專(zhuān)利名稱(chēng)：一種珍珠明目眼用即型凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有珍珠液和冰片的眼用即型凝膠。
背景技術(shù)：
眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時(shí)為液態(tài)，當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強(qiáng)度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達(dá)到延長(zhǎng)治療時(shí)間，增強(qiáng)治療效果減少藥物損失的作用。
眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴(lài)溫度、pH值以及離子強(qiáng)度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因?yàn)樵搫┬统诵枰?xì)的工藝，適當(dāng)?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當(dāng)匹配，否則就不能達(dá)到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個(gè)領(lǐng)域工作仍然需要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種馬來(lái)酸噻嗎洛爾凝膠(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，屬于離子強(qiáng)度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無(wú)眼用即型凝膠面世。
專(zhuān)利文獻(xiàn)CN1377706A公開(kāi)了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號(hào)泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3％的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專(zhuān)利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實(shí)施過(guò)程也比較復(fù)雜，因而還需要進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)新的眼用即型凝膠的工藝方法。
珍珠(包括珍珠液)和冰片配伍作為主要成分在眼藥用藥的組方中非常普遍，比較常用的有珍珠明目滴眼液、冰珍去翳滴眼液和冰珍清目滴眼液；但是在具體的眼科用藥制劑工藝中，尤其是凝膠的制劑工藝中，由于珍珠中有效成分以水溶性成分為主，而冰片中的成分以脂溶性成分為主，這對(duì)能否保證凝膠制劑的穩(wěn)定性和均一性提出了較高要求，加之即型凝膠的特殊要求，這都需要深入細(xì)致的研究工作才能實(shí)現(xiàn)。
珍珠明目滴眼液是以傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，采用科學(xué)方法對(duì)珍珠進(jìn)行深開(kāi)發(fā)的眼科用藥。其含有多種氨基酸和微量元素，這些物質(zhì)有明目退翳、鎮(zhèn)靜安神等作用。目前大量資料證明，微量元素與人體的生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝和多種疾病有關(guān)。眼睛與微量元素更有密切聯(lián)系，尤其是鋅，可促進(jìn)視神經(jīng)的軸漿運(yùn)輸，改善視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的代謝與功能。慢性結(jié)膜炎、視疲勞是由于調(diào)節(jié)功能紊亂或營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)分泌紊亂、體力或腦力的疲勞等全身癥狀引起的。珍珠明目滴眼液中珍珠有促進(jìn)角膜愈合，減少翳膜形成作用，可明目清翳；內(nèi)含多種珍珠水解氨基酸和微量元素，這些物質(zhì)與眼睛密切相關(guān)，可促進(jìn)視神經(jīng)的軸漿運(yùn)輸，改善視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的代謝與功能，對(duì)眼睛功能紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)和補(bǔ)充，明顯改善眼脹、眼痛、眼干、眼澀、不能持久閱讀等癥狀。
冰珍去翳滴眼液用于老年性白內(nèi)障初發(fā)期，除了含有珍珠水解液和冰片外，還含有葡萄糖酸鋅、胡蘿卜素和維生素E。胡蘿卜素則可以預(yù)防眼睛受到陽(yáng)光紫外線的傷害，也能預(yù)防自由基對(duì)眼睛組織的傷害；而維生素E具有抗氧化作用，可抑制晶壯體內(nèi)的過(guò)氧化脂反應(yīng)，使末稍血管擴(kuò)張，改善眼部血液循環(huán)。
冰珍清目滴眼液也是眼科視疲勞類(lèi)非處方藥藥品，它功能主治為養(yǎng)肝明目，用于青少年假性近視及緩解視疲勞；冰珍清目滴眼液的處方與珍珠明目滴眼液非常接近，所不同的是除了含有珍珠水解液和冰片外，還含有葡萄糖酸鋅。而鋅是多種酶的活性中心，由于眼內(nèi)很多代謝酶與鋅有關(guān)，因此，缺鋅會(huì)導(dǎo)致眼組織抗氧化能力降低，引起視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)萎縮。
珍珠明目滴眼液、冰珍去翳滴眼液和冰珍清目滴眼液都是常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水損失較大，滯留時(shí)間短，加之珍珠液和冰片原料來(lái)源昂貴，制劑成本高昂；這些問(wèn)題都限制了這些滴眼液的療效和更加廣泛使用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種珍珠明目眼用即型凝膠。
本發(fā)明的另一目的在于提供珍珠明目眼用即型凝膠的制備方法。
具體地說(shuō)，本發(fā)明所述1000毫升珍珠明目眼用即型凝膠含有珍珠液10-30毫升，冰片0.8-1.5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑10-75克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
上述1000毫升凝膠中含有珍珠液20毫升，冰片1克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑10-55克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
上述酸堿緩沖劑將所述珍珠明目眼用即型凝膠的pH值控制在4-9之間。
上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。
上述甲基纖維素中甲氧基含量為27-32％。
上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1∶0.5-2。
上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1∶0.2-2。
上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1∶50-5000。
上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。
上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。
以上所述1000毫升即型凝膠中可以含有0.01-1.5克葡萄糖酸鋅。
本發(fā)明的珍珠明目眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過(guò)微孔濾膜濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
本發(fā)明的珍珠明目眼用即型凝膠的質(zhì)控方法為本發(fā)明凝膠應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2005年版一部第98頁(yè)冰片項(xiàng)下的各項(xiàng)規(guī)定。冰片的含量按照下法測(cè)定應(yīng)符合規(guī)定。照氣相色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VI E)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)DB-WAX 0.32mm*30m彈性石英毛細(xì)管柱；柱溫130℃。理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，龍腦峰和內(nèi)標(biāo)峰的分離度應(yīng)符合要求。
校正因子測(cè)定取萘適量，精密稱(chēng)定，加乙酸乙酯制成每1毫升含2毫克的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。另取冰片對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加乙酸乙酯制成每1毫升含2毫克的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液4毫升和內(nèi)標(biāo)溶液2毫升，置10毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1微升，注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子。
供試品溶液的制備取本發(fā)明凝膠適量，研碎，取40毫克，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加乙酸乙酯25毫升，超聲(250瓦，20千赫)處理20分鐘，放冷，加乙酸乙酯補(bǔ)足減失的重量，濾過(guò)，取續(xù)濾液，備用。
測(cè)定法精密量取供試品溶液5毫升和內(nèi)標(biāo)溶液2毫升，置10毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀釋至刻度，搖勻，吸取1微升，注入氣相色譜儀，測(cè)定，即得。
本發(fā)明中的原料珍珠液為珍珠經(jīng)過(guò)提取后所得的液體，該珍珠液符合《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部部標(biāo)準(zhǔn)》標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)為WS3-B-3281-98珍珠明目滴眼液項(xiàng)下珍珠液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項(xiàng)規(guī)定。而冰片又名合成龍腦，為無(wú)色透明或白色半透明的片狀松脆結(jié)晶，氣清香，味辛、涼；具揮發(fā)性，冰片符合《中國(guó)藥典》2005年版一部第98頁(yè)冰片項(xiàng)下的各項(xiàng)規(guī)定。
眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對(duì)易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過(guò)溫度敏感型眼用即型凝膠實(shí)現(xiàn)的，但是經(jīng)過(guò)發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。
本發(fā)明適用于含有珍珠液和冰片的眼科用藥，如珍珠明目滴眼液、冰珍去翳滴眼液和冰珍清目滴眼液等以珍珠和冰片作為主要原料配伍的眼用即型凝膠。
本發(fā)明通過(guò)輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了珍珠明目、冰珍去翳和冰珍清目傳統(tǒng)組方的藥物劑型，大大延長(zhǎng)了藥物在眼部滯留時(shí)間，改善了療效，并且沒(méi)有不良刺激反應(yīng)。
具體實(shí)施方式下面實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1處方珍珠液 20毫升冰片 1.0克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升檸檬酸鈉 17.6克甲基纖維素 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例2處方珍珠液 20毫升冰片 1.0克硫酸(0.15mol/L) 200毫升檸檬酸鈉 17.6克甲基纖維素 5.0克苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-100070克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例3處方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 氫氧化鈉(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克甲基纖維素 5.0克 苯甲酸鈉 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 PEG-4000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例4處方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克甲基纖維素 5.0克 羥苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 PEG-6000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例5處方珍珠液20毫升 冰片 1.0克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升檸檬酸14.0克 甲基纖維素 5.0克 羥苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-6000 50克PEG-20000 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例6處方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 鹽酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例7處方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例8處方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例9處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升檸檬酸鈉 17.6克 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例10處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 硫酸(0.15mol/L) 200毫升檸檬酸鈉 17.6克 甲基纖維素 5.0克 苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例11處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氫氧化鈉(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克 甲基纖維素 5.0克 苯甲酸鈉 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-4000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例12處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克 甲基纖維素 5.0克 羥苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-6000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例13處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升檸檬酸 14.0克 甲基纖維素 5.0克 羥苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例14處方珍珠液10毫升 冰片 0.8克 鹽酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例15處方珍珠液10毫升 冰片 0.8克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例16處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 甲基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克
PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例17處方珍珠液 30毫升冰片 1.5克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升檸檬酸鈉 17.6克甲基纖維素 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例18處方珍珠液 30毫升冰片 1.5克葡萄糖酸鋅 0.01克硫酸(0.15mol/L) 200毫升 檸檬酸鈉 17.6克 甲基纖維素 5.0克苯甲醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克PEG-100070克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例19處方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸鋅 0.1克氫氧化鈉(0.1mol/L) 200毫升 苯甲酸鈉 0.5克 硼酸 5.6克甲基纖維素 5.0克PEG-4000 100克 乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例20處方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸鋅 0.3克氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升 硼酸 5.6克 甲基纖維素 5.0克羥苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克PEG-6000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例21處方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸鋅 1.5克氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升 檸檬酸14.0克 甲基纖維素 5.0克羥苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克PEG-6000 50克 PEG-20000 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例22處方珍珠液 30毫升冰片 1.5克葡萄糖酸鋅 0.5克鹽酸(0.15mol/L) 250毫升 三乙醇胺 30克 甲基纖維素 5.0克苯乙醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克PEG-150035克 PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例23處方珍珠液 30毫升冰片 1.5克葡萄糖酸鋅 0.9克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升 二乙醇胺 38克 甲基纖維素 5.0克苯乙醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克PEG-100020克 PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例24處方珍珠液 30毫升冰片1.5克葡萄糖酸鋅 0.75克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升 乙醇胺 41克 甲基纖維素 5.0克苯乙醇 0.5克 乙醇5毫升氯化鈉 20.0克PEG-10000 10克 PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例25處方珍珠液 20毫升冰片 1.5克葡萄糖酸鋅 0.05克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升 檸檬酸鈉 17.6克 乙基纖維素 5.0克苯乙醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克PEG-100020克 PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、乙基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例26處方珍珠液 20毫升冰片 1.5克葡萄糖酸鋅 1.0克硫酸(0.15mol/L) 200毫升 檸檬酸鈉 17.6克 乙基纖維素 5.0克苯甲醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克PEG-100070克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、乙基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例27處方珍珠液 20毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸鋅 1.0克氫氧化鈉(0.1mol/L) 200毫升 硼酸 5.6克 乙基纖維素 5.0克苯甲酸鈉 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克PEG-4000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和乙基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例28處方珍珠液 20毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸鋅 1.2克氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升 硼酸 5.6克 乙基纖維素 5.0克羥苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克PEG-6000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸鋅，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和乙基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例29處方珍珠液20毫升 冰片 1.0克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升檸檬酸14.0克 乙基纖維素 5.0克 羥苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-6000 50克PEG-20000 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和乙基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例30處方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 鹽酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 乙基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和乙基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例31處方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 乙基纖維素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和乙基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例32處方珍珠液 20毫升冰片 1.0克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 乙基纖維素 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇5毫升 氯化鈉 20.0克 PEG-10002 0克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和乙基纖維素，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例33處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升檸檬酸鈉 17.6克 聚丙烯酸鈉 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、聚丙烯酸鈉、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例34處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 硫酸(0.15mol/L) 200毫升檸檬酸鈉 17.6克 聚丙烯酸鈉 5.0克 苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 PEG-100070克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、聚丙烯酸鈉和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例35處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氫氧化鈉(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克 聚丙烯酸鈉 5.0克 苯甲酸鈉 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-4000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和聚丙烯酸鈉，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例36處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克 聚丙烯酸鈉 5.0克 羥苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-6000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和聚丙烯酸鈉，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例37處方珍珠液10毫升 冰片 0.8克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升檸檬酸14.0克 聚丙烯酸鈉 5.0克 羥苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-6000 50克PEG-20000 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和聚丙烯酸鈉，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例38處方珍珠液10毫升 冰片 0.8克 鹽酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 聚丙烯酸鈉 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-150035克PEG-20000 2克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-1500和聚丙烯酸鈉，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例39處方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 聚丙烯酸鈉 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和聚丙烯酸鈉，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例40處方珍珠液 10毫升冰片 0.8克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 聚丙烯酸鈉 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇5毫升 氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和聚丙烯酸鈉，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例41處方珍珠液 30毫升冰片 1.5克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升檸檬酸鈉 17.6克聚丙烯酸 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、聚丙烯酸、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例42處方珍珠液 30毫升冰片 1.5克硫酸(0.15mol/L) 200毫升檸檬酸鈉 17.6克聚丙烯酸 5.0克苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 25.0克 PEG-100070克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入氯化鈉、聚丙烯酸和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例43處方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 氫氧化鈉(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克聚丙烯酸 5.0克 苯甲酸鈉 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 PEG-4000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-4000和聚丙烯酸，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例44處方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克聚丙烯酸 5.0克 羥苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 PEG-6000 100克注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-6000和聚丙烯酸，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例45處方珍珠液30毫升 冰片 1.5克 氫氧化鉀(0.1mol/L) 200毫升檸檬酸14.0克 聚丙烯酸 5.0克 羥苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 25.0克 PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和聚丙烯酸，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例46處方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 鹽酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 聚丙烯酸 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和聚丙烯酸，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例47處方珍珠液 30毫升冰片 1.5克鹽酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 聚丙烯酸 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化鈉 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和聚丙烯酸，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)施例48處方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 鹽酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 聚丙烯酸 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇5毫升氯化鈉 20.0克 PEG-100020克
PEG-400 5克 胡蘿卜素 0.1克 維生素E 0.05克 注射用水 適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80℃，加入珍珠液，邊攪拌邊降溫至60℃，另將冰片、胡蘿卜素、維生素E、苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22μm)濾過(guò)，濾液再加熱至40℃，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和聚丙烯酸，攪拌至室溫(18-25℃)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。
實(shí)驗(yàn)例1-本發(fā)明凝膠的pH值測(cè)定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液定位，測(cè)定凝膠的pH值。
2儀器2.1酸度計(jì)測(cè)量范圍0～14pH；讀數(shù)精度≤0.02pH。
2.2pH玻璃電極，等電位點(diǎn)在pH7左右。
2.3飽和甘汞電極。
2.4溫度計(jì)測(cè)量范圍0～100℃。
2.5塑料杯50毫升。
2.6帶線性回歸方程的科學(xué)計(jì)算器。
3試劑3.1pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱(chēng)取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H2O4)，溶于試劑水并定容至1升。由于此溶液稀釋效應(yīng)小，稱(chēng)量前不必干燥。此溶液放置幾周后會(huì)發(fā)霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。
3.2pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液分別準(zhǔn)確稱(chēng)取3.5克經(jīng)120±10℃干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級(jí)純無(wú)水磷酸氫二鈉(Na2HPO4)，及3.40克優(yōu)級(jí)純磷酸二氫鉀(KH2PO4)，一起溶于試劑水并定容至11。配好的溶液應(yīng)避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應(yīng)重新制備。
3.3pH9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱(chēng)取3.81克優(yōu)級(jí)純硼砂(Na2B4O7·10H2O)，溶于無(wú)二氧化碳的試劑水并定容至1升。配好的溶液應(yīng)盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應(yīng)重新制備。
上述標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度條件下的pH值如表1所示。
表1標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度下的pH值4分析步驟4.1電極的準(zhǔn)備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應(yīng)預(yù)先置于pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應(yīng)放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長(zhǎng)期浸泡。使用中若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在0.1mol/L鹽酸，0.1mol/L氫氧化鈉，0.1mol/L鹽酸中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。
4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時(shí)把上端的注入口塞緊，使用時(shí)則啟開(kāi)。應(yīng)經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。
4.2儀器校正儀器開(kāi)啟半小時(shí)后，按儀器說(shuō)明書(shū)的規(guī)定，進(jìn)行調(diào)零、溫度補(bǔ)償和滿(mǎn)刻度校正等操作步驟。
4.3pH定位根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。
4.3.1單點(diǎn)定位選用一種pH值與被測(cè)凝膠相接近的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導(dǎo)致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍搖動(dòng)塑料杯數(shù)秒鐘。測(cè)量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，查出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復(fù)調(diào)零、校正及定位1～2次，直至穩(wěn)定為止。
4.3.2兩次定位先取pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另一定位標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(若被測(cè)凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動(dòng)數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開(kāi)關(guān)。調(diào)整斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測(cè)試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復(fù)1～2次兩點(diǎn)定位操作至穩(wěn)定為止。
4.3.3三點(diǎn)回歸定位洗干凈三個(gè)塑料杯，分別置入pH4、7、9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。取其中一個(gè)先按4.3.1定位后，再測(cè)定另兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的pH值。把三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在測(cè)試溫度下的標(biāo)準(zhǔn)值與相應(yīng)的pH值讀數(shù)值在計(jì)算器上進(jìn)行回歸儲(chǔ)存。若由三個(gè)讀數(shù)值求出的回歸值與標(biāo)準(zhǔn)值相差都不大于0.02pH單位，可認(rèn)為儀器及電極正常，可進(jìn)行凝膠的pH測(cè)定。
4.4凝膠的測(cè)定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測(cè)凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進(jìn)行pH值測(cè)定。記下讀數(shù)。
5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見(jiàn)表1表1本發(fā)明的凝膠的pH值
由此實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，本發(fā)明的凝膠pH值處于4-9之間。
實(shí)驗(yàn)例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測(cè)定相轉(zhuǎn)化溫度的測(cè)定方法參照專(zhuān)利文獻(xiàn)CN1377706A說(shuō)明書(shū)第3頁(yè)實(shí)驗(yàn)一的測(cè)試方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見(jiàn)下表2表2本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度
由此實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于25-38℃，能夠滿(mǎn)足在本發(fā)明的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達(dá)到延長(zhǎng)藥物滯留作用的效果。
眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對(duì)易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過(guò)溫度敏感型眼用即型凝膠實(shí)現(xiàn)的，但是經(jīng)過(guò)發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。
實(shí)驗(yàn)例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測(cè)試將60只新西蘭白兔分為15組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即型凝膠(實(shí)施例1、4、7、9、12、16、18、20、22、24、27、35、38、40和48)，刺激實(shí)驗(yàn)以?xún)?nèi)高頻點(diǎn)左眼，每45分鐘一次，每次1滴，并同時(shí)以生理鹽水點(diǎn)右眼為對(duì)照，連續(xù)5次。于點(diǎn)眼后定時(shí)檢查各組動(dòng)物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見(jiàn)充血、水腫、分泌物粘連等反應(yīng)。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對(duì)眼組織無(wú)刺激。
權(quán)利要求
1.一種珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有珍珠液10-30毫升，冰片0.8-1.5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑10-75克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有珍珠液20毫升，冰片1克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑10-55克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述珍珠明目眼用即型凝膠的pH值控制在4-9之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1∶0.5-2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1∶0.2-2。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1∶50-5000。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述珍珠明目眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有0.01-1.5克葡萄糖酸鋅。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種珍珠明目眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升珍珠明目眼用即型凝膠中含有珍珠液10－30毫升，冰片0.8－1.5克，防腐劑0.05－1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑10－75克，凝膠基質(zhì)30－150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過(guò)輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了藥物劑型，大大延長(zhǎng)了藥物在眼部滯留時(shí)間，改善了療效，并且沒(méi)有不良刺激反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P27/12GK101057869SQ20071010603
公開(kāi)日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2007年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月30日
發(fā)明者楊文龍 申請(qǐng)人:楊文龍