專利名稱：外用醋氯芬酸凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品，是一種外用醋氯芬酸凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
醋氯芬酸是苯乙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，化學(xué)名稱為2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氧基乙酸，1992年在西班牙上市，劑型為100mg片劑，口服一日兩次，每次100mg，主要治療退化性關(guān)節(jié)疾病的誘發(fā)階段，慢性關(guān)節(jié)炎，慢性游走型關(guān)節(jié)炎，慢性關(guān)節(jié)強(qiáng)直性背椎炎及各種炎癥引起的疼痛如腰痛、牙痛等疾病，醋氯芬酸雖具有用藥安全，療效好等特點(diǎn)，但其口服后對(duì)腸胃會(huì)產(chǎn)生某些不適感，并有時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭暈、肝臟酶升高等癥狀，因此，近幾年韓國(guó)等某些科研機(jī)構(gòu)研制了醋氯芬酸組合物，以期降低給藥量，提高醋氯芬酸在胃腸道內(nèi)的溶出速率，減少對(duì)胃腸的刺激等不良癥狀，這些劑型有片劑、膠囊等均為口服劑型。為此，本領(lǐng)域希望研制醋氯芬酸的外用藥劑，以徹底消除其口服藥的不足，我國(guó)在2004年曾有文獻(xiàn)報(bào)道了醋氯芬酸溶液體外透皮吸收的研究，但未對(duì)適用的透皮劑型做進(jìn)一步研究，特別是對(duì)醋氯芬酸凝膠劑從未有報(bào)道適用的組份及用量范圍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種外用醋氯芬酸凝膠劑及其制備方法，使它對(duì)皮膚的刺激性小、通透性好，在不同地區(qū)的氣溫環(huán)境下穩(wěn)定性好，不易變質(zhì)，可直接涂于病灶部位，對(duì)全身無(wú)毒副作用。
本發(fā)明經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)對(duì)各組份篩選后提出的方案是外用醋氯芬酸凝膠劑，它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸0.5-8份、有機(jī)溶劑5-50份、抑菌劑0.001-10份、PH調(diào)節(jié)劑0.01-2份、卡波姆0.5-8份和抗氧劑0.01-5份，余量為水。
進(jìn)一步的方案是它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸0.5-8份；丙二醇、乙醇、甘油、丙三醇或聚乙二醇5-50份；苯扎氯銨、苯扎溴銨、柳硫汞、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯和尼泊金甲酯0.001-10份；碳酸鈉、氫氧化鈉或檸檬酸鈉0.01-2份；卡波姆0.5-8份和亞硫酸氫鈉；維生素C、L-半胱氨酸；硫代乙酸或硫代甘油0.01-5份，余量為水。
進(jìn)一步的方案是它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸0.5-8份、丙二醇或丙三醇5-50份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.001-1份、碳酸鈉或檸檬酸鈉0.01-2份、卡波姆941、卡波姆934或卡波姆940 0.5-8份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-5份，余量為水。
再進(jìn)一步的方案是它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸1-4份、丙二醇或丙三醇5-40份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.01-1份、碳酸鈉或檸檬酸鈉0.02-1.5份、卡波姆940 1-5份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-1份，余量為水。
更進(jìn)一步的方案是它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸1-2份、丙二醇或丙三醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、碳酸鈉或檸檬酸鈉0.03-1份、卡波姆940 1-3份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-0.5份，余量為水。
優(yōu)選的方案之一是它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸1-2份、丙三醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、碳酸鈉0.03-1份、卡波姆940 1-3份和硫代甘油0.01-0.5份，余量為水。
優(yōu)選的方案之二是它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸1-2份、丙二醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、檸檬酸鈉0.03-1份、卡波姆940 1-3份和L-半胱氨酸0.01-0.5份，余量為水。
所述的外用醋氯芬酸凝膠劑的制備方法，是按重量配比取卡波姆撒于水面，靜置12-36小時(shí)，攪拌均勻，得到凝膠基質(zhì)備用，按重量配比取有機(jī)溶劑、抑菌劑和抗氧劑加入適量水?dāng)嚢杌虺暼芙夂笈c凝膠基質(zhì)混合均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH為3.5-7，優(yōu)選PH4-6，調(diào)成凝膠，最后按重量配比將醋氯芬酸加入凝膠中攪拌或研磨均勻即成本發(fā)明醋氯芬酸凝膠劑。
本發(fā)明組份中的尼泊金丙酯和尼泊金甲酯混合的比例為1∶4-10。
本發(fā)明篩選的組份及重量配比經(jīng)過(guò)毒理學(xué)試驗(yàn)、透皮吸收實(shí)驗(yàn)及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證明具有如下優(yōu)點(diǎn)可直接涂抹在關(guān)節(jié)或病灶部位，經(jīng)按摩，藥物可安全滲入皮膚內(nèi)，透皮吸收性好，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，可減少用藥次數(shù)，每日2-3次，每次1-2g，對(duì)皮膚的刺激性極小，通透性好，療效顯著，對(duì)人體肝臟等內(nèi)臟無(wú)任何刺激，在不同地區(qū)的氣溫環(huán)境下穩(wěn)定性好，不易變質(zhì)，適于長(zhǎng)期貯存，無(wú)油膩感，無(wú)毒副作用，使用安全方便，特別是，醋氯芬酸化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，遇水易分解，而本發(fā)明可有效控制其分解，保證了本發(fā)明產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)及透皮吸收實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下1、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察了光照、溫度(40±1℃，-15±2℃，光照)因素對(duì)醋氯芬酸凝膠穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明醋氯芬酸凝膠各項(xiàng)指標(biāo)均未見明顯變化。

用常規(guī)加速試驗(yàn)(30±2℃，RH75％)6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)變化。

2、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)皮膚刺激試驗(yàn)在豚鼠皮膚過(guò)敏試驗(yàn)中，分別一次或多次涂抹皮膚，醋氯芬酸凝膠和基質(zhì)均未出現(xiàn)紅斑和水腫，結(jié)果表明醋氯芬酸凝膠對(duì)皮膚無(wú)刺激作用。
(2)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)在豚鼠皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)中，將醋氯芬酸凝膠涂抹于脫毛區(qū)，間隔1周連續(xù)三次，最后一次致敏后14天，將本品涂于右側(cè)激發(fā)區(qū)域，結(jié)果未出現(xiàn)紅斑和水腫，試驗(yàn)表明醋氯芬酸凝膠無(wú)皮膚過(guò)敏作用。
3、透皮吸收實(shí)驗(yàn)采用TT-18/TT-6透皮吸收儀，用大鼠皮對(duì)本品和西班牙Airtal DifucremR霜?jiǎng)┻M(jìn)行透皮吸收的對(duì)比試驗(yàn)，累計(jì)滲透量結(jié)果如下圖所示。
表1醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)據(jù)

表2醋氯芬酸凝膠與Airtal DifucremR霜?jiǎng)┎煌瑫r(shí)間的滲透濃度及累計(jì)滲透量；醋氯芬酸凝膠與Airtal DifucremR霜?jiǎng)┩钙だ塾?jì)滲透量-時(shí)間曲線圖為圖2。

結(jié)果表明，本品12小時(shí)累計(jì)滲透量好于Airtal DifucremR霜?jiǎng)?br> 試驗(yàn)表明，本發(fā)明的醋氯芬酸凝膠通過(guò)透皮吸收，致使藥物直接作用于關(guān)節(jié)或疼痛部位，起效快，降低了全身血藥濃度，減少了全身副作用。


圖1為本發(fā)明的醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)曲線圖；圖2為本發(fā)明的醋氯芬酸凝膠與Airtal DifucremR霜?jiǎng)┩钙だ塾?jì)滲透量-時(shí)間曲線圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供如下實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述以100g藥劑計(jì)，下述各組份的重量配比是1、醋氯芬酸0.5g、丙二醇5g、尼泊金乙酯10g、碳酸鈉0.01g、卡波姆940 0.5g和硫代甘油5g，余量為水。
2、醋氯芬酸7g、丙二醇10g、尼泊金乙酯0.001g、碳酸鈉0.03g、卡波姆940 0.5g和硫代甘油0.01g，余量為水。
3、醋氯芬酸8g丙二醇20g、尼泊金乙酯0.2g、碳酸鈉1.5g、卡波姆940 2g和維生素Clg，余量為水。
4、醋氯芬酸3g、丙二醇25g、苯扎氯銨1.5g、碳酸鈉0.2g、卡波姆940 1g和硫代甘油3g，余量為水。
5、醋氯芬酸4g、乙醇30g、柳硫汞2g、碳酸鈉2g、卡波姆9417g和硫代乙酸2g，余量為水。
6、醋氯芬酸6g、甘油35g、尼泊金乙酯3g、碳酸鈉1.2g、卡波姆934 1.5g和硫代甘油1.6g，余量為水。
7、醋氯芬酸8g、丙二醇40g、尼泊金乙酯5g、氫氧化鈉0.5g、卡波姆940 0.8g和硫代甘油0.06g，余量為水。
8、醋氯芬酸2g、聚乙二醇50g、尼泊金乙酯6g、碳酸鈉1.5g、卡波姆940 3g和硫代甘油0.01g，余量為水。
9、醋氯芬酸1g、丙三醇6g、尼泊金甲酯0.0009g、尼泊金丙酯0.0001g、檸檬酸鈉1.5g、卡波姆940 3g和L-半胱氨酸0.5g，余量為水。
10、醋氯芬酸2g、丙三醇8g、尼泊金甲酯0.8g、尼泊金丙酯0.2g、檸檬酸鈉1g、卡波姆940 2g和L-半胱氨酸1g，余量為水。
11、醋氯芬酸1.5g、丙三醇40g、尼泊金甲酯0.09g、尼泊金丙酯0.01、檸檬酸鈉0.5g、卡波姆940 1.5g和L-半胱氨酸0.09g，余量為水。
12、醋氯芬酸1.2g、丙三醇21g、尼泊金甲酯0.5g、尼泊金丙酯0.05、檸檬酸鈉0.05g、卡波姆940 1.2g和L-半胱氨酸0.06g，余量為水。
13、醋氯芬酸1.6g、丙三醇19g、尼泊金甲酯9g、尼泊金丙酯1g、檸檬酸鈉0.03g、卡波姆940 1g和L-半胱氨酸0.08g，余量為水。
上述各組份按照重量配比取卡波姆撒于水面，靜置12-36小時(shí)，可以是12小時(shí)，15小時(shí)，20小時(shí)或36小時(shí)均可，攪拌均勻，得到凝膠基質(zhì)備用，按重量配比取有機(jī)溶劑、抑菌劑和抗氧劑加入適量水?dāng)嚢杌虺暼芙夂笈c凝膠基質(zhì)混合均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH為3.5-7，優(yōu)選PH值為4-6，調(diào)成凝膠，最后按重量配比將醋氯芬酸加入凝膠中攪拌或研磨均勻即成本發(fā)明醋氯芬酸凝膠劑。
本發(fā)明不被限制在本實(shí)施例之中。
權(quán)利要求
1.外用醋氯芬酸凝膠劑，其特征在于它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸0.5-8份、有機(jī)溶劑5-50份、抑菌劑0.001-10份、PH調(diào)節(jié)劑0.01-2份、卡波姆0.5-8份和抗氧劑0.01-5份，余量為水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用醋氯芬酸凝膠劑，其特征在于它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸0.5-8份、丙二醇、乙醇、甘油、丙三醇或聚乙二醇5-50份、苯扎氯銨、苯扎溴銨、柳硫汞、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯和尼泊金甲酯0.001-10份、碳酸鈉、氫氧化鈉或檸檬酸鈉0.01-2份、卡波姆0.5-8份和亞硫酸氫鈉、維生素C、L-半胱氨酸、硫代乙酸或硫代甘油0.01-5份，余量為水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的外用醋氯芬酸凝膠劑，其特征在于它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸0.5-8份、丙二醇或丙三醇5-50份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.001-1份、碳酸鈉或檸檬酸鈉0.01-2份、卡波姆941、卡波姆934或卡波姆940 0.5-8份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-5份，余量為水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的外用醋氯芬酸凝膠劑，其特征在于它足以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸1-4份、丙二醇或丙三醇5-40份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.01-1份、碳酸鈉或檸檬酸鈉0.02-1.5份、卡波姆9401-5份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-1份，余量為水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的外用醋氯芬酸凝膠劑，其特征在于它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸1-2份、丙二醇或丙三醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、碳酸鈉或檸檬酸鈉0.03-1份、卡波姆9401-3份和硫代甘油或L-半胱氨酸0.01-0.5份，余量為水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的外用醋氯芬酸凝膠劑，其特征在于它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸1-2份、丙三醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、碳酸鈉0.03-1份、卡波姆9401-3份和硫代甘油0.01-0.5份，余量為水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)所述的外用醋氯芬酸凝膠劑，其特征在于它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸1-2份、丙二醇10-30份、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯0.05-0.5份、檸檬酸鈉0.03-1份、卡波姆9401-3份和L-半胱氨酸0.01-0.5份，余量為水。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的外用醋氯芬酸凝膠劑的制備方法，其特征在于按重量配比取卡波姆撒于水面，靜置12-36小時(shí)，攪拌均勻，得到凝膠基質(zhì)備用，按重量配比取有機(jī)溶劑、抑菌劑和抗氧劑加入適量水?dāng)嚢杌虺暼芙夂笈c凝膠基質(zhì)混合均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH為3.5-7，優(yōu)選PH4-6，調(diào)成凝膠，最后按重量配比將醋氯芬酸加入凝膠中攪拌或研磨均勻即成本發(fā)明醋氯芬酸凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種外用醋氯芬酸凝膠劑及其制備方法，它是以100重量份計(jì)由下述各組份按重量配比組成的藥劑醋氯芬酸0.5－8份、有機(jī)溶劑5－50份、抑菌劑0.001－10份、pH調(diào)節(jié)劑0.01－2份、卡波姆0.5－8份和抗氧劑0.01－5份，余量為水。制備方法是將上述各組份按照重量配比取卡波姆撒于水面，靜置后攪拌均勻得到凝膠基質(zhì)備用，按重量配比取有機(jī)溶劑、抑菌劑和抗氧劑加入適量水?dāng)嚢杌虺暼芙夂笈c凝膠基質(zhì)混合均勻，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH為3.5－7調(diào)成凝膠，最后按重量配比將醋氯芬酸加入凝膠中攪拌或研磨均勻即成本發(fā)明醋氯芬酸凝膠劑。本發(fā)明可直接涂抹在關(guān)節(jié)或病灶部位，通透性好，療效顯著，不易變質(zhì)，適于長(zhǎng)期貯存，無(wú)油膩感，無(wú)毒副作用，使用安全方便等。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101019850SQ20071001324
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2007年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月18日
發(fā)明者夏澤寬, 孫秀芹 申請(qǐng)人:夏澤寬, 孫秀芹