專利名稱：：一種藥物溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種以左西孟旦或其藥用鹽為活性成份的藥物溶液。
背景技術(shù)：
：左西孟旦(Levosimendan)為一種新類型的心力衰竭治療藥物^~~心肌癥性肌動(dòng)力藥，又稱鈣增敏劑。由芬蘭OrionCorporation研究開發(fā)，于2000年10月首次在瑞士上市，適用于急性代償失調(diào)性重癥慢性心力衰竭的住院后短期靜脈注射治療，當(dāng)常規(guī)藥物單獨(dú)使用療效不夠時(shí)，他被用作附加性治療。上市劑型為注射液，商品名Simdax，規(guī)格為5ml:12.5mg和10ml:25mg。該藥具有獨(dú)特的雙重作用模式，能增加心臟輸出，并使血管擴(kuò)張，在改善心臟泵血功能時(shí)并不增加心率，有效緩解癥狀，改善預(yù)后；本品也能使靜脈、動(dòng)脈和腦血管擴(kuò)張，降低前負(fù)荷和后負(fù)荷，改善冠狀血流。急性心肌梗死病人使用本品，其血液動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀均可獲得明顯改善。本品不影響心肌舒張，也不增加惡性心律失常危險(xiǎn)。在心肌缺血和再灌注損傷時(shí)具有心臟保護(hù)作用。本品耐受良好，與其他心血管系統(tǒng)藥物如(3阻滯劑，ACE抑制劑、鈣拮抗劑、硝酸酯類藥物、地高辛、華法林、阿司匹林等聯(lián)用時(shí)，一般較為安全。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，左西孟坦能增加心率、心輸出量、收縮期血流速率，減少左室舒張末壓力，降低全身血管阻力及平均冠脈舒張血流阻抗。與米力農(nóng)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，左西孟坦在增加心肌收縮力方面較米力農(nóng)明顯，且可顯著減少心肌耗氧量，心律紊亂發(fā)生率也明顯降低。國(guó)外的多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果也表明左西孟旦對(duì)治療急性代償性失調(diào)的重癥慢性心衰效果顯著，血液動(dòng)力學(xué)改變較同類藥物顯著，副作用更小，可降低心衰死亡率達(dá)43%，是新類型的治療心力衰竭的第一個(gè)藥物，也是此適應(yīng)癥療效最好的藥物之一。中國(guó)專利CN0081245.3公開左西孟旦的藥物溶液的技術(shù)，該專利公開了以乙醇為溶劑，加入PKa為2—4的有機(jī)酸和增溶劑，該專利在一定程度上針對(duì)左西孟旦的物理和化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了制劑研究，但其有機(jī)酸的重量體積比為0.03%—0.6%，用量較多，眾所周知，當(dāng)靜脈輸入藥物制劑中加入較多的有機(jī)酸時(shí)，會(huì)給患者的血管帶來(lái)巨大的刺激性，并且人體需要對(duì)這些有機(jī)酸進(jìn)行代謝，雖然這些有機(jī)酸對(duì)人體是無(wú)害的，但也不是有益的，加入無(wú)效成分的量越多，患者的負(fù)擔(dān)就越大；該專利沒有針對(duì)左西孟旦的化學(xué)性質(zhì)選擇增溶劑，只是想當(dāng)然的進(jìn)行確定，而沒有針對(duì)左西孟旦的分子性質(zhì)，進(jìn)行深入的研究，這些缺陷導(dǎo)致了左西孟旦或其藥用鹽這種不穩(wěn)定物質(zhì)，因?yàn)橹苿┑脑蛟斐纱罅康牟涣挤磻?yīng)，特別是左西孟旦或其藥用鹽降解產(chǎn)物產(chǎn)生的不良反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)使用重量體積比為0.001%0.01%的馬來(lái)酸可以促進(jìn)左西孟旦或其藥用鹽具有穩(wěn)定性，并且馬來(lái)酸的使用量減少了30倍以上；在選擇增溶劑的過(guò)程中，我們比較意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入聚維酮時(shí)，有效成分的穩(wěn)定性增加了，進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，使用聚維酮作為增溶劑比使用其它增溶劑，穩(wěn)定性充分提高。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到一種藥物溶液，以左西孟旦或其藥用鹽為活性成分，以無(wú)水乙醇為溶劑，藥物溶液中還包括馬來(lái)酸和增溶劑聚維酮。此藥物溶液的pH值為34。其中左西孟旦或其藥用鹽的重量體積比為0.2%0.3%;優(yōu)選左西孟旦或其藥用鹽重量體積比為0.25%。其中馬來(lái)酸重量體積比為0.001%0.01%。優(yōu)選馬來(lái)酸重量體積比為0.005%0,009%。其中聚維酮重量體積比為0.5%2%。優(yōu)選聚維酮重量體積比為1%。本發(fā)明中的無(wú)水乙醇指的是《中華人民共和國(guó)藥典》(2005年頒)中的無(wú)水乙醇；或者是按重量計(jì)含水量不高于0.3%的純乙醇。本發(fā)明所述的重量體積比指的是溶質(zhì)重量與藥物溶液體積的比，稱為重量體積比。本發(fā)明所述的馬來(lái)酸為丁烯二酸，無(wú)色單斜棱晶，熔點(diǎn)13914(TC，密度1.590克/厘米3(20°C)。易溶于水、乙醇、丙酮，其pKa值為1.92。本發(fā)明的左西孟旦理化性質(zhì)左西孟旦為黃色結(jié)晶性粉末；可溶于水；化學(xué)穩(wěn)定性至少4小時(shí)；在強(qiáng)堿溶液中迅速降解；辛烷與水比(即油水分配系數(shù))=10;pKa=6.3。在未加pH調(diào)節(jié)劑時(shí)左西孟旦溶液的pH為4.75，分子式為所述的左西孟旦藥用鹽為通過(guò)己知方法制備的左西孟旦的藥學(xué)上可接受的鹽。其藥學(xué)上可接受的鹽需要是有效的，優(yōu)選左西孟旦與堿金屬或堿土金屬形成的鹽。本申請(qǐng)聚維酮的分子式為對(duì)左西孟旦或其藥用鹽的無(wú)水乙醇溶液進(jìn)行的溶液pH值的相關(guān)性的試驗(yàn)表明，隨著左西孟旦溶液pH值降低，其物理穩(wěn)定性得到提高。而其化學(xué)穩(wěn)定性先增強(qiáng)后降低，在pH3-4時(shí)穩(wěn)定性最大，表現(xiàn)為有關(guān)物質(zhì)含量在此pH時(shí)基本不變。據(jù)此確定使其溶液穩(wěn)定的pH范圍為34。調(diào)節(jié)藥液的pH值到34，馬來(lái)酸的用量依重量體積比計(jì)為0.001%0.01%，調(diào)節(jié)藥液的pH值到3.5，馬來(lái)酸的用量依重量體積比計(jì)為0.005%0.009%。馬來(lái)酸可用作靜脈輸注藥物溶液的附加劑，而且加入量少，安全無(wú)毒。由于所涉及的左西孟旦藥物溶液須用水稀釋至更小濃度后使用，為了保證左西孟旦在稀釋后仍然保持良好的溶解性，我們還在所涉及的左西孟旦藥物溶液中加入了水增溶劑。出于以下考慮，所涉及的水增溶劑我們優(yōu)選了聚維酮(1)聚維酮有良好的增溶作用；(2)聚維酮和左西孟旦之間可能形成分子間氫鍵，從而利于左西孟旦藥物溶液的穩(wěn)定，至少不會(huì)破壞其穩(wěn)定性。左西孟旦分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>聚維酮結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>處方分析穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究l.馬來(lái)酸對(duì)左西孟旦或其藥用鹽化學(xué)穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法分別取左西孟旦或其藥用鹽2030克，在無(wú)水乙醇中溶解完全成10000ml溶液，分別加入不同重量體積比的馬來(lái)酸，分析降解產(chǎn)物的量，降解產(chǎn)物為(4-乙氧基-6-亞氨基-5-{4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫-卩達(dá)嗪-3-基)一苯基亞肼基}-5,6-二氮-1(H)-嘧啶-2-亞基)-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5，6-四氫-噠嗪-3-基)-苯偶氮基乙腈。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表l:_表1馬來(lái)酸對(duì)有效成分化學(xué)穩(wěn)定性研究_<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)論通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)馬來(lái)酸重量體積比為0.001%0.01%時(shí)，左西孟旦及其藥用鹽穩(wěn)定性較好，優(yōu)選馬來(lái)酸重量提級(jí)別為0.005%0.009%。2.增溶劑聚維酮對(duì)左西孟旦或其藥用鹽化學(xué)穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法分別取左西孟旦或其藥用鹽2030克，在無(wú)水乙醇中溶解完全成溶液10000ml，加入重量體積比0.007%的馬來(lái)酸，再加入不同重量體積比的聚維酮，分析降解產(chǎn)物的量，降解產(chǎn)物為(4-乙氧基-6-亞氨基-5-{4-(4-甲基-6-氧代-l，4,5,6-四氫-噠嗪-3-基)一苯基亞肼基}-5,6-二氮-1(11)-嘧啶-2-亞基)-4-(4-甲基-6-氧代-l,4,5,6-四氫-噠嗪-3-基)-苯偶氮基乙腈。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2:表2增溶劑聚維酮對(duì)左西孟旦或其藥用鹽的化學(xué)穩(wěn)定性聚維酮0小時(shí)24小時(shí)l個(gè)月重量體積比％室溫2—8'C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>實(shí)驗(yàn)結(jié)論通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)表明，增溶劑聚維酮對(duì)左西孟旦或其藥用鹽具有很好的穩(wěn)定性。3.左西孟旦無(wú)水乙醇溶液不同pH值下穩(wěn)定性的考察取左西孟旦0.2507g、0.2514g、0.2530g、0.2520g、0.25llg分別置于100ml量瓶中，加入50ml無(wú)水乙醇溶解。參照國(guó)外資料的pH值范圍，選用Pka,為1.92為的馬來(lái)酸作為pH值調(diào)節(jié)劑，pH值分別調(diào)節(jié)至1.04、2.01、3.10、4.08、5.03、6.13、7.02。藥液的過(guò)濾、灌裝及燈檢同上操作。測(cè)定樣品0天的有關(guān)物質(zhì)。取其中澄明度合格的樣品于25'C放置10天，考察樣品的顏色、外觀、澄明度、有關(guān)物質(zhì)的變化情況。結(jié)果見表3、表4。表3不同pH值左西孟旦無(wú)水乙醇溶液物理穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4不同pH值左西孟旦無(wú)水乙醇溶液化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注將上述左西孟旦或其藥用鹽重量換成不同克數(shù)，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果變化不大。結(jié)果分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，pH值高于5.0，樣品不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)增加68倍，pH值低于2.0，樣品有關(guān)物質(zhì)微有增加，樣品于pH值3.04.0的范圍內(nèi)穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)基本無(wú)變化。由上實(shí)驗(yàn)確定左西孟旦注射液的pH值范圍為34。具體實(shí)施例方式本發(fā)明所要求保護(hù)的具體技術(shù)方案，不限于下述實(shí)施例所表達(dá)的技術(shù)方案的具體組合。實(shí)施例1左西孟旦25克，馬來(lái)酸0.1克，聚維酮50克，取無(wú)水乙醇制備10000ml，制備注射制劑1000支。實(shí)施例2左西孟旦25克，馬來(lái)酸1克，聚維酮200克，取無(wú)水乙醇制備10000ml，制備注射制劑1000支。實(shí)施例3左西孟旦25克，馬來(lái)酸0.5克，聚維酮100克，取無(wú)水乙醇制備10000ml，制備注射制劑1000支。實(shí)施例4左西孟旦25克，馬來(lái)酸0.9克，聚維酮70克，取無(wú)水乙醇制備10000ml，制備注射制劑1000支。實(shí)施例5左西孟旦25克，馬來(lái)酸0.4克，聚維酮150克，取無(wú)水乙醇制備10000ml,制備注射制劑1000支。實(shí)施例6左西孟旦鈉鹽25克，馬來(lái)酸0.8克，聚維酮180克，取無(wú)水乙醇制備10000ml,制備注射制劑1000支。實(shí)施例7左西孟旦20克，馬來(lái)酸0.1克，聚維酮50克，取無(wú)水乙醇制備10000ml,制備注射制劑1000支。實(shí)施例8左西孟旦30克，馬來(lái)酸1克，聚維酮200克，取無(wú)水乙醇制備10000ml,制備注射制劑1000支。實(shí)施例9左西孟旦22克，馬來(lái)酸0.5克，聚維酮100克，取無(wú)水乙醇制備10000ml,制備注射制劑1000支。實(shí)施例10左西孟旦28克，馬來(lái)酸0.9克，聚維酮70克，取無(wú)水乙醇制備10000ml,制備注射制劑1000支。左西孟旦25克，馬來(lái)酸0.4克，聚維酮150克，取無(wú)水乙醇制備10000ml,制備注射制劑1000支。實(shí)施例12左西孟旦27克，馬來(lái)酸0.8克，聚維酮180克，取無(wú)水乙醇制備10000ml,制備注射制劑1000支。權(quán)利要求1.一種藥物溶液，以左西孟旦或其藥用鹽為活性成分，以無(wú)水乙醇為溶劑，藥物溶液中還包括馬來(lái)酸和增溶劑聚維酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其pH值為34。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中左西孟旦或其藥用鹽的重量體積比為0.2%0.3%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中左西孟旦或其藥用鹽的重量體積比為0.25%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中馬來(lái)酸的重量體積比為0.001%0.01%。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中馬來(lái)酸的重量體積比為0.005%0扁％。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中聚維酮的重量體積比為0.5%2%。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中聚維酮的重量體積比為1%。全文摘要本發(fā)明公開了藥物溶液，以左西孟旦或其藥用鹽為活性成分，以無(wú)水乙醇為溶劑，藥物溶液中還包括馬來(lái)酸和增溶劑聚維酮。其中藥物溶液的pH值為3～4，其中左西孟旦或其藥用鹽重量體積比為0.2％～0.3％，優(yōu)選為0.25％；其中馬來(lái)酸重量體積比為0.001％～0.01％，優(yōu)選為0.005％～0.009％；其中聚維酮體積重量比為0.5％～2％，優(yōu)選為1％；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，本申請(qǐng)藥物溶液具有更好的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K47/10GK101305984SQ20071002239公開日2008年11月19日申請(qǐng)日期2007年5月16日優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日發(fā)明者王玉喜申請(qǐng)人:南京新港醫(yī)藥有限公司