專利名稱：三明治型藥物緩釋膜及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥技術領域藥物緩釋膜及其制備方法，具體涉及一種三明治型藥物緩釋膜及其制備方法。
背景技術：
以介入微創(chuàng)手術為代表的心血管治療是現(xiàn)代醫(yī)學領域中快速發(fā)展的一種醫(yī)療手段，這種手術的優(yōu)點是心肌缺血和冠心病等臨床病癥在手術后可立刻得到緩解，療效顯著；但傳統(tǒng)的裸支架植入手術例中會有約1/3發(fā)生動脈的再狹窄。冠狀動脈再狹窄的病理生理學是經(jīng)典的損傷愈合反應的一種變異形式，由于球囊、斑塊去除器械和支架等所致的血管壁損傷，啟動了血栓形成、炎癥反應、增殖和細胞外基質增生的過程，這些反應依次發(fā)生在術后數(shù)天、數(shù)周和數(shù)月并依次增加，這就需要依次對不同致病機制進行程序性用藥。
普羅布考(丙丁酚，probucol，)主要作為降膽固醇及抗動脈粥樣硬化藥，對動脈粥樣硬化有很好的預防和治療作用，可針對再狹窄后期致病機制進行治療，可制成片劑或膠囊服用，但口服吸收量不足10％，因此有必要提高其生物利用度，通過介入手術等手段，可以將該藥物放置于特定部位，在術后滯后一段時間再平穩(wěn)釋放出來，但這種方法會給病人帶來更多痛苦。而通過將藥物包裹后進行緩釋，可以解決這些問題。
經(jīng)對現(xiàn)有技術的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，郭波紅等在《廣東藥學》(2003年第13卷第1期)發(fā)表的題為“乙基纖維素在緩控釋制劑中的應用”的論文中，提出以，乙基纖維素作為制備緩釋藥物的材料，該材料具有限速、保護片芯、防潮、避光、矯味和增加流動性等作用，但其仍存在藥物突釋問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中的不足，提供一種三明治型藥物緩釋膜及其制備方法，使其消除藥物突釋問題，實現(xiàn)對藥物的滯后釋放。
本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的，本發(fā)明的三明治型藥物緩釋膜具有三明治型三層結構，其包含的組分及其重量百分比含量分別為普羅布考4.5～22.1％、乙基纖維素73.5～90.1％、增塑劑4.4～5.4％。
所述的增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯。
本發(fā)明的上述三明治型藥物緩釋膜的制備方法，具體包括如下步驟(1)將重量百分比為73.5～90.1％、分子量為50000的乙基纖維素和4.4～5.4％的鄰苯二甲酸二丁酯加入甲苯中，磁力攪拌至完全溶解，靜止抽真空去除氣泡，得到乙基纖維素-甲苯溶液；(2)在上述乙基纖維素-甲苯溶液中加入重量百分比為4.5～22.1％的普羅布考，磁力攪拌至完全溶解，靜止抽真空去除氣泡，得到含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液；(3)將上述乙基纖維素-甲苯溶液澆鑄于模具中，澆鑄量為1～3ml，形成第一層不含藥物的乙基纖維素空白膜，將該空白膜風干，再在該空白膜上澆鑄一層上述含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液，澆鑄量為3ml，形成第二層含有藥物的乙基纖維素膜，將該含有藥物的膜風干，再在該含有藥物的膜上澆鑄一層上述乙基纖維素-甲苯溶液，澆鑄量為1～3ml，形成第三層不含藥物的乙基纖維素空白膜，將該空白膜風干后置于干燥器中保存，得到三明治型藥物緩釋膜。
本發(fā)明的主要理論依據(jù)為(1)冠狀動脈再狹窄的病理生理學是經(jīng)典的損傷愈合反應的一種變異形式，由于球囊、斑塊去除器械和支架等所致的血管壁損傷，啟動了血栓形成、炎癥反應、增殖和細胞外基質增生的過程，這些反應依次發(fā)生在術后數(shù)天、數(shù)周和數(shù)月并依次增加，這就需要依次對不同致病機制進行程序性用藥；(2)普羅布考對動脈粥樣硬化有很好的預防和治療作用，可用作防治再狹窄的后期藥物，但口服吸收量小，需制備成緩、控釋制劑以提高其生物利用度，同時需滿足手術放入后藥物滯后釋放，以達到對再狹窄后期致病機制進行治療的目的。
本發(fā)明的有益效果在于(1)制備方法簡單，膜體無色透明，柔韌性、機械強度好；(2)無初期藥物突釋；(3)藥物釋放速率比較平穩(wěn)，用零級動力學方程進行擬合，擬合度達到0.9989，符合零級釋放；(4)實現(xiàn)了藥物的滯后釋放，滯后時間可控，藥物滯后釋放時間可達1-8天。


圖1外層用量對本發(fā)明實施例的普羅布考體外釋放的影響具體實施方式
下面結合附圖對本發(fā)明的實施例作詳細說明本實施例在以本發(fā)明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和過程，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施例。
實施例1一種三明治型藥物緩釋膜，包含的組分及其重量百分含量分別為普羅布考4.5％、乙基纖維素90.1％、鄰苯二甲酸二丁酯5.4％。
該三明治型藥物緩釋膜的制備方法如下取100mg乙基纖維素、6mg鄰苯二甲酸二丁酯，將其加入20ml甲苯，室溫下磁力攪拌至完全溶解，靜止并抽真空去除氣泡得乙基纖維素-甲苯溶液；再取5mg普羅布考加入該溶液中，室溫下磁力攪拌至完全溶解，靜止并抽真空去除氣泡得含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液；先在模具上澆鑄3ml上述乙基纖維素-甲苯溶液，得到一層不含藥物的乙基纖維素空白膜；膜風干后再在同一模具上澆鑄3ml含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液，得到第二層含有藥物的乙基纖維素膜；膜風干后同第一層制法澆鑄3ml上述乙基纖維素-甲苯溶液；膜風干后得到具有三明治三層結構的三明治型藥物緩釋膜。
實施例2一種三明治型藥物緩釋膜，包含的組分及其重量百分含量分別為普羅布考15.9％、乙基纖維素79.3％、增塑劑4.8％。
該三明治型藥物緩釋膜的制備方法如下除含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液制備時是取20mg普羅布考加入乙基纖維素-甲苯溶液外，其余與實施例1相同。
實施例3一種三明治型藥物緩釋膜，包含的組分及其重量百分含量分別為普羅布考22.1％、乙基纖維素73.5％、增塑劑4.4％。
該三明治型藥物緩釋膜的制備方法如下除含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液制備時是取30mg普羅布考加入乙基纖維素-甲苯溶液外，其余與實施例1相同。
實施例4一種三明治型藥物緩釋膜，包含的組分及其重量百分含量分別為普羅布考10.6％、乙基纖維素84.5％、增塑劑4.9％。
該三明治型藥物緩釋膜的制備方法如下取100mg乙基纖維素、6mg鄰苯二甲酸二丁酯，將其加入20ml甲苯，室溫下磁力攪拌至完全溶解，靜止并抽真空去除氣泡得乙基纖維素-甲苯溶液；再取5mg普羅布考加入乙基纖維素-甲苯溶液，室溫下磁力攪拌至完全溶解，靜止并抽真空去除氣泡得含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液；先在模具上澆鑄1ml乙基纖維素-甲苯溶液，得到一層不含藥物的乙基纖維素空白膜；膜風干后再在同一模具上澆鑄3ml含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液，得到第二層含有藥物的乙基纖維素膜；膜風干后同第一層制法澆鑄1ml乙基纖維素-甲苯溶液；膜風干后得到具有三明治三層結構的三明治型藥物緩釋膜。
實施例5一種三明治型藥物緩釋膜，包含的組分及其重量百分含量分別為普羅布考7.4％、乙基纖維素87.5％、增塑劑5.1％。
該三明治型藥物緩釋膜的制備方法如下本實施例中所有溶液的配制同實施例4，先在模具上澆鑄2ml乙基纖維素-甲苯溶液，得到一層不含藥物的乙基纖維素空白膜；膜風干后再在同一模具上澆鑄3ml含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液，得到第二層含有藥物的乙基纖維素膜；膜風干后同第一層制法澆鑄2ml乙基纖維素-甲苯溶液；膜風干后得到具有三明治三層結構的三明治型藥物緩釋膜。
實施例6一種三明治型藥物緩釋膜，包含的組分及其重量百分含量分別為普羅布考4.8％、乙基纖維素89.9％、增塑劑5.3％。
該三明治型藥物緩釋膜的制備方法如下
本實施例中所有溶液的配制同實施例4，先在模具上澆鑄3ml乙基纖維素-甲苯溶液，得到一層不含藥物的乙基纖維素空白膜；膜風干后再在同一模具上澆鑄3ml含有藥物的乙基纖維素-甲苯溶液，得到第二層含有藥物的乙基纖維素膜；膜風干后同第一層制法澆鑄3ml乙基纖維素-甲苯溶液；膜風干后得到具有三明治三層結構的三明治型藥物緩釋膜。
將實施例4、5、6中以不同外層澆鑄用量制備的三明治型藥物緩釋膜置于盛有5ml磷酸鹽緩沖溶液(PBS，pH7.4)的試管中，在37℃恒溫下磁力攪拌，每隔一定時間將試管中的懸浮液在室溫下超速離心30min，取出3ml上層清液，同時補充3ml新鮮溶液。在藥物最大吸收波長處測定吸光度，代入標準曲線方程，計算各時間點的藥物濃度，繪制出藥物體外累積釋放曲線，如圖1所示。隨著外層澆鑄用量的增加，藥物的時滯時間明顯延長，充分體現(xiàn)了藥物滯后釋放時間的可控性。
權利要求
1.一種三明治型藥物緩釋膜，其特征在于，其具有三明治型三層結構，包含的組分及其重量百分比分別為普羅布考4.5～22.1％、乙基纖維素73.5～90.1％、增塑劑4.4～4.5％。
2.根據(jù)權利要求1所述的三明治藥物緩釋膜，其特征是，所述的增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯。
3.一種如權利要求1所述的三明治型藥物緩釋膜的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟(1)將乙基纖維素和鄰苯二甲酸二丁酯加入甲苯中，攪拌至乙基纖維素和增塑劑完全溶解，靜止抽真空去除氣泡，得到乙基纖維素—甲苯溶液；(2)在上述乙基纖維素—甲苯溶液中加入普羅布考，攪拌至普羅布考完全溶解，靜止抽真空去除氣泡，得到含藥物的乙基纖維素—甲苯溶液；(3)將上述乙基纖維素—甲苯溶液澆鑄于模具中，形成第一層不含藥物的乙基纖維素空白膜，將該空白膜風干，再在該空白膜上澆鑄一層上述含有藥物的乙基纖維素—甲苯溶液，形成第二層含有藥物的乙基纖維素膜，將該含有藥物的膜風干，再在該含有藥物的膜上澆鑄一層上述乙基纖維素—甲苯溶液，形成第三層不含藥物的乙基纖維素空白膜，將該空白膜風干后置于干燥器中保存，得到三明治型藥物緩釋膜。
4.根據(jù)權利要求3所述的三明治型藥物緩釋膜的制備方法，其特征是，步驟(1)中所述的乙基纖維素—甲苯溶液，其中乙基纖維素的重量百分比含量為73.5～90.1％。
5.根據(jù)權利要求3或4所述的三明治型藥物緩釋膜的制備方法，其特征是，步驟(1)中所述的乙基纖維素，其分子量為50000。
6.根據(jù)權利要求3所述的三明治型藥物緩釋膜的制備方法，其特征是，步驟(1)中所述的乙基纖維素—甲苯溶液，其中鄰苯二甲酸二丁酯的重量百分比含量為4.4～5.4％。
7.根據(jù)權利要求3所述的三明治型藥物緩釋膜的制備方法，其特征是，步驟(2)中所述的含藥物的乙基纖維素—甲苯溶液，其中普羅布考的重量百分比含量為4.5～22.1％。
8.根據(jù)權利要求3所述的三明治型藥物緩釋膜的制備方法，其特征是，步驟(3)中所述的乙基纖維素—甲苯溶液，其澆鑄量為1～3ml。
9.根據(jù)權利要求3所述的三明治型藥物緩釋膜的制備方法，其特征是，步驟(3)中所述的含藥物的乙基纖維素—甲苯溶液，其澆鑄量為3ml。
全文摘要
一種三明治型藥物緩釋膜，屬于生物醫(yī)藥技術領域，其具有三明治型三層結構，包含的組分及其重量百分比分別為普羅布考4.5～22.1％、乙基纖維素73.5～90.1％、增塑劑4.4～4.5％。本發(fā)明還提供了該三明治型藥物緩釋膜的制備方法。本發(fā)明方法簡單，制備的三明治型藥物緩釋膜膜體無色透明，柔韌性、機械強度好，無初期藥物突釋，藥物釋放速率比較平穩(wěn)，符合零級釋放?？梢詫崿F(xiàn)藥物的滯后釋放，滯后時間可控，符合臨床治療用藥要求。
文檔編號A61K47/38GK101032473SQ20071003913
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月5日 優(yōu)先權日2007年4月5日
發(fā)明者萬錒俊, 張悅粵, 高禮, 李慧麗 申請人:上海交通大學