專利名稱：恢復(fù)正常呼吸節(jié)律的基于s-亞硝基硫醇的復(fù)方藥品的制作方法
恢復(fù)正常呼吸節(jié)律的基于s-亞硝基硫醇的復(fù)方藥品
背景技術(shù)：
正常的呼吸控制是復(fù)雜的過程，其涉及到身體對化學(xué)刺激 比如血液、組織和腦中的二氧化碳、pH和氧水平的判讀(interpretation) 和響應(yīng)。呼吸控制也受覺醒狀態(tài)的影響(即，患者是否是醒著的還是 睡著的)。在腦髓內(nèi)存在判讀影響呼吸的各種信號以及給執(zhí)行呼吸工作 的肌肉發(fā)出命令的呼吸控制中心。重要的肌肉群位于腹、膈、咽和胸。 然后，位于中樞和末梢的感受器向腦的中樞呼吸控制區(qū)域提供輸入信 號，該中樞呼吸控制區(qū)域能夠?qū)ψ兓难跣枨笞鞒龇磻?yīng)。正常的呼吸節(jié)律主要由身體對二氧化碳(C02)水平變化
的快速響應(yīng)來維持。增高的C02水平對身體發(fā)出信號以便增加呼吸頻 率和深度來產(chǎn)生較高的氧水平和隨后較低的C02水平。相反，低C02 水平由于對呼吸的剌激缺乏而可能導(dǎo)致呼吸暫停(不呼吸)階段。這 是當(dāng)人換氣過度時所發(fā)生的情況。除了腦的作用外，呼吸控制還是來自外周化學(xué)感受器和中 樞化學(xué)感受器的反饋的結(jié)果一盡管各自的確切作用未知。存在許多種以正常呼吸節(jié)律的喪失為該疾病的原發(fā)特征或 者繼發(fā)特征的疾病。呼吸節(jié)律控制的原發(fā)喪失的例子是呼吸暫停(中 樞性的、混合性的和阻塞性的，其中呼吸反復(fù)停止10到60秒)和先 天性中樞通氣不足綜合癥。呼吸節(jié)律的繼發(fā)喪失可能是起因于慢性心 肺疾病(如，心力衰竭、慢性支氣管炎、肺氣腫和臨近呼吸衰竭)、過 量的體重(如，肥胖-通氣不足綜合癥)、 一些藥物(如，麻醉劑、鎮(zhèn)靜 劑、抗焦慮劑、安眠葯、酒精、麻醉性鎮(zhèn)痛藥)和/或影響神經(jīng)系統(tǒng)的 因素(如，中風(fēng)、腫瘤、外傷、輻射損傷、ALS)。在慢性阻塞性肺疾 病中——其中身體暴露于長期的低水平氧中，身體通過腎臟介導(dǎo)的碳 酸氫鹽的保留適應(yīng)于較低的pH，所述碳酸氫鹽的保留具有部分中和C02/pH呼吸刺激的作用。因此，患者必須依賴更低敏的基于氧的系統(tǒng)
(oxygen-based system)。特別地，在睡眠期間，正常呼吸節(jié)律的喪失是普遍狀況。 睡眠呼吸暫停以頻繁的無呼吸期或部分呼吸期為特征。促成這些呼吸 暫停的關(guān)鍵因素包括C02感受器靈敏度降低、低氧性通氣反應(yīng)靈敏度 降低(如對低氧水平的反應(yīng)降低)和"覺醒"的喪失?？偟膩碚f，正常 呼吸節(jié)律被擾亂，導(dǎo)致低氧(和相關(guān)的氧化應(yīng)激)和最終嚴(yán)重的心血 管后果(高血壓、中風(fēng)、心臟病發(fā)作)。打鼾具有一些與睡眠呼吸暫停 結(jié)合的特征。上呼吸道肌肉喪失了它們的張力(tone)，導(dǎo)致與打鼾相 關(guān)的聲音，但也導(dǎo)致可能引起低氧的不足氣流。對于許多呼吸控制異常的可靠治療是機(jī)械通氣或者氣道正壓通 氣裝置(例如持續(xù)氣道正壓通氣裝置(CPAP裝置)、雙相氣道正壓通 氣裝置(BiPAP裝置))。提出了幾種藥劑作為干涉，以在睡眠相關(guān)的 呼吸異常中控制呼吸。De Backer提供了綜述，并描述了黃體酮 (Progestin )、阿米三嗪(Almitrine)和乙酰唑胺(Acetazolmide ) (DeBacker WA. 1995 Eur. Respir. J. 8:1372-1383 )。 Hudgel和 Thanakitcharu也提供了對睡眠異常呼吸的藥理治療的綜述并且描述了 甲羥孕酮、甲狀腺替代、乙酰唑胺、茶堿、三環(huán)抗抑郁藥、5-羥色胺再 攝取抑制劑和可樂定以及其它藥物(Hudgd DW和Thanakitcharu S. 1998 Am J Respir Crit Care Med 158:691-699)。在2005年，Qureshi和 Lee-Chiong提供了對治療阻塞性睡眠呼吸暫停的各種醫(yī)療選擇l括 多種藥物治療^J綜述。所述藥物中的一些包括苯并二氧革類、麻醉 藥、乙酰唑胺、抗抑郁藥和作為激動劑、再攝取抑制劑或者拮抗劑影 響5-羥色胺的藥物(Qureshi A和Lee-Chiong， JR, TL Sem. Resp Crit Care Med 2005; 26: 96-108)。特別地，DeBacker注意到，低劑量的碳酸酐酶抑制劑乙酰 唑胺似乎發(fā)揮有益的作用，該作用與其傳統(tǒng)的作為呼吸刺激機(jī)制的降 低pH作用不相關(guān)。在對中樞性呼吸暫?；颊叩男⌒偷摹⑽纯刂频呐R床 研究中，發(fā)現(xiàn)低劑量的乙酰唑胺降低呼吸暫停的發(fā)作，從治療前的25.5 到治療一個月后的6.8 (73%)。在患有顯著阻塞性睡眠呼吸暫停的患 者中觀察到更小的減少(大約25%)。
最近，Carley和Radulovacki描述了應(yīng)用5-羥色胺激動劑/ 拮抗劑的聯(lián)合來增強(qiáng)喉部的運動張力(motortone),該運動張力在阻塞 性睡眠呼吸暫停中喪失(Carley和Radulovacki, 1999, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1824-1829)。這種概念目前處于商業(yè)開發(fā)中，由Organon 和Cypress Bioscience組成的合伙企業(yè)以及獨立團(tuán)體BTG， pic進(jìn)行(參 見，例如美國專利申請公開號20060039866 、 20060039867 、 20060122127)。通過表明通過增加每分通氣量，S-亞硝基硫醇信號通路 可以被用于對呼吸施加控制，Gaston和Gozal提出了基本上不同的方 法(國際專利申請公布WO 03/015605，其全部在此被引入作為參考)。 他們第一次說明，中樞調(diào)節(jié)的低氧性通氣反應(yīng)系統(tǒng)在某些S-亞硝基硫 醇化合物的控制下。Gaston和Gozal說明了，能夠誘導(dǎo)身體對低氧水 平觸發(fā)的典型反應(yīng)以及其它反應(yīng)的一組化合物增加了呼吸頻率和深 度。哺乳動物呼吸和根據(jù)可獲得的氧的量以及身體的需求而改 進(jìn)呼吸的能力對于生存是必需的。存在許多以由于原發(fā)或者繼發(fā)原因 喪失呼吸節(jié)律為特征的疾病。在美國，對于幾種最頻發(fā)的疾病而受折 磨的個體的估計包括，睡眠性呼吸暫停15-20百萬；肥胖-通氣不足
綜合癥5-10百萬;慢性心臟病5百萬;慢性阻塞性肺部疾病(COPD) /慢性支氣管炎10百萬；藥物誘導(dǎo)的通氣不足2-5百萬；以及機(jī)械 通氣撤離0.5百萬。呼吸控制是復(fù)雜的過程。它涉及呼吸動力(respiratory drive)
和氣流通過其中的管道的直徑。例如，假設(shè)動物正通過稻草(麥稈， straw)呼吸。如果所述稻草是干燥的并且壁是硬的，空氣將在吸入(負(fù) 壓力)和呼出(正壓力)過程中順利地流動。但是，如果所述稻草變 濕，在吸入過程中，其壁坍塌，動物將不能吸入任何空氣。這種"濕稻 草"例子是對在受睡眠呼吸暫停折磨的患者中所發(fā)生的情況的部分描 述。當(dāng)睡眠呼吸暫?；颊咚邥r，呼吸驅(qū)動力減小并且氣道內(nèi)肌肉張 力降低以及在吸氣時氣道坍塌，導(dǎo)致正常呼吸阻塞。當(dāng)前對于睡眠呼 吸暫停的治療主要是使用氣道正壓通氣(PAP)裝置。對這些裝置的依 從性通常很差。能夠被單獨使用、或者作為氣道正壓通氣裝置的輔助使用而由此降低維持氣道開放性所要求的壓力的藥品，對于提高對這 些PAP裝置的依從性或者提供替代的治療方法將是重要的進(jìn)步。因此，在對C02和/或氧變化的應(yīng)答時能夠恢復(fù)全部或者部
分身體的正常呼吸控制系統(tǒng)的復(fù)方藥品，在降低呼吸控制異常的發(fā)生 率和嚴(yán)重性方面將是有益的。目前存在對于能夠以最小的副作用向患 者給予的此類產(chǎn)品的未滿足的需要。本發(fā)明解決并滿足該需要。
發(fā)明簡述本發(fā)明包括用于穩(wěn)定呼吸節(jié)律的治療性組合物，其包括含 有S-亞硝基硫醇第一化合物的第一組分和含有不是S-亞硝基硫醇化合 物的第二化合物的第二組分，其中所述第二化合物具有穩(wěn)定呼吸節(jié)律 的活性。在一方面，第二化合物選自碳酸酐酶抑制劑、5-羥色胺激動劑、 5-羥色胺拮抗劑、NADPH氧化酶抑制劑、白三烯拮抗劑、COX-2抑制 劑和茶堿。在一種實施方式中，碳酸酐酶抑制劑選自乙酰唑胺和托吡 酯(topiramate)。在另一種實施方式中，第二化合物是選自米氮平 (mirtazipine) 和司普替林(setiptiline)的四環(huán)抗抑郁藥。
在另一種實施方式中，5-羥色胺激動劑選自米氮平 (mirtazapene)、 丁螺環(huán)酮(buspirone)禾B 5-羥色胺再攝取抑制劑。在 一種實施方式中，5-羥色胺拮抗劑是奧丹西隆(ondansetron)。在另一種實施方式中，本發(fā)明包括NADPH氧化酶抑制劑， 其選自乙酰香草酮、4-羥基-3'-甲氧基苯乙酮、N-香草基壬酰胺和星孢 菌素(staurosporine)。本發(fā)明包括穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，其包括向哺乳 動物給予治療性組合物，該組合物包括含有S-亞硝基硫醇第一化合物 的第一組分和含有不是S-亞硝基硫醇化合物的第二化合物的第二組 分，其中所述第二化合物具有穩(wěn)定呼吸節(jié)律的活性。本發(fā)明包括進(jìn)一步含有第三化合物的治療性組合物，其中 所述第三化合物是S-亞硝基硫醇化合物。本發(fā)明也包括進(jìn)一步含有第 三化合物的治療性組合物，其中所述第三化合物不是S-亞硝基硫醇化 合物。
本發(fā)明包括含有本文提出的組合物和藥學(xué)上可接受的載體 的藥物組合物。本發(fā)明包括一種穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，其包括向 哺乳動物給予文中所述的治療性組合物。本發(fā)明也包括一種穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方 法包括向哺乳動物給予權(quán)利要求1的治療性組合物，所述方法進(jìn)一步 包括用通氣輔助裝置治療所述哺乳動物。在一種實施方式中，所述通 氣輔助裝置選自CPAP裝置和BiPAP裝置。在本發(fā)明的方法中，給藥途徑選自胃腸外的、口服的和口 含的。在一種實施方式中，胃腸外給藥途徑選自經(jīng)皮的、靜脈內(nèi)的、 肌肉內(nèi)的和皮內(nèi)的。在另一種實施方式中，通過至少兩種給藥途徑給 予組合物。本發(fā)明包括在個體孤束核內(nèi)的腦干呼吸控制中心的水平上 增加每分通氣量(Ve)的方法，該方法包括以下步驟向個體給予治 療性組合物，該組合物包括含有S-亞硝基硫醇第一化合物的第一組分 和含有不是S-亞硝基硫醇化合物的第二化合物的第二組分，其中第二 化合物具有在孤束核內(nèi)的腦干呼吸控制中心的水平上增加每分通氣量 (Ve)的活性。
附圖簡述為了說明本發(fā)明的目的，在附圖中描述了本發(fā)明的一些實 施方式。但是，本發(fā)明不限于在附圖中所描述的實施方式的精確的排 列和手段。

圖1說明哺乳動物呼吸控制的復(fù)雜而相互聯(lián)系的性質(zhì)。
圖2包括圖2A-2C，說明影響呼吸控制的因素。圖2A說 明影響正常呼吸控制的因素。正常呼吸驅(qū)動可以在一系列狀況下運行， 而且二氧化碳和氧水平是主要驅(qū)動者并以相關(guān)的方式作用。圖2B說明 影響異常呼吸控制的因素。許多因素個別地或者聯(lián)合地作用，降低了 呼吸動力，導(dǎo)致呼吸停止或者不足的呼吸。最終結(jié)果是導(dǎo)致心血管、 神經(jīng)和/或代謝后果的低氧。圖2C說明，對于異常呼吸控制進(jìn)行有效 的藥物療法所要考慮的因素。通過確定的途徑或者通過改善上呼吸道的氣流，藥物對幫助恢復(fù)呼吸驅(qū)動是有用的。在本發(fā)明的一種實施方 式中，最終結(jié)果是減少了異常的呼吸(如呼吸暫停、呼吸不足、通氣 不足)、低氧和相關(guān)的后果。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過結(jié)合低氧通氣反應(yīng)控制，經(jīng)過給予S-亞硝 基硫醇和提供優(yōu)良活性的其它藥物治療睡眠呼吸暫停的聯(lián)合方法或 "多藥(multi-drug)"方法。本發(fā)明提供包括兩種或者多種化合物的組合的組合物可 以在呼吸控制異常的治療中通過在兩種或者多種生理學(xué)途徑上作用而 提供增強(qiáng)的效果，其中一種所述途徑受用于恢復(fù)呼吸節(jié)律的S-亞硝基 硫醇治療所影響。在本發(fā)明的另一個方面，包括兩種或者多種化合物 的組合的組合物可以在呼吸控制異常的治療中通過在相同的生理學(xué)途 徑上作用而提供增強(qiáng)的效果。不良的或者不足的呼吸動力導(dǎo)致通氣不足，這進(jìn)一步導(dǎo)致 低氧。低氧的主要的初始臨床表現(xiàn)是倦睡或者白日睡眠過多。因此， 由于擔(dān)心威脅生命的呼吸抑制和/或負(fù)面影響生活質(zhì)量的白日睡眠過 多，導(dǎo)致呼吸動力減小和所引起的低氧的藥物有時被限制使用。呼吸 動力不足引起的低氧的另一種后果是與更長期心血管和/或代謝后果相 關(guān)的氧化應(yīng)激。結(jié)合了恢復(fù)呼吸節(jié)律的化合物與幫助減少氧化應(yīng)激的 藥物的組合產(chǎn)品能夠提供重要的雙重作用模式，以減輕低氧的短期和 長期后果。如本文所述，包括S-亞硝基硫醇化合物以抵消降低呼吸動 力的藥物的呼吸抑制作用的復(fù)合組合物(combination composition)可 以通過幫助維持血液和組織中正常的氧水平，向患者提供益處。作為 非限制性例子，向癌癥患者給予麻醉性止痛藥(narcotic analgesics)(例 如，嗎啡(morphine )、芬太奴(fentanyl)、羥考酮(oxycodone )、 丁 丙諾啡(buprenorphine))以減輕疼痛。由于擔(dān)心呼吸抑制，通常限制 其劑量。此外，這些藥物帶來的甚至部分呼吸抑制也產(chǎn)生低氧并導(dǎo)致 可以使人衰弱以及嚴(yán)重降低生活質(zhì)量的白日睡眠過多。通常的麻醉劑 可能產(chǎn)生相似的對呼吸的抑制作用并延遲患者從手術(shù)室轉(zhuǎn)移到外科恢復(fù)區(qū)域。因此，包括S-亞硝基硫醇化合物的復(fù)合組合物對于抵消麻醉 劑的延遲作用以及對于恢復(fù)足夠的呼吸驅(qū)動以使患者能夠獨立呼吸是 有用的。作為另一個非限制性的例子，導(dǎo)致通氣不足和低氧的過量
的體重可能降低呼吸動力。這種狀況被稱作肥胖-通氣不足綜合癥。過
量的體重也是與睡眠相關(guān)的呼吸異常的危險因素。因此，包括s-亞硝
基硫醇化合物的復(fù)合組合物對于抵消肥胖的呼吸抑制作用是有用的。本發(fā)明的復(fù)方組合物(combination composition)對于增加 上呼吸道的肌肉張力、改善通氣/灌注匹配(通氣/血流比)以及改善促 紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生和其它方面也是有用的。
定義如本文所用，每一個下面的術(shù)語都具有本部分中與其相關(guān) 的意義。冠詞"一個(a)"和"一個(an)"在文中用于指一個或者多 于一個(即，至少一個)該冠詞的語法對象。作為例子，"元素(an element)"是指一種元素或者多于一種元素。術(shù)語"大約(about)"將被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解并在其 被使用的上下文中一定程度上變化。如本文所用，術(shù)語"呼吸暫停(apnea)"是指導(dǎo)致間歇性呼 吸停止的正常呼吸缺乏。"反義(antisense)"具體是指編碼多肽的雙鏈DNA分子的 非編碼鏈的核酸序列，或者指與非編碼鏈基本上同源的序列。如本文 所定義，反義序列是編碼多肽的雙鏈DNA分子序列的互補(bǔ)序列。反義 序列不必僅對DNA分子的編碼鏈的編碼部分互補(bǔ)。反義序列可以互補(bǔ) 于編碼多肽的DNA分子編碼鏈上指定的調(diào)節(jié)序列，該調(diào)節(jié)序列控制編 碼序列的表達(dá)。"潮式呼吸(Cheyne-Stokes respiration)"是指以呼吸聲音漸 增方式為特征的具體呼吸方式，其導(dǎo)致呼吸暫停和/或呼吸不足。這種 病況的特點是呼吸變得與血氧水平不協(xié)調(diào)。如本文所用，"內(nèi)源的(endogenous)"是指來自或者產(chǎn)生于生物體、細(xì)胞、組織或者系統(tǒng)內(nèi)部的任何物質(zhì)。如本文所用，術(shù)語"外源的(exogenous)"是指引自或者產(chǎn) 生于生物體、細(xì)胞、組織或者系統(tǒng)外的任何物質(zhì)。如本文所用，術(shù)語"表達(dá)(expression)"被定義為由其啟動 子驅(qū)動的特定核苷酸序列的轉(zhuǎn)錄和/或翻譯。如本文所用，術(shù)語"表達(dá)載體(expression vector)"是指包 含編碼至少部分能夠被轉(zhuǎn)錄的基因產(chǎn)物的核酸序列的載體。在一些情 況中，RNA分子然后被翻譯成蛋白質(zhì)、多肽或者肽。在其它情況中， 例如，在反義分子、siRNA、核酶以及類似物的生成中，這些序列不被 翻譯。表達(dá)載體可以包含各種控制序列，其指在特定的宿主生物中有 效地連接的編碼序列的轉(zhuǎn)錄和可能的翻譯所必需的核酸序列。除了控 制轉(zhuǎn)錄和翻譯的控制序列之外，載體和表達(dá)載體也可以包含起其它作 用的核酸序列。"呼吸不足(hypopnea)"在許多方面與呼吸暫停相似，然而， 呼吸不完全停止而是部分地停止(即，小于正常呼吸的100%，但是大 于正常呼吸的0%)。本文中呼吸不足指"部分呼吸暫停(partial apnea)"，并且可以再分成阻塞型、中樞型或者混合型。"分離的核酸(isolated nucleic acid)"是指從其天然存在狀 態(tài)下的側(cè)翼序列中分離的核酸節(jié)段或者片段，即，從與該片段通常毗 鄰的序列移除的DNA片段，S卩，與在天然存在的基因組中的片段毗鄰 的序列。該術(shù)語也應(yīng)用于從天然伴隨核酸的其它組分中基本上純化的 核酸，其它組分即RNA或者DNA或者蛋白質(zhì)，其在細(xì)胞中與所述核 酸天然伴隨。因此，所述術(shù)語包括，例如，被整合到載體中、自發(fā)復(fù) 制的質(zhì)粒或者病毒中或者原核生物或真核生物的基因組DNA中的重 組DNA，或者作為不依賴于其它序列的獨立分子(即，作為由PCR或 者限制性內(nèi)切酶消化產(chǎn)生的cDNA 、或基因組片段、或者cDNA片段) 存在的重組DNA。其也包含這樣的重組DNA，其是編碼附加多肽序列
的雜合基因的部分。如本文所用，術(shù)語"調(diào)節(jié)(modulate)"是指生物學(xué)狀態(tài)的任 何變化，即增加、減少及類似變化。如本文所用，術(shù)語"啟動子/調(diào)節(jié)序列"是指與啟動子/調(diào)節(jié)序列有效相連的基因產(chǎn)物的表達(dá)所需的核酸序列。在一些例子中，該序 列可以是核心啟動子序列，而在其它例子中，該序列也可以包括增強(qiáng) 子序列和基因產(chǎn)物表達(dá)所需的其它調(diào)節(jié)元件。啟動子/調(diào)節(jié)序列可以， 例如，是以組織特異性方式表達(dá)基因產(chǎn)物的啟動子/調(diào)節(jié)序列。如本文所用，"治療有效量(therapeuticallly effective amount)"是指足以向被給予該組合物的哺乳動物提供有益效果的治療 性組合物的量。 "S-亞硝基硫醇途徑(S-Nitrosothiol pathway)"，當(dāng)其在本 文中使用時，是指當(dāng)與血氧水平有關(guān)的信息通過S-亞硝基硫醇信號傳 導(dǎo)傳遞到腦時所發(fā)生的信號傳導(dǎo)途徑和信號傳導(dǎo)機(jī)制。
描述
本發(fā)明組合物及其用途本發(fā)明包括用于治療異常的呼吸控制的組合物和方法。在 一種實施方式中，本發(fā)明提供用于治療睡眠呼吸暫停的方法和組合物。在睡眠過程中，呼吸隨睡眠階段或者深度而變化。 一些個 體停止呼吸短暫間隔。當(dāng)這種呼吸暫停事件變得更頻繁并持續(xù)更長時 間時，它們能夠引起身體氧水平下降，氧水平下降可能干擾睡眠?；?者也許不完全蘇醒，而是從休息充足的深睡眠階段醒來，并且因此次 曰感到疲勞。存在兩種主要的睡眠呼吸暫停的類型，其可能同時發(fā)生。 最常見的是阻塞性睡眠呼吸暫停，在其期間，呼吸被大氣道的暫時性 阻塞"^通常在咽喉深處一阻斷。這經(jīng)常發(fā)生，因為舌和喉部的肌肉松 弛引起大氣道關(guān)閉。胸和膈的肌肉繼續(xù)作出呼吸嘗試，但是阻塞阻擋 了任何氣流。在短暫間隔持續(xù)數(shù)秒到數(shù)分鐘后，氧水平下降，引起呼 吸嘗試更加劇烈，這最終打開阻塞并使得氣流恢復(fù)。這經(jīng)常伴隨大聲 的打鼾和身體的痙攣而發(fā)生，引起患者從深睡眠中醒來。幾次呼吸后， 氧水平恢復(fù)正常，患者回到睡眠狀態(tài)，大氣道的肌肉松弛和阻塞再次 發(fā)生。于是，該循環(huán)在某一睡眠階段反復(fù)重復(fù)。大多數(shù)患有阻塞性睡 眠呼吸暫停的人都打鼾，表明他們的大氣道在睡眠中已經(jīng)部分地被阻塞，但不是所有打鼾的人都患有阻塞性睡眠呼吸暫停。睡眠呼吸暫停的較不常見的形式是中樞性睡眠呼吸暫停，
如此命名是因為呼吸的中樞控制異常。該控制中心位于腦中，并且它 的功能可能被各種因素干擾。不存在氣流的阻塞。患有睡眠呼吸停止 的患者停止呼吸，因為腦突然不能向胸和膈的肌肉發(fā)出信號以保持呼 吸。這些患者不通過打鼾和身體痙攣重新開始呼吸，但僅僅在不同間 隔開始和停止呼吸。雖然其機(jī)制與阻塞性睡眠呼吸暫停不同，但睡眠 仍然被階段性氧下降干擾，并且患者遭受同樣的白日癥狀。 —些患者也許遭受兩種呼吸暫停原因的結(jié)合一一被稱作混 合性睡眠呼吸暫停的疾病，也稱作"復(fù)合睡眠呼吸暫停(complex sleep apnea)，，。睡眠呼吸暫停應(yīng)該在這樣的個體中被察覺到，該個體被注 意到患有過度白日嗜睡和其它上面所述癥狀，尤其是如果己知他們打 鼾和具有休息不足的睡眠。通常，這些患者已經(jīng)表現(xiàn)出大聲打鼾持續(xù) 多年，更常見為男性，并且注意到白日嗜睡在數(shù)月期間已成為進(jìn)行性 問題。較不常見地，他們也許被尿床或者陽痿所煩擾。睡眠問題通常 被酒精或者鎮(zhèn)靜藥物加重。它們也更容易被患者的家人和朋友，尤其 是同床者注意到。本發(fā)明的化合物和方法應(yīng)當(dāng)被理解，適用于任何其它與S-亞硝基硫醇信號傳導(dǎo)途徑相關(guān)的呼吸控制。即，本發(fā)明提供包括兩 種或者多種化合物結(jié)合的組合物可以在呼吸控制異常的治療中通過作 用于兩種或者多種生理學(xué)途徑而提供增強(qiáng)的效果，其中一種途徑被用 于恢復(fù)呼吸節(jié)律的S-亞硝基硫醇治療影響。在本發(fā)明的另一方面，包括兩種或者多種化合物結(jié)合的組 合物可以在呼吸控制異常的治療中通過作用于相同的生理學(xué)途徑而提 供增強(qiáng)的效果。在本發(fā)明的一方面，組合物被用于治療睡眠呼吸暫停。根據(jù)本發(fā)明，用于與S-亞硝基硫醇化合物結(jié)合的第二化合 物可以針對特定的性質(zhì)或者活性而選擇，如本文詳細(xì)所述。在本發(fā)明 的一方面，第三種、第四種或者其它的化合物類似地可以是非S-亞硝 基硫醇化合物，其針對特定的性質(zhì)或者活性而選擇，如本文詳細(xì)所述。 下面是這些化合物的非限制性例子，但不應(yīng)當(dāng)以任何方式認(rèn)為只有這些化合物在本發(fā)明中有用。本領(lǐng)域技術(shù)人員，當(dāng)具備本公開內(nèi)容時， 將理解如何鑒別與根據(jù)本發(fā)明的S-亞硝基硫醇化合物聯(lián)合使用的第 二種(第三種、第四種、第五種、等)化合物。
表l.與根據(jù)本發(fā)明的S-亞'硝基硫醇化合物結(jié)合使用的化合物的例子
a.具有穩(wěn)定呼吸節(jié)律的活性的化合物 i.碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺、托吡酯)
ii. 呼吸刺激劑(例如，咖啡因、茶堿，多沙普倫(doxapram))
iii. 麻醉品拮抗劑(例如，納洛酮(naloxone))
iv. 激素(例如，甲羥孕酮) b.具有通過作用于5-羥色胺、多巴胺(dopamine)、去甲腎 上腺素(norepinephrine)或者GABA，提高上呼吸道開放性的活性的 化合物
i . 5-羥色胺藥物(例如，5HT1A激動劑丁螺環(huán)酮、5-羥色胺再 攝取抑制劑、5HT3受體拮抗劑如奧丹西隆)
ii. 多巴胺和/或去甲腎上腺素藥物(例如，ropinerole、米那普侖 (milnacipran))
iii. 四環(huán)類抗抑郁藥(例如，米氮平、司普替林)
c.具有促進(jìn)覺醒的活性的化合物
i .莫達(dá)非尼(Modafmil)、 r-莫達(dá)非尼、安非他明(amphetamine)
d.具有減少癲癇發(fā)作的活性的化合物 i .唑尼沙胺(Zonisamide) e.具有通過減少炎癥而提高上呼吸道開放性的活性的化合
物
i .抗組胺劑(例如，西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、 地氯雷他定(desloratidine)、非索那丁 (fexofenadine))
ii. 白三烯拮抗劑(例如，孟魯司特(montelukast))
iii. 5-脂加氧酶抑制劑(例如，齊留通(zileuton))
iv. 類固醇(例如，氟替卡松(fluticasone))
v. COX-2抑制劑 f.具有降低呼吸動力的活性的化合物，該活性為其主要治療效果的副作用
i.阿片(Opoid)止痛劑(例如，嗎啡、度冷丁 (meperidine)、 芬太奴、羥考酮(oxycodone)、 丁丙諾啡(buprenorphine))
ii. 鎮(zhèn)靜性催眠藥(例如，勞拉西泮(lorazepam)、唑吡坦(zolpidem)、 扎來普隆(zaleplon))
iii. 普通麻醉藥(例如，三氟溴氯乙烷(halothane)、安氟醚 (enflurane)、戊6i代巴比妥(thiopental))
iv. 乙醇 g.具有在疾病如哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病中提高肺功 能的活性的化合物
i .類固醇(例如，布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、 沙美特羅(salmeterol) /氟替卡松復(fù)合劑)
ii. 支氣管擴(kuò)張劑(Bronchodilators)(例如，舒喘寧(salbutamol)、 沙美特羅)
iii. 抗膽堿藥(例如，噻托溴銨(tiotropium)、異丙托溴銨 (ipatropium)) h.用于通過機(jī)械換氣或者正壓氣道通氣進(jìn)行輔助呼吸的裝
置
i.機(jī)械通氣機(jī)
ii. CPAP
iii. BiPAP在制藥工業(yè)中復(fù)方藥物是相當(dāng)普遍的，并且此類藥物的制 備和使用已經(jīng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解。例如，Advair 是類固醇化 合物和擴(kuò)張支氣管的化合物的結(jié)合，并用于治療哮喘。根據(jù)本發(fā)明，包含兩種或者多種化合物的組合包括，但不 限于S-亞硝基硫醇化合物+乙酰唑胺(和包括托吡酯在內(nèi)的其它碳酸 酐酶抑制劑)、S-亞硝基硫醇化合物+5-羥色胺激動劑藥物(例如5HT1A 激動劑丁螺環(huán)酮、5-羥色胺再攝取抑制劑)、S-亞硝基硫醇化合物+5-羥色胺拮抗劑藥物(例如5HT3受體拮抗劑、如奧丹西隆)、S-亞硝基 硫醇化合物+四環(huán)類抗抑郁劑(例如米氮平、司普替林)、S-亞硝基硫醇化合物+莫達(dá)非尼、S-亞硝基硫醇化合物+r-莫達(dá)非尼、S-亞硝基硫醇 化合物+影響神經(jīng)細(xì)胞對去甲腎上腺素和/或多巴胺的攝取的化合物(例
如ropinerole、米那普侖)、S-亞硝基硫醇化合物+唑尼沙胺、S-亞硝基 硫醇化合物+刺激腦活性和/或為阿片拮抗劑的藥物(例如多沙普侖 (doxapram)、納洛酮(naloxone).咖啡因)、S-亞硝基硫醇化合物+引 起呼吸抑制的麻醉性止痛藥(例如嗎啡、度冷丁、芬太尼、羥考酮、 丁丙諾啡)、S-亞硝基硫醇化合物+引起呼吸抑制的一般麻醉劑(三氟 溴氯乙烷、安氟醚、戊硫代巴比妥)、S-亞硝基硫醇化合物+茶堿、S-亞硝基硫醇化合物+類固醇和/或通常用于治療哮喘或者慢性阻塞性肺 疾病的支氣管擴(kuò)張劑(例如布地奈德、氟替卡松、舒喘寧、福莫特羅、 沙美特羅/氟替卡松復(fù)合劑、噻托溴銨、異丙托溴銨)、3-亞硝基硫醇+ 抗組胺劑(例如西替利嗪、氮卓斯汀、地氯雷他定、非索那丁)、 S-亞 硝基硫醇化合物+鎮(zhèn)靜劑/催眠劑(例如勞拉西泮、唑吡坦、扎來普隆) 和與正壓氣道呼吸裝置(包括CPAP禾卩BiPAP)結(jié)合的S-亞硝基硫醇 化合物。如本文提出的與S-亞硝基硫醇化合物聯(lián)合使用的其它化合物 在美國專利申請公開2006039866中予以描述，以其全部在此引入以作 參考。在本發(fā)明的一種實施方式中，兩種或者多種化合物的結(jié) 合一-其中至少一種化合物通過S-亞硝基硫醇途徑起作用一"將提供疊
加的或者協(xié)同的作用以恢復(fù)正常呼吸節(jié)律。在本發(fā)明的另一種實施方 式中，兩種或者多種化合物的結(jié)合一一其中至少一種化合物通過S-亞硝 基硫醇途徑起作用^l供抵消另一種可能同時給予或者可能不同時 給予的藥物的呼吸抑制作用的效果。 S-亞硝基硫醇化合物或者"SNOs"已經(jīng)被描述具有各種臨床 益處。其包括但不限于提高呼吸動力、增加上呼吸道肌肉張力、改進(jìn) 肺部的氧交換("通氣灌注匹酉己(ventilatoryperfosionmatching)")、以 及促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素(EPO)——增加血紅細(xì)胞產(chǎn)生的天然激素一 —的產(chǎn)生。增加的EPO產(chǎn)生在具有呼吸問題(以及伴隨的低氧)和貧 血的患者中可能特別有用。這些狀況導(dǎo)致低氧水平和低數(shù)量的攜帶氧 的細(xì)胞的"雙重負(fù)作用"(例如早產(chǎn)呼吸暫停、腎透析患者)。在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的化合物以該化合物被給予的形式可用。即，根據(jù)本發(fā)明的方法，被給予患者的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)式 的化合物是有效的化合物。在另一方面，本發(fā)明的化合物以除給予患 者的結(jié)構(gòu)或者化學(xué)式之外的形式是有效的。在本發(fā)明的這種方面，化 合物必須首先被從該化合物被給予患者的形式改變、加入、分解、代
謝或者以其它方式修飾。作為非限制性例子，N-乙酰半胱氨酸(NAC) 是一種這樣的化合物。NAC作為前體藥物被給予患者，其由機(jī)體代謝 成S-亞硝基硫醇-N-乙酰半胱氨酸(SNOAC)。例如，SNOAC——代謝 后的化合物，然后在調(diào)整患者呼吸方面是有效的。參見，例如，國際 專利申請公開WO 03/015605，其全部在此引入以作參考。在本發(fā)明的另一方面，S-亞硝基硫醇化合物是已知S-亞硝 基硫醇化合物的類似物、衍生物或者修飾物。作為幾個非限制性例子， 本發(fā)明包括的S-亞硝基硫醇化合物包含N-乙酰半胱氨酸的類似物、N-乙酰半胱氨酸的衍生物、N-乙酰半胱氨酸的修飾物和N-乙酰半胱氨酸 的代謝物。當(dāng)具備本文所述的公開內(nèi)容時，技術(shù)人員將理解，S-亞硝 基硫醇化合物的類似物和衍生物能夠根據(jù)本文提出的發(fā)明進(jìn)行制備和 使用。技術(shù)人員將理解，根據(jù)本發(fā)明如何鑒別S-亞硝基硫醇化合物的 待修飾的部分或多個部分，并且，進(jìn)一步，如何作出所述修飾。此外， 基于本文提出的詳述，技術(shù)人員將了解怎樣分析所述化合物以鑒別具 有本發(fā)明化合物活性的類似物或者衍生物，所述活性即當(dāng)與一種或者 多種其它化合物結(jié)合使用時根據(jù)本發(fā)明控制呼吸的能力。作為非限制性的例子，根據(jù)本發(fā)明的組合物包括與N-乙酰 半胱氨酸結(jié)合的乙酰唑胺。在一種實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物 包括與N-乙酰半胱氨酸結(jié)合的低劑量的乙酰唑胺(例如，250mg/天或 者更少)。雖然不期望受任何特定理論限制，但乙酰唑胺與N-乙酰半胱 氨酸的結(jié)合可以以優(yōu)良的或者協(xié)同的方式作用以恢復(fù)正常呼吸節(jié)律。 乙酰唑胺能夠起恢復(fù)身體對C02的敏感度的作用，而N-乙酰半胱氨酸 能夠起恢復(fù)呼吸中樞對低氧水平的敏感度的作用。乙酰唑胺已經(jīng)作為溫和的利尿劑(即用于增加尿輸出或者 幫助治療高山病)使用多年。乙酰唑胺也被認(rèn)為通過基于二氧化碳的 呼吸驅(qū)動途徑起作用。它被提出通過降低血液pH起作用，但這也許不是其影響呼吸驅(qū)動的唯一途徑。呼吸動力的降低可能由二氧化碳組分、 氧氣組分或者兩種組分一起的不良功能引起。這些組分實際上是相互 關(guān)連的，并且在一種組分上引起作用可能影響另一組分和整個呼吸驅(qū) 動。因此，在本發(fā)明的一種實施方式中，在C02和02驅(qū)動都減
少的情況下比如睡眠呼吸暫停時，使用復(fù)合組合物以提供臨床益處和/ 或?qū)颊叩闹委?。即，在一種實施方式中，本發(fā)明提供治療睡眠呼吸 暫停的方法。傳統(tǒng)的想法以前是，治療所需的乙酰唑胺劑量對于在大量 患者中長期使用而言毒性太大。然而，較低劑量的乙酰唑胺，特別是 與根據(jù)本發(fā)明的與一種或者多種其它組分聯(lián)合，可以足以對呼吸驅(qū)動 產(chǎn)生期望的效果。由于在較高劑量使用時普遍的副作用，而在低劑量 時可以更有效的其它化合物包括但不限于茶堿。根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合組合物對于治療任何以缺乏正常呼吸控 制為特征的狀況是有用的。作為非限制性的例子，所述狀況包括，睡 眠呼吸暫停(中樞性、混合性和阻塞性，包括但不限于心力衰竭、腎 疾病和中風(fēng)的共存狀況)、睡眠異常的呼吸(尤其是伴有打鼾和激醒)、 慢性支氣管炎、COPD、哮喘、過敏和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如中風(fēng)、肌萎 縮性側(cè)索硬化(ALS))。能夠用本發(fā)明的方法和組合物治療的其它狀 況包括，但不限于，打鼾、肥胖-通氣不足綜合癥；早產(chǎn)呼吸暫停；起 因于藥物(例如麻醉性止痛藥、鎮(zhèn)靜劑、酒精、安眠葯、麻醉劑)的 呼吸抑制；中樞先天性通氣不足綜合癥；起因于中風(fēng)、外傷、手術(shù)和/ 或輻射的通氣不足，以及對于高海拔的環(huán)境適應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的復(fù)方組合物對于在協(xié)助治療利用正壓氣道通 氣(PAP)裝置可治療的任何病況中也是有用的，如本文其它地方所描 述。作為非限制性例子，本發(fā)明也可以用于治療和/或減輕高海 拔癥狀，或者促進(jìn)對高海拔的環(huán)境適應(yīng)性。遺傳多樣性在人們怎樣對 低氧水平作出反應(yīng)方面起重要作用。 一些人通過增加呼吸頻率和深度 (低氧通氣反應(yīng))迅速地作出反應(yīng)，而一些其他人則較緩慢。存在一 些這樣的情況，其中快速適應(yīng)的能力是重要的。例如，在高海拔(例如，在阿富汗12,000英尺)快速介入戰(zhàn)斗情況的戰(zhàn)士需要以最佳性能
作戰(zhàn)。對低氧緩慢的反應(yīng)將導(dǎo)致過度疲勞和不良的工作效果。對于戰(zhàn) 士，這也許是威脅生命的。對于所述極端的高度，情況是非常明確的。
在較低的高度如從紐約轉(zhuǎn)移到丹佛(5,000 ft)或者長途飛行引起的時 差癥(座艙壓力6,000英尺)也可能具有適用性。 5-羥色胺激動劑或者再攝取抑制劑化合物(例如，米氮平 (Mirtazapine))已經(jīng)在動物中被證明有助于恢復(fù)上呼吸道張力以預(yù)防 其塌陷。在本發(fā)明的一方面，使用SN0/5-羥色胺激動劑復(fù)方組合物， 其中所述SNO被用于提高呼吸驅(qū)動，并且所述5-羥色胺激動劑提高上 呼吸道張力以幫助空氣流動并幫助預(yù)防阻塞。在另一種實施方式中，本發(fā)明包括SNO與意圖降低氧化應(yīng) 激的藥物的組合。當(dāng)身體停止呼吸并且氧水平下降時，存在一系列導(dǎo) 致氧化應(yīng)激的反應(yīng)，該反應(yīng)被認(rèn)為是與睡眠呼吸暫停和其它病況相關(guān) 的心血管并發(fā)癥的直接原因。心血管并發(fā)癥是死亡的主要原因。在本發(fā)明的一方面，復(fù)方組合物包括N-乙酰半胱氨酸，其 被用于通過與SNO產(chǎn)生無關(guān)的代謝途徑減小氧化應(yīng)激。即，本發(fā)明也 包括這樣的方法和復(fù)方組合物，其中N-乙酰半胱氨酸或者另外的含 SNO的化合物與其它藥物結(jié)合以減少氧化應(yīng)激，所述其它藥物為第二 SNO或者非SNO化合物，比如，但不限于，乙酰唑胺，其中所述第二 化合物起增加呼吸動力的作用。當(dāng)具備本說明書所提出的公開內(nèi)容時, 本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解在本發(fā)明的方法和組合物中有用的其它組合。在另一方面，本發(fā)明包括包含SNO化合物和治療和/或防 止哺乳動物中氧化應(yīng)激的化合物的復(fù)方組合物。在一種實施方式中， 本發(fā)明包括通過給予本發(fā)明化合物治療缺乏正常呼吸的患者的方法。在睡眠呼吸暫停中重復(fù)充氧模式的頻繁低氧/再充氧事件， 在一種實施方式中，在選擇的腦區(qū)域中~~在另一種實施方式中包括在 覺醒活躍(wake-active)的神經(jīng)細(xì)胞中一誘發(fā)NADPH氧化酶和促炎 基因表達(dá)。在一種實施方式中，缺乏功能性NADPH氧化酶和對NADPH 氧化酶的藥理抑制被確定為，為間歇性低氧導(dǎo)致的神經(jīng)行為、氧化還 原作用和促炎變化賦予抗性，從而加強(qiáng)了潛在目標(biāo)以預(yù)防在具有阻塞 性睡眠呼吸暫停(OSA)的人中的氧化發(fā)病。
美國專利申請公開20060154856 (以其全部在此被引入以 作參考)確認(rèn)NADPH氧化酶為腦中間歇性低氧導(dǎo)致的損傷的重要來 源。在另一實施方式中，在患有OSA的人中，NADPH氧化酶活化作 用促成與該疾病相關(guān)的心血管發(fā)病率。因此，對于普遍的異?！?眠呼吸暫?！纳窠?jīng)行為和心血管發(fā)病率，NADPH氧化酶途徑是有 價值的藥理治療靶。根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供用于治療對象 中睡眠呼吸暫停呼吸不足綜合癥導(dǎo)致的心血管發(fā)病、神經(jīng)行為發(fā)病或 其組合的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的含有NADPH 氧化酶抑制劑和至少一種其它化合物的組合物。在一種實施方式中， 所述至少一種其它化合物是S-亞硝基硫醇信號傳導(dǎo)途徑的抑制劑。 NADPH氧化酶抑制劑包括，但不限于，乙酰香草酮，或者4-羥基-3、-甲氧基苯乙酮、N-香草基壬酰胺和星孢菌素。在另一實施方式中，本發(fā)明包括SNO與意圖減少炎癥的藥 物的結(jié)合。例子包括白三烯受體拮抗劑(或者5-脂加氧酶抑制劑)、抗 組胺劑或者抗炎藥(例如，COX-2抑制劑或者類固醇)。在一方面，本 發(fā)明包括使用所述結(jié)合組合物治療缺乏正常呼吸的患者的方法。伴有睡眠異常呼吸的患者具有引起炎癥并降低他們有效地 獲得空氣的能力的湍急氣流。如本文其它地方所討論，SNO化合物提 高呼吸驅(qū)動并可以增大上呼吸道通道的直徑。因此，根據(jù)本發(fā)明，包 含SNO加抗炎化合物的復(fù)方組合物對于提供優(yōu)良的治療益處是有用的 (Goldbart等，Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2005; 172: 364-370)。作為非限制性的例子，利用本發(fā)明的組合物和方法，白三 烯拮抗劑治療，將降低由湍急的氣流引起的炎癥，調(diào)節(jié)遭受正常呼吸 缺乏的患者的呼吸。這是因為擾亂的氣流引起炎癥，由于所述炎癥減 小氣道通道的尺寸，炎癥進(jìn)一步限制了氣流。根據(jù)本發(fā)明，包含抗炎 藥的復(fù)方組合物產(chǎn)品對于向患有各種形式睡眠異常呼吸的成人和兒科 患者提供增加的益處是有用的。在本發(fā)明的一方面，SNO前體藥物(例如N-乙酰半胱氨酸) 或者SNO與白三烯拮抗劑(或者5-脂加氧酶氧化酶抑制劑)結(jié)合的復(fù) 方產(chǎn)品對于治療異常的呼吸控制是有用的，而且同時將與所述呼吸異 常相關(guān)的炎癥降低到最小。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明包括包含三種或者多種化合
物的復(fù)方組合物，用于治療涉及缺乏正常呼吸控制的疾病或者異常。 本發(fā)明也包括用于治療哺乳動物的方法，其中所述方法使用包含三種 或者多種化合物的復(fù)方組合物，用于治療涉及缺乏正常呼吸控制的疾
病或者異常。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包括一種或者多種SNO化合物。 在另一實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包括三種或者多種非 SNO化合物。在本發(fā)明的復(fù)方組合物中有用的化合物在本文其它地方 予以詳細(xì)描述。在本發(fā)明的另一方面，治療缺乏正常呼吸的患者的方法包 括給予本發(fā)明的化合物，如本文所述，并另外使用用于治療缺乏正常 呼吸的裝置治療所述患者。如本文其它地方詳細(xì)描述，所述裝置包括， 但不限于，CPAP和BiPAP裝置。
藥物組合物本發(fā)明也包括使用合適的蛋白質(zhì)或肽和/或分離核酸的藥 物組合物以實踐本發(fā)明的方法。本文提出的所述組合物和化合物的組 合可以單獨使用或者與其它化合物結(jié)合使用，以在治療異常呼吸和在 治療睡眠相關(guān)的呼吸異常中產(chǎn)生附加的、補(bǔ)充的或者協(xié)同的效果。在一種實施方式中，對于實踐本發(fā)明有用的藥物組合物可 以以遞送1 ng/kg/天和100mg/kg/天之間的劑量被給予。在另一種實施 方式中，對于實踐本發(fā)明有用的藥物組合物可以以遞送1 ng/kg/天和 500 mg/kg/天之間的劑量被給予。有用的藥學(xué)上可接受的載體，包括，但不限于，甘油、水、 鹽水、乙醇和其它藥學(xué)上可接受的鹽溶液，比如磷酸鹽和有機(jī)酸鹽。 這些和其它藥學(xué)上可接受的載體的例子在Remington's Pharmaceutical Sciences (1991， Mack Publication Co.， New Jersey)中予以描述。藥物組合物可以以滅菌可注射的水或油懸浮液或者溶液的 形式被制備、包裝或者銷售。所述懸浮液或者溶液可以根據(jù)本領(lǐng)域已 知知識配制，并且，除了有效成分外，還可以包括如本文所述的附加 成分，如分散劑、潤濕劑或者懸浮劑。所述滅菌可注射制劑例如可以 使用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或者溶劑諸如水或者1,3-丁二醇制備。其它可接受稀釋劑和溶劑包括，但不限于，林格溶液、等滲氯化 鈉溶液和不揮發(fā)油如合成的單酸甘油酯或甘油二酯。在本發(fā)明方法中有用的藥物組合物可以以適合經(jīng)口的、直
腸的、陰道的、胃腸外的、局部的、肺部的、鼻內(nèi)的、口腔的、眼的 或者其它給予途徑的劑型被給予、制備、包裝和/或銷售。其它考慮的
劑型包括突出的納米微粒(projected nanoparticles)、脂質(zhì)體制劑、含有 有效成分的再密封紅血球(resealed erythrocytes)、以及基于免疫學(xué)的 劑型。本發(fā)明的組合物可以通過很多途徑給予，其包括，但不限 于，經(jīng)口的、直腸的、陰道的、胃腸外的、局部的、肺部的、鼻內(nèi)的、 口腔的或者眼的給予途徑。給予途徑(一種或者多種)對于本領(lǐng)域技 術(shù)人員是容易明白的并將取決于任何數(shù)目的因素，所述因素包括待治 療疾病的類型和嚴(yán)重性、待治療的動物或者人類患者的類型和年齡以 及類似因素。在本發(fā)明方法中有用的藥物組合物可以以口服固體制劑、 眼劑、栓劑、氣霧劑、局部制劑或者其它類似制劑被系統(tǒng)地給予。除 了化合物如硫酸肝素，或者其生物學(xué)等價物，所述藥物組合物可以包 含藥學(xué)上可接受的載體和已知的增強(qiáng)和促進(jìn)藥物給予的其它成分。根 據(jù)本發(fā)明的方法，其它可能的制劑，如納米微粒、脂質(zhì)體、再封的紅 細(xì)胞和基于免疫學(xué)的系統(tǒng)也可被用于給予化合物。利用本文所述任何方法鑒別的化合物，以及所述化合物的 組合，可以被配制和給予哺乳動物，用于治療異常的呼吸控制。所述藥物組合物可以單獨地由有效成分組成，其處于適合 向?qū)ο蠼o予的形式，或者所述藥物組合物可以包括至少一種有效成分 和一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體、 一種或者多種附加成分或者它 們的一些組合。有效成分可以以生理學(xué)上可接受的酯或者鹽的形式存 在于藥物組合物中，比如與生理學(xué)上可接受的陽離子或者陰離子結(jié)合， 如本領(lǐng)域所熟知。藥物局部給予的一個障礙是表皮的角質(zhì)層。角質(zhì)層是高度 抵抗層，其包括蛋白質(zhì)、膽固醇、鞘酯類、游離脂肪酸和各種其它脂 質(zhì)，并含有角質(zhì)化細(xì)胞和活細(xì)胞。限制化合物穿過角質(zhì)層的滲透率(通量)的一個因素是能夠被負(fù)載或者施加到皮膚表面的有效物質(zhì)的量。 每單位面積皮膚上所施加的有效物質(zhì)的量越大，皮膚表面和皮膚下層 之間的濃度梯度越大，有效物質(zhì)穿過皮膚的擴(kuò)散力就越大。因此，當(dāng) 所有其它情形等同時，與具有較小濃度的制劑相比，包含較大濃度有 效物質(zhì)的制劑更可能導(dǎo)致有效物質(zhì)滲透穿過皮膚，并且其量更多和恒 定速率更大。本文所描述的藥物組合物制劑可以通過藥理學(xué)領(lǐng)域中任何 已知或者此后發(fā)展的方法制備?？偟膩碚f，所述制備方法包括的步驟
有使有效成分與載體或者一種或者多種其它輔助成分組合，然后， 如果需要或者期望，使產(chǎn)品成型或者包裝成期望的單劑量單位或者多 劑量單位。雖然本文提供的藥物組合物的描述主要涉及適合憑處方給
予人類的藥物組合物，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，所述組合物一般適 合用于向各種動物給予。為了使所述組合物適合向各種動物給予而進(jìn) 行的對適合向人類給予的藥物組合物的改良是很好理解的，并且動物 藥理學(xué)普通技術(shù)工作者能夠僅僅運用普通的實驗——如果有的話，設(shè) 計和進(jìn)行所述改良。本發(fā)明的藥物組合物所給予的對象被考慮包括， 但不限于，人類和其它靈長類，哺乳動物——其包括商業(yè)相關(guān)哺乳動 物如牛、豬、馬、羊、貓和狗。在本發(fā)明方法中有用的藥物組合物可以以適合經(jīng)口的、直 腸的、陰道的、胃腸外的、局部的、肺部的、鼻內(nèi)的、口腔的、眼的、 鞘內(nèi)或者其它給予途徑的劑型被制備、包裝或銷售。其它考慮的劑型 包括突出的納米微球、脂質(zhì)體制劑、含有活性成分的再封紅血球，以 及免疫學(xué)基礎(chǔ)的制劑。本發(fā)明的藥物組合物可以作為單個單位劑量或者作為眾多 單個單位劑量被大量制備、包裝或者銷售。如本文所用，"單位劑量(unit dose)"是包含預(yù)定量有效成分的藥物組合物的個別量。有效成分的量 通常等于給予對象的有效成分的劑量，或者該劑量的方便的分?jǐn)?shù)諸如，
例如該劑量的一半或者三分之一。本發(fā)明藥物組合物中的有效成分、藥學(xué)上可接受的載體和 任何附加成分的相對量將取決于治療對象的身份、大小和狀況，并進(jìn)一步取決于該組合物被給予的途徑而不同。作為例子，所述組合物可 以包括0.1%到100% (w/w)的有效成分。本發(fā)明藥物組合物的控釋或者緩釋制劑可以利用傳統(tǒng)工藝 制造。適合用于局部給藥的制劑包括，但不限于，液體或者半液體制 劑如擦劑、洗劑、水包油或者油包水乳劑，如霜、軟膏或者貼劑，以 及溶液或者懸液?？删植拷o予的制劑可以例如包括從大約1%到大約 10% (w/w)的有效成分，盡管有效成分的濃度可以與該有效成分在該 溶劑中的溶解度限度一樣高。用于局部給藥的制劑可以進(jìn)一步包括一 種或者多種本文所描述的附加成分?？梢允褂脻B透增強(qiáng)劑(滲透促進(jìn)劑)。這些物質(zhì)提高藥物穿 過皮膚的滲透速率。本領(lǐng)域典型的增強(qiáng)劑包括乙醇、單月桂酸甘油酯、 PGML (聚單月桂酸乙二醇酯)、二甲基亞砜以及類似物。其它增強(qiáng)劑 包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol )、月桂氮酮 (laurocapram)、烷羧酸、二甲基亞砜、極性脂質(zhì)或者N-甲基-2-吡咯 烷酮。用于本發(fā)明一些組合物的局部遞送的一種可接受的載體可 以包含脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的組成和其用途是本領(lǐng)域已知的(例如，參見 Constanza，美國專利6,323,219)。要配制的活性化合物的來源一般取決于該化合物的具體形 式。小的有機(jī)分子和肽基或者寡聚片段能夠被化學(xué)合成和以適合藥物 用途的純的形式提供。天然提取物的產(chǎn)品能夠根據(jù)本領(lǐng)域已知的工藝 被純化。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，化合物的重組來源也是可獲得的。在可選的實施方式中，局部有效的藥物組合物可以任選地 與其它組分結(jié)合，所述其它組分如佐藥、抗氧化劑、螯合劑、表面活 性劑、發(fā)泡劑、濕潤劑、乳化劑、增粘劑、緩沖劑、防腐劑以及類似 物。在另一種實施方式中，穿透或者滲透促進(jìn)劑被包含在組合物中， 相對于沒有滲透促進(jìn)劑的組合物，有效地改善了有效成分進(jìn)入和穿過 角質(zhì)層的經(jīng)皮滲透。各種滲透促進(jìn)劑，包括油酸、油醇、乙氧基二甘 醇、月桂氮酮、烷羧酸、二甲基亞砜、極性脂質(zhì)或者N-甲基-2-吡咯垸 酮，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在另一方面，組合物可以進(jìn)一步包括 水溶助長劑，其起增加角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的無序的作用，并因此使得穿過角質(zhì)層的輸送增加。各種水溶助長劑如異丙醇、丙二醇或者二甲苯磺酸 鈉是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。局部有效的藥物組合物應(yīng)當(dāng)以影響期望變化的有效量應(yīng) 用。如本文所用，"有效量"指足以覆蓋期望發(fā)生變化的皮膚表面區(qū)域
的量。活性化合物應(yīng)當(dāng)以按該組合物的重量體積計從大約0.0001 %到 大約15%的量存在。更優(yōu)選地，其應(yīng)當(dāng)以該組合物的從大約0.0005% 到大約5%的量存在；最優(yōu)選地，其應(yīng)當(dāng)以該組合物的從大約0.001% 到大約1%的量存在?？梢院铣傻鼗蛘咛烊坏孬@得所述化合物?？梢栽诒景l(fā)明的組合物中以從大約1到大約99%的濃度 (w/v)，應(yīng)用直接從生物來源制造的液體衍生物和天然提取物。天然 提取物和蛋白酶抑制劑所占分?jǐn)?shù)可以具有不同的優(yōu)選范圍，從該組合 物的大約0.01%到大約20。％，以及更優(yōu)選地，從該組合物的大約1% 到大約10%。當(dāng)然，本發(fā)明活性藥物的混合物可以被結(jié)合并在同一制 劑中共同使用，或者在不同制劑的連續(xù)應(yīng)用中使用。本發(fā)明的組合物可以包括從該組合物總重量的大約0.005 %到2.0%的防腐劑。防腐劑被用于在水凝膠的情況下防止腐敗，原因 在于反復(fù)的患者使用，這時其暴露于環(huán)境中的污染物，例如，暴露于 空氣或者患者的皮膚，包括與用于使用本發(fā)明組合物如治療性凝膠或 者乳霜的手指接觸。根據(jù)本發(fā)明，有用的防腐劑的例子包括但不限于 選自節(jié)醇、山梨酸、對羥基苯甲酸酯、咪唑啉基脲(imidurea)和其組 合的那些防腐劑。特別優(yōu)選的防腐劑是大約0.5%至1」2.0%芐醇與0.05 %到0.5%的山梨酸的組合。組合物優(yōu)選地包括抗氧化劑和螯合劑，其抑制水凝膠制劑 中本發(fā)明使用的化合物的降解。對于一些化合物，優(yōu)選的抗氧化劑是 BHT、 BHA、 o;-生育酚和抗壞血酸，其按重量計在組合物總重量的大 約0.01%至0.3%的優(yōu)選范圍內(nèi)，以及更優(yōu)選地BHT按重量計在組合 物總重量的0.03%到0.1%的范圍。優(yōu)選地，螯合劑以按重量計組合物 總重量的0.01%到0.5%的量存在。特別優(yōu)選的螯合劑包括乙二胺四乙 酸鹽(例如，乙二胺四乙酸二鈉)和檸檬酸，其按重量計在組合物的 總重量的大約0.01%至1』0.20%的重量范圍和更優(yōu)選地在0.02%到0.10 %的范圍。螯合劑對于鰲合組合物中的金屬離子是有用的，所述金屬離子對制劑的保存期可能是有害的。BHT和乙二胺四乙酸二鈉對于一 些化合物分別是特別優(yōu)選的抗氧化劑和螯合劑，因此其它合適的和等 同的抗氧化劑和螯合劑可以被代替，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知。也 可以使用控釋制劑并且使用這種制劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的。在一些情況下，待使用的劑型可以被提供為緩慢或者受控
制地釋放其中的一種或者多種有效成分，使用例如羥丙基甲基纖維素、 其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透性體系、多層包被、微粒、脂 質(zhì)體或微球或者其組合，以提供不同比例的期望釋放曲線。本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員已知的合適的控釋制劑"""^括在此所描述的那些"^g夠 容易地被選擇，用于本發(fā)明的藥物組合物。因此，本發(fā)明包括適合用
于口頭給予的單一單位劑型，比如片劑、膠囊、凝膠膠囊(gelcap)和 囊片(caplet)，其適合用于控制釋放。大多數(shù)控釋藥品具有共同的目的——改進(jìn)藥物療法，使其 優(yōu)于由其非控制對應(yīng)物所達(dá)到的療效。理想地，在藥物治療中，優(yōu)化 設(shè)計的控釋制劑的用途的特征為采用最小量的藥物物質(zhì)在最短時間 量內(nèi)治愈或者控制病況?？蒯屩苿┑膬?yōu)點包括藥物長期的活性、減少 的給藥頻率和增加的患者依從性。此外，控釋制劑能夠被用于影響起 效時間或者其它特征，比如藥物血液水平，并因此可以影響副作用的 發(fā)生。大多數(shù)控釋制劑被設(shè)計為最初釋放快速產(chǎn)生期望治療效果 的藥物量，并且逐漸地和持續(xù)地釋放藥物的其它量以在長期時間階段 內(nèi)維持該水平的治療效果。為了維持體內(nèi)藥物的這一恒定水平，該藥 物必須以這樣的速率從劑型釋放——替代被代謝和從體內(nèi)排泄的藥物有效成分的控制釋放可以被各種誘因刺激，例如，pH、溫 度、酶、水或者其它生理條件或者化合物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù) 語"控釋組分(controlled-release component)"在此被定義為促進(jìn)有效成 分控制釋放的一種或者多種化合物，其包括，但不限于，聚合物、聚 合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、脂質(zhì)體或微球或者其組合?？梢岳脗鹘y(tǒng)方法制備液體懸浮液，以獲得有效成分在水性載體或油性載體中的懸浮液。水性載體包括，例如，水和等滲鹽水。 油性載體包括，例如，杏仁油、油酯、乙醇、植物油如花生油、橄欖 油、芝麻油或者椰子油，分餾的植物油，和礦物油如液體石蠟。液體 懸浮液可以進(jìn)一步包括一種或者多種附加成分，其包括，但不限于， 懸浮劑、分散劑或者濕潤劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩沖劑、鹽、 矯味劑、著色劑和甜味劑。油性懸浮液可以進(jìn)一步包括增稠劑。己知 的懸浮劑包括，但不限于，山梨醇糖漿、氫化可食用脂肪、藻酸鈉、 聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠和纖維素衍生物如羧甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素。已知的分散劑或者濕潤劑包括， 但不限于，天然存在的磷脂如卵磷脂，烯化氧與脂肪酸、長鏈脂族醇、 源自脂肪酸和己糖醇的部分酯或者源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的 縮合產(chǎn)物(分別地例如，聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳乙烯氧基十六烷
醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯以及聚氧 乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。已知的乳化劑包括，但不限于，卵磷脂和 阿拉伯樹膠。已知的防腐劑包括，但不限于，甲基-對羥基苯甲酸酯、 乙基-對羥基苯甲酸酯或正丙基-對羥基苯甲酸酯、抗壞血酸和山梨酸。 已知的甜味劑包括，例如，甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖和糖精。已 知用于油性懸浮液的增稠劑包括，例如，蜂蠟、硬石蠟和十六垸醇。有效成分在水或者油溶液中的液體溶液可以以與液體懸浮 液基本相同的方式被制備，主要區(qū)別是有效成分是溶解于而不是懸浮 于溶劑中。本發(fā)明的藥物組合物的液體溶液可以包括關(guān)于液體懸浮液 所描述的每種組分，理解為懸浮劑將不一定幫助有效成分在溶劑中溶 解。水溶劑包括，例如，水和等滲鹽水。油溶劑包括，例如，杏仁油、 油酯、乙醇、植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油，分餾的 植物油，和礦物油如液體石蠟。本發(fā)明藥物制劑的粉末和顆粒制劑可以利用己知方法制 備。所述制劑可以直接給予對象，用于例如形成片劑、填充膠囊，或 者通過向其添加水性或油性載體制備水性或油性懸浮液或者溶液。每 種所述制劑可以進(jìn)一步包括一種或者多種分散劑或濕潤劑、懸浮劑和 防腐劑。其它的賦形劑如填充劑和甜味劑、矯味劑或者著色劑，也可 以被包括在這些制劑中。
本發(fā)明的藥物組合物也可以以水包油乳液或者油包水乳液
的形式被制備、包裝或者銷售。油相可以是植物油如橄欖油或者花生 油，礦物油如液體石蠟，或者其組合。所述組合物可以進(jìn)一步包括一 種或者多種乳化劑，如天然存在的樹膠如阿拉伯膠或者黃蓍膠，天然 存在的磷脂如大豆磷脂或者卵磷脂磷脂，來自脂肪酸和己糖醇酐如失 水山梨醇單油酸酯的結(jié)合的酯或者部分酯，以及所述部分酯與環(huán)氧乙 烯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。這些乳液也可以包含 附加成分，其包括，例如，甜味劑或者矯味劑。如本文所用，"油性" 液體是這樣的，其包括含碳的液體分子并顯示比水低的極性特征。適合經(jīng)口給藥的本發(fā)明藥物組合物的制劑可以以分離的固 體劑量單位被制備、包裝或者銷售，包括，但不限于，片劑、硬或軟 膠囊、扁囊劑、含片或者錠劑，每種包含預(yù)定量的有效成分。適合經(jīng) 口給藥的其它制劑包括，但不限于，粉末或者顆粒制劑、水或油懸浮 劑、水或油溶液、貼劑、凝膠、牙膏、漱口水、包衣劑、口腔沖洗劑 或者乳液。術(shù)語口腔沖洗劑和漱口水在本文中可替換地使用。本發(fā)明的藥物組合物可以以適合于口服或者口腔含化給藥 的劑型被制備、包裝或者銷售。所述劑型可以包括，但不限于，凝膠、 液體、懸浮劑、貼劑、牙膏、漱口水或口腔沖洗劑以及包衣劑。例如， 本發(fā)明的口腔沖洗劑可以包括大約1.4%的本發(fā)明化合物、葡萄糖酸氯 己定(0.12%)、乙醇(11.2%)、糖精鈉(0.15%)、 FD&CBlueNo. 1 (0.001%)、薄荷油(0.5%)、甘油(10.0%)、吐溫60 (0.3%)和水， 至100%。在另一種實施方式中，本發(fā)明的牙膏可以包括大約5.5%的 本發(fā)明化合物、70%山梨醇水溶液(25.0%)、糖精鈉(0.15%)、月桂 基硫酸鈉(1.75%)、卡波姆934 (carbopol 934)——6%分散在(15 %)綠薄荷油(1.0%)中、氫氧化鈉50%水溶液(0.76%)、磷酸二鈣 二水合物(45%)和水至100%。本文所述制劑的實例不是窮盡的，并 且應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包含所述和其它本文未描述制劑的其它改變，而其 為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。包含有效成分的片劑可以，例如，通過壓制或者成型所述 有效成分被制造，任選地與一種或者多種附加成分一起。壓制的片劑 可以在合適的設(shè)備里通過壓制自由流動形式如粉末或者顆粒制劑形式的有效成分被制造，任選地與一種或者多種粘合劑、潤滑劑、賦形劑、 表面活性劑和分散劑混合。成型的片劑可以通過在合適的設(shè)備里使有 效成分、藥學(xué)上可接受的載體和至少足以使混合物潤濕的液體的混合 物成型被制造。在片劑的制造中使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑包含， 但不限于，惰性稀釋劑、制粒和崩解劑、粘合劑和潤滑劑。已知的分 散劑包含，但不限于，馬鈴薯淀粉和淀粉乙醇酸鈉。已知的表面活性 劑包含，但不限于，月桂基硫酸鈉。己知的稀釋劑包括，但不限于， 碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈉。 已知的制粒和崩解劑包括，但不限于，玉米淀粉和褐藻酸。已知的粘 合劑包括，但不限于，凝膠、阿拉伯膠、預(yù)糊化玉米淀粉、聚乙烯吡 咯垸酮和羥丙基甲基纖維素。己知的潤滑劑包含，但不限于，硬脂酸 鎂、硬脂酸、二氧化硅和滑石。片劑可以是無包衣的或者他們可以使用己知的方法被包衣 以達(dá)到在受治療者的胃腸道內(nèi)延時的崩解，從而提供有效成分的持續(xù) 的釋放和吸收。作為例子，物質(zhì)如單硬脂酸甘油酯或者雙硬脂酸甘油 酯可以用于包衣片劑。進(jìn)一步作為例子，片劑可以使用在美國專利
4,256,108、 4,160,452和4,265,874中描述的方法被包衣，以形成滲透 控制釋放片劑。為了提供藥學(xué)上雅致的和可口的制劑，片劑可以進(jìn)一 步包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑或者這些的一些組合。包含有效成分的硬膠囊可以使用生理學(xué)上可降解的組合物 如明膠被制造。所述硬膠囊包含有效成分，并且可以進(jìn)一步包含附加 成分，包括例如惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土。包含 有效成分的軟明膠膠囊可以使用生理學(xué)上可降解的組分如明膠被制 造。所述軟膠囊包括有效成分，其可以與水或者油介質(zhì)如花生油、液 體石蠟或橄欖油混合。適合經(jīng)口給予的本發(fā)明藥物組合物的液體劑型可以以液體 形式，或者以預(yù)期在使用前與水或另一合適的載體重新組合的干燥產(chǎn) 品的形式被制備、包裝和銷售。本發(fā)明的藥物組合物可以以適合直腸給予的劑型被制備、 包裝或者銷售。所述組合物可以是例如栓劑、保留灌腸法制劑和用于 直腸或結(jié)腸沖洗的溶液的形式。
栓劑劑型可以通過使有效成分與非刺激性的藥學(xué)上可接受
的賦形劑結(jié)合被制造，該賦形劑在普通室溫(即大約2(TC)下是固體 且其在對象的直腸溫度(即在健康人體中大約37°C)下是液體。合適 的藥學(xué)上可接受的賦形劑包含，但不限于，可可油、聚乙二醇和各種 甘油酯。栓劑劑型可以進(jìn)一步包含各種附加成分，包括但不限于抗氧 化劑和防腐劑。保留灌腸法制劑或者用于直腸或者結(jié)腸沖洗的溶液可以通 過使有效成分與藥學(xué)上可接受的液體載體結(jié)合被制造。如本領(lǐng)域所熟 知，灌腸法制劑可以通過使用適合對象的直腸解剖學(xué)的遞送工具給予， 和可以被包裝在適合對象的直腸解剖學(xué)的遞送工具內(nèi)。灌腸法制劑可 以進(jìn)一步包括各種附加成分，包括但不限于抗氧化劑和防腐劑。用化學(xué)組分浸漬或者包覆材料的方法是本領(lǐng)域已知的，其 包括，但不限于沉積或者粘合化學(xué)組分到表面上的方法、在合成該材 料過程中引入化學(xué)組分到材料(即，例如用生理學(xué)上可降解的材料) 結(jié)構(gòu)內(nèi)的方法、和吸收水或油溶液或懸浮液到吸收材料內(nèi)^"伴隨或 者不伴隨隨后的干燥——的方法。如本文所用，藥物組合物的"胃腸外給藥(parenteral administration)"包括以對象的組織的物理破壞和通過該破壞而給予藥 物組合物到組織內(nèi)為特征的任何給予途徑。胃腸外給予因此包括，但 不限于，通過注射組合物、通過外科切口應(yīng)用組合物、通過組織穿透 的非外科傷口應(yīng)用組合物以及類似方法的藥物組合物給予。特別地， 胃腸外給予被考慮包括，但不限于，皮下注射、腹膜內(nèi)注射、肌肉內(nèi) 注射、胸骨內(nèi)注射和腎透析灌注方法。適合于胃腸外給藥的藥物組合物的制劑包括與藥學(xué)上可接 受的載體如滅菌水或者滅菌等滲鹽水結(jié)合的有效成分。所述制劑可以 以適合于快速給予或者持續(xù)給予的方式被制備、包裝或者銷售?？勺?射制劑可以以單位劑型被制備、包裝或者銷售，如在含有防腐劑的安 瓿中或者多劑量容器中。用于胃腸外給藥的制劑包含，但不限于，懸 浮液、溶液、在油或水媒介中的乳液、糊劑和可植入的緩釋或者生物 可降解制劑。所述制劑可以進(jìn)一步包括一種或者多種附加成分，其包 括但不限于懸浮劑、穩(wěn)定劑或者分散劑。在用于胃腸外給藥的制劑的一種實施方式中，有效成分以干燥(即粉末或者顆粒)形式被提供， 以與合適的介質(zhì)(如滅菌無熱原水)重新組合，然后胃腸外給予該重 新組合的組合物。藥物組合物可以以滅菌可注射水或油懸浮液或者溶液形式
被制備、包裝或者銷售。所述懸浮液或者溶液可以根據(jù)本領(lǐng)域已知方 法配制，并且除有效成分之外還可以包括附加成分，如本文所述的分 散劑、潤濕劑或者懸浮劑。例如，所述滅菌可注射制劑可以使用無毒
的胃腸外可接受的稀釋劑或者溶劑如水或者l,3-丁二醇被制備。其它可
接受的稀釋劑和溶劑包括，但不限于，林格溶液、等滲氯化鈉溶液和 不揮發(fā)油如合成的單酸甘油酯或甘油二酯。其它有用的胃腸外可給予
的制劑包括這些其包括處于微晶形式、處于脂質(zhì)體制劑、或者作為 生物可降解聚合物體系的組分的有效成分。用于緩釋或者植入的組合 物可以包括藥學(xué)上可接受的聚合的或者疏水的材料如乳液、離子交換 樹脂、少量可溶的聚合物或者少量可溶的鹽。本發(fā)明的藥物組合物可以以適合口腔給予的制劑被制備、
包裝或者銷售。所述制劑可以是，例如，以使用傳統(tǒng)方法制造的片劑
或者錠劑的形式，并且可以包括例如0.1%到20% (w/w)的有效成分， 余量包括經(jīng)口可溶解的或者可降解的組分，并且任選地包括一種或者 多種本文所述的附加成分?？蛇x地，適合于口腔給藥的制劑可以包括 含有有效成分的粉末或者煙霧化或者霧化的溶液或者懸浮液。所述粉 末的、煙霧化的或者霧化的制劑，當(dāng)分散時優(yōu)選地具有在大約O.l到大 約200納米范圍的平均粒徑或者滴徑(droplet size),并且可以進(jìn)一步 包括一種或者多種本文所描述的附加成分。如本文所用，"附加成分"包括，但不限于，下面的成分中 的一種或者多種賦形劑、表面活性劑、分散劑、惰性稀釋劑、制粒 和崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、防腐劑、生 理學(xué)上可降解組分如明膠、水媒介和溶劑、油媒介和溶劑、懸浮劑、 分散或潤濕劑、乳化劑、緩和劑、緩沖劑、鹽、增稠劑、填充劑、乳 化劑、抗氧化劑、抗生素、抗真菌藥、穩(wěn)定劑以及藥學(xué)上可接受的聚 合的或者疏水的材料?？梢员话ㄔ诒景l(fā)明的藥物組合物中的其它"附 加成分"是本領(lǐng)域已知的，并且例如在Genaro編著的(1985， Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.， Easton, PA )中予以描述，
其在此引入以作參考。典型地，可以向動物——優(yōu)選人類——給予的本發(fā)明的化 合物的劑量將取決于任意數(shù)目的因素而變化，所述因素包括但不限于， 動物的類型和待治療的疾病狀態(tài)的類型、動物的年齡和給予途徑?？梢韵騽游锝o予所述化合物頻繁如每日數(shù)次，或者可以較 不頻繁地給予，如一天一次， 一星期一次，每兩星期一次， 一月一次， 或者甚至更不頻繁地，如每數(shù)月一次或者甚至每年一次或更少。給藥 的頻率對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是容易明白的，并將取決于任意數(shù)目的因 素，如，但不限于，待治療疾病的類型和嚴(yán)重性、動物的類型和年齡 等。
實施例現(xiàn)在參考下面的實施例對本發(fā)明予以描述。所述實施例僅 僅為了說明的目的被提供，并且本發(fā)明不限于所述實施例，而是包括 作為本文提供教導(dǎo)的結(jié)果而成為顯而易見的所有變動。
實施例h分析復(fù)方組合物的方法評價在呼吸控制上起作用的藥物的效果的已確立方法是形 成封閉的體系，其中影響呼吸的關(guān)鍵因素能夠被嚴(yán)格地控制和監(jiān)控。 例如，氧濃度、二氧化碳濃度和大氣壓的控制系統(tǒng)被建立。對于基于動物的評價，允許多呼吸功能測量的整個身體或 者僅僅鼻子的評價的系統(tǒng)是可獲得的。也存在已確立的呼吸與過敏、 炎癥、COPD和麻醉性止痛劑的使用相結(jié)合的動物模型(例如，天竺 鼠、狗、嚙齒動物)。作為非限制性的例子，Lovelace Respiratory Research Institute (Albuquerque, NM)在建立這些模型作為新藥評價部分和環(huán)境 暴露目的方面具有廣泛的經(jīng)驗。已經(jīng)確立了相似的系統(tǒng)，用于人類實驗。Hildebrandt等 (Blood 2002; 99:1552-1555)描述了用于在不同氧濃度和二氧化碳濃度 條件下評價N-乙酰半胱氨酸的方案。此外，美國軍方(Naval Aerospace Medical Research Command, Pensacola FL， US Army Research Institute ofEnvironmental Medicine, Natick， MA)己開發(fā)出包括整個身體和僅僅臉 的暴露/監(jiān)控系統(tǒng)的方法(Sausen等，Aviat Space Environ Med 2003; 74: 1190-7)。最后，與機(jī)械通氣設(shè)備連接的住院患者代表嚴(yán)密地評價藥 物對呼吸的影響的機(jī)會。氧和二氧化碳的水平能夠在這樣的環(huán)境中控 制其中基于一分鐘又一分鐘(minute-by-minute)測定呼吸參數(shù)。除了上面描述的基于動物和人類的體系，存在新興的領(lǐng)域， 其中某些生物化學(xué)指標(biāo)被用于指示低氧引起的慢性氧化應(yīng)激。 一個例 子是使用多種異構(gòu)前列腺素以指示氧化應(yīng)激(Cmcowski JL和DumndT. Fundam Clin Pharmacol 2006; 20:417-27)。本文引用的各個和每個專利、專利申請和出版物的公開內(nèi) 容以其全部在此引入以作參考。盡管已經(jīng)參考具體的實施方式公開了本發(fā)明，但明顯的是 其它實施方式和本發(fā)明的改變可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員想到，而不偏離 本發(fā)明真正的精神和范圍。所附權(quán)利要求意欲被解釋為包括所有這些 實施方式和等同的改變。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定呼吸節(jié)律的治療性組合物，所述治療性組合物包括a.包含S-亞硝基硫醇第一化合物的第一組分；和b.包含不是S-亞硝基硫醇化合物的第二化合物的第二組分，其中所述第二化合物具有穩(wěn)定呼吸節(jié)律的活性。
2. 穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方法包括向哺乳動物給予權(quán)利 要求1所述的治療性組合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的治療性組合物，其中所述第二化合物是具有穩(wěn)定呼吸節(jié)律能力的化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述第二化合物選自碳酸酐酶抑制劑、 呼吸刺激劑、麻醉品拮抗劑或激素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的治療性組合物，其中所述第二化合物是具有提高 上呼吸道開放性的活性的化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述第二化合物選自5-羥色胺激動劑、 5-羥色胺拮抗劑、四環(huán)類抗抑郁藥、作用于多巴胺的藥物或作用于去甲 腎上腺素的藥物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的治療性組合物，其中所述第二化合物是具有促進(jìn) 蘇醒的活性的化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的治療性組合物，其中所述第二化合物是具有減少 癲癇的活性的化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的治療性組合物，其中所述第二化合物是具有通過 減少炎癥而提高上呼吸道開放性的活性的化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述第二化合物選自抗組胺劑、白 三烯拮抗劑、5-脂加氧酶抑制劑、類固醇或COX-2抑制劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的治療性組合物，其中所述第二化合物是具有降 低呼吸動力的活性的化合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中所述第二化合物選自阿片止痛劑、 鎮(zhèn)靜性催眠藥或普通麻醉劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的治療性組合物，其中所述第二化合物是具有提 高肺功能的活性的化合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述第二化合物選自類固醇、支氣 管擴(kuò)張劑或抗膽堿藥。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包括第三化合物，其中所述第 三化合物是S-亞硝基硫醇化合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包括第三化合物，其中所述第 三化合物不是S-亞硝基硫醇化合物。
17. 穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方法包括向哺乳動物給予權(quán) 利要求8或9之一所述的治療性組合物。
18. 穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方法包括向哺乳動物給予權(quán) 利要求1所述的治療性組合物，所述方法進(jìn)一步包括用通氣輔助裝置 治療所述哺乳動物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述通氣輔助裝置選自機(jī)械通氣機(jī)、 CPAP裝置或BiPAP裝置。
20. 藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的治療性組合物和藥學(xué)上可接受的載體。
21. 穩(wěn)定哺乳動物呼吸節(jié)律的方法，所述方法包括向哺乳動物給予權(quán) 利要求13所述的治療性組合物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述給予的途徑選自胃腸外、口服 或口腔含化。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述胃腸外給予途徑選自經(jīng)皮的、 靜脈內(nèi)的、肌肉的或皮內(nèi)的。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物通過至少兩種給予途徑 被給予。
25. 在個體孤束核內(nèi)的腦干呼吸控制中樞的水平提高每分通氣量(VE) 的方法，所述方法包括向所述個體給予治療性組合物的步驟，所述治 療性組合物包括a. 包含S-亞硝基硫醇第一化合物的第一組分；和b. 包含不是S-亞硝基硫醇化合物的第二化合物的第二組分，其中 所述第二化合物具有在孤束核內(nèi)的腦干呼吸控制中樞的水平提高每分 通氣量(Ve)的活性。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療缺乏正常呼吸控制的方法，其包括治療與睡眠、肥胖、一些藥物和其它醫(yī)學(xué)狀況相關(guān)的呼吸暫停和通氣不足。在一方面，本發(fā)明涉及通過給予包含兩種或者多種化合物的結(jié)合的組合物，治療異常呼吸控制，其中至少一種化合物治療正常呼吸的缺乏。在一方面，化合物是S-亞硝基化劑。
文檔編號A61K31/00GK101291660SQ200680038514
公開日2008年10月22日 申請日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月20日
發(fā)明者J·G·曼尼恩 申請人:加林制藥公司