng)55所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.01~50重量％的比例存在有烴。項(xiàng)60.如項(xiàng)55所述的方法，其中，聚硅氧烷類為聚二甲基硅氧烷。項(xiàng)61.如項(xiàng)55所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~10重量％的比例存在有聚硅氧烷類。項(xiàng)62.如項(xiàng)55所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，含有0.5~15重量％的高級醇、0.1~40重量％的烴和0.01~5重量％的聚硅氧烷類。項(xiàng)63.如項(xiàng)55所述的方法，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，含有1~10重量％的硬脂醇、1~10重量％的鯨蠟醇、1~20重量％的凡士林和0.1~3重量％的聚二甲基硅氧烷。本發(fā)明的皮膚外用組合物雖然含有10~25重量％這樣高濃度的尿素，但是使用感、穩(wěn)定性、保濕性和安全性優(yōu)異，因此可有效地發(fā)揮基于尿素的有益作用。另外，當(dāng)本發(fā)明的皮膚外用組合物為乳骨狀形態(tài)、組合含有特定的高級醇、特定的烴以及特定的聚硅氧烷類時(shí)，使用感和穩(wěn)定性尤為顯著地提高，因此有用性極高。具體實(shí)施例方式在本說明書中，皮膚外用組合物的"穩(wěn)定性"不僅指皮膚外用組合物所含的成分本身保持穩(wěn)定，還指皮膚外用組合物的外觀性狀也保持穩(wěn)定。I.皮膚外用組合物本發(fā)明的皮膚外用組合物的特征在于，含有(a)尿素10~25重量以及(b)視黃醇和/或其衍生物。以下，更詳細(xì)說明本發(fā)明的皮膚外用組合物。(a)尿素本發(fā)明的皮膚外用組合物以相對于該組合物的總量為10~25重量%的比例含有尿素。通過如此添加高濃度的尿素，可以有效地發(fā)揮基于尿素的保濕作用和皮膚軟化作用。本發(fā)明的皮膚外用組合物中的尿素添加比例可根據(jù)該組合物的形態(tài)、用途等在上述范圍內(nèi)適當(dāng)設(shè)定，但優(yōu)選為10~20重量％，更優(yōu)選為15~20重量％。(b)視黃醇和/或其衍生物本發(fā)明的皮膚外用組合物含有選自視黃醇及其衍生物中的至少l種(在本說明書中，有時(shí)將其簡稱為"(b)成分")。作為視黃醇衍生物，具體可列舉乙酸視黃醇酯、丙酸視黃醇酯、丁酸視黃醇酯、辛酸視黃醇酯、月桂酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯、硬脂酸視黃醇酯、肉豆蔻酸視黃醇酯、油酸視黃醇酯、亞麻酸視黃醇酯、亞油酸視黃醇酯等視黃醇脂肪酸酯；視黃醛、視黃酸等視黃醇氧化物；視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、視黃酸生育酴酯(a、p、y、6中的任一種異構(gòu)體均可)等視黃酸酯等。這些視黃醇衍生物中，能夠成鹽的形態(tài)的，也可以為鹽的形態(tài)。作為能夠成鹽的形態(tài)的視黃醇衍生物，可列舉例如視黃酸鈉等視黃酸的鹽。這些視黃醇衍生物可以單獨(dú)使用1種，還可以將2種以上組合4吏用。在本發(fā)明中，作為(b)成分，含有視黃醇及其衍生物中的任意至少1方即可，但優(yōu)選含有視黃醇衍生物。在視黃醇衍生物中，從更顯著地發(fā)揮本發(fā)明的上述效果的角度考慮，優(yōu)選乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯以及8-視黃酸生育酚酯，更優(yōu)選棕櫚酸視黃醇酯。另外，本發(fā)明所使用的視黃醇和/或其衍生物可以是從動物中提取、純化而得的天然油(肝油等)，也可以是化學(xué)合成的物質(zhì)。另外，作為本發(fā)明中使用的視黃醇和/或其衍生物，可以使用日本藥典中記栽的微生素A油(lg中含有3萬以上的維生素A單位(IU))。對于本發(fā)明中使用的(b)成分的添加比例，只要能夠發(fā)揮上述本發(fā)明的效果，就沒有特別限定，相對于皮膚外用組合物的總量，為0.001~1重量％，優(yōu)選為0.01~0.5重量o/。。通過以這樣的比例含有視黃醇和/或其衍生物，可以抑制尿素析出，使其更加有效地具有使用感、穩(wěn)定性、保濕性和安全性等。尿素與視黃醇和/或其衍生物的比率另外，在本發(fā)明的皮膚外用組合物中，關(guān)于尿素相對于視黃醇和/或其衍生物的比率，只要能夠發(fā)揮上述本發(fā)明的效果，就沒有特別限定，但相對于視黃醇和/或其衍生物的總量1重量份，尿素通常為1~300重量份，優(yōu)選為10~200重量份，特別優(yōu)選為20~100重量份。(c)生育酚和/或其衍生物為了進(jìn)一步提高使用感、穩(wěn)定性和保濕性，以及使制劑更穩(wěn)定，本發(fā)明的皮膚外用劑中可以添加選自生育酚及其衍生物中的至少l種(在本^L明書中，有時(shí)將其簡稱為"(c)成分")。在本發(fā)明中，生育酚可以為a-生育酚、p-生育酚、生育酴和8-生育酚中的任意一種，優(yōu)選為a-生育酚、8-生育酚。這些生育酚可以為d型、dl型中的任意一種。這些生育酚可以單獨(dú)使用l種，還可以將2種以上組合使用。另外，作為生育酚衍生物，具體可列舉乙酸生育酚酯、琥珀酸生育酚酯、煙酸生育酚酯、亞麻酸生育酚酯等生育酴有機(jī)酸酯。對于生育酴有機(jī)酸酯，當(dāng)有機(jī)酸不是一元羧酸時(shí)，可以為鹽的形態(tài)。作為生育酚有機(jī)酸酯的鹽的形態(tài)，可列舉例如琥珀酸生育酚酯鈣等。這些生育酚衍生物可以為d型、dl型的任意一種。另外，這些生育酚衍生物可以單獨(dú)使用l種，還可以將2種以上組合使用。從抑制尿素的析出，進(jìn)一步提高使用感、穩(wěn)定性以及保濕性的角度考慮，在這些(c)成分中，優(yōu)選生育酚衍生物，更優(yōu)選乙酸生育酚酯。本發(fā)明中使用的(c)成分的添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，為0.001~5重量％，優(yōu)選為0.01~3重量％，特別優(yōu)選為0.5~2重量％。其它可添加的活性成分為了賦予其它有益的作用，可以在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加螯合劑、抗氧化劑、抗炎劑、保濕劑、美白劑、細(xì)胞賦活劑、抗皺劑等各種活性成分的l種或2種以上的組合。作為這些各活性成分，只要是以往在醫(yī)藥品、準(zhǔn)醫(yī)藥或化妝品領(lǐng)域作為皮膚外用組合物的成分使用的，而且將來會使用的成分，就沒有特別限制，可適當(dāng)選擇任意的成分使用。這些成分中，螯合劑或抗氧化劑在進(jìn)一步提高穩(wěn)定性方面有用。另外，賦予皮膚抗炎作用、使皮膚細(xì)胞活化，這在使皮膚狀態(tài)保持健全方面很重要，從這一角度考慮，在這些成分中，優(yōu)選抗炎劑和細(xì)胞賦活劑。作為螯合劑，可列舉例如乙二胺四乙酸(依地酸)、乙二胺四乙酸鹽(鈉鹽(依地酸鈉日本藥典、EDTA-2Na等)、鉀鹽等)、植酸、葡糖酸、多磷酸、偏磷酸等。其中，優(yōu)選依地酸、依地酸鈉、依地酸鉀、植酸。這些螯合劑可以使用l種或?qū)?種以上組合使用。在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加螯合劑時(shí)，作為其添加比例，相對于皮膚外用組合物的總量，通常為0.0003~20重量％，優(yōu)選為0.01-10重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.05~5重量％。作為抗氧化劑，可列舉例如丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯、亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸及其鹽、谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、硫氧還蛋白、?；撬?、硫代牛磺酸、亞?；撬岬取Ｆ渲?，優(yōu)選丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯。這些抗氧化劑可以使用l種或?qū)?種以上組合使用。在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加螯合劑時(shí)，其添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，通常為0.00001~10重量％，優(yōu)選為0.0001~5重量%,進(jìn)一步優(yōu)選為0.001~5重量％。作為抗炎劑，可列舉例如吲哚美辛、水楊酸甲酯、尿嚢素、P-甘草次酸尿嚢素、尿嚢素氯羥基鋁、甘草酸、甘草酸二鉀、甘草酸單銨、甘草次酸、甘草次酸十八烷基酯、甘草次酸吡哆醇、氧化鋅、奠磺酸、愈創(chuàng)藍(lán)油烴磺酸、鹽酸吡哆醇、氯化溶菌酶、薄荷醇、樟腦等。優(yōu)選尿囊素、甘草酸二鉀、甘草酸單銨、愈創(chuàng)藍(lán)油烴磺酸、薄荷醇等。這些抗炎劑可以使用l種或?qū)?種以上組合使用。在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加抗炎劑時(shí)，其添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，通常為0.0003~10重量％，優(yōu)選為0.01~5重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1~1重量％。作為保濕劑，可列舉例如丙氨酸、絲氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、天冬氨酸、精氨酸、茶氨酸等氨基酸及其衍生物；乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇、二甘油、聚乙二醇等多元醇；乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單丙基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、二乙二醇單丙基醚、二乙二醇單丁基醚、丙二醇單乙基醚、丙二醇單丙基醚、二丙二醇單乙基醚、二丙二醇單丙基醚等二醇醚；甘露醇、山梨糖醇、赤蘚醇、木糖醇、海藻糖等糖醇；卵磷脂、氫化卵磷脂等磷脂；透明質(zhì)酸鈉、乙?；该髻|(zhì)酸鈉、肝素類似物、軟骨素硫酸鈉等粘多糖；骨膠原、彈性蛋白、角蛋白、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、明膠、聚谷氨酸等高分子化合物；乳酸鈉、吡咯烷酮羧酸鈉等來自NMF(Naturalmoisturefactor)的成分；洋甘菊提取物、,薈提取物、庫拉索,薈提取物、金縷梅提取物、迷迭香提取物、百里香提取物、茶提取物、紫蘇提取物等植物提取物等。其中，優(yōu)選甘氨酸、甘油、1,3-丁二醇、二丙二醇、二甘油、二乙二醇單乙基醚、透明質(zhì)酸鈉、乙酰基透明質(zhì)酸鈉、吡咯烷酮羧酸鈉、聚谷氨酸。這些保濕劑可以使用l種或?qū)?種以上組合使用。在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加保濕劑時(shí)，其添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，通常為0.0001~50重量％，優(yōu)選為0.1~10重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5~5重量°/。。作為美白劑，可列舉例如氫醌、熊果苷等醌類；乙醇酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸等a-羥基酸；抗壞血酸、四異棕櫚酸抗壞血酸酯、硬脂酸抗壞血酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、磷酸L-抗壞血酸酯鎂、抗壞血酸葡萄糖苷等維生素C或其衍生物；來自秀尾(iris)、扁桃、,薈、銀杏、烏龍茶、營實(shí)、黃芩、黃連、小連翹、野芝麻、海藻、葛根、洋甘菊、甘草、梔子、苦參、小麥、米、米胚芽、米糠、紫蘇、芍藥、川穹、桑白皮、大豆、茶、欖仁、當(dāng)歸、金盞花、金縷梅、紅花、牡丹皮、薏苡仁、當(dāng)歸、樸樹、柿(Diospyroskaki)、丁香等植物的成分、提取物和精油；胎盤、半胱氨酸、鞣花酸、曲酸、植酸、lucinol、谷維醇等。其中，優(yōu)選氫醌、熊果苷、乳酸、抗壞血酸、四異棕櫚酸抗壞血酸酯、鳶尾提取物、欖仁提取物、半胱氨酸。這些美白劑可以使用l種或2種以上。在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加美白劑時(shí)，其添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，通常為0.0003~20重量％，優(yōu)選為0.01~10重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.05~5重量％。作為細(xì)胞賦活劑，可列舉例如Y-氨基丁酸、s-氨基己酸等氨基酸類；Y-谷維醇、二苯甲酰硫胺素、二苯甲跣硫胺素鹽酸鹽、硫胺素鹽酸鹽、硫胺素十六烷基鹽酸鹽、硫胺素硫代氰酸鹽、硫胺素十二烷基鹽酸鹽、硫胺素硝酸鹽、硫胺素單磷酸鹽、硫胺素賴氨酸鹽、硫胺素三磷酸鹽、硫胺素單磷酸酯磷酸鹽、硫胺素單磷酸酯、硫胺素二磷酸酯、疏胺素二磷酸酯鹽酸鹽、疏胺素三磷酸酯、硫胺素三磷酸酯單磷酸鹽等維生素Bl類；核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸、核黃素丁酸酯、核黃素四丁酸酯、核黃素-5，-磷酸酯鈉、核黃素四煙酸酯等維生素B2類；鹽酸吡噴醇、乙酸吡噴醇、鹽酸吡噴醛、5，-磷酸吡噴眵、鹽酸吡噴胺等維生素B6類；泛酸、泛酸鈞、泛醇(泛酰醇)、D-Pantesin(泛酸乙胺)、D-潘特生、輔酶A、泛醇乙醚等泛酸類等。其中，優(yōu)選Y-氨基丁酸、￡-氨基己酸、泛酸類。這些細(xì)胞賦活劑可以使用l種或?qū)?種以上組合使用。在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加細(xì)胞賦活劑時(shí)，其添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，通常為0.0003-10重量％，優(yōu)選為0.01~5重量％。作為抗皺劑，可列舉例如輔酶QIO、激動素、乙醇酸、骨膠原、透明質(zhì)酸鈉、乙?；该髻|(zhì)酸鈉、,薈提取物、海藻提取物、七葉樹提取物、迷迭香提取物、矢車草提取物等。其中，優(yōu)選輔酶QIO、激動素、透明質(zhì)酸鈉、乙?；该髻|(zhì)酸鈉、迷迭香提取物。這些抗皺劑可以使用1種或?qū)?種以上組合使用。在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加抗皺劑時(shí)，其添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，通常為0.0001~30重量％，優(yōu)選為0.001~25重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.01~20重量％，特別優(yōu)選為1~20重量％。制劑時(shí)可添加的成分在不損害保存穩(wěn)定性和粘度等品質(zhì)、且不損害本發(fā)明效果的量和質(zhì)的范圍內(nèi)，根據(jù)需要可以在本發(fā)明的皮膚外用組合物中添加醫(yī)藥品、準(zhǔn)醫(yī)藥品或化妝品領(lǐng)域中通常使用的各種成分，例如基料、表面活性劑、增稠劑、保存劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、刺激減輕劑、防腐劑、著色劑、分散劑、香料等。要說明的是，這些成分可以添加l種，也可以將2種以上任意組合而添加。作為基料，具體可列舉液體石蠟、凝膠化烴、地蠟、純地蠟、凡士林、硬脂、微晶蠟等烴；月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二烷酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸等脂肪酸；三(2-乙基己酸)甘油酯(三辛酸甘油酯)等三脂肪酸甘油酯；月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、異硬脂醇、2-辛基十二烷醇、二十二烷醇、2-己基癸醇等高級醇；高聚合的聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、二曱基硅氧烷.甲基(聚氧乙烯)硅氧烷.曱基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷.甲基(聚氧乙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷.甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、聚氧乙烯.聚甲基硅氧烷共聚物、聚(氧乙烯.氧丙烯).聚曱基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷.甲基十六烷氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷.甲基十八烷氧基硅氧烷共聚物、丙烯酸烷基酯共聚物聚甲基硅氧烷酯、交聯(lián)型聚曱基硅氧烷、交聯(lián)型聚甲基苯基硅氧烷、交聯(lián)型聚醚改性聚硅氧烷類、交聯(lián)型烷基聚醚改性聚硅氧烷類、交聯(lián)型烷基改性聚硅氧烷類等的聚硅氧烷類；乙二醇單乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、三甘醇二乙酸酯、己二醇二乙酸酯、2-曱基-2-丙烯-l，l-二醇二乙酸酯等二元醇乙酸酯；三甘醇二戊酸酯、2，2,4-三甲基-1,3-戊二醇單異丁酸酯、2，2,4-三甲基-l，3-戊二醇二異丁酸酯等二元醇酯；乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二丙烯酸酯、丙二醇單丙烯酸酯、2，2-二甲基-亞丙基二醇二丙烯酸酯和1，3-丁二醇二丙烯酸酯等二元醇丙烯酸酯；乙二醇二硝酸酯、二甘醇二硝酸酯、三甘醇二硝酸酯、丙二醇二硝酸酯等二元醇二硝酸酯；2，2，-[1，4-苯二氧二乙醇、二噁烷、丁二醇己二酸聚酯等。其中，優(yōu)選液體石蠟、凡士林、鯨蠟醇、硬脂醇、聚二甲基硅氧烷。這些基料可以使用1種，也可以將2種以上組合使用。作為表面活性劑，具體地可以列舉失水山梨糖醇單異硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、五-2-乙基己酸一縮二甘油失水山梨糖醇酯、四-2-乙基己酸一縮二甘油失水山梨糖醇酯等失水山梨糖醇脂肪酸酯類；單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油蘋果酸酯等甘油脂肪酸酯類；單異硬脂酸聚甘油酯、二異硬脂酸聚甘油酯等聚甘油脂肪酸酯類；單硬脂酸丙二醇酯等丙二醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯硬化蓖麻油80等硬化蓖麻油衍生物；單月桂酸聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇酯(聚山梨酯20)、單硬脂酸聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇酯(聚山梨酯60)、單油酸聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇酯(聚山梨酯80)等聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯單椰子油脂肪酸甘油酯、甘油烷基醚、烷基葡糖苷、聚氧乙烯十六垸基醚、硬脂胺、油胺等。其中，優(yōu)選失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化荒麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚山梨酯60。這些表面活性劑可以使用l種，也可以將2種以上組合使用。作為增稠劑，可列舉例如瓜爾膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、黃原膠、葡聚糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羧曱基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基曱基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸曱基丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、膨潤土、糊精脂肪酸酯、果膠等。其中，優(yōu)選聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸曱基丙烯酸烷基酯共聚物。這些增稠劑可以使用1種，也可以將2種以上組合^f吏用。作為保存劑，例如可列舉苯甲酸、苯甲酸鈉、脫氫乙酸、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯曱酸乙酯、對羥基苯曱酸丙酯、對羥基苯曱酸節(jié)基酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、1，2-己二醇等。這些保存劑可以使用l種，也可以將2種以上組合4吏用。作為pH調(diào)節(jié)劑，可列舉例如鹽酸、硫酸、磷酸、多磷酸、硼酸等無機(jī)酸；乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、琥珀酸鈉、草酸、葡糖酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、s-氨基己酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等有機(jī)酸；葡糖酸內(nèi)酯；乙酸銨；碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂等無機(jī)堿；單乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、賴氨酸等有機(jī)堿等。這些pH調(diào)節(jié)劑可以使用1種，也可以將2種以上組合使用。這些成分的添加比例以不妨礙本發(fā)明的效果為限度，沒有特別的限定，優(yōu)選可適當(dāng)選擇藥事法上允許的上限添加量為限度。具體而言，相對于皮膚外用組合物的總量，各成分通常為0.001~20重量％，優(yōu)選為0.001~10重量％，更優(yōu)選為0.001~5重量％，可根據(jù)該組合物的形態(tài)、用途等從該范圍適當(dāng)設(shè)定。要說明的是，本發(fā)明的皮膚外用組合物含有規(guī)定量的上述添加成分，其余部分為水。皮膚外用組合物的形態(tài)本發(fā)明的皮膚外用組合物可調(diào)制成各種形態(tài)。例如，作為本發(fā)明的皮膚外用組合物的形態(tài)，可列舉軟骨狀、液態(tài)(包括油狀、化妝水狀、乳液狀、氣溶膠狀)、凝膠狀(包括液晶、微乳、脂質(zhì)體)、或者乳骨狀等。其中，優(yōu)選軟骨狀、凝膠狀(包括液晶、微乳、脂質(zhì)體)或乳骨狀的形態(tài)，特別優(yōu)選乳骨狀的形態(tài)。已知一般含有10重量％以上高濃度的尿素的乳骨狀組合物呈現(xiàn)穩(wěn)定性受損的趨勢。與此相對，本發(fā)明的皮膚外用組合物雖然為乳骨狀且含有10重量％以上的尿素，但是可有效地獲得優(yōu)異的使用感、穩(wěn)定性以及保濕性。特別是，本發(fā)明的皮膚外用組合物為乳骨狀時(shí)，優(yōu)選含有后述特定成分的組合。另外，為了使使用感(粘附、延展、潤濕感等)更好，本發(fā)明的皮膚外用組合物優(yōu)選為水包油型乳液類型。皮膚外用組合物的用途本發(fā)明的皮膚外用組合物由于含有高濃度的尿素，因此可發(fā)揮基于尿素的有益藥理作用或生理作用，可用作醫(yī)藥組合物、化妝品組合物等。具體而言，本發(fā)明的皮膚外用組合物作為下述醫(yī)藥組合物是有用的用于治療手指粗糙、肘.膝.腳后跟.踝等的角化癥的醫(yī)藥組合物；用于治療老人等的干皮病的醫(yī)藥組合物；用于治療干燥粗糙皮膚的軟化角質(zhì)用的醫(yī)藥組合物；用于美白等的醫(yī)藥組合物。另外，本發(fā)明的皮膚外用組合物也可用作下述用途的皮膚組合物用于預(yù)防或改善手粗糙、皮膚粗糙、唇粗糙、日曬后的發(fā)熱、皺紋.松弛等的皮膚外用組合物；以調(diào)理肌膚、調(diào)理唇的紋理、使皮膚.唇保持健康、使皮膚.唇潤濕、保護(hù)皮膚-唇等為目的而使用的皮膚外用組合物；用于預(yù)防皮膚干燥、凍瘡、皸裂、裂紋、斑滲等的皮膚外用組合物。進(jìn)而，本發(fā)明的皮膚外用組合物作為保濕用、軟化角質(zhì)用等的化妝品組合物也是有用的。特別是，本發(fā)明的皮膚外用組合物含有10~25重量％的尿素，并且，含有視黃醇和/或其衍生物，由此協(xié)同性地提高尿素帶來的保濕效果，顯示出優(yōu)異的軟化角質(zhì)作用。因此，本發(fā)明的皮膚外用組合物作為軟化角質(zhì)用或保濕用的皮膚外用組合物、特別是軟化角質(zhì)用或保濕用的化妝品組合物是有用的。皮膚外用組合物的制造方法和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的皮膚外用組合物的制造方法沒有特別的限制，按照常規(guī)方法調(diào)制成所希望的形態(tài)即可。具體而言，本發(fā)明的皮膚外用組合物如下調(diào)制即可適當(dāng)選擇上述的添加成分，各自以規(guī)定量被添加混合在水(優(yōu)選純化水)中，調(diào)制成所希望的形態(tài)。本發(fā)明的皮膚外用組合物通過涂布或噴霧到皮膚上來應(yīng)用。對皮膚的適用量、用法沒有特別的限定，根據(jù)該組合物的形態(tài)、用途等，可l天1次到數(shù)次地適量用于皮膚等外皮。乳骨狀的皮膚外用組合物的優(yōu)選實(shí)施方式本發(fā)明的皮膚外用組合物即使是乳骨狀的形態(tài)，也可有效地獲得優(yōu)異的使用感、穩(wěn)定性和保濕性。特別是，當(dāng)本發(fā)明的皮膚外用組合物為乳骨狀時(shí)，通過將高級醇、烴和聚硅氧烷類組合作為基料來使用，可使其具有非常優(yōu)異的使用感、穩(wěn)定性、保濕性和安全性。在此，作為高級醇，可以使用在上述"制劑時(shí)可添加的成分"項(xiàng)中作為用作基料的高級醇所列舉的高級醇，優(yōu)選硬脂醇和鯨蠟醇。這些高級醇可以單獨(dú)使用l種，也可以將2種以上組合使用。最優(yōu)選將硬脂醇和鯨蠟醇并用。將硬脂醇和鯨蠟醇并用時(shí)，對各自的比例沒有特別限定，例如，相對于硬脂醇100重量份，鯨蠟醇為1~10000重量份，優(yōu)選為10~1000重量份，更優(yōu)選為50~500重量份。對該乳骨狀皮膚外用組合物中的高級醇的添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，高級醇的總量為0.1~30重量％，優(yōu)選為0.5~15重量。/。，更優(yōu)選為1~10重量。/。。另外，作為烴，可使用上述"制劑時(shí)可添加的成分"項(xiàng)中作為用作基料的烴所列舉的烴。烴可單獨(dú)使用1種，也可以將2種以上組合使用。烴最優(yōu)選凡士林。對該乳骨狀皮膚外用組合物中的烴的添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，烴的總量為0.01~50重量Q/。，優(yōu)選為0.1~40重量％，更優(yōu)選為1~20重量％。另外，作為聚硅氧烷類，可使用上述"制劑時(shí)可添加的成分"項(xiàng)中作為用作基料的聚硅氧烷類所列舉的聚硅氧烷類。聚硅氧烷類可單獨(dú)使用1種，也可以將2種以上組合使用。烴最優(yōu)選聚二甲基硅氧烷。對該乳骨狀皮膚外用組合物中的聚硅氧烷類的添加比例沒有特別限定，但相對于皮膚外用組合物的總量，聚硅氧烷類的總量為0.001-10重量％，優(yōu)選為0.01~5重量％，更優(yōu)選為0.1~3重量％。作為該乳骨狀皮膚外用組合物，從使用感、穩(wěn)定性和保濕性的角度考慮，作為特別優(yōu)選的具體方式，可列舉具有以下組成作為基料的皮膚外用組合物相對于皮膚外用組合物的總量，含有高級醇0.5~15重量％、烴0.1~40重量％和聚硅氧烷類0.01~5重量％的皮膚外用組合物；更優(yōu)選相對于皮膚外用組合物的總量，含有硬脂醇1~10重量％、鯨蠟醇1~10重量％、凡士林1~20重量％以及聚二甲基硅氧烷0.1~3重量。/。的皮膚外用組合物。II.抑制尿素析出的方法進(jìn)而，本發(fā)明提供抑制含有10~25重量％尿素的皮膚外用組合物析出尿素的方法。該方法通過使(a)尿素10~25重量％和(b)選自視黃醇及其衍生物中的至少l種共存于皮膚外用組合物中來實(shí)施。對于該方法中所使用的尿素、視黃醇、視黃醇衍生物以及其它添加于皮膚外用組合物中的成分來說，它們的添加比例、皮膚外用組合物的形態(tài)、用途等與上述"I.皮膚外用組合物"項(xiàng)中所記載的相同。m.視黃醇和/或其衍生物的穩(wěn)定化方法進(jìn)而，本發(fā)明提供根據(jù)后述試驗(yàn)例3的結(jié)果，使含有(b)選自視黃醇及其衍生物中的至少1種的皮膚外用組合物中的該(b)成分穩(wěn)定的方法。該方法通過使(a)尿素10~25重量％和(b)選自視黃醇及其衍生物中的至少l種共存于皮膚外用組合物中來實(shí)施。對于該方法中所使用的尿素、視黃醇、視黃醇衍生物以及其它添加于皮膚外用組合物中的成分來說，它們的添加比例、皮膚外用組合物的形態(tài)、用途等與上述"I.皮膚外用組合物"欄中所記載的相同。實(shí)施例以下列舉實(shí)施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些實(shí)施例的任何限定。要說明的是，在不特別說明添加量的單位時(shí)，均表示重量%。試驗(yàn)例1使用感試驗(yàn)按照表l所示的配方，將純化水和尿素合并，加熱至701C，溶解得到水相，向該水相中邊攪拌邊混合將其它所有成分在70x:下加熱而溶解得到的油相，冷卻至室溫，調(diào)制乳骨狀的皮膚外用組合物(實(shí)施例l-6和比較例1-2)。對于各皮膚外用組合物，讓5名30多歲的女性按照下述標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)涂布制劑時(shí)的使用感。〈評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〉皮膚表面不粗澀，有潤濕的感覺皮膚表面不粗澀，有干爽的感覺雖然皮膚表面不粗澀，但在感覺方面沒有特別變化皮膚表面略有粗澀的感覺皮膚表面有粗澀的感覺算出上述評價(jià)結(jié)果的平均分，按照以下評判標(biāo)準(zhǔn)對使用感進(jìn)行評判。評判標(biāo)準(zhǔn)分分分分分54321O:4.5分以上〇3.5~4.4△:2.5~3.4x:2.4以下結(jié)果一并示于表1。比較例1中尿素為10%，因此與比較例2相比粗澀程度低，實(shí)施例1-3的使用感得到大幅改善。另一方面，在比較例2中，所有人都回答"粗澀"；在實(shí)施例4中粗澀大大降低；在加入有乙酸生育酚酯的實(shí)施例5和6中，使用感得到進(jìn)一步改善。由以上結(jié)果可知，本發(fā)明的皮膚外用組合物的使用感優(yōu)異，抑制了尿素等的析出，因而可充分發(fā)揮有效成分的藥理效果。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>試驗(yàn)例2保濕性試驗(yàn)在溫度設(shè)定為23±2匸、濕度設(shè)定為55±15%的環(huán)境中，通過表角層水分量測定裝置(SKICON-200EX，IBS林式會社制)來測定Hos:HR-1系雄性無毛小鼠(4周齡，1組8只)背部皮膚表面的電導(dǎo)率(jis)(正常值)。接著，進(jìn)行下述處理將含有丙酮醚=1:1混合液的脫脂棉保持60秒，5秒后進(jìn)行將含有蒸餾水的脫脂棉保持60秒的處理.該處理間隔5小時(shí)以上，2天實(shí)施3次，制作人工誘發(fā)皮膚粗糙的干燥皮膚小鼠。在試驗(yàn)開始時(shí)(O小時(shí))、試驗(yàn)開始約3小時(shí)后、約6小時(shí)后、約24小時(shí)后、約27小時(shí)后和約30小時(shí)后對該干燥皮膚小鼠涂布表2所示的各皮膚外用組合物(與表l同樣地調(diào)制乳骨狀)，每次50jiL。在涂布皮膚外用組合物前(初始值)以及試驗(yàn)開始24小時(shí)后和48小時(shí)后，測定小鼠干燥皮膚上的電導(dǎo)率。要說明的是，試驗(yàn)開始24小時(shí)后的電導(dǎo)率的測定在試驗(yàn)開始24小時(shí)后涂布皮膚外用組合物前實(shí)施。另外，作為比較例6的未涂布組也同樣地進(jìn)行電導(dǎo)率的測定。結(jié)果如2所示。在比較例3中，在試驗(yàn)開始24小時(shí)后和48小時(shí)后顯示與比較例5同等程度的電導(dǎo)率，由此可知尿素的保濕作用缺乏持續(xù)性。另外，由比較例4和5的結(jié)果可知，視黃醇衍生物幾乎沒有保濕作用。另一方面，在實(shí)施例6中，與比較例3和4相比，顯示非常高的電導(dǎo)率，通過尿素和視黃醇衍生物的協(xié)同作用，保濕作用的持續(xù)性得到改善，角質(zhì)水分含量顯著增高。另外，對上述實(shí)施例4的皮膚外用組合物同樣地進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，與實(shí)施例6的情況相同，顯示高的電導(dǎo)率，確認(rèn)保濕作用的持續(xù)性。在本試驗(yàn)中，實(shí)施例6顯示出最高的角質(zhì)水分含量。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*1:100萬IU/g試驗(yàn)例3穩(wěn)定性試驗(yàn)如表1和2所示，將實(shí)施例3、6和比較例4的皮膚外用組合物在40X:保存6個(gè)月后，按照以下的(1)和(2)的方法評價(jià)皮膚外用組合物的尿素的穩(wěn)定性。另外，按照日本藥局方測定棕櫚酸視黃醇酯的殘留量。(1)取各皮膚外用組合物0.5g，薄而均勻地涂布在玻璃平板上，通過目視確i人尿素的析出。(2)取各實(shí)施例的樣品l.Og，通過感官評價(jià)有無氨臭。結(jié)果，實(shí)施例3和6的皮膚外用組合物均未觀察到尿素的析出和氨臭，確認(rèn)尿素被穩(wěn)定地保持。另外，關(guān)于棕櫚酸視黃醇酯的殘留量，實(shí)施例3為87.5%，實(shí)施例6為88.2%，比較例4為78.8%，實(shí)施例3和6與比較例4相比，視黃醇衍生物殘留量提高約10%。由以上的結(jié)果可知，通過將尿素與視黃醇衍生物組合，不僅可以抑制尿素的析出，視黃醇衍生物的穩(wěn)定性本身也得到改善，穩(wěn)定性顯著提高。試驗(yàn)例4刺激性試驗(yàn)評價(jià)表1所示的實(shí)施例1-6的皮膚外用組合物有無刺激性。具體而言，分別在13名評價(jià)人員的上臂部涂布0.5g各皮膚外用組合物，評價(jià)涂布后的皮膚狀態(tài)(是否發(fā)紅)和有無剌激感(感覺到火辣辣、發(fā)癢或灼燒感)。結(jié)果，在所有的實(shí)施例中，全部13名評價(jià)人員都沒有感到刺激，確認(rèn)實(shí)施例l-6的皮膚外用組合物沒有刺激，為安全的皮膚外用劑。試驗(yàn)例5肌膚粗糙改善效果的評價(jià)試驗(yàn)評價(jià)表1所示的實(shí)施例6的皮膚外用組合物的肌膚粗糙改善效果。具體而言，對于10名具有手粗糙嚴(yán)重的患部的30多歲女性，4周內(nèi)在就寢前和擔(dān)心千燥時(shí)在該患部和正常皮膚狀態(tài)的手背適量涂布皮膚外用組合物。涂布開始l周后、2周后和4周后，用表角層水分量測定裝置(SKICON-200EX，IBS林式會社制)測定手粗糙患部和手背的電導(dǎo)率(fis),以皮膚外用組合物涂布前的粗糙患部和手背的電導(dǎo)率為1，算出涂布1周后、2周后和4周后的電導(dǎo)率的相對值。結(jié)果如表3所示。其結(jié)果為，通過涂布實(shí)施例6的皮膚外用組合物，手粗糙嚴(yán)重患部的水分量顯著上升。另外，4周后全部IO名女性患部的手粗糙都得到改善。另外，手背也比涂布前水分量增加。由以上的結(jié)果可知，實(shí)施例6的皮膚外用組合物使角質(zhì)正?；?、改善手粗糙的效果優(yōu)異。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例7-16以下列舉制劑例。要說明的是，在不特別說明單位時(shí)，以下實(shí)施例中的添加量均表示重量％。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*1:100萬IU/g表5<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>全部為乳膏狀*1:100萬IU/g權(quán)利要求1.皮膚外用組合物，其含有(a)尿素10～25重量％和(b)選自視黃醇及其衍生物中的至少1種。2.如權(quán)利要求l所述的皮膚外用組合物，其中，(b)成分為選自乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯和5-視黃酸生育酚酯中的至少l種。3.如權(quán)利要求l所述的皮膚外用組合物，其中，(b)成分為棕櫚酸視黃醇酯。4.如權(quán)利要求l所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~1重量％的比例含有(b)成分。5.如權(quán)利要求l所述的皮膚外用組合物，其中，相對于(b)成分的總量l重量份，通常以1~300重量份的比率含有尿素。6.如權(quán)利要求1所述的皮膚外用組合物，其還含有(c)選自生育酚及其衍生物中的至少1種。7.如權(quán)利要求6所述的皮膚外用組合物，其中，(c)成分為乙酸生育酚酯。8.如權(quán)利要求6所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~5重量°/。的比例含有(c)成分。9.如權(quán)利要求l所述的皮膚外用組合物，其還含有選自螯合劑、抗氧化劑、抗炎劑、保濕劑、美白劑、細(xì)胞賦活劑和抗皺劑中的至少l種。10.如權(quán)利要求1所述的皮膚外用組合物，其為化妝品或醫(yī)藥組合物。11.如權(quán)利要求1所述的皮膚外用組合物，其為用于軟化角質(zhì)或用于保濕的皮膚外用組合物。12.如權(quán)利要求l所述的皮膚外用組合物，其為乳骨狀形態(tài)。13.如權(quán)利要求12所述的皮膚外用組合物，其還含有高級醇、烴和聚硅氧烷類。14.如權(quán)利要求13所述的皮膚外用組合物，其中，高級醇為選自硬脂醇和鯨蠟醇中的l種或2種。15.如權(quán)利要求13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.1~30重量％的比例含有高級醇。16.如權(quán)利要求13所述的皮膚外用組合物，其中，烴為凡士林.17.如權(quán)利要求13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.01~50重量％的比例含有烴。18.如權(quán)利要求13所述的皮膚外用組合物，其中，聚硅氧烷類為聚二甲基硅氧烷。19.如權(quán)利要求13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，以0.001~10重量o/。的比例含有聚硅氧烷類。20.如權(quán)利要求13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，含有高級醇0.5~15重量％、烴0.1~40重量％和聚珪氧烷類0.01~5重量％。21.如權(quán)利要求13所述的皮膚外用組合物，其中，相對于皮膚外用組合物的總量，含有硬脂醇1~10重量％、鯨蠟醇1~10重量％、凡士林1~20重量％和聚二甲基硅氧烷0.1~3重量％。22.抑制尿素析出的方法，其為抑制含有10~25重量％尿素的皮膚外用組合物析出尿素的方法，其特征在于，使(a)皮膚外用組合物的總量為10~25重量％的尿素和(b)選自視黃醇及其衍生物中的至少1種共存于皮膚外用組合物中。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供雖然含有高濃度的尿素，但使用感優(yōu)異，穩(wěn)定性、保濕性和安全性優(yōu)異的皮膚外用組合物。在含有10～25重量％尿素的皮膚外用組合物中添加視黃醇和/或其衍生物，可使使用感提高，還可使該皮膚外用組合物具備更優(yōu)異的穩(wěn)定性、保濕性和安全性。進(jìn)一步添加生育酚和/或其衍生物，則可更顯著地發(fā)揮上述效果。文檔編號A61K8/40GK101095651SQ20071012270公開日2008年1月2日申請日期2007年6月27日優(yōu)先權(quán)日2006年6月27日發(fā)明者佐藤范和,平山良之,桑原亞希子申請人:日本樂敦制藥株式會社