專利名稱：薏苡仁油自乳化制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，尤其是涉及一種薏苡仁油自乳化制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
薏苡仁為禾本科植物Coix lacrymajoib L.var.mayuen(Roman.)Stapf的干燥成熟種仁。性涼，味甘、淡，具有健脾滲濕、清熱排膿、除痹止瀉的功效，用于水腫、腳氣、小便不利、濕痹拘攣、脾虛泄瀉，肺癰，扁平疣等。薏苡仁的現(xiàn)代藥理研究表明薏苡仁具有提高免疫功能、降血糖、鎮(zhèn)痛抗炎抗血栓形成、抗腫瘤等作用。薏苡仁既是藥品又是食療的佳品。作為常用的中藥其用途越來越廣泛，特別是近幾年薏苡仁被大量的應(yīng)用于癌癥的治療中，取得了較好效果。薏苡仁的化學(xué)成分主含碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、少量的維生素B、氨基酸(為亮氨酸、賴氨酸、精氨酸、酪氨酸等)、薏苡素、薏苡酯、三萜化合物等。薏苡仁油是從薏苡仁中提取出來的一種疏水性油類物質(zhì)，主含脂肪、薏苡酯。日本等國在六十年代前后已開始對意苡仁進(jìn)行抗癌有效成分(薏苡仁酯)提取及藥理篩選的基礎(chǔ)研究，但未見到有關(guān)抗腫瘤制劑的文獻(xiàn)及專利報(bào)道，國內(nèi)曾有以石油醚提取薏苡仁油制備靜脈乳的報(bào)道，(《浙江藥學(xué)》；第3卷第6期，1986年12月)該乳劑是以薏苡仁油為配方主藥，用化學(xué)合成乳化劑司盤、吐溫乳化制成。中國專利CN93117605.0公開了一種從薏苡仁中得到的具有抗腫瘤活性、提高機(jī)體免疫功能的薏苡仁中性油脂(薏苡仁油)及其提取方法。中國專利CN93100735.6公開了薏苡仁油乳劑，它主要用于動、靜脈注射。美國專利US5,444,089公開了薏苡仁油及包含薏苡仁油的抗腫瘤藥物組合物。歐洲專利EP 0 588 621公開了薏苡仁油、其提取方法及藥物組合物。中國專利CN1301128C公開了治療前列腺疾病薏苡仁油軟膠囊。然而，在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，未發(fā)現(xiàn)關(guān)于薏苡仁油自乳化制劑及其制備方法的報(bào)道。
目前市場應(yīng)用的薏苡仁油主要以液體形式提供，作為保健品和藥品專利申報(bào)的有以薏苡仁油直接壓制的薏苡仁油軟膠囊、薏苡仁油靜脈乳注射液和口服乳液，實(shí)踐證明，已有的薏苡仁油軟膠囊、薏苡仁油靜脈乳注射液和口服乳液均存在著一定的缺陷。例如，靜脈乳注射液工藝的溫度、乳化時(shí)間和生產(chǎn)設(shè)備都對產(chǎn)品質(zhì)量易產(chǎn)生影響而造成乳粒不均勻；產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，貯存中易出現(xiàn)油、水分層、破裂、轉(zhuǎn)相、絮凝和敗壞等現(xiàn)象；貯存條件較為苛刻，要避光、充氮和較低溫度下保存；使用期限短，僅為1年至1年半，而且在實(shí)際使用中受環(huán)境影響大，經(jīng)常在有效期內(nèi)即失效或性狀不合格等。薏苡仁油口服乳劑，也屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，尤其是經(jīng)過與注射液一樣的滅菌過程后，其物理穩(wěn)定性差，工藝和產(chǎn)品質(zhì)量均不穩(wěn)定，且薏苡仁油口服乳劑口感差，有腥嗅味和油膩感。尤為不利的是，放化療治療通常都會誘發(fā)患者嘔吐，而服用薏苡仁油口服乳劑會進(jìn)一步加重這種痛苦，使患者的治療依從性顯著降低，不利于臨床治療工作的順利開展。又例如將薏苡仁油直接制成軟膠囊劑，也需要克服一些如貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移和油性成分滲漏、酸值和氧化值升高等穩(wěn)定性問題。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些問題是難于預(yù)料的。因此開發(fā)出新的薏苡仁油口服藥物劑型有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有薏苡仁油口服藥物劑型存在的問題，提供一種生物利用度高，穩(wěn)定性好，口感好，服用安全方便的薏苡仁油自乳化制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述薏苡仁油自乳化制劑的制備方法。
本發(fā)明基于薏苡仁油是油類物質(zhì)，本身就可起到油相作用的原理，既是原料藥有效成分，又是油相輔料。所以制備自乳化制劑時(shí)，可以直接將其作為油相而省去分散劑，薏苡仁油也可借助分散劑作為載體形成自乳化系統(tǒng)。其制法為將薏苡仁油或薏苡仁油和分散劑作為油相，按一定比例與相應(yīng)的乳化劑混合形成均一的藥液，必要時(shí)加入助乳化劑，即成薏苡仁油自乳化制劑。若取該藥液與水混合，通過溫和攪拌便可形成水包油的乳劑，乳滴的粒徑在5μm以下。本藥液可制成不同的劑型，如軟膠囊、液體膠囊、硬膠囊或其他口服劑型。也可用瓶分裝貯存。口服后該藥液與胃液中的水相混合，在胃的蠕動下可自動形成乳狀液。
本發(fā)明的薏苡仁油自乳化制劑，以薏苡仁油作為原料藥，同時(shí)以薏苡仁油或以薏苡仁油與分散劑組成的混合物為油相，采用乳化劑、助乳化劑、或固體吸附劑組成的混合物作為藥物載體，各組分的重量比的范圍分別為薏苡仁油5～95％，乳化劑5～95％，分散劑0～80％，助乳化劑0～20％，固體吸附劑0～95％。
在上述薏苡仁油自乳化制劑中，薏苡仁油的優(yōu)選重量百分?jǐn)?shù)為10～95％。
在上述薏苡仁油自乳化制劑中，乳化劑的優(yōu)選重量百分?jǐn)?shù)為30～60％。
在上述薏苡仁油自乳化制劑中，乳化劑優(yōu)選卵磷脂、豆磷脂、腦磷脂、泊洛沙姆、月桂酸蔗糖酯、吐溫-85、司盤-60、聚氧乙烯壬烷基酚醚、棕櫚酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯、硬脂酸酯、芐澤30、芐澤35、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(氧乙烯單位為35～40)、失山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物、氫化蓖麻油、十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉中的一種或幾種的混合物。
在上述薏苡仁油自乳化制劑中，助乳化劑優(yōu)選甘油、異丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、乙醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400中的一種或幾種的混合物。
在上述薏苡仁油自乳化制劑中，分散劑優(yōu)選花生油、豆油、蓖麻油、橄欖油、亞油酸乙酯、油酸乙酯、中等鏈長的甘油三酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙烯乙二醇單/雙辛酸酯、甘油單辛酸酯中的一種或幾種的混合物。
在上述薏苡仁油自乳化制劑中，固體吸附劑優(yōu)選聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚維酮、羥丙基-β-環(huán)糊精、草酸、乳糖、甘露醇、山梨醇、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚丙烯酸樹脂、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲殼素、微粉硅膠、羧甲基纖維素中的一種或幾種的混合物。
上述薏苡仁油自乳化制劑的制備方法為將乳化劑或乳化劑與助乳化劑混合均勻后，加入薏苡仁油或薏苡仁油與分散劑混合組成的油相，用攪拌、振蕩、超聲或渦旋方式混勻，形成薏苡仁油自乳化濃縮液。制成軟膠囊或液體膠囊，或?qū)⑥曹尤视腿闈饪s液，再加入固體吸附劑做載體形成顆粒，制成硬膠囊、顆粒劑或其他口服劑型。
將上述制成的薏苡仁油乳濃縮液與軟膠囊囊材用壓制法或滴制法制得軟膠囊劑。
將上述制成的薏苡仁油乳濃縮液直接填充于液體膠囊囊殼中制得液體膠囊劑。
在上述制成的薏苡仁油乳濃縮液中，再加入固體吸附劑做載體，制成顆粒，將顆粒分裝入膠囊殼中得膠囊劑。
在上述制成的芝孢子油乳濃縮液中，再加入固體吸附劑做載體，制成顆粒，將顆粒分裝入鋁塑袋中得顆粒劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果1、本發(fā)明為提高薏苡仁油的口服吸收以及形成制劑的穩(wěn)定性，選擇自乳化體系作為藥物載體。所選擇的乳化劑、助乳化劑、分散劑和固體吸附劑為藥劑學(xué)上廣泛應(yīng)用的藥用輔料，具有無毒、無刺激性的特性。在本發(fā)明所選擇的配方下，該混合物在水性條件下可自微乳化形成乳劑或微乳。
2、本發(fā)明的薏苡仁油自乳化制劑進(jìn)入體內(nèi)后在胃腸液的作用下可自微乳化形成乳狀液，可以促進(jìn)其在胃腸道的吸收，從而提高了藥物生物利用度和療效。同時(shí)有效地改善了產(chǎn)品的穩(wěn)定性、降低了副作用，提高了安全性。
3、本發(fā)明的薏苡仁油自乳化制劑克服了現(xiàn)有薏苡仁油產(chǎn)品的缺陷，具有高度分散性、優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的變色及劣化被抑制、活性成分從制劑中溶出的速度不發(fā)生變化。
4、本發(fā)明的薏苡仁油自乳化制劑完全掩蓋了薏苡仁油的不良腥臭味，并且定量準(zhǔn)確，即使在無水的情況下也可以容易地、沒有任何不適地給藥，顯著提高了病人對治療的順從性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1薏苡仁油自乳化軟膠囊制備一薏苡仁油650g吐溫-85 350g軟膠囊囊材將適量的明膠加入溶膠罐中，加入適量配比的60～80℃水，必要時(shí)加入防腐劑，遮光劑和著色劑，密閉同時(shí)加熱，攪拌至融化溶脹完全，加入適量甘油，密閉配膠罐，關(guān)閉攪拌，開啟真空泵，抽真空，待氣泡抽凈，即得明膠液。50～70℃保溫，備用。
取薏苡仁油、吐溫-85置于同一容器中超聲攪拌混合均勻，形成均一的溶液即薏苡仁油的自乳化釋藥藥液。取軟膠囊囊材、薏苡仁油的自乳化釋藥藥液，上軟膠囊機(jī)采用壓制法制備軟膠囊，經(jīng)干燥，洗滌，再干燥，分檢，包裝，得成品。
取該薏苡仁油的自乳化釋藥藥液0.5ml，加至10ml人工胃液中，用玻璃棒緩和攪拌，即可迅速形成帶有藍(lán)色乳光的乳劑。對乳劑的粒徑用TSM超細(xì)顆粒粒徑分析儀進(jìn)行測定，測得結(jié)果為乳滴的平均粒徑在1.35μm左右。
實(shí)施例2薏苡仁油自乳化軟膠囊制備二薏苡仁油550g豆磷脂 125g甘油50g山梨醇 75g維生素E 50g聚乙二醇-400150g軟膠囊囊材實(shí)施例1相同。
取薏苡仁油、豆磷脂、甘油、山梨醇，維生素E和聚乙二醇-400混合，置于同一容器中超聲攪拌混合均勻，形成均一的溶液即薏苡仁油的自乳化釋藥藥液。取軟膠囊囊材、薏苡仁油的自乳化釋藥藥液，上軟膠囊機(jī)采用壓制法制備軟膠囊，經(jīng)干燥，洗滌，再干燥，分檢，包裝，得成品。
取該薏苡仁油的自乳化釋藥藥液0.5ml，加至10ml人工胃液中，用玻璃棒緩和攪拌，即可迅速形成帶有藍(lán)色乳光的乳劑。對乳劑的粒徑用TSM超細(xì)顆粒粒徑分析儀進(jìn)行測定，測得結(jié)果為乳滴的平均粒徑在1.08μm左右。
實(shí)施例3薏苡仁油自乳化液體膠囊制備一薏苡仁油 750g卵磷脂100g聚氧乙烯壬烷基酚醚150g甘油 50g取乳化劑-OP(聚氧乙烯壬烷基酚醚，分子量648.85)，加卵磷脂、甘油，攪拌使混合均勻，再加入薏苡仁油，高速攪拌使混合均勻，得薏苡仁油自乳化濃縮液。將薏苡仁油自乳化濃縮液直接填充于液體膠囊囊殼中制得液體膠囊，分檢，包裝，得成品。
取該薏苡仁油的自乳化濃縮液0.5ml，加至10ml人工胃液中，用玻璃棒緩和攪拌，即可迅速形成帶有藍(lán)色乳光的乳劑。對乳劑的粒徑用TSM超細(xì)顆粒粒徑分析儀進(jìn)行測定，測得結(jié)果為乳滴的平均粒徑在1.15μm左右。
實(shí)施例4薏苡仁油自乳化液體膠囊制備二薏苡仁油 500g花生油100g豆磷脂125g月桂酸蔗糖酯 175g甘油 100g
稱取薏苡仁油，加入花生油，攪拌使混合均勻，制成油相；另取乳化劑月桂酸蔗糖酯，加入甘油，攪拌(必要時(shí)加熱)使混合均勻；再加入油相高速攪拌使混合均勻，得薏苡仁油自乳化濃縮液。將薏苡仁油自乳化濃縮液直接填充于液體膠囊囊殼中制得液體膠囊，分檢，包裝，得成品。
取該薏苡仁油的自乳化濃縮液0.5ml，加至10ml人工胃液中，用玻璃棒緩和攪拌，即可迅速形成帶有藍(lán)色乳光的乳劑。對乳劑的粒徑用TSM超細(xì)顆粒粒徑分析儀進(jìn)行測定，測得結(jié)果為乳滴的平均粒徑在1.18μm左右。
實(shí)施例5薏苡仁油自乳化硬膠囊制備一薏苡仁油 200g豆磷脂175g正辛醇25g聚乙二醇6000 500g乙基纖維素100g取豆磷脂，加入正辛醇，攪拌混合均勻，加入薏苡仁油，高速攪拌混合均勻，得薏苡仁油自微乳化濃縮液。取聚乙二醇6000，乙基纖維素，與上述濃縮液混合均勻后，過18目篩，制得顆粒，裝入膠囊殼中得膠囊劑，分檢，包裝，得成品。
取上述顆粒0.5g，加至10ml人工胃液中，輕微振蕩使其自乳化形成乳液。對乳劑的粒徑用TSM超細(xì)顆粒粒徑分析儀進(jìn)行測定，測得結(jié)果為乳滴的平均粒徑在1.16μm左右。
實(shí)施例6薏苡仁油自乳化硬膠囊制備二薏苡仁油 150g聚氧乙烯壬烷基酚醚125g甘油 25g聚乙二醇6000 500g聚維酮200g取乳化劑-OP(聚氧乙烯壬烷基酚醚，分子量648.85)，加甘油，攪拌使混合均勻，再加入薏苡仁油，高速攪拌使混合均勻，得薏苡仁油自乳化濃縮液。取聚乙二醇6000，聚維酮，與上述濃縮液混合均勻后，過18目篩，制得顆粒，裝入膠囊殼中得膠囊劑，分檢，包裝，得成品。
取上述顆粒0.6g，加至10ml人工胃液中，輕微振蕩使其自乳化形成乳液。對乳劑的粒徑用TSM超細(xì)顆粒粒徑分析儀進(jìn)行測定，測得結(jié)果為乳滴的平均粒徑在1.24μm左右。
實(shí)施例7薏苡仁油自乳化顆粒劑制備一薏苡仁油180g吐溫-80 100g甘油20g聚乙二醇6000500g
微粉硅膠80g聚乙二醇4000120g取乳化劑吐溫-80，加甘油，攪拌使混合均勻，再加入薏苡仁油，高速攪拌使混合均勻，得薏苡仁油自乳化濃縮液。取聚乙二醇6000、微粉硅膠、聚乙二醇4000過100目篩，與上述濃縮液混合均勻后，過18目篩，制得顆粒，檢驗(yàn)后，顆粒分裝入鋁塑袋中得成品。
取上述顆粒0.5g，加至10ml人工胃液中，輕微振蕩使其自乳化形成乳液。對乳劑的粒徑用TSM超細(xì)顆粒粒徑分析儀進(jìn)行測定，測得結(jié)果為乳滴的平均粒徑在0.16μm左右。
實(shí)施例8薏苡仁油自乳化顆粒劑制備二薏苡仁油200g豆磷脂 100g甘油20g聚乙二醇6000500g羥丙基-β-環(huán)糊精100g乳糖80g取乳化劑豆磷脂，加甘油，攪拌使混合均勻，再加入薏苡仁油，高速攪拌使混合均勻，得薏苡仁油自乳化濃縮液。取聚乙二醇6000、羥丙基-β-環(huán)糊精、乳糖過100目篩，與上述濃縮液混合均勻后，過18目篩，制得顆粒，檢驗(yàn)后，顆粒分裝入鋁塑袋中得成品。
取上述顆粒0.5g，加至10ml人工胃液中，輕微振蕩使其自乳化形成乳液。對乳劑的粒徑用TSM超細(xì)顆粒粒徑分析儀進(jìn)行測定，測得結(jié)果為乳滴的平均粒徑在0.85μm左右。
權(quán)利要求
1.一種薏苡仁油自乳化制劑，其特征在于由如下重量百分?jǐn)?shù)的組分組成薏苡仁油5～95％，乳化劑5～95％，分散劑0～80％，助乳化劑0～20％，固體吸附劑0～95％。
2.如權(quán)利要求1所述的薏苡仁油自乳化制劑，其特征在于所述薏苡仁油的重量百分?jǐn)?shù)為10～95％。
3.如權(quán)利要求1所述的薏苡仁油自乳化制劑，其特征在于所述乳化劑的重量百分?jǐn)?shù)為30～60％。
4.如權(quán)利要求1所述的薏苡仁油自乳化制劑，其特征在于所述乳化劑為卵磷脂、豆磷脂、腦磷脂、泊洛沙姆、月桂酸蔗糖酯、吐溫-85、司盤-60、聚氧乙烯壬烷基酚醚、棕櫚酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯、硬脂酸酯、芐澤30、芐澤35、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、失山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物、氫化蓖麻油、十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉中的一種或幾種的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的薏苡仁油自乳化制劑，其特征在于所述助乳化劑為甘油、異丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、乙醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400中的一種或幾種的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的薏苡仁油自乳化制劑，其特征在于所述分散劑為花生油、豆油、蓖麻油、橄欖油、亞油酸乙酯、油酸乙酯、中等鏈長的甘油三酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙烯乙二醇單/雙辛酸酯、甘油單辛酸酯中的一種或幾種的混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的薏苡仁油自乳化制劑，其特征在于所述固體吸附劑為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚維酮、羥丙基-β-環(huán)糊精、草酸、乳糖、甘露醇、山梨醇、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚丙烯酸樹脂、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲殼素、微粉硅膠、羧甲基纖維素中的一種或幾種的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的薏苡仁油自乳化制劑，其特征在于該制劑為軟膠囊、液體膠囊、硬膠囊、顆粒劑或其他口服劑型。
9.權(quán)利要求1所述薏苡仁油自乳化制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟將乳化劑或乳化劑與助乳化劑混合均勻后，加入薏苡仁油或薏苡仁油與分散劑混合組成的油相，用攪拌、振蕩、超聲或渦旋方式混勻，形成薏苡仁油乳濃縮液，制成軟膠囊或液體膠囊，或?qū)⑥曹尤视腿闈饪s液，再加入固體吸附劑做載體形成顆粒，制成硬膠囊、顆粒劑或其他口服劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種薏苡仁油自乳化制劑及其制備方法。其以薏苡仁油作為原料藥，同時(shí)以薏苡仁油或以薏苡仁油與分散劑組成的混合物為油相，采用乳化劑、助乳化劑、或固體吸附劑組成的混合物作為乳化相或載體，各組分的重量比的范圍分別為薏苡仁油5～95％，乳化劑5～95％，分散劑0～80％，助乳化劑0～20％，固體吸附劑0～95％。可制成軟膠囊、液體膠囊、硬膠囊、顆粒劑或其他口服劑型，進(jìn)入體內(nèi)后在胃腸液的作用下可自微乳化形成乳狀液，可以促進(jìn)其在胃腸道的吸收，從而提高了藥物生物利用度和療效。其成本低廉，穩(wěn)定性好，便于貯存和運(yùn)輸。
文檔編號A61P37/04GK101028461SQ200710027400
公開日2007年9月5日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日
發(fā)明者吳敏, 李穎, 黃光華 申請人:吳敏, 李穎, 黃光華