專利名稱：一種利拉萘酯復方藥物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于制藥領域，涉及一種利拉萘酯復方藥物及其制備方法。

背景技術：
真菌感染近年來呈明顯上升趨勢，據(jù)國內(nèi)一項調(diào)查表明真菌感染率從1978～1982年的2.2％，1983～1987年的3.2％上升至1988～1992年的5.1％。因這些疾病在日常生活中傳染途徑非常多，一旦染上，病人常日夜瘙癢而痛苦不堪，嚴重影響人們的日常生活和工作。
利拉萘酯(liranaftate)系角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑和細胞壁合成抑制劑，通過抑制真菌細胞的角鯊烯環(huán)氧化反應，阻遏細胞構成成分麥角固醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌活性，化學結(jié)構與托萘酯相似。
利拉萘酯的抗真菌活性為托萘酯的8倍，抗皮膚癬菌的效果較克霉唑更好。對毛發(fā)癬菌屬的最小抑菌濃度(MIC)＜0.05mg/ml，對小孢子菌屬和絮狀表皮癬菌特別有效。對托萘酯耐藥的曲霉菌屬對本品敏感。利拉萘酯用量少而副作用小，一日一次對皮膚基本上無刺激性。未曾報道具有誘變作用，口服毒性極低，動物實驗中，接受利拉萘酯2000mg/kg，未見有死亡現(xiàn)象。皮膚刺激性試驗結(jié)果表明利拉萘酯刺激性較益康唑、聯(lián)苯芐唑和托西萘酯均低，被認為是刺激性極低的藥品。
醋酸地塞米松系腎上腺皮質(zhì)激素類藥，具有抗炎、抗過敏作用，能抑制結(jié)締組織的增生，降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎性滲出量，抑制組胺及其他毒性物質(zhì)的形成和釋放。其化學名稱為16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。分子式C24H31FO6分子量434.50。
目前市售的利拉萘酯制劑僅有利拉萘酯單方組成，往往有著起效慢，療效短，療效差，癥狀改變不明顯、易復發(fā)等的缺點。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述缺點提供了一種利拉萘酯復方藥物，作為一種更有效的抗真菌藥物。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述利拉萘酯復方藥物的制備方法。
利拉萘酯和地塞米松配伍的作用發(fā)明人對大鼠進行研究證明，利拉萘酯經(jīng)皮吸收速度會因局部使用具有血管收縮作用的地塞米松而減慢。對兔子的實驗證實，預先用0.05％地塞米松霜劑可延遲藥物穿透皮膚，從而增加局部利拉萘酯的組織濃度，使抗微生物藥物在局部濃度維持一更長的時間。地塞米松的抗炎、抗過敏作用使利拉萘酯的療效增強，病癥改變迅速。
本發(fā)明的目的是通過下列技術措施實現(xiàn)的 一種利拉萘酯復方藥物，該藥物含有治療有效量的利拉萘酯與地塞米松。
所述的利拉萘酯復方藥物，該藥物含有下列重量比的組分利拉萘酯與地塞米松的重量比為1∶50～150∶1。
所述的利拉萘酯復方藥物，其劑型為藥劑學上允許的劑型。
藥劑學上允許的輔料根據(jù)所需的劑型可以是甘油、三乙醇胺、吐溫、水、硬脂酸、硬脂酸甘油脂、白凡士林、液體石蠟、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、油酸山梨坦、乳糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化硅、水滑石、丙二醇、表面活性劑等。
本發(fā)明抗真菌藥物組合物可制備劑型，包括注射劑、片劑、膠囊劑、酊劑、栓劑、眼膏劑、丸劑、滴眼劑、糖漿劑、顆粒劑、氣(粉)霧劑、口服溶液劑(混懸劑、乳劑)、噴霧劑、散劑、滴耳劑、滴鼻劑、軟膏劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、透皮貼劑、膜劑等所有藥學上允許的劑型。這些藥品用于體表真菌感染，如體癬、股癬、手足癬、花斑癬等的治療，亦可用于頭癬的治療。
所述的利拉萘酯復方藥物的制備方法，該方法是將治療有效量的利拉萘酯及地塞米松與藥劑學上允許的輔料制成所需劑型。
本發(fā)明有益效果 本發(fā)明利拉萘酯復方藥物的臨床使用觀察 一、本發(fā)明利拉萘酯復方乳膏劑與利拉萘酯單方乳膏劑對皮膚癬菌病的臨床療效比較觀察。
1、病例選擇標準按照《實用皮膚病診療手冊(第2版)》(歐陽恒、楊志波主編，2004年6月)并經(jīng)真菌學檢查確診為皮膚癬菌病，包括體癬、股癬、手足癬、花斑癬。
年齡17～63歲，平均為38±1.14歲。性別比例為男性∶女性＝1～1.05∶1。
2、治療方法本發(fā)明藥物組采用抗真菌藥物組合物(發(fā)明藥物組為利拉萘酯復方乳膏劑，其中A利拉萘酯∶地塞米松＝40∶1，含2wt％利拉萘酯及0.05wt％地塞米松的乳膏劑；B利拉萘酯∶地塞米松＝1∶40，含0.05wt％利拉萘酯及2wt％地塞米松的乳膏劑)，對照組采用利拉萘酯單方制劑(2wt％利拉萘酯單方乳膏劑)，使用方法均為病患局部涂抹，一天兩次(用量是患處涂抹均勻)。分別觀察用藥一周的療效、用藥三周臨床痊愈后第十周臨床復發(fā)率、痊愈所需時間。
3、療效判斷標準 臨床療效根據(jù)紅斑、丘疹、水皰、脫屑及瘙癢等癥狀體征判斷，其中 臨床痊愈癥狀體征完全消失； 顯效癥狀體征改善≥60％； 有效癥狀體征改善≥20％； 無效癥狀體征改善＜20％。
總有效率＝(臨床痊愈+顯效)/病例數(shù)。
真菌學痊愈標準病灶部位真菌鏡檢陰性，培養(yǎng)陰性。
4、臨床觀察數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果見表1～3。
表1、本發(fā)明利拉萘酯復方乳膏劑與利拉萘酯單方乳膏劑對皮膚癬菌病臨床用藥一周后療效比較。
表2、本發(fā)明利拉萘酯復方乳膏劑與利拉萘酯單方乳膏劑對皮膚癬菌病臨床用藥三周痊愈后第十周臨床復發(fā)率比較。
表3、本發(fā)明利拉萘酯復方乳膏劑與利拉萘酯單方乳膏劑對皮膚癬菌病的臨床療效比較(X+SD) *與對照組比較P＜0.05 5、結(jié)論實驗結(jié)果表明本發(fā)明利拉萘酯復方乳膏劑起效速度和療效明顯優(yōu)于利拉萘酯單方乳膏劑、臨床應用復發(fā)率明顯低于利拉萘酯單方乳膏劑，痊愈天數(shù)明顯也優(yōu)于利拉萘酯單方乳膏劑。
二、利拉萘酯和地塞米松配伍的安全性研究表明，利拉萘酯和地塞米松合用對雄性和雌性WistarAF2SPF大鼠的急性經(jīng)口毒性并無顯著增強。在皮膚毒性研究范圍內(nèi)進行的動物試驗結(jié)果也表明，兩藥合用有很好的局部和系統(tǒng)耐受性。在Draize試驗(Draize試驗是家兔眼刺激試驗，是檢測化學物質(zhì)對眼刺激程度的常規(guī)方法之一，在此是考察耐受性)中，兩藥合用未見角膜、虹膜及結(jié)膜的刺激作用。

具體實施例方式 以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。
實施例1、復方利拉萘酯混懸劑 配方利拉萘酯20g、地塞米松0.5g、甘油200g、三乙醇胺3g、吐溫(80)2g、水775ml； 制法利拉萘酯和地塞米松于甘油中70℃加熱溶解，保溫備用；三乙醇胺、吐溫80加入水中70℃溶解，邊攪拌邊加入上甘油溶液加完后保溫攪拌10分鐘，即得。
實施例2、復方利拉萘酯乳膏劑 配方利拉萘酯20g、地塞米松0.5g、硬脂酸100g、硬脂酸甘油脂70g、白凡士林120g、液體石蠟100g、甘油120g、十二烷基硫酸鈉10g、蒸餾水460ml； 制法取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液體石蠟加熱溶化為油相。另取甘油及蒸餾水加熱至90℃，再加入十二烷基硫酸鈉溶解為水相。然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪拌，直至冷卻，即得乳劑型基質(zhì)；將利拉萘酯和地塞米松加入上述基質(zhì)中，邊加邊攪拌，至均勻，即制得。
實施例3、復方利拉萘酯氣霧劑 配方油相利拉萘酯20g、地塞米松0.5g 水相甘油250ml、蒸餾水555ml 乳化劑聚山梨酯(80)30g、油酸山梨坦35g、十二烷基磺酸鈉20g 拋射劑F12(F12是二氯二氟甲烷) 962.5g 制法用聚山梨酯(80)、油酸山梨坦及十二烷基磺酸鈉作乳化劑，將油水兩相液體混合成乳劑，分裝成為175瓶，每瓶壓入5.5g F12，封閉即制得。
實施例4、復方利拉萘酯片劑 配方利拉萘酯20g、地塞米松0.5g、乳糖80g、糊精80g、微晶纖維素25g。
制備方法按處方取上述原輔料混合均勻，按常規(guī)法制成片劑1000片。
實施例5、復方利拉萘酯注射劑 配方利拉萘酯0.5g、地塞米松20g、丙二醇10ml、注射用水1000ml。
制備方法將利拉萘酯、地塞米松溶于丙二醇水溶液中，按注射液常規(guī)制備工藝制成注射液。
實施例6、利拉萘酯復方乳膏劑 配方利拉萘酯0.5g、地塞米松20g、硬脂酸100g、硬脂酸甘油脂70g、白凡士林120g、液體石蠟100g、甘油120g、十二烷基硫酸鈉10g、蒸餾水460ml； 制法取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液體石蠟加熱溶化為油相。另取甘油及蒸餾水加熱至90℃，再加入十二烷基硫酸鈉溶解為水相。然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪拌，直至冷卻，即得乳劑型基質(zhì)；將利拉萘酯和地塞米松加入上述基質(zhì)中，邊加邊攪拌，至均勻，即制得。
權利要求
1.一種利拉萘酯復方藥物，其特征在于該藥物含有治療有效量的利拉萘酯與地塞米松。
2.根據(jù)權利要求1所述的利拉萘酯復方藥物，其特征在于該藥物含有下列重量比的組分利拉萘酯與地塞米松的重量比為1∶50～150∶1。
3.根據(jù)權利要求1所述的利拉萘酯復方藥物，其特征在于其劑型為藥劑學上允許的劑型。
4.根據(jù)權利要求3所述的利拉萘酯復方藥物，其特征在于其劑型為注射劑、片劑、膠囊劑、酊劑、栓劑、眼膏劑、丸劑、滴眼劑、糖漿劑、顆粒劑、氣霧劑、粉霧劑、混懸劑、乳劑、噴霧劑、、散劑、滴耳劑、滴鼻劑、軟膏劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、透皮貼劑、膜劑。
5.如權利要求1或2所述的利拉萘酯復方藥物的制備方法，其特征在于該方法是將治療有效量的利拉萘酯及地塞米松與藥劑學上允許的輔料制成所需劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利拉萘酯復方藥物及其制備方法，該復方藥物含有治療有效量的利拉萘酯與地塞米松，其制備方法是將治療有效量的利拉萘酯及地塞米松與藥劑學上允許的輔料制成所需劑型。該復方藥物起效速度和療效明顯優(yōu)于利拉萘酯單方藥物，臨床應用復發(fā)率明顯低于利拉萘酯單方藥物，痊愈天數(shù)也明顯優(yōu)于利拉萘酯單方藥物。
文檔編號A61P31/10GK101108184SQ20071002611
公開日2008年1月23日 申請日期2007年8月15日 優(yōu)先權日2007年8月15日
發(fā)明者萍 郭 申請人:萍 郭