專利名稱：：一種雙唑泰泡騰片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥品，特別涉及的是一種雙唑泰泡騰片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：雙唑泰是一種婦科常用非處方藥品，屬于藥典產(chǎn)品。雙唑泰是治療陰道炎的綜合性藥物，其中的甲硝唑是治療滴蟲性陰道炎的首選藥物；克霉唑為廣譜抗真菌藥，對念珠菌性陰道炎療效最好；醋酸氯已定為廣譜殺菌劑，對細菌性陰道炎、混合性陰道炎療效好。上述三種主藥合用具有協(xié)同作用，因此雙唑泰對于陰道炎治療效果比其它單一用藥效果更好。我國專利先后授予了多項雙唑泰制劑的專利權(quán)，例如已授予專利權(quán)的雙唑泰膏、雙唑泰泡騰片及其制備方法、雙唑泰制劑及其制備方法等。已公開的各種藥物制劑組份有各自不同的藥效及特點，在市場上廣泛使用。由市場反饋信息知雙唑泰泡騰片的使用較為廣泛，但其藥效欠佳，因此申請人對雙唑泰泡騰片分析發(fā)現(xiàn)在市場上廣泛銷售使用的雙唑泰泡騰片藥物制劑組份均為94113652.3號專利公開的內(nèi)容。進一步研究表明94113652.3號專利的組份具有明顯的不足:當(dāng)雙唑泰泡騰片在患處起效時，該組份中的枸椽酸、硼酸、碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)生成枸櫞酸鈉或硼酸鈉，從而降低醋酸氯己定的藥物療效，特別是對細菌性和混合性感染的療效大幅降低，使三藥合用的協(xié)同作用明顯降低。另外，94113652.3號專利公開的制劑組份影響醋酸氯己定的含量測定，按照國家標準YBH30862005的含量測定方法測定醋酸氯己定不合格。公知的雙唑泰泡騰片還存在穩(wěn)定性缺陷，即隨著儲存時間的延長，其發(fā)泡量逐漸下降，直至不合格，從而導(dǎo)致患者在藥物有效期內(nèi)使用時，儲存時間越長其藥效是逐漸降低的，患者并不知情，易使患者治療疾病產(chǎn)生誤區(qū)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是，提供一種雙唑泰泡騰片及其制備工藝，它能夠解決已有技術(shù)的不足，使醋酸氯己定的藥效正常發(fā)揮，能使三藥合用產(chǎn)生協(xié)同作用，使治愈率及有效率大幅提高，而且不影響雙唑泰泡騰片中的醋酸氯己定的含量測定，同時發(fā)泡量高，在儲存期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，不影響藥效。本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的，通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)一種雙唑泰泡騰片，每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.108—0.162g、酒石酸0.012—0.018g、碳酸氫鈉0.12—0.18g、淀粉0.02—0.04g、糊精0.003—0.007g、羥丙纖維素0.007—0.013g、滑石粉0.01—0.017g、十二垸基硫酸鈉0.01—0.02g及聚維酮K30水溶液適量。所述的一種雙唑泰泡騰片，每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氫鈉0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉O.Olg、十二烷基硫酸鈉0.012g及聚維酮K30水溶液適量。所述的一種雙唑泰泡騰片，每片含下述組份甲硝唑0.2§、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.122g、酒石酸0.014g、碳酸氫鈉0.144g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。所述的一種雙唑泰泡騰片，每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氫鈉0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉0.012g、十二垸基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。所述的一種雙唑泰泡騰片，酒石酸、富馬酸及碳酸氫鈉的重量比為1:8.7:10.3。所述的一種雙唑泰泡騰片的制備工藝，包括以下工藝步驟(1)將甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它輔料分別粉碎，過80目篩備用；(2)按配比量稱取各種原輔料；(3)配制15。/。的聚維酮K30水溶液；(4)將甲硝唑、克霉唑、碳酸氫鈉、羥丙纖維素、淀粉、糊精混合均勻，加入15。/。的聚維酮K30水溶液制軟材，過18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過14目篩整粒，得到顆粒l;(5)將醋酸氯己定、酒石酸、富馬酸混合均勻，加入15%聚維酮K30水溶液制軟材，過18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過14目篩整粒制得顆粒2;(6)將滑石粉、十二垸基硫酸鈉與顆粒l、2混合均勻；(7)測定顆粒含量，依據(jù)顆粒含量確定片重進行壓片。本發(fā)明的優(yōu)點之一是:使雙唑泰泡騰片在治療單純性真菌、細菌、滴蟲感染性陰道炎及混合感染疾病時，能夠產(chǎn)生極好的協(xié)同作用，其中富馬酸、酒石酸及碳酸氫鈉的泡騰劑組合對醋酸氯己定的藥效無任何影響，其殺菌效果明顯優(yōu)于公知技術(shù)效果。驗證試驗如下為了驗證泡騰劑對醋酸氯己定藥物療效的影響，我們進行了抑殺菌試驗。分別配制三種供試液0.15%的醋酸氯己定水溶液；按本發(fā)明泡騰劑(酒石酸、富馬酸、碳酸氫鈉)的組份配制0.15%的醋酸氯己定溶液；按專利94113652.3泡騰劑(枸櫞酸、硼酸、碳酸氫鈉)的配比配制0.15%的醋酸氯己定溶液。取金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌24小時新鮮培養(yǎng)物，用以生理鹽水溶液洗脫制成試驗濃度的菌懸液備用。將菌懸液與有機干擾物按1:l混勻，置19一21。C水浴中5min。取菌液lml加入含藥液的試管中，作用至預(yù)定時間，吸取0.5ml菌藥混合液加入4.5ml中和劑中，混勻。取混合樣液l.Oml作傾注普通營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)計數(shù)，計算殺菌率。試驗結(jié)果表明，按本發(fā)明泡騰劑配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液(見表2)對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌分別作用5分鐘，平均殺菌率均>90%，與0.15%的醋酸氯己定水溶液(見表1)的平均殺菌率無明顯差別；按專利94113652.3所述泡騰劑配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液(見表3)平均殺菌率僅為60%左右，明顯低于0.15%的醋酸氯己定水溶液的平均殺菌率。由此可見公知的雙唑泰泡騰片制劑處方用硼酸、枸櫞酸和碳酸鈉作泡騰劑影響其有效成分醋酸氯己定的殺菌效果，而采用本發(fā)明所述的酒石酸、富馬酸和碳酸氫鈉作為泡騰劑不影響醋酸氯己定的殺菌效果。表l0.15%的醋酸氯己定水溶液抑殺菌試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3按專利CN1038557C泡騰劑配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明泡騰片組份中的富馬酸酸性較弱，酒石酸酸性較強，因此富馬酸與碳酸氫鈉反應(yīng)和緩，酒石酸與碳酸氫鈉反應(yīng)劇烈，在該配比下兩種有機酸與碳酸氫鈉反應(yīng)發(fā)出的氣泡多而持久，形成的泡沬豐富，使藥物均勻分布在大量泡沫中，藥物與患處接觸充分且時間長，以發(fā)揮更好的藥效。本發(fā)明的優(yōu)點之二在于本發(fā)明制劑組份不影響醋酸氯己定的含量測定，按照YBH30862005含量測定項下方法檢測，醋酸氯己定含量合格。為此，按照YBH30862005方法做了醋酸氯己定的回收率試驗，其結(jié)果見下表-表4醋酸氯己定回收率試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明，以枸櫞酸、硼酸及碳酸鈉作為泡騰劑影響醋酸氯己定的含量測定，本發(fā)明的泡騰劑(富馬酸、酒石酸及碳酸氫鈉)不影響醋酸氯己定的含量測定。本發(fā)明還具有發(fā)泡量不低于18ml的優(yōu)點，從而保證了本發(fā)明藥品質(zhì)量的長期穩(wěn)定。按本發(fā)明制備方法制備的三批雙唑泰陰道泡騰片測定結(jié)果見表5。表5雙唑泰陰道泡騰片的測定結(jié)果項目030901030902030903性狀白色片，表面有輕微的隱斑白色片,表面有輕微的隱斑白色片,表面有輕微的隱斑酸度4.44.34.3發(fā)泡量(ml)18.220.218.5入s甲硝唑3A克霉唑(%)醋酸氯己定99.6599.6598.5299.2999.9098.3199.2899.1198.97由表5可知，按本發(fā)明所述制得雙唑泰陰道泡騰片，按國家藥品標準YBH30862005測定其各項指標均合格，而且發(fā)泡量較高，不低于18ml。本發(fā)明藥品經(jīng)過6個月的加速試驗及24個月的長期試驗表明，其性狀、酸度、發(fā)泡量、甲硝唑、克霉唑及醋酸氯己定的含量等指標均無明顯變化，在有效期(2年)內(nèi)不產(chǎn)生發(fā)泡量逐漸下降，進而影響藥效的現(xiàn)象。將本發(fā)明提供的雙唑泰陰道泡騰片委托山東省新藥藥理研究中心以健康新西蘭兔進行刺激性試驗。試驗結(jié)果表明雙唑泰陰道泡騰片對新西蘭兔陰道無明顯刺激作用。本發(fā)明藥品在有效期的最后6個月經(jīng)過患者使用后表明滴蟲性癥狀患者用藥后的有效率為100%，癥狀全部消失的為93.3%;霉菌性癥狀患者用藥后的有效率為96%，癥狀全部消失的為89.5%;細菌性癥狀患者用藥后的有效率為96%，癥狀全部消失的為72%;混合性癥狀的患者用藥后的有效率為94.4%，癥狀全部消失的61.8%。上述數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明藥品的療效顯著，本發(fā)明藥效明顯高于公知技術(shù)，并表明在有效期內(nèi)使用對療效沒有任何影響。具體實施方式本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.108—0.162g、酒石酸0.012—0.018g、碳酸氫鈉0.12—0.18g、淀粉0.02—0.04g、糊精0.003—0.007g、羥丙纖維素0.007—0.013g、滑石粉0.01—0.017g、十二烷基硫酸鈉0.01—0.02g及聚維酮K30水溶液適量。所述的酒石酸、富馬酸及碳酸氫鈉的重量比為1:8.7:10.3。實施例1本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氫鈉0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羥丙纖維素0.01g、滑石粉0.01g、十二烷基硫酸鈉0.012g及聚維酮K30水溶液適量。實施例2本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0,122g、酒石酸0.014g、碳酸氫鈉(X144g、淀粉0.03g、糊精0.005、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。實施例3本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氫鈉0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。實施例4本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.109g、酒石酸0.0125g、碳酸氫鈉0.129g、淀粉0.02g、糊精0.003g、羥丙纖維素0.007g、滑石粉O.Olg、十二垸基硫酸鈉O.Olg及聚維酮K30水溶液適量。實施例5本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.148g、酒石酸0.017g、碳酸氫鈉0.175g、淀粉0.04g、糊精0.007g、羥丙纖維素0.013g、滑石粉0.017g、十二烷基硫酸鈉0.02g及聚維酮K30水溶液適量。本發(fā)明上述藥品可按以下工藝步驟制作-(1)將甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它輔料分別粉碎，過80目篩備用；(2)按配比量稱取各種原輔料；(3)配制15y。的聚維酮K30水溶液；(4)將甲硝唑、克霉唑、碳酸氫鈉、羥丙纖維素、淀粉、糊精混合均勻，加入15。/。的聚維酮K30水溶液制軟材，過18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過14目篩整粒，得到顆粒l;(5)將醋酸氯己定、酒石酸、富馬酸混合均勻，加入15%聚維酮K30水溶液制軟材，過18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過14目篩整粒制得顆粒2;(6)將滑石粉、十二烷基硫酸鈉與顆粒l、2混合均勻；(7)測定顆粒含量，依據(jù)顆粒含量確定片重進行壓片。權(quán)利要求1、一種雙唑泰泡騰片，其特征在于每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.108-0.162g、酒石酸0.012-0.018g、碳酸氫鈉0.12-0.18g、淀粉0.02-0.04g、糊精0.003-0.007g、羥丙纖維素0.007-0.013g、滑石粉0.01-0.017g、十二烷基硫酸鈉0.01-0.02g及聚維酮K30水溶液適量。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙唑泰泡騰片，其特征在于每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氫鈉0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羥丙纖維素0.01g、滑石粉0.01g、十二烷基硫酸鈉0.012g及聚維酮K30水溶液適量。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙唑泰泡騰片，其特征在于每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.122g、酒石酸0.014g、碳酸氫鈉0.144g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素0.01g、滑石粉0.012g、十二垸基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙唑泰泡騰片，其特征在于每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氫鈉0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素0.01g、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2、3或4任一項所述的一種雙唑泰泡騰片，其特征在于酒石酸、富馬酸及碳酸氫鈉的重量比為1:8.7:10.3。6、權(quán)利要求l一5任一項所述的一種雙唑泰泡騰片的制備工藝，其特征在于包括以下工藝步驟(1)將甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它輔料分別粉碎，過80目篩備用；(2)按配比量稱取各種原輔料；(3)配制15n/。的聚維酮K30水溶液；(4)將甲硝唑、克霉唑、碳酸氫鈉、羥丙纖維素、淀粉、糊精混合均勻，加入15。/。的聚維酮K30水溶液制軟材，過18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過14目篩整粒，得到顆粒l;(5)將醋酸氯己定、酒石酸、富馬酸混合均勻，加入15%聚維酮K30水溶液制軟材，過18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過14目篩整粒制得顆粒2;(6)將滑石粉、十二烷基硫酸鈉與顆粒l、2混合均勻；(7)測定顆粒含量，依據(jù)顆粒含量確定片重進行壓片。全文摘要本發(fā)明公開了一種雙唑泰泡騰片及其制備工藝，每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.108-0.162g、酒石酸0.012-0.018g、碳酸氫鈉0.12-0.18g、淀粉0.02-0.04g、糊精0.003-0.007g、羥丙纖維素0.007-0.013g、滑石粉0.01-0.017g、十二烷基硫酸鈉0.01-0.02g及聚維酮K30水溶液適量。其制備工藝將上述組份混合制得顆粒1和顆粒2，將滑石粉、十二烷基硫酸鈉與顆粒1、2混合均勻；測定顆粒含量，依據(jù)顆粒含量確定片重進行壓片。本發(fā)明能夠解決已有技術(shù)的不足，使醋酸氯己定的藥效正常發(fā)揮，能使三藥合用產(chǎn)生協(xié)同作用，使治愈率及有效率大幅提高，同時發(fā)泡量高，在儲存期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，不影響藥效。文檔編號A61K31/4164GK101152176SQ200710014870公開日2008年4月2日申請日期2007年9月3日優(yōu)先權(quán)日2007年9月3日發(fā)明者曼蘇申請人:山東龍山制藥有限公司