專利名稱：：治療以炎癥反應(yīng)為特征的病理的肽和肽模擬物的制作方法治療以炎癥反應(yīng)為特征的病理的肽和肽模擬物0001]本申請要求2005年7月7日申請的USSN60/697,495和2005年4月29日申請的USSN60/676,431的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，這兩個專利文獻的內(nèi)容都通過引用全文結(jié)合到本文中用于所有目的。有關(guān)聯(lián)邦政府在資助的研究與開發(fā)中享有發(fā)明權(quán)利的聲明本發(fā)明涉及動脈粥樣硬化及以炎癥和/或各種氧化中間體(oxidizedspecies)形成為特征的其它疾病的領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及鑒定可以口服給藥并且改善以炎癥反應(yīng)和/或各種氧化中間體形成為特征的疾病的一種或多種癥狀的各類活性劑。發(fā)明背景00041抑制素(例如Mevacor、Lipitor⑧等)的引入已經(jīng)使因心臟病發(fā)作和腦卒中引起的死亡率大約降低了三分之一。然而，心臟病發(fā)作和腦卒中仍然是死亡和致殘的主要原因，特別是在美國和西歐國家。心臟病發(fā)作和腦卒中是被稱為動脈粥樣硬化的慢性炎性疾病的結(jié)果。心血管疾病的發(fā)生涉及若干病因因素，包括疾病的遺傳因素、性別、吸煙和飲食等生活方式因素、年齡、高血壓和高脂血癥(包括高膽固醇血癥)。這些因素中有幾個、特別是高脂血癥和高膽固醇血癥(高血膽固醇濃度)是與動脈粥樣硬化相關(guān)的重要風(fēng)險因素。00061膽固醇作為游離膽固醇和脂蛋白顆粒(通常稱為乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL))內(nèi)的酯化膽固醇存在于血液中。血液中的總膽固醇濃度受以下因素影響(l)從消化道吸收的膽固醇，(2)從飲食組分例如糖類、蛋白質(zhì)、脂肪和酒精合成的膽固醇，和(3)通過組織、特別是肝臟從血液中轉(zhuǎn)移的膽固醇，膽固醇再轉(zhuǎn)化成膽汁酸、類固醇激素和膽汁膽固醇。00071血膽固醇濃度的維持受遺傳和環(huán)境兩個因素的影響。遺傳因素包括膽固醇生物合成中限速酶的濃度、肝臟內(nèi)低密度脂蛋白受體的濃度、膽固醇膽汁酸轉(zhuǎn)化限速酶的濃度、合成速率和脂蛋白分泌及個體性別。影響人體內(nèi)血膽固醇濃度穩(wěn)態(tài)(hemostasis)的環(huán)境因素包括飲食組成、吸煙發(fā)生率、身體活動和各種藥物的使用。飲食變量包括脂肪的含量和類型(飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸)、膽固醇的含量、纖維的含量和類型、或許包括維生素(例如維生素C和維生素D)和礦物質(zhì)(例如釣)的含量。低密度脂蛋白(LDL)氧化與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制高度相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白(HDL)能夠保護LDL使它不被氧化，但是發(fā)現(xiàn)在某些情況下會加速LDL氧化。動脈粥樣硬化重要的引發(fā)因素包括LDL衍生的氧化磷脂的產(chǎn)生。正常的HDL具有防止這些氧化磷脂形成的能力，而且一旦形成氧化磷脂，還具有使這些氧化磷脂失活的能力。然而在某些情況下，HDL可以由抗炎分子轉(zhuǎn)變成實際上促進這些氧化磷脂形成的促炎分子。曾有人提出，HDL和LDL作為部分先天免疫系統(tǒng)而起作用(Navab等(2001)爿rte由c/erT7薩6.F"艦21:481-488)。利用模擬HDL的主要蛋白質(zhì)，即載脂蛋白A-I(apoA-I)的A類兩親性螺旋肽，已經(jīng)得到抗炎HDL(參見例如WOO2/15923)。發(fā)明概述00111本發(fā)明提供改善哺乳動物的血管病和/或以炎癥反應(yīng)為特征的疾病和/或以氧化活性中間體(oxidizedreactivespecies)形成為特征的疾病的一種或多種癥狀的新的組合物和方法。該方法包括給予哺乳動物(例如有需要的人)一種或多種活性劑(例如A類兩親性螺旋肽，某些三肽、四肽、五肽和氨基酸對、某些Apo-J(G"肽和某些有機小分子。0012在某些實施方案中，本發(fā)明提供改善動脈粥樣硬化癥狀的肽，其中所述肽包含表2-18(例如表4、表5或表6等)任一表中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基S臾序列(retroaminoacidsequence)。在某些實施方案中，該肽還包含與N端或C端偶聯(lián)的保護基。在某些實施方案中，該肽包含與N端偶聯(lián)的第一保護基和與C端偶聯(lián)的第二保護基。在某些實施方案中，保護基可以獨立選自乙?；?、酰胺基和3-20個碳原子的烷基、Fmoc、Tboc、9-芴乙酰基、l-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、芐氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-曱基三笨曱基(Mtt)、4-甲氧基三苯曱基(Mmt)、4-甲氧基-2，3,6-三曱基-苯磺?；?Mtr)、萊-2-磺?；?Mts)、4,4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、甲苯磺?；?Tos)、2,2,5,7,8-五曱基苯并二氫吡喃-6-磺?；?Pmc)、4-曱基千基(MeBzl)、4-曱氧基千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯曱酰基(Bz)、3-硝基-2-恍啶次磺?；?Npys)、l-(4,4-二甲基(dimentyl)畫2,6-二氧代亞環(huán)己基(diaxocyclohexylidene))乙基(Dde)、2,6-二氯芐基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯芐氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、千氧基曱基(Bom)、一又丁氧羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基甲基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)和三氟乙?；?TFA)。在不同的實施方案中，該肽中所包含的一個或多個氨基酸為"D"氨基酸。在不同的實施方案中，該肽中所包含的所有氨基酸都為"D"氨基酸。該肽可以任選與藥理學(xué)上可接受的賦形劑混合。在某些實施方案中，賦形劑為適于口服給予哺乳動物的賦形劑。0015在某些實施方案中，本發(fā)明提供治療哺乳動物血管病和/或以炎癥反應(yīng)為特征的疾病和/或以氧化活性中間體形成為特征的疾病的方法。該方法通常包括以足以改善一種或多種疾病癥狀的用量，給予有需要的哺乳動物表2-18(例如表4、表5或表6等)中所述的一種或多種活性劑、和/或本文所述的有機小分子。在某些實施方案中，活性劑是包含氨基酸序列為4F(SEQIDNO:5)的多肽。在某些實施方案中，通過選自以下的途徑給藥口服給藥、鼻腔給藥、直腸給藥、腹膜內(nèi)注射、血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮給藥和肌內(nèi)注射。在某些實施方案中，活性劑與選自以下的藥物聯(lián)合用藥CETP抑制劑、FTY720、Certican、DPP4抑制劑、鉤通道阻滯藥、ApoAl衍生物或模擬物或激動劑、PPAR激動劑、類固醇、曱磺酸伊馬替尼(Gleevec)、膽固醇吸收阻滯藥(Zetia)、Vytorin、任何腎素血管緊張素途徑阻滯藥、血管緊張素II受體拮抗劑(代文(Diovan)等)、ACE抑制劑、腎素抑制劑、MR拮抗劑和醛固酮合酶抑制劑、P-阻滯藥、a-腎上腺素能受體拮抗劑、LXR激動劑、FXR激動劑、清除受體B1激動劑、ABCA1激動劑、脂連蛋白受體激動劑或脂連蛋白誘導(dǎo)物、硬脂酰輔酶A去飽和酶I(SCD1)抑制劑、膽固醇合成抑制劑(非抑制素類)、二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶I(DGAT1)抑制劑、乙酰輔酶A羧化酶2抑制劑、PAI-1抑制劑、LP-PLA2抑制劑、GLP-1、葡糖激酶激活劑、CB-1激動劑、AGE抑制劑/斷裂劑(breaker)、PKC抑制劑、抗血栓形成藥/促凝劑、阿司匹林、ADP受體阻滯藥(例如氯吡格雷(Clopidigrel))、因子Xa抑制劑、GPIIb/IIIa抑制劑、因子VIIa抑制劑、華法林、低分子量肝素、組織因子抑制劑、抗炎藥物、普羅布考和衍生物(例如AGI-1067等)、CCR2拮抗劑、CX3CR1拮抗劑、IL-1拮抗劑、硝酸鹽和NO供體以及磷酸二酯酶抑制劑。本發(fā)明還提供治療血管病的方法。該方法包括將如上所述的支架植入機體血管腔內(nèi)；擴張支架；使至少一種活性劑(例如表2-18任一表中的活性劑)從支架的至少一個表面釋放出來d|00211在某些實施方案中，本發(fā)明明確地將以下文獻所述的一種或多種肽排除在外美國專利號6,037,323、4,643,988、6,933,279、6,930,085、6,664,230、3,767,040、6,037,323;美國專利出版物2005/0164950、2004/0266671、2004/0254120、2004/0057871、2003/0229015、2003/0191057、2003/0171277、2003/0045460、2003/0040505;PCT公布號WO2002/15923、WO1999/16408、WO886-894,這些文獻的內(nèi)容都通過引用結(jié)合到本文中。定義術(shù)語"治療，，當(dāng)用來指治療例如病理或疾病時，是指減輕和/或消除該病理或疾病的一種或多種癥狀，和/或降低該病理或疾病的一種或多種癥狀發(fā)作速率或嚴(yán)重程度，和/或預(yù)防該病理或疾病。術(shù)語"分離(的)"、"純化(的)"或"生物學(xué)上純的"當(dāng)涉及分離的多肽時，是指材料基本上或本質(zhì)上不含其天然狀態(tài)存在時正常與其相伴的組分。至于核酸和/或多肽，該術(shù)語可以指側(cè)翼不的多肽是"分離的，，，因為它們不存在于天然狀態(tài)(例如血液、血清等)。在某些實施方案中，術(shù)語"分離的"是指天然不存在的多肽。術(shù)語"兩親性螺旋肽"是指包含至少一個兩親性螺旋(兩親性螺旋域(amphipathichelicaldomain))的肽。本發(fā)明的某些兩親性螺旋肽可以包含兩個或更多個(例如3、4、5個......)兩親性螺旋。已知"載脂蛋白J"(apoJ)有多種名稱，包括簇蛋白、TRPM2、GP80和SP40(參見例如Fritz(1995),第112頁C/她〃'"..io/ere他6rafeZ)eve/op膨W,F朋c"o",爿(ia/7她w7(嚴(yán)蛋白在脊推動物發(fā)育、功能及適應(yīng)中的作用)(HarmonyJAKEd.),R.G.Landes,Georgetown,TX)。被首次描述為培養(yǎng)大鼠支持細胞(Sertolicell)的異二聚體糖蛋白和分泌蛋白組分(參見例如Kissinger等(1982)Ao/."epwd;27:233240)。翻"^產(chǎn)物為單鏈前體蛋白，經(jīng)過胞內(nèi)切割成為二硫鍵連接的34kDaa亞基和47kDa(3亞基(參見例如Collard和Griswold(1987)Aoc/綴.，26:3297-3303)。載脂蛋白J與細胞損傷、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運、細胞凋亡有關(guān)，它可參與清除由細胞損傷或細胞死亡產(chǎn)生的細胞碎片。已經(jīng)表明，簇蛋白以高親和力與包括脂質(zhì)、肽和蛋白質(zhì)和疏水探針l-苯胺基-8-萘磺酸鹽在內(nèi)的多種分子相結(jié)合(Bailey等(2001)說oc/2，.，40:11828-11840)。G類兩親性螺旋存在于球狀蛋白質(zhì)中，因此命名為G類。這類兩親性螺旋的特征是，帶正電荷的殘基和帶負電荷的殘基隨機分布在有窄小非極性面的極性面上。因為窄小的非極性面，這一類不易與磷脂締合(參見例如Segrest等(1990)fra^似.'^n^wre,F,c"o",朋(i8:103-117;Erratum(1991)Sfmcfwre,Fw""/wi朋d9:79)。一些可交換的載脂蛋白具有與G兩親性螺旋相似但不相同的特征。與G類兩親性螺旋類似，這一類在極性面上具有隨機分布的帶正電荷的殘基和帶負電荷的殘基。然而，與具有窄小非極性面的G類兩親性螺旋相反，這一類具有寬大的非極性面，允許該類易與磷脂結(jié)合，該類被命名為G+類兩親性螺旋，以區(qū)別于G類兩親性螺旋(參見例如Segrest等(1992)丄Z^Wto.，33:141-166;Anantharamaiah等(1993),第109-142頁77^爿wp/2,》a由'c//e〃x,Epand,R.M.主編，CRCPress,BocaRaton,Florida)。對兩親性螺旋域進行鑒定和分類的計算才幾程序參見Jones等(1992)/.Z^,d33:287-296)，包括但不限于螺旋輪程序(helicalwheelprogram)(WHEEL或WHEEL/SNORKEL)、螺旋網(wǎng)程序(helicalnetprogram)(HELNET、HELNET/SNORKEL、HELNET/Angle)、螺旋壽侖附加程序(programforadditionofhelicalwheel)(COMBO或COMBO/SNORKEL)、螺旋網(wǎng)附加程序(programforadditionofhelicalnet)(COMNET、CO畫ET/SNORKEL、COMBO/SELECT、COMBO/NET)、共有輪程序(consensuswheelprogram)(CONSENSUS,CONSENSUS/SNORKEL)等。術(shù)語"改善"當(dāng)用于"改善動脈粥樣硬化的一種或多種癥狀"時，是指減少、預(yù)防或消除以動脈粥樣硬化和/或相關(guān)病理為特征的一種或多種癥狀。這種減少包括但不限于氧化磷脂的減少或消除、動脈粥樣-哽化斑塊形成的減少和《皮裂、臨床情況例如心臟病發(fā)作、心絞痛或腦卒中減少、高血壓降低、炎性蛋白生物合成減少、血漿膽固醇降低，等等。"保護磷脂使它不被氧化劑氧化"，是指當(dāng)磷脂與氧化劑(例如過氧化氬、13-(S)-HPODE、15-(S)-HPETE、HPODE、HPETE、HODE、HETE等)接觸時，化合物降低磷脂氧化速率(或者所產(chǎn)生氧化磷脂的量)的能力。10033]術(shù)語"低密度脂蛋白，，或"LDL，，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)用法定義。一般來說，LDL是指當(dāng)用超速離心進行分離時，密度范圍為d=1.019至(!=1.063的脂質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合體。術(shù)語"高密度脂蛋白，，或"HDL"根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)用法定義。一般來說，"HDL"是指當(dāng)用超速離心進行分離時，密度范圍為d=1.063至d-1.21的脂質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合體。本文所用"單核細胞反應(yīng)(monocyticreaction)"是指與動脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)的"炎癥反應(yīng)"的單核細胞活性特征。單核細胞反應(yīng)的特征是單核細胞粘連到血管壁的細胞(例如血管內(nèi)皮細胞)上、和/或深入內(nèi)皮下空間的趨化性、和/或單核細胞分化成巨噬細胞。00401術(shù)語"缺乏變化"當(dāng)涉及氧化磷脂的量時，是指缺乏可檢測的變化，更優(yōu)選缺乏統(tǒng)計學(xué)上的顯著變化(例如置信水平為至少85%，優(yōu)選至少90%,更優(yōu)選至少95%，最優(yōu)選至少98%或99%)。缺乏可檢測的變化還可以是指測定時氧化磷脂水平發(fā)生變化，但不如本文所述缺乏蛋白質(zhì)或有關(guān)其它陽性對照或陰性對照的變化大。術(shù)語"保守取代"是用來指蛋白質(zhì)或肽中氨基酸取代后基本上不改變分子的活性(特異性(例如對于脂蛋白》或結(jié)合親和性(例如對于脂質(zhì)或脂蛋白))。通常，保守氨基酸取代包括一個氨基酸被另一個具有相似化學(xué)性質(zhì)(例如電荷或疏水性)的氨基酸所取代。下列6組各包含典型的彼此相互保守取代的氨基酸l)丙氨酸(A)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T);2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E);3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q);4)精氨酸(R)、賴氨酸(K);5)異亮氨酸(1)、亮氨酸(L)、曱硫氨酸(M)、纈氨酸(V);和6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)。可以通過以下算法，進行序列最佳比對用于比較，例如局部同源性算法(Smith&Waterman,爿A.A/a仇2:482(1981)、同源性比對算法(Needleman&Wunsch,J.Mo/.B,'o/.48:443(1970)、相似性檢索方法(Pearson&Upman(1988)尸rac.A^/.OSL485:2444)、這些算法的電腦化運算(GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA,WisconsinGeneticsSoftwarePackage,GeneticsComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,WI)、或者通過目測檢查(一般參見Ausubel等，出處同上)。10046有用算法的一個實例為PILEUP。PILEUP運用漸近配對序列比對，由一組相關(guān)序列創(chuàng)建多序列比對，以顯示相關(guān)性和序列同一性百分比。也繪制樹狀圖或dendogram來顯示用于創(chuàng)建序列比對的簇親緣關(guān)系。PILEUP采用Feng和Doolittle(1987),艦￡W.35:351-360的漸近序列比對方法的簡化方法。所使用的方法類似于Higgms和Sharp(1989),5:151-153描述的方法。所述程序可以比對多達300個序列，每個序列最大長度為5,000個核普酸或氨基酸。所述多序列比對法始于兩個最為相似序列的配對比對，產(chǎn)生一組兩個經(jīng)比對的序列。然后該組序列與下一個最相關(guān)的序列或下一組經(jīng)比對的序列進行比對。通過兩個個別序列的配對比對的簡單延伸，將兩組序列進行比對。通過一系列漸近配對序列比對，完成最終的序列比對。通過指定具體序列及其序列比較區(qū)的氨基酸或核苷酸坐標(biāo)并且指定程序參數(shù)，運行該程序。例如，采用以下參數(shù)缺省空位加權(quán)(defaultgapweight)(3.00)、缺省空位長度加權(quán)(defaultgaplengthweight)(0.10)和加權(quán)末端空位(weightedendgap)，可以將參比序列與其它待測序列進行比較，以確定序列同一性關(guān)系百分比。圖1表示在共孵育實驗中，D4F(Navab等(2002)Ocm/加o",105:290-292)和由D氨基酸制備的apo-J肽336(D-J336*)對體外抑制LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性的作用的比較。數(shù)據(jù)是培養(yǎng)物(一式四份)中9個高倍視野內(nèi)遷移的單核細胞數(shù)的平均值士SD。(D隱J336=Ac-LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE-NH2,SEQIDNO:1)。圖3表示apoJ肽才莫擬物在LDL受體棵小鼠中對HDL保護能力的作用。數(shù)值是測定孑L(一式四份)中每孔9個高倍視野內(nèi)遷移的單核細胞數(shù)的平均值士SD。圖4表示在給予口服肽的apoE棵小鼠中，HDL防止LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性。數(shù)值是測定孔(一式四份)中每孔9個高倍視野內(nèi)遷移的單核細胞數(shù)的平均值士SD。星號表示與無肽mHDL相比的顯著性差異p〈0.05)。圖5表示口服apoA-l肽模擬物和apoJ肽對LDL氧化敏感性的作用。數(shù)值是測定孑L(一式四份)中每孔9個高倍視野內(nèi)遷移的單核細胞數(shù)的平均值±SD。星號表示與無肽LDL相比的顯著性差異(P〈0.05)。圖6表示口服apoA-l肽模擬物和apoJ肽對HDL保護能力的作用。數(shù)值是測定孔(一式四份)中每孔9個高倍視野內(nèi)遷移的單核細胞數(shù)的平均值士SD。星號表示與無肽mHDL相比的顯著性差異(p<0.05)。圖7表示口服apoA-l肽模擬物和apoJ肽對血漿對氧磷酶活性的作用。數(shù)值是等分血漿(一式四份)讀數(shù)的平均值±SD。星號表示與無肽對照血漿相比的顯著性差異(p0.05)。圖8表示apoEV-小鼠口服。*肽對HDL保護能力的作用。數(shù)值是等分血漿(一式四份)讀數(shù)的平均值±SD。星號表示與無肽對照血漿相比的顯著性差異(p0.05)。圖9表示ApoE-A小鼠口服。*肽146-156對HDL保護能力的作用。圖10A至圖10C表示本發(fā)明某些肽的螺旋輪狀圖。圖10A:V2W3A5F10"-D-4F;圖10B:W3-D-4F;圖10C:V2W3F10-D-4F。圖HA.將標(biāo)準(zhǔn)人LDL(LDL)與以下成分一起加入到人動脈壁共培養(yǎng)物中不含人HDL(未添加)、或者含有人HDL(+對照HDL)、或者含有得自給予小鼠顆粒伺料(Chow)過夜的apoE棵小鼠的小鼠HDL(+ChowHDL)、或者含有得自小鼠顆粒飼料中添加D-4F過夜的apoE棵小鼠的小鼠HDL(+D4FHDL)、或者含有得自給予小鼠顆粒飼料中添加G5-D-4F過夜的apoE棵小鼠的小鼠HDL(+G5HDL)、或者含有得自給予小鼠顆粒伺料中添加G5,10-D-4F過夜的^3oE棵小鼠的小鼠HDL(+5_10HDL)、或者含有得自給予小鼠顆粒飼料中添加G5，11畫D畫4F過夜的apoE棵小鼠的小鼠HDL(+5-11HDL),按照先前所述方法測定所得單核細胞的趨化活性(Navab等(2002)C7rcw/a"o"，105:290-292)。圖13.給16周齡肥胖Zucker大鼠注射D-4F(5mg/kg/天)一周，同時使大鼠經(jīng)歷頸總動^K球囊損傷。2周后，處死大鼠，測定內(nèi)膜中膜之比。圖16表示D-4F與反向D-4F的HDL炎癥指數(shù)的比較。發(fā)明詳述I.治療方法本文所述活性劑(例如肽、有機小分子、氨基酸對等)有效用于減輕本文所述一種或多種適應(yīng)癥的一種或多種癥狀和/或降低本文所述一種或多種適應(yīng)癥的發(fā)作率和/或嚴(yán)重程度。具體地講，本文所述活性劑(例如肽、有機小分子、氨基酸對等)有效用于減輕動脈粥樣硬化的一種或多種癥狀。在不受特定理論束縛的情況下，我們認為肽與促炎氧化磷脂(例如Ox-PAPC、POVPC、PGPC和PEIPC)形成所必需的"引晶分子(seedingmolecule)"結(jié)合。另外，因為許多炎性疾病和/或其它病理至少部分是由氧化脂質(zhì)介導(dǎo)的，所以我們認為本發(fā)明的肽對改善以生物活性氧化脂質(zhì)的形成為特征的疾病是有效的。另外，還有許多其它疾病對于本文所述活性劑看來是有效的。我們發(fā)現(xiàn)正常的HDL抑制輕度氧化LDL形成的3個步驟。具體地講，我們證實用apoA-I或apoA-I;模擬肽(37pA)體外處理人LDL,能除去從包括HPODE和HPETE的LDL中除去引晶分子。這些引晶分子是人動脈壁細胞共培養(yǎng)物能夠氧化LDL及對于LDL誘導(dǎo)動脈壁細胞產(chǎn)生單核細胞趨化活性所必需的。我們還證實給小鼠注射apoA-I,或者給人輸注后，從注射或輸注apoA-I的小鼠或人志愿者體內(nèi)分離的LDL抗人動脈壁細胞的氧化，不會在動脈壁細胞共培養(yǎng)物中誘導(dǎo)單核細胞趨化活性。10071J本發(fā)明各種活性劑的保護功能參見專利申請(2000年8月24日申請的09/645,454、2001年6月29日申請的09/896,841和2001年6月29日申請的WO02/15923(PCT/US01/26497),參見例如WO02/15923中的圖1-5。WO02/15923中圖1的圖A、圖B、圖C和圖D顯示，ApoE棵小鼠中"C-D-5F與血液組分的締合。還證明得自詞哏致動脈粥樣化飲食和注射PBS小鼠的HDL，在人動脈壁共培養(yǎng)中不能抑制人LDL的氧化，也不能抑制LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性。相比之下，得自飼喂致動脈粥樣化飲食和每日注射本文所述肽的小鼠的HDL,在共培養(yǎng)物中抑制人LDL氧化和阻止LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性時與正常人HDL—樣有效(WO02/15923中的圖2A和圖2B)。另外，從飼喂致動脈粥樣化飲食和每日注射PBS小鼠中提取的LDL，比從飼喂同樣飲食但卻每日注射20嗎5F肽的小鼠提取的LDL更易氧化，更易誘導(dǎo)單核細胞趨化活性。D肽不會出現(xiàn)免疫原性(WO02/15923中的圖4)。增厚的比甚至最小的動脈還小的血管(即微動脈)，發(fā)生功能障礙，引起終末器官例如腦和腎等多種組織損傷。據(jù)信本文所述活性劑可以起改善微動脈結(jié)構(gòu)和功能、和/或減緩微動脈功能障礙的速度和/或嚴(yán)重程度的作用。在不受特定理論束縛的情況下，我們認為微動脈功能障礙是各種腦病和腎病的病因。使用本文所述的活性劑，因此能提供改善微動脈結(jié)構(gòu)和功能以及保護終末器官(例如腦和腎)功能的方法。例如，給予一種或多種本文所述活性劑，預(yù)期會減少以下疾病的一種或多種癥狀或者減緩這些疾病的發(fā)作或嚴(yán)重程度衰老相關(guān)性微動脈疾病、和/或阿爾茨海默病、和/或帕金森病、和/或多梗塞性癡呆、和/或蛛網(wǎng)膜下出血等。同樣地，給予一種或多種本文所述活性劑，預(yù)期會減輕慢性腎病和/或高血壓的一種或多種癥狀和/或減緩慢性腎病和/或高血壓的發(fā)作和/或嚴(yán)重程度。以及艾索普斯坦(isoprostane)、8-異前列腺素E2,而不是未氧化磷脂(PAPC)或艾索普斯坦8-異前列腺素F加體外誘導(dǎo)堿性磷酸酶活性和鉤化血管細胞(CVC)的成骨細胞分化，但卻抑制MC3T3-E1骨細胞的分化。慢性炎癥和/或自身免疫疾病也是以多種活性氧中間體的形成為特征，并適于用一種或多種本文所述活性劑進行治療。因此，在不受特定理論束縛的情況下，我們認為本文所述活性劑可用于預(yù)防性或治療性減少多種其它疾病的發(fā)作和/或減輕多種其它疾病的一種或多種癥狀，所述其它疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、硬皮病、多發(fā)性硬化等。我們注意到，感染甲型流感病毒后，給受治療者每曰注射非常低劑量的本發(fā)明的某些活性劑(例如20微克用于小鼠)，對氧磷酶水平?jīng)]有下降，沒有產(chǎn)生基礎(chǔ)水平以外的生物活性氧化磷脂。這表明可以給予(例如經(jīng)口服或經(jīng)注射)患者4F、D4F(和/或其它本發(fā)明的活性劑)，所述患者包括例如流感病毒感染期間或其它可以產(chǎn)生急性期炎癥反應(yīng)(例如由病毒感染、細菌感染、創(chuàng)傷、移植、各種自身免疫疾病等所致)的其它疾病期間已知患有冠狀動脈病，因此我們可以通過這種短期治療防止心臟病發(fā)作發(fā)病率和產(chǎn)生這種炎癥狀況的腦卒中相關(guān)病理發(fā)病率的增加。另外，本發(fā)明的活性劑通過恢復(fù)和/或維持對氧磷酶水平和/或單核細胞活性，可用于治療感染(例如病毒感染、細菌感染、真菌感染)和/或與感染(例如腦膜炎)和/或創(chuàng)傷相關(guān)的炎性病理。00921在某些實施方案中，由于抗炎活性和抗感染活性相結(jié)合，因此本文所述活性劑還可用于治療傷口或其它創(chuàng)傷、減輕與以下情況相關(guān)的副作用器官或組織移植、和/或器官或組織移植排斥、和/或移植假體、和/或移植動脈粥樣硬化、和/或生物膜形成。另外，我的作用。G)糖尿病和相關(guān)疾病糖尿病相關(guān)的一種或多種癥狀的功效。因此，在不同實施方案中，本發(fā)明提供治療(治療性和/或預(yù)防性治療)糖尿病和/或相關(guān)病理(例如I型糖尿病、II型糖尿病、青少年起病型糖尿病、糖尿病性腎病、腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病等)的方法。H)癌癥本文所述活性劑已表現(xiàn)出許多特異性的生物活性。例如，它們增加血紅素加氧酶1、增加胞外超氧化物歧化酶、減少或防止髓過氧化物酶與apoA-I締合、減少或防止apoA-I中酪氨酸的亞硝基化、使HDL變得有抗炎性或抗炎性更大、增加前(3HDL的形成和循環(huán)、促進逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(具體地講，從巨噬細胞的逆向膽固醇轉(zhuǎn)運)、增強抑制素的作用。因此，可以給予哺乳動物本文所述活性劑來促進這些活性的任一種，治療例如其嚴(yán)重程度和/或發(fā)作可能性被這些活性中一種或多種降低的疾病/病理。J)減輕與急性炎癥反應(yīng)相關(guān)的動脈粥樣硬化的癥狀本發(fā)明的活性劑還可用于許多方面。例如，我們發(fā)現(xiàn)，心血管并發(fā)癥(例如動脈粥樣硬化、腦卒中等)經(jīng)常伴有急性期炎癥反應(yīng)、或者在急性期炎癥反應(yīng)(例如與復(fù)發(fā)性炎性疾病、病毒感染(例如流行性感冒)、細菌感染、真菌感染、器官移植、傷口或其它創(chuàng)傷等相關(guān)的急性期炎癥反應(yīng))發(fā)作后發(fā)生。在不同的實施方案中，一般認為本文所述活性劑可用于治療(例如減輕和/或預(yù)防)角膜潰瘍、內(nèi)皮脫落、節(jié)段性回腸炎、急性和慢性皮炎(包括但不限于濕疹和/或牛皮癬)、黃斑變性、神經(jīng)病、硬皮病和潰瘍性結(jié)腸炎。01041表1是對活性劑顯示出有效和/或據(jù)信是有效的適應(yīng)癥/疾病一覽表。通?？蓪⒒钚詣┙o予有需要的哺乳動物(例如人)。所述哺乳動物通常包括患有一種或多種本文所述病理或者有患一種或多種本文所述病理風(fēng)險的哺乳動物(例如人)。0108]可以根據(jù)許多標(biāo)準(zhǔn)方法的任一種給予本文所述的活性劑，這些方法包括但不限于注射劑、栓劑、鼻腔噴霧劑、緩釋植入劑、透皮貼劑等。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，該肽經(jīng)口服(例如糖漿劑、膠嚢劑或片劑)給予。本發(fā)明的方法不限于表現(xiàn)出本文所述病理的一種或多種癥狀的人或非人類動物，還可用于預(yù)防方面。因此，本發(fā)明的活性劑可以給予生物體以防止本文所述病理的一種或多種癥狀(例如動脈粥樣硬化、腦卒中等)的發(fā)作/發(fā)展。在這一方面，特別優(yōu)選的受治療者是表現(xiàn)出所述病理的一種或多種風(fēng)險因素的受治療者。例如，在動脈粥樣硬化中，風(fēng)險因素包括家族史、高血壓、肥胖癥、高酒精消費、吸煙、高血膽固醇、高血甘油三酯、高血液LDL、VLDL、IDL或低HDL、糖尿病或糖尿病家族史、高血脂質(zhì)、心臟病發(fā)作、心絞痛或腦卒中，等等。II.活性劑各種各樣的活性劑適用于治療一種或多種上面所討論的適應(yīng)癥。這些活性劑包括但不限于A類兩親性螺旋肽、在非極性面具有芳族殘基或脂肪族殘基的apoA-I的A類兩親性螺旋肽模擬物，包括五肽、四肽、三肽、二肽和成對氨基酸的小肽，Apo-J(GW太)和肽;f莫擬物(例如，如下所述)。A)A類兩親性螺旋肽A類肽的特征是形成產(chǎn)生極性殘基與非極性殘基分隔的a-螺旋，從而形成極性面和非極性面，其中帶正電荷的殘基存在于極性-非極性界面，帶負電荷的殘基則存在于極性面的中心(參見例如Anantharamaiah(1986)A&仇￡"z>wo/,128:626-668)。要注意的是，apoA-I的笫四個外顯子，當(dāng)折疊成3.667殘基/轉(zhuǎn)角(residue/turn)時產(chǎn)生A類兩親性螺旋結(jié)構(gòu)。按本文所述對命名為18A的一種A類肽(參見例如Anantharamaiah(1986)Me仇￡"z_ymo/,128:626-668)進行修飾，產(chǎn)生可一種或多種癥狀非常有效的肽。在不受特定理論束縛的情況下，我們認為通過選擇減少LDL氧化的引晶分子，本發(fā)明的肽可以在體內(nèi)起作用。0116]我們確定增加18A疏水面Phe殘基的數(shù)量，理論上可以增加脂質(zhì)親和性，正如Palgunachari等人((1996)JrterZasc/erasw,T77raw6a^，&F^cw/ar說o/.16:328-338)所介紹的計算法所測定的一樣。理論上，18A非極性面的殘基被Phe系統(tǒng)性取代可以產(chǎn)生六肽。具有額外2、3和4個Phe的肽，脂質(zhì)親和性(人)理論值分別為13、14和15單位。然而，如果額外的Phe從4個增加到5個，則入值跳升4單位(至19人單位)。增加至6個或7個Phe,會產(chǎn)生不太顯著的增加(分別至20和21人單位)。|01171可以制備包括命名為4F、D4F、5F和D5F等肽在內(nèi)的多種A類肽。各種A類肽都抑制易感動脈粥樣硬化小鼠的病變發(fā)展。另外，所述肽在減輕本文所述不同病理的一種或多種癥狀時，功效不同但卻十分顯著。表2列舉了許多這樣的肽。表2.用于本發(fā)明的示例性A類兩親性螺旋肽。肽名稱氨基酸序列SE(5IDNO.18AD-■W-'L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K—E_A-P12FAc'-D--W-23FAc--D--w-■F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-朋233F14AC'-D--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH244FAC-陽D--w--F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH25FAc'-D--w-'li-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-朋266FAC--D--w--L_K-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-朋277FAc--D--w--F-K-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-:F-NH28Ac--D--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH29Ac--D--w-■L_K_A_F-Y-D-K_V-F-E-K-F_K_E-A_F_NH210Ac.-D--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-L-K-E-F-F-NH211Ac--D--w--L畫K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-NH212Ac--D--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH213Ac--E-國w-.L_K_L_F_Y-E_K-V_L_E_K-F-K-E-A-F_NH214Ac--E'-w-U-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH215Ac.-E--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH216Ac--E--w--L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-A-F-朋217Ac--E-普-L-K-A-F-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QIDNO:5)，其中N端為天冬氨酸(D),C端為苯丙氨酸(F)，其逆向形式具有相同序列，但是N端為苯丙氨酸，C端為天冬氨酸(即FAEKFKEAVKDYFAKFWD，SEQIDNO:104)。當(dāng)4F肽包含所有L氨基酸，則逆向逆型形式的序列如上所示(SEQIDNO:104),并包含所有D型氨基酸。如圖15的螺旋輪狀圖所示，4F和逆向逆型肽(Rev-4F)互為鏡像，具有相同的極性面與非極性面的分隔，帶正電荷的殘基存在于極性-非極性的界面，帶負電荷的殘基則存在于極性面的中心。就極性面與非極性面的分隔，帶正電荷的殘基存在于極性-非極性的界面，帶負電荷的殘基存在于極性面的中心而言，氨基酸相同多聚體的鏡像是相同的。因此，4F和Rev-4F彼此是對映體。對于逆向肽和逆向逆型肽的論述可參見例如Chorev和Goodman,(1995)7Brec/z,13:439-445。01241當(dāng)提及序列又未明確說明方向時，序列可視為表示N端至C端方向的氨基酸序列，逆向形式(即C端至N端方向的氨基酸序列)，逆向形式中L氨基酸被D氨基酸所置換，或者D氨基酸被L氨基酸所置換，則為順序相反和氨基酸手性也相反的逆向逆型形式。C)apoA-I的A類兩親性螺旋肽模擬物在非極性面具有芳族殘基或脂肪族殘基優(yōu)選的肽會使促炎HDL轉(zhuǎn)變成抗炎HDL、或者使抗炎HDL更加抗炎、和/或降低動脈壁細胞所產(chǎn)生的LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性至等于或大于D4F或表2所示其它肽的作用。在某些實施方案中，本發(fā)明還包括具有與上述一種或多種A類兩親性螺旋肽相同氨基酸組成的A類兩親性螺旋肽。例如，在某些實施方案中，本發(fā)明包括與4F相同氨基酸組成的肽。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明包括活性劑，該活性劑包含由18個氨基酸組成的肽，其中18個氨基酸由3個丙氨酸(A)、2個天冬氨酸(D)、2個谷氨酸(E)、4個苯丙氨酸(F)、4個賴氨酸(K)、1個纈氨酸(V)、1個色氨酸(W)和1個酪氨酸(Y)組成；且肽形成A類兩親性螺旋；保護磷脂使它不被氧化劑氧化。在不同的實施方案中，該肽包含至少一個"D"氨基酸殘基；在某些實施方案中，該肽包含所有D型氨基酸殘基。表4例舉了多種這樣的肽。這些肽的反向(逆向)、逆型、逆向逆型和循環(huán)序列改變(circularlypermuted)形式也包括在內(nèi)。表4.具有以下氨基酸組成的18個氨基酸長度的示例性A類兩親性螺旋肽3個丙氨酸(A)、2個天冬氨酸(D)、2個谷氨酸(E)、4個苯丙氨酸(F)、4個賴氨酸(K)、1個纈氨酸(V)、1個色氨酸(W)和1個酪氨酸(Y)。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>根據(jù)圖15所示螺S走輪狀圖，可能容易地鑒定出生物活性和有用的肽。例如，下列肽已被明確鑒定是有活性的3F1、3F2、4F的反向(逆向)形式和其逆向逆型形式。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明包括活性劑，包含長度為18個氨基酸并形成A類兩親性螺旋的肽，其中肽的氨基酸組成為2個天冬氨酸、2個谷氨酸、4個賴氨酸、1個色氨酸、1個酪氨酸、不超過1個亮氨酸、不超過1個纈氨酸、1個以上3個以下的丙氨酸和3-6個選自以下的氨基酸苯丙氨酸、oc-萘丙氨酸、f3-萘丙氨酸、組氨酸，以及A類兩親性螺旋的螺旋輪狀圖的極性面上含有9個或10個氨基酸，包括在中性pH下帶正電荷的4個氨基酸，其中2個帶正電荷的殘基位于極性和非極性面的界面，4個帶正電荷的殘基中有2個連續(xù)地存在于極性面上，非極性面上的2個氨基酸殘基選自苯丙氨酸、a-萘丙氨酸、P-萘丙氨酸、組氨酸，同樣也是連續(xù)的，如果非極性面上有這一組中的4個或更多氨基酸，則這一組至少2個殘基是不連續(xù)的。01311在某些實施方案中，本發(fā)明還包括某些Y類兩親性螺旋肽以及A類兩親性螺旋肽。Y類兩親性螺旋肽為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知(參見例如Segrest等(1992)J.岸afto.33:141-166;Oram和Heinecke(2005)化v.85:1343-1372等)。在不同的實施方案中，這些肽包括但不限于形成A類兩親性螺旋或下式III(SEQIDNO:402)所述Y類兩親性螺旋的18個氨基酸肽DXXKYXXDKXYDKXKDYXIII其中D獨立地為Asp或Glu;K獨立地為Lys或Arg;X獨立地為Leu、norLeu、Val、Ile、Trp、Phe、Tyr、p-Nal或a-Nal,所有X殘基都在非極性面上，除1個可在極性面的2個K殘基之間外(例如當(dāng)從螺旋輪狀圖觀察時)；Y獨立地為Ala、His、Ser、Gln、Asn或Thr在非極性面上(例如當(dāng)從螺旋輪狀圖觀察時)，而且Y獨立地為極性面上的1個Ala，1個His、1個Ser、1個Gln、1個Asn或1個Thr在極性面上(例如當(dāng)從螺旋輪狀圖觀察時)，其中不超過2個K是連續(xù)的(例如當(dāng)從螺旋輪狀圖觀察時)；其中不超過3個D是連續(xù)的(例如當(dāng)從螺旋輪狀圖觀察時)，且第4個D被Y與其它D分隔開。這類包括有組氨酸、和/或a-萘丙氨酸和/或(3-萘丙氨酸的肽的示例性肽見表5。這些肽的反向(逆向)、逆型、逆向逆型和序列循環(huán)變化的形式也包括在內(nèi)。01321表5.表示His加入到序列中的各種A類和/或Y類肽類似物。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>[F-3>H,A-5>F,D-1>E]-4F[F-3>H，A-5>F,E-l闊>4F[A-5>F,F-6>H]4F[A-5〉F,F-6〉H，D-E轉(zhuǎn)換的〗4F[[a-5>f'p-6>H，D-1>E]4F[A-5>F,F-6>H,D-8>E]4F[A-5>F,F《>H，E-12>D]4F[A-5>F,F-6>H，E-16;>D:}4F[A-5>V,V-10>H]4F[A-5>V,V-10〉HJ)-E轉(zhuǎn)換的]4F[A-5>V,V-10>HD-1>E〕4F[A-5>V,V-10>H，D-8>E]4F[A-5>V,V-10觀-12力]4F[A-5>V,V-10>h316>d4F[[A-17>H]4F[A-17〉H,D-E轉(zhuǎn)換的]4F[[A-17>H，D-1>E〗4F[A-17>H,D-8>E]4F[[A-17>H,E-12>D]4F[[A-17>H,E16>D]4F[A-17>F,F-18>H]4F[A-17>F,F-18>H，D-E轉(zhuǎn)換的]4F[A-17>F，F(xiàn)-18>H,D-1>E〗[A-17>F'F-i8>H]4F[A-17>F,F-18>H,D-8>E][A-17>F，F(xiàn)-18>H,E-12>D]4F[A-17>F,F-18>H],E-16>D]-4FRev-4F[A-2>H]Rev4FRev-[A-2>H,D>E]4FRev-[A-2>H,E>D]4F[a-2>h,d-b轉(zhuǎn)換的]Rev4F[A-2>H,E-3>D]Rev4F[A-2>H,E-7>D]Rev4F[A-2>H,D-ll>E]Rev-4FCA-2>H,D-18>E]Rev4F[F-1>H,A-2>F]Rev4F[F-bftA-2>F,D-E轉(zhuǎn)換的]Rev-4F[F-l〉氏A-2>F,D>E]Rev4F[F-1>H,A-2>F，E-3>D]Rev4F[F-1>H,A-2>F，E-7>D]Rev4F[F-1>H，A-2>F，D-ll>E]Rev-4F[F-1>H,A-2>F，D-18>E]Rev-4F[A-2>F,F-5>H]RevD4F[A-2>F,F-5〉IiD-E轉(zhuǎn)換的]RevD-4F[A-2>F，F(xiàn)-5>H,D>E]RevD4F[A-2>F,F-5^H^D]Rev[A-2>F，F(xiàn)-5>H,E-3>D]RevD-4F[A-2>F,F-5>H,D-11>E]RevD-4F[a-2>F,F-5>HJD-18>E]RevD-4F[A-2>V,V-9>H]RevAc-gWSKEFYDKVAEKFKEAF-NH2Ac-DWgK￡FYiKVAEKFKEAF-NH2Ac-DWSKFFYDKVADKEKEAF-NH2Ac-DWiP^FYDKVAlKFKDAF-NH2AoDWFKEHYDKVAEKFKEAF-NH2Ac-pVFKEHYiKVA2KFKfiAP-NH2Ac-￡WFKJUYDKVAEKFKEAF-NH2Ac-DWFK￡gY!KVAEKFKEAF-:NH2Ac-DWK￡gYDKVADKFKEAF-NH2Ac-DWFKgYDKVASKEKDAF-NH2Ac-DWFKYFYDKBAEKFKEAF-NH2Ac-gWFKVFYEK5|AgKFKDAF-NH2Ac-DWFK^FYEKgAEKFKEAF-NHzAc-DWFK55FY5KgADKFKEAP-NH2Ac-DWF^FYDKgAEKFK2AF-NH2Ac-dwfkXfydkVaekfkesf媽Ac-運WFKAFY5KVAiKFKEgF媽ac-5wfkafyekvaekfkehf-nh2Ac-dwkafy5kvadkfke1f媽Ac-DWKAFYDKVA5KFKggF-NHzAc-DWFKAFYDKVAEKFKE膽媽Ac-EWFKAFYEKVADKFKDFH-NH,Ac-DWFKAFYDKVAEKFKE膽-NH2Ac-DWFKAFYgKVAEKFKE￡B-isih2Ac-DWFKAFYDKVAEKFKE^-NH2Ac-FAEKPKEAVKDYFAKFWD-NH2Ac-FgEKPKEAVKDYFAKFWD-NH2Ac-FjgEKFKEAVKSYFAKFWl-NH2Ac-F^KFK2AVi5)YFAKFWD-NH2Ac-FPDKFK^AVKEYFAKFWJE-NH。.Ac-鵬KFKlAVKDYPAKFWD-NH2Ac-FgEKFK￡AVKDYFAKFWD-NH2Ac-F邸KFKEAVK1YFAKFWD柳2Ac-卿KFKEAVK5YFAKFWg-NH2Ac-g￡EKFKEAVKDYFAKFw5-NH2ac-hfdkfkdavkeyfakfwe-nh，ac-heekfkeavk1yfakfwe"nh2ac-hebkfkeav^5yfakfwd-nh2ac陽鵬kekeavkdyfakfwd柳2ac巡ekfkeavk!yfakfwd-nh2Ac-鵬KEKEAVI^YFAKFWg-NH2Ac-FFEKgKEAVKDYFAKFWD-,Ac，KgKEAVK!YFAKFW雖媽Ac-I^5KHK2AViibYFAKFWD-NH2Ac-戰(zhàn)KgKEAVKDYFAKFWD-NH2Ac-FIEKgKSAVKEYPAKFWD-NH2ac-兩khkeavk5yfakfwe-nh2r:;:;::::!::;I5!ir:;::;I:;;!￡^￡aoc22222233333333Q￡3wwww..-.wwww3:Jf2;fs巧；5巧I2I5;IS"JS;站^站44444444444444444444444444444小444^3-4444.^-4444444444444[A-2>V,V-9>H,D-E轉(zhuǎn)換的]RevD-4F[A-2>V,V-9>H'D>E〗RevD~4F[A-2>V,V-9>H，E>D]RevD-4F[A-2>V,V-￡>>H,E-3>D〗RevD-4F[A-2>V,V-9>H,E-7>D]RevD-4F[A-2>V,V-9>H，D-11>E]RevD-4F[A-2>V，V-9>H，D-18>E]RevD4F[A-8>H]Rev-4F[A-8>H,D-E轉(zhuǎn)換的]Rev4F[A-8>H,D>E]Rev-4F[A-8>H，E>D]Rev-4F[A-8>H,E-3>D]Rev-4F[A-8>H,E-7>D]Rev-4F[A-8>H，D-ll>EjRev-4F[A-8>H，D-18>E]ReV"4F[A-8>F,F-13>mRev-4F[A-8>F，F(xiàn)-13>H，D-E轉(zhuǎn)換的]Rev-4F[A-8>F，F(xiàn)-13>H,E-3>D]Rev-4F[A-8>F，F(xiàn)-13>H,E-7>D]Re":F[A-8>F,F-13>H,E>D]Rev>4F[A-8>F，F(xiàn)-13>H,D>E]Rev4F[A-8>F，F(xiàn)-13>H，D-1l>E]Rev-4F[A-8>F,F-13>H,D-18>E]Rev-4F[A-8>F,F16>HQRev.4F[A-8>F，F(xiàn)16>H，D-E轉(zhuǎn)換的]Rev.-4F[A-8>F,F16>H,D>E]Rev.-4F[A-8>F,F16>H,E>D]Rev.4F[A-8>F,F16>H,E-3>D]Rev.4F[A-8>F,F16>H,E-7>D]Rev.4F[A-8>F，F(xiàn)16>H,D-ll>E]Rev.4F[A-8>F,F16>H，D-18>E]Rev,4FAc-F^KFK2AgK￡YFAKFWl-NH2464Ac-FVEKFKEAHKEYFAKFWE-NH2Ac-I^KFKDAjgKDYFAKFWD-NH2Ac-F迎KFKEAfiKDYFAKFWD-NH2Ac，KFKgAgKDYFAKFWD媽Ac-F逸KFKEAgKJgYFAKFWD-NH2Ac-FVEKFKEAgKDYFAKFWg-NH2ac-fXekfkes^kdyfakfw5-nh2Ac-FAglAc-FA^KFKEI人c-FAi"KFKD〗5YFAKFWi-NH2)YFAKFWD-NH23YFAKFWD-nh2)YFAKFWD媽Ac-FAEKFKE|JVK1YFAKFWD-NH2Ac-FAEKFKEHVKDYFAKFWE-NH2Ac-FAEKFKEEVKDYHAKFWD-NH2Ac-FADKFKEFVKDYHAKFWD-NH2Ac-FA5KFKBiVKDYSAKFWD媽Ac-FASAc-FAE:Ac-FAE:fvkd1vk5Ac-FAEKFKEFVKDYEAc-FA2KFK^VK1YF,Ac-FAEKFKE￡VKlYFAKHWg-NH2ac-fa5kfkeevkdyfakbwd-nh2ac-faIkfkb!vkdyfakhwd-nh2ac-faekfke￡vk1yfakswd-nh2465466467468469470471472473474475476477478479480481482483484485486487488489490491492493494具有p-Nph的A類4F和Rev4F類似物的實例。同樣地，可以設(shè)計a-Nph類似物。與上述類似物類似，可將His摻入到Nph類似物中。D>E類似物、E>D類似物和D-E轉(zhuǎn)換類似物也是與上述類似物相似的另一種可能。4Nph[D-E轉(zhuǎn)換的]4Nph[D〉E]4Nph[E>D]4Nph[D-1>E]4Nph[D-8>E]4Nph[E-12>D]4Nph[E-16>D]4NphAc-DW^EfeKA^EfeYDKVAEK^KEA幽-NH2495Ac-EWNphKANphYEKVAPJ^^^^^^mmAmiwmmAc-EWNphKANphYEKVAEKAc-5wNphKANphY5KVADIAc-EWNphKANphYDKVAJKAc-5WNDhKANphYEKVABIAc-D麗DhKANDhY5KVAPiAc-DWNphKANphYDKVAJl>ANDh-NH2496JX鵬-NH2柳Nph-鵬柳jhKEA脅NH2柳蟲KEAIM-NH2500幽KEA^Efe-NH2501)hKDANph-NH2502如上所述對于4Nph，每一種類似物的最少7個額外的類似物如下。[F-3，6，>Nph]4FAc-DWHfifeKAJMYDKVAEKFKEAF-廳503[F-14,18>Nph]4FAc-DWFKAFYDKVAEK|^sKEA|M-NH2504[[F-3>Nph]4FAc-DWJMKAFYDKVAEKFKEAF-NH2505[F-6>Nph]4FAc-DWFKANphYDKVAEKFKBAF-NH2506[F-14>Nph]4FAc-DWFKAFYDKVAEK^KEAF-NH2507[F-18>Nph]4FAc-DWPKAFYDKVABKPKEANph-NH2508對于下述每一個類似物，通過轉(zhuǎn)換D-E、D〉E和E〉D和單個D或E類似物，如上所述最少7個額外的類似物是可能的。Rev-4NphAc-NphAEKNDhKEAVKDYNDhAKNDhWD-NH2509[F-3，6>Nph]Rev4FAc-I^bAEIQiEfeKEAVKDYFAKFWD-NH2510[F-13'16]Re"FAc-FAEKFKEAVKDYNnhAKNphWD-NH2511[F-3>Nph]Rev-4FAc-NphAEKPKEAVKDYPAKFWD-NH2512[F-6>Nph]Rev-4FAc-FAEK^fi!iKEAVKDYPAKFWD-NH2513[F-13>Nph]Rev-4FAc-FAEKFKEAVKDYNDhAKFWD-NH2514[F-16>Nph]Rev-4FAc-FAEKFKEAVKDYFAKMfihWD-NH2515對于下述類似物，通過摻入His或a-Nph和P-Nph,額外的類似物是可能的。Rev-[D>E]4FAc-FAEKFKEAVKEYFAKFWE-NH2516Rev-[E>D〗4FAc-FA2KFKgAVl5)YFAKFWD-腦517Rev-R4-4FAc-FAEgFREAVKDYPAKFWD-NH2518Rev-R6-4FAc-FAEKF邸AVKDYFAKFWD-NH2519Rev-R10-4FAc-FAEKFKEAVSDYFAKFWD-NH2520Rev-R14-4FAc-FAEKFKEAVKDYFAEFWD-NH2521Rev-[D〉E]4FAc-FAEKFKEAVKEYFA^FWg-NH2522Rev-[E郡FAc-FA2KFKDAVj5)YFAKFWb-NH2523Rev-R44FAc-FAEgFR^XvKDYFAKFWD-NH2524Rev-R6-4FAc-FAEKI^EAVKDYFAKFWD-NH2525Rev-R1(HFAc-FAEKFKEAVgDYFAKFWD-^526Rev-R14-4FAc-FAEKFKEAvSdYFASFWD-NH2527Rev-P〉E]4FAc-FAEKFKEAVB^YFA^FW1-NH2528Rev-[e>D〗4fAc-FA￡KFKDAVi5)YFAKfW5-NH2529Rev_R4-4FAc-FAiRFRiXvKDYFAKFWD-NH2530Rev-R64FAc-FAeSfEEAVKDYFAKFWD-NH2531Rev-R104FAc-FAEKFKEAVRDYFAKFWD-NH2532Rev-R14Ac-FAEKFKEAvEdYFASFWD-NH2533Rev-R4-4FAc-FAEgFREAVKDYFAiPWD-腿534Rev-R6-4FAc-FAEKFSEAVKDYFAKFWD-NH2535Rev-R10-4FAc-FAEKFKEAVgDYFAKFWD-NH2536Rev-R14-4FAc-FAEKFKEAvSDYFAgFWD-NH2537Rev-[D>E]-4FAc-FAEKFKEAVKEYFA^FWI-NH2538Rev-[E>D]4FAc-FA2KFK2AVi5yFAKFWD-NH2539Rev-R4-4FAc-FAEEFR^XVKDYFAKFWD-NH2540Rev-R6-4FAc-FAEKFSEAVKDYFAKFWD-NH2541Rev-R10-4FAc-FAEKFKEAVgDYFAKFWD-NH2542Rev-R14-4FAc-FAEKFKEAVKDYFASFWD-NH2543對于下列類似物，用上述實例，額外的H和Nph類似物是可能的。用上述實例中的變化，每一種類似物可以得到7個類似物。Rev3F-2Ac-LFEKFAEAFKDYVAKWKD-NH2544RevR4-3F-2Ac-LFEgFAEAFKDYVAKWKD-NH2545RevR10-3F2Ac-LFEKFAEAF]p)YVAKWKD-NH2546RevR15-3F-2Ac-LFEKFAEAFKDYVASWKD-NH2547RevR17-3F-2Ac-LFEKFAEAFKDYVAKWED-NH2548Rev[D〉E]3F2Ac-LFEKFAEAFKIYVAKWK1-NH2549Rev[E>D]3F-2Ac-LF2KFAfiAFKDYVAKWKD-NH2550Rev-[E3>D]-3F-2Ac-LFeKFAEAFKDYVAKWKD-NB2551Rev-[E7>D]-3F-2Ac-LFEKFA￡AFKDYVAKWKD-NH2552Rev[Dll>E〗3F-2Ac-LFEKFAEAFK1YVAKWKD-NH2553Rev-〖D18>E]3F-2Ac-LEEKFAEAFKDYVAKWK1:NH2554Rev3F-lAc-FAEKAWEFVKDYFAKLKD-NH2555RevR4-3F-lAc-FAESAWEFVKDYFAKLKD-NH2556RevR10-3F-lAc-FAEKAWEFV￡DYFAKLKD-NH2557RevR15-3F-lAc-FAEKAWEFVKDYFA￡LKD-NH2558RevR17-3F-lAc-FAEKAWEFVKDYFAKLSD-NH2559Rev[酬3F-lAc-FAEKAWEFVK1YFAKLK1-,560Rev[E>D}3F-lAc-FA2KAW2FVKDYFAKLKD-NH2561Rev[E3>D]-3F-lAc-FA2KAWEFVKDYFAKLKD-NH2562Rev[E7>t]3F-lAc-FAEKAW2FVKDYFAKLKD-廳563Rev-[D11>E]3F-1Ac-FAEKAWEFVK1YFAKLKD-NH2564Rev-[D18>E]3F-1Ac.FAEKAWEFVKDYFAKLKg-NH2565Rev-5FAc-EFEKFKEFVKDYFAKLWD-NH2566Rev-[D>E]5FAc-FFEKFKEFVKgYFAKLWE"鵬567Rev-tE>D]5FAc-卿KFK2FVKDYFAKLWD-NH2568Rev-R4-5FAc-FFESFKEFVKDYFAKLWD-NH2569Rev-R6-5FAc-FFEKF邸FVKDYFAKLWD-NH2570Rev-R10-5FAoFFEKFKEFVSDYFAKLWD-NH2571Rev-R15-5FAc-FFEKFKEFVKDYTPAgLWD-NH2572Rev-[E3>D]-5FAc-卿KFKEFVKDYFAKLWD-腦573Rev-[E7>D]5FAc-FFBKFKBFVKDYFAKLWD-NH2574Rev-P11>E]-5FAc-FFEKFKEFVK￡YFAKLWD-NH2575Rev-[D18>E]-5FAc-FFEKFKEFVKDYPAKLW1-NH2576Rev-5F-2Ac-PLEKEKEFVKDYFAK￡WD-NH2577Rev-[D>E]-5F-2Ac孔EKFKEFVKSYFAKFWl-NH2578Rev-[E>D〗-5F-2Ac孔2KFK!FVKDYFAKFWD-NH2579Rev-[E3>D]-5F-2Ac孔gKFKEFVKDYFAKFWD-NH2580Rev-降D]-5F-2Ac-ELEKFK2FVKDYFAKFWD-NH2581Rev-[Dll>E]-5F-2Ac孔EKFKEFVKEYFAKFWD-腦582Rev-[D18>E]-5F-2Ac-FLEKFKEFVKDYFAKFWE-NH2583Rev-R4-5F-2Ac孔EgFKEFVKDYFAKFWD-NH2584Rev-R6-5F-2Ac-FLEKFgEFVKDYFAKFWD-NH2585RevR10-5F-2Ac-FLEKFKEFVSDYFAKFWD-NH2586Rev-Rl6-5F-2Ac誦FLEKFKEFVKDYFASFWD-NH2587Rev-6FAc-FIEKEKEEEKDYFAKLWD-廳588Rev-[D>E]-6FAc-卿KFKEFFK1YFAKLWE-NH2589Rev-[E>D〗-6FAc-卿KFKEFFKDYFAKLWD"NH25卯Rev-R4-6FAc-FEEEFKEFFKDYFAKLWD-NH2591Rev-R6-6FAc-卿KPgEFFKDYF風(fēng)WD-NH2592Rev-R10-6FAc-卿KFKEFFEDYFAKLWD-NH2593Rev-R14-6FAc-卿RFKEFFKDYFAELWD-NH2594Rev-[E3>D-6FAc,KFKEFFKDYFAKLWD-NH2595Rev-[E7>D]-6FAc-FFEKFKBFFKDYFAKLWD-NH2596Rev-P11>E]-6FAc-艦KFKEFFK1YFAKLWD-NH2597Rev-[DI8>E]-6FAc-FFEKFKEFFKDYFAKLWg-NH2598Rev4FAc-FAEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2599Rev-[D>E]-4FAc-FAEKFKEAVK1YFAKFWS-NH2600Rev-[E>D〗4FAc-FAfiKFKEAVKDYFAKFWD-NH2601Rev-R4-4FAc-FAEBFREAVKDYPAKFWD-NH2602Rev-R6-4FAc-FAEKFBEAVKDWAKFWD-NH2603Rev-R104FAc-FAEKFKEAVSDYFAKFWD-NH2604Rev-R14"4FAc-FAEKFKEAVKDYFAgFWD-NH26054F-2Ac-DKWKAVYDKFAEAFKEFF-NH2606[D>E〗-4F-2Ac-EKWKAVYEKFAEAFKEFF-NH2607〖E>D〕-4F-2Ac-DKWKAVYDKFABAHQEF-NH2608R2-4F-2Ac-DSWKAVYDKFAEAFKEFF-NH2609R4-4F-2Ac-DKWgAVYDKFAEAPKEFF-NH2610R9譽2Ac-DKWKAVYDEFAEAFKEFF-NH2611R14-4F-2Ac-DKWKAVYDKFAEAFSEFF-NH2612Rev4F-2Ac-FFEKFAEAFKDYVAKWKD-NH2613Rev-[D>E]-4F-2Ac-FFEKFAEAFK1YVAKWK1-NH2614Rev-[E>D]-3F-2Ac-FF2KFA2AFKDYVAKWKD-NH2615Rev-R4-4F-2Ac-FEEgFAEAFKDYVAKWKD-NH2616Rev-R10-4F-2Ac-卿RFAEAFgDYVAKWKD-NH2617Rev-R15-4F-2Ac-EFEKFAEAFKDYVABWKD-脆618Rev-R174F-2Ac-FPEgFAEAFKDYVAKWSD-NH2619Rev-[E3>D]-4F-2Ac-卿KFAEAFKDYVAKWKD-NH2620Rev-[E7>D]>4F-2Ac-艦KFA^AFKDYVAKWKD-NH2621Rev-[Dll>E]~4F-2Ac-FFERFAEAFKEYVAKWKD-NH2622Rev-[D18>E]-4F-2Ac-FFERFAEAFKDYVAKWKE^NH2623Rev-7FAc-FFEKFKEFFKDYFAXFWD-NH2624Rev-[E>D]-7FAc-卿KFKEFFKDYFAKFWD-NH2625Rev-[D>E]-7FAc-FFEKFKEFFKiYFAKFWE-NH2626Rev-R4-7FAc-FFEgFKEFFKDYFAKFWD-NH2627Rev-R6-7FAc-卿KF邸FFKDYFAKFWD-鵬628Rev-R10-7FAc-卿KFKEFFB^YFAKFWD-讓629Rev-R14-7FAc-FFEKFKEFFKDYFAgFWD-NH2630Rev-[E3>D〗-7FAc-EF2KFKEEFKDYFAKFWD-NH2631Rev-[E7>D]7FAc-卿KFKBFFKDYFAKFWD-NH2632Rev-[D11>E]-7FAc-FFBKFKEFFK1YFAKFWD-NH2633Rev-[D18>E]-7FAc-FFEKFKEFFKDYFAKFWS-NH2634等。要注意的是，這些修飾是示例性的而不是限制性的。具有修飾氨基酸的示例性4F類似物見表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>Dime:二曱基；Diet:二乙基；Me:曱基；Et:乙基；hK:高賴氨酸；homoLys:高賴氨酸本發(fā)明的某些三肽包括但不限于表7所示肽。這些四聚體可用式I表示，其中X1和乂4是疏水的和/或帶有本文所述的疏水保護基，如果XS是堿性的，則乂2是酸性的，或者當(dāng)Xs是酸性的，則XS是^5成性的。該肽可以全部是L-氨基酸或者包括一個或多個D-氨基酸，或者所有都為D-氨基酸。這些四聚體可用式I表示，其中X1和乂4是疏水的和/或帶有本文所述的疏水保護基，如果"是芳族的，則乂2是酸性或堿性的，或者如果XS是酸性或堿性的，則XS是芳族的。該肽可以全部是L-氨基酸或者包括一個或多個D-氨基酸，或者所有都為D-氨基酸。五聚體可用式I的最小修飾表示，其中插入X5，見表IO，其中XS通常為芳族氨基酸。表10.某些優(yōu)選的中間具有酸性氨基酸或堿性氨基酸以及中間芳族氨基酸的肽的實例。為清楚起見，將本發(fā)明許多三肽和四肽概括于表12。類似于本文所述的其它小肽，據(jù)信成對肽在體內(nèi)將締合，并顯示包括乙酸乙酯中的溶解度高(例如〉約4mg/ml)、水性緩沖液(pH7.0)中溶解的物理性質(zhì)。在水性環(huán)境下，與磷脂例如1>雙十四烷酰-訓(xùn)-甘油基-3-磷酸膽堿(DMPC)接觸時，據(jù)信成對氨基酸誘導(dǎo)或參與形成直徑約7.5nm(±O.lnm)的顆粒、和/或誘導(dǎo)或參與形成雙層尺寸約3.4-4.1nm、垛疊中雙層之間的間距約2nm的垛疊雙層、和/或還誘導(dǎo)或參與形成約38nm的嚢泡結(jié)構(gòu)。1.使促炎HDL轉(zhuǎn)變成抗炎HDL或者使抗炎HDL更力口抗炎；趨化活性；表13.本發(fā)明示例性的氨基酸對。氨基酸對/二肽_T~Boc-Arg-OtBu*2.Boc-Glu-OtBu*3.Boc-Phe-Arg-OtBu**4.Boc-Glu-Leu-OtBu**5.Boc-Arg-Glu-OtBu****通?？梢耘c第二氨基酸聯(lián)合給予。**在某些實施方案中，這些二肽可以彼此聯(lián)合給予。***在某些實施方案中，該肽可以單獨給予或者與一種本文所述的其它肽聯(lián)合給予。01811通過提供受保護的氨基酸對和/或受保護的二肽，然后篩選有一種或多種上述物理性質(zhì)和/或生理學(xué)性質(zhì)的氨基酸對/二肽，可容易地鑒定出合適的成對氨基酸。在某些實施方案中，本發(fā)明不包括含有天冬氨酸和苯丙氨酸的氨基酸對和/或二肽。在某些實施方案中，本發(fā)明不包括其中一個氨基酸為(-)-N-[(反-4-異丙基環(huán)己烷)羰基]-D-苯基丙氨酸(那格列奈)的氨基酸對和/或二肽。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，模擬apoJ兩親性螺旋域的肽能夠減輕動脈粥樣硬化和/或本文所述的其它病理的一種或多種癥狀。載脂蛋白J具有被稱為球狀蛋白質(zhì)樣域或G*兩親性螺旋域的寬大的非極性面。G類兩親性螺旋存在于球狀蛋白質(zhì)中，因此命名為G類。這類兩親性螺旋的特征是，帶正電荷的殘基和帶負電荷的殘基隨機分布在有窄小非極性面的極性面上。因為窄小的非極性面，這一類不易與磷脂締合。0*類兩親性螺旋具有與G兩親性螺旋相似但不相同的特征。與G類兩親性螺旋類似，0*類肽在極性面上具有隨機分布的帶正電荷的殘基和帶負電荷的殘基。然而，與具有窄小非極性面的G類兩親性螺旋相反，這一類具有寬大的非極性面，允許該類易與磷脂結(jié)合，該類^皮命名為。*類兩親性螺旋，以區(qū)別于G類兩親性螺旋。許多合適的Gg兩親性肽在以下文獻中已有記載同時待審的申請USSN10/120,508(2002年4月5曰申請)、USSN10/520,207(2003年4月1日申請)和PCT申請PCT/US03/09988(2003年4月1日申請)。另外，本發(fā)明許多與apoJ的Gt兩親性螺旋域相關(guān)的合適肽見表15。表15.某些用于本發(fā)明與apoJ0*兩親性螺旋域相關(guān)的肽。氨基酸序列SEQIDNOLLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE1011LLEQ副QFNWVSRLANL1012狐QEMSNQGSKYVNKEIQNAVNGV1013IQNAVNGVKQKTL正KTNEE腿RKTLLSNLEEAKKKKEDALNETRESETKLKEL1015PGVCNETMMALWEECK畫PCLKQTCMKFYARVCR1017ECKPCLKQTCMKFYARVCR1018LVGRQLEEFL1019畫GDRIDSLLEN1020QQTHMLDVMQD1021FSRASSHDELFQD1022PFLEMIHEAQQA顧1023PTEHREGGDD簡薩①Q(mào)CDKCREILSV1025PSQAKLRRELDESLQVAERLTRKYNELLKSYQ畫LLEQLNEQFNWVSRL風(fēng)TEGE簡DQYYLRVTTVA翻PSGVTEWVKLFDS歸PKFMETVAEKALQEYRKKHRE腦然而，本發(fā)明的肽不局限于apoJ的0*變體。一般而言，基本上得自任何其它蛋白質(zhì)、優(yōu)選apo蛋白的G4或也是適宜的。應(yīng)用保護活性(例如保護LDL使它不被氧化等)測定法，例如本文實施例中所述方法，可以容易地確定特別適宜的這些蛋白質(zhì)。一些特別優(yōu)選的蛋白質(zhì)包括蛋白質(zhì)的G*兩親性螺旋域或其變體(例如保守取代等)，包括但不限于apoAI、apoAIV、apoE、apoCII、apoCIII等。某些優(yōu)選的與脫輔基蛋白質(zhì)而不是apoJ相關(guān)的。*兩親性螺旋域相關(guān)肽見表16。表16.某些用于本發(fā)明的與脫輔基蛋白質(zhì)而不是apoJ相關(guān)的G^兩親性螺旋域相關(guān)肽。氨基酸序列犯Q腸WDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQF(與apoAI的8-33區(qū)相關(guān))VATVMWDYFSQLSNNAKEAVEHLQK:1032(與apoAIV的7-31區(qū)相關(guān))RWELALGRFWDYLRWVQTLSEQVQEEL1033(與apoE的25-51區(qū)相關(guān))LSSQVTQELRALMDETMKELKELKAYKSELEEQLT1034(與apoE的52-83區(qū)相關(guān))ARLSKELQAAQARLGADMEDVCGRLV1035(與apoE的91-116區(qū)相關(guān))VRLASHLRKLRKRLLRDADDLQKRLA1036(與apoE的135-160區(qū)相關(guān))PLVEDMQRQWAGLYEKVQA1037(apoE.27的267-285)MSTYTGIFTDQVLSVLK1038(與apoCII的60-76區(qū)相關(guān))LLSFMQGYMKHATKTAKDALSS1039(與apoCIII的8-29區(qū)相關(guān))0191其它示例性的G"^肽參見表17。較長的肽也是適宜的。較長的肽可以完整形成G類兩親性螺旋或0*類兩親性螺旋，或者G兩親性螺旋可以形成肽的一個或多個結(jié)構(gòu)域。另外，本發(fā)明包括肽的多聚體形式。例如，本文各表中所列舉的肽可與一個或多個間插氨基酸偶聯(lián)在一起(直接或通過接頭(例如碳原子接頭或一個或多個氨基酸)偶聯(lián))。合適的接頭包括但不限于脯氨酸(-Pro-)、Gly4Ser3(SEQIDNO:U74)等。例如，本發(fā)明的一個示例性多聚體肽為(D-J336)-P-(D-J336)(即Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L畫A-N-L-T曙Q岡G-EAL隱L畫E誦Q-L國N-E-Q-F-N-W隱V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2，SEQIDNO:1175)。本發(fā)明還包括使用包含一個或多個G兩親性螺旋域或G*兩親性螺旋域以及一個或多個A類兩親性螺旋的"雜合"肽。合適的A類兩親性螺旋肽參見PCT公布號WO02/l5923。舉例來說，一個這樣的"雜合"肽為(D-J336)-Pro-(4F)(即Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q畫F-N-W-V隱S-R-L-A曙N-L-T-Q-G誦EiD-W-F隱K-A-F-Y陽D誦K-V-A陽E-K-F畫K-E-A-F-NH2，SEQIDNO:1176)等。在優(yōu)選的實施方案中，雖然本發(fā)明的肽利用天然存在的氨基酸或天然存在的D型氨基酸，但是用非天然存在氨基酸(例如曱硫氨酸亞砜、曱硫氨酸曱基锍、正亮氨酸、s-氨基己酸、4-氨基丁酸、四氫異喹啉-3-甲酸、8-氨基辛酸、4-氨基丁酸、Lys(N(s)-三氟乙酰基)、a-二氨基異丁酸等)的取代也包括在內(nèi)?？梢杂糜嬎惴椒ㄔO(shè)計和/或評價新的肽。對兩親性螺旋域進行鑒定和分類的計算機程序是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，許多方法參見Jones等(l992)J.33:287-296)。這些程序包括但不限于螺旋輪程序(WHEEL或WHEEL/SNORKEL)、螺旋網(wǎng)程序(HELNET、HELNET/SNORKEL、HELNET/Angle)、螺旋輪附加程序(COMBO或COMBO/SNORKEL)、螺旋網(wǎng)附加程序(COMNET、COMNET/SNORKEL、COMBO/SELECT、COMBO/NET)、共有輪程序(CONSENSUS，CONSENSUS/SNORKEL)等程序。F)封閉基團和D殘基在某些實施方案中，至少50%的對映體氨基酸為"D"型，更優(yōu)選至少80%的對映體氨基酸為"D"型，最優(yōu)選至少90%或甚至所有對映體氨基酸都為"D"型氨基酸。G)肽模擬物在某些實施方案中，本發(fā)明的活性劑包括有機小分子，例如同時待審的申請USSN60/600,925(2004年8月11曰申請)中所述小分子。在不同的實施方案中，有機小分子類似于同時待審的申請USSN10/649,378(2003年8月26日申請)和USSN60/494,449(2003年8月11日申請)中所述的四肽和五肽，在某些情況下，為這些肽的模擬物。因此，在某些實施方案中，有機小分子是改善哺乳動物的以炎癥反應(yīng)為特征的病理(例如動脈粥樣硬化)的一種或多種癥狀的小分子，其中小分子濃度〉4mg/ml時溶于乙酸乙酯，pH7.0時溶于水性緩沖液，當(dāng)在水性環(huán)境下與磷脂接觸時，形成直徑約7.5nm的顆粒，并形成雙層尺寸約為3.4-4.1nm、垛疊中雙層之間的間距約2nm的垛疊雙層，分子量<900道爾頓。在不同的實施方案中，x為l，RS為芳族基(例如TrpR基團)。0223在不同的實施方案中，n、x、y和i中至少一個為1,P1、P2、ps和F4口果存在，則獨立選自聚乙二醇(PEG)、乙?；?、酰胺基、3-20個碳原子的烷基、fmoc、9-芴乙?；?、l-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮小羧基、千氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-甲基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3,6-三曱基-苯磺?；?Mtr)、萊-2-磺?；?Mts)、4，4-二曱氧基二苯曱基(Mbh)、曱苯磺酰基(Tos)、2,2，5,7,8-五曱基苯并二氫吡喃-6-磺?；?Pmc)、4-曱基千基(MeBzl)、4-曱氧基千基(MeOBzl)、千氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯甲?；?Bz)、3-硝基-2-吡啶次磺?；?Npys)、l-(4，4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2,6-二氯千基(2》-DiCl-Bzl)、2-氯節(jié)氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴千氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基曱基(Bom)、叔丁氧羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、丙基、丁基、戊基、己基和三氟乙?；?TFA)。在某些實施方案中，pi如果存在，和/或pz如果存在，則獨立選自Boc-、Fmoc-和煙?；?Nicotinyl-),和/或ps如果存在、和/或P"如果存在，則獨立選自出u和O出u。這些功能性質(zhì)的每一種篩選方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟1知。具體地講，要注意的是，單核細胞趨化活性、HDL膽固醇和HDLHDL對氧磷酶活性的測定法參見PCT/US01/26497(WO2002/15923)。IV.肽制備學(xué)合成，或者尤其是如果肽不包含"D"氨基酸殘基，則可以進行重組表達。在某些實施方案中，甚至包含"D"氨基酸殘基的肽也可進4亍重組表達。在多肽進4于重組表達時，在宿主生物(例如細菌、植物、真菌細胞等)培養(yǎng)的環(huán)境中專以D型供給生物一個或多個氨基酸。在該系統(tǒng)中重組表達的肽因此摻入了這些D氨基酸。在優(yōu)選的實施方案中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多溶液相或固相肽合成技術(shù)的任一種進行肽的化學(xué)合成。固相合成中，將序列的C端氨基酸與不溶性支持體連接，隨后依次加入序列中剩余的氨基酸是本發(fā)明多肽化學(xué)合成的優(yōu)選方法。固相合成的技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，參見例如Barany和Merrifield(1%3)So/zW-i^ose5^wf/jew.5v第3-284頁,77^戶e/7"(ie&'爿W(3()wX5y"&ewX說'o/ogy.第2巻(S/ec/"/臉f/o血z力Pe/"cfe5^涵e減A;Merrifield等(1963)丄爿w.C7^附.Soc.，85:2149-2156,和Stewart等(1984)S聲/e瘋笫二版,PierceChem.Co.，Rockford,111。在某些實施方案中，固相肽合成法使用二苯甲基胺樹脂(BeckmanBioproducts,0.59mmolNH2/g樹脂)作為固相支持體進行肽的合成。COOH端氨基酸(例如叔丁基羰基-Phe)通過4-(氧基曱基)苯乙?；c固相支持體連接。這是比常用的千基酯鍵穩(wěn)定的鍵，然而成品肽仍可通過氫化裂解掉。用曱酸作為氫供體的轉(zhuǎn)移氫化用于此目的。肽合成所用的詳細方案和合成肽的分析參見Anantharamaiah等(1985)J.腸/.C&m.'260(16):10248-10255附送的縮印增刊。例如，用常規(guī)方法由游離堿制備酸加成鹽，這通常包括與合適的酸反應(yīng)。一般來說，藥物的堿形式溶于極性有機溶劑例如曱醇或乙醇，并向其中加入酸。所得鹽或者沉淀或者可以加入極性較小的溶劑析出。用于制備酸加成鹽的合適酸包括有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等，以及無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成鹽可以通過用合適的堿處理再轉(zhuǎn)變成游離堿。本文特別優(yōu)選的活性劑的酸加成鹽為卣化物鹽，例如可以用鹽酸或氬溴酸制備。相反地，以類似方式用藥學(xué)上可接受的堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三曱胺等)制備本發(fā)明的活性劑堿式鹽制劑。特別優(yōu)選的堿式鹽包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和銅鹽。02401酯的制備通常包括存在于藥物分子結(jié)構(gòu)內(nèi)的羥基和/或羧基的官能化。酯通常是游離醇基(即從式RCOOH羧酸衍生的部分，其中R為烷基、優(yōu)選為低級烷基)的?；〈苌铩Ｈ缬行枰?，可以用常規(guī)氬解或水解法使酯再轉(zhuǎn)變成游離酸。用于局部遞藥的其它優(yōu)選的劑型包括但不限于軟膏劑和乳膏劑。軟膏劑是通常基于礦脂或其它石油衍生物的半固體制劑。含有所選活性劑的乳膏劑，通常為粘性液體或半固體乳劑，常常是水包油或油包水的。乳膏基質(zhì)通常是可以水洗的，含有油相、乳化劑和水相。油相，有時又稱"內(nèi)"相，通常由礦脂和脂肪醇(例如鯨蠟醇或硬脂醇)組成；盡管不是必要的，但是水相體積通常超過油相，通常含有保濕劑。乳膏制劑中的乳化劑通常是非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性表面活性劑。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的一樣，所使用的具體軟膏基質(zhì)或乳膏基質(zhì)將是提供最佳遞藥的基質(zhì)。如同其它載體或溶媒一樣，軟膏基質(zhì)應(yīng)是惰性、穩(wěn)定、無刺激性和不致敏的。表19.在用于本文所述活性劑給藥的優(yōu)選磷脂在sn-l和/或sn-2位置的優(yōu)選脂肪酸碳原子數(shù)通用名稱IUPAC名稱3:0丙酰(Propionoyl)丙酸(Trianoic)4:0丁酰(Butanoyl)丁酸(Tetranoic)5:0戊酰(Pentanoyl)戊酸(Pentanoic)6:0己酰(Caproyl)己酸(Hexanoic)7:0庚酰(Heptanoyl)庚酸(Heptanoic)8:0辛酰(Capryloyl)辛酸(Octanoic)9:0壬酖(Nonanoyl)壬酸(Nonanoic)10:0癸酰(Capryl)癸酸(Decanoic)11:0十一烷酰(Undcanoyl)十一烷酸(Undecanoic)12:0月桂酰(Lauroyl)十二烷酸(Dodecanoic)13:0十三烷酰(Tridecanoyl)十三烷酸(Tridecanoic)14:0肉豆蔻酰(Myristoyl)十四火克酸(Tetradecanoic)15:0十五烷酰(Pentadecanoyl)十五;^克酸(Pentadecanoic)16:0棕櫚酰(Palmitoyl)十六烷酸(Hexadecanoic)17:0十七烷酰(Heptadecanoyl)十七烷酸(Heptadecanoic)18:0硬脂酰(Stearoyl)十/v烷酸(Octadecanoic)19:0十九烷酰(Nonadecanoyl)十九坑酸(Nonadecanoic)20:0二十烷酰(Arachidoyl)二十烷酸(Eicosanoic)21:0二i—坑酰(Heniecosanoyl)二十一烷酸(Heniecosanoic)22:0山荼酰(Behenoyl)二十二烷酸(Docosanoic)23:0二十三烷酰(Trucisanoyl)二十三烷酸(Trocosanoic)24:0二十四》克酰(Lignoceroyl)二十四烷酸(Tetracosanoic)14:19-十四辟酰(Myristoleoyl)(9-順)14:1Myristelaidoyl(9-反)16:1棕櫚油酰(Palmitoleoyl)(9-順)16:1Palmitelaidoyl(9-反)這些位置上的脂肪酸可以相同或不同。特別優(yōu)選的磷脂在sn-3位置上具有磷酸膽堿。C)特殊遞藥/裝置1.藥物洗脫支架(Drug-elutingstent)本發(fā)明還提供用于治療血管病和/或以炎癥反應(yīng)為特征的疾病和/或以氧化活性中間體的形成為特征的疾病的方法。該方法通常包括將如上所述的支架或其它可植入裝置植入體內(nèi)(例如機體管腔內(nèi))，并使至少一種活性劑從植入物的至少一個表面釋放出來。2.浸漬移植物和^物可將血管移植物分成生物移植物或合成移植物。生物移植物有兩種常用類型。自體移植物是取自患者身體另一部位的移植物。外周血管手術(shù)中迄今為止這種最常用的移植物是長隱靜脈。這可以在原位使用，瓣膜用管腔內(nèi)切割式瓣膜刀通過手術(shù)石皮壞。0275或者，可以截去靜脈并使之翻轉(zhuǎn)，但是這通常在動脈和靜脈吻合大小之間產(chǎn)生差異。胸部手術(shù)中，冠狀動脈分流術(shù)中乳內(nèi)動脈的用途是自體移植物的另一個實例。同種異體移植物是取自同一物種不同動物的移植物。很少使用外部受支撐的臍靜脈，但這也是移植物的一個實例。標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量的主要問題是通常遞藥導(dǎo)致在給藥時藥物迅速破裂，隨之是藥物從體內(nèi)快速損失。大多數(shù)的藥物副作用發(fā)生在藥物破裂相釋放到血流中時。其次，藥物在血流中有治療水平的時間非常短，大多已在短暫破裂時被消耗和清除掉。apoJ則與前(3HDL緩慢締合，與HDL締合程度較低，但保持與這些HDL部分的締合至少36小時。FREL與HDL且僅與HDL締合，但在比D-4F長得多的時間內(nèi)，在HDL中仍可檢出(也就是說小鼠單次口服給藥后48小時在HDL中仍可檢出)。在某些實施方案中，本發(fā)明因此包括例如這三種肽的組合，以減少用量，從而減少生產(chǎn)費用，和/或使劑量方案、治療計劃等最優(yōu)化。在某些實施方案中，本文所述活性劑的組合可以只是共同給予和/或加入在一起形成單獨的藥物制劑。在某些實施方案中，各種活性劑可以結(jié)合在一起(例如通過氫鍵結(jié)合)形成比母體藥物有效的活性劑復(fù)合體。另外的藥理活性材料的用途在不同的實施方案中，本文所述活性劑與一種或多種(3阻滯藥聯(lián)合用藥。合適的P阻滯藥包括但不限于心臟選擇性的(選擇性P1阻滯藥)，例如醋丁洛爾(SectraFM)、阿替洛爾(Tenormin)、倍他洛爾(KerloneTM)、比索洛爾(Zebeta"TM)、美托洛爾(LopressorTM)等。合適的非選擇性阻滯藥(同等阻斷pl和P2)包括但不限于卡替洛爾(Cartrol)、納多洛爾(Corgard)、噴布洛爾(LevatoFM)、叼l咮洛爾(Visken)、普萘洛爾(Inderal)、p塞嗎洛爾(BlockadrenTM)、拉貝洛爾(NormodyneTM、TrandateTM)等。在不同的實施方案中，將一種或多種本文所述活性劑與下面給出的一種或多種藥物聯(lián)合用藥。乙基]氨基]乙?；?2-吡咯烷曱腈]、也可參見美國專利出版物2005-0070530)、和/或鈣通道阻滯藥(例如Adalat、AdalatCC、維拉帕米制劑、緩釋維拉帕米制劑、卡地尼、鹽酸地爾硫萆、鹽酸地爾硫萆CD、緩釋鹽酸地爾硫蕈、鹽酸地二硫蕈緩釋膠嚢劑、伊拉地平、異博定、緩釋異博定、尼膜同、活絡(luò)喜、波依定、心痛定制劑、心痛定制劑XL、伐斯可、維拉帕米緩釋膠嚢劑)、和/或?qū)τ诶鏾c、Y、S受體的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑(例如AzelaoylPAF、2-溴十六烷酸、Ciglitizone、氯貝丁酯、15-脫氧-512'14-前列腺素J2、非諾貝特、Fmoc-Leu-OH、GW1929、GW7647、8(S)-羥基-(5Z,9E,llZ,14Z)-花生四烯酸(8(S)-HETE)、白三烯B4、LY-171,883(托魯司特)、前列腺素A2、前列腺素J2、十四烷基硫代乙酸(TTA)、曲格列酮(CS-045)、WY-14643(匹立尼酸))等。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于改善動脈粥樣硬化的一種或多種癥狀或者用于預(yù)防性治療有動脈粥樣硬化風(fēng)險的受治療者(人或動物)和/或治療或預(yù)防一種或多種本文所述疾病的藥盒。藥盒優(yōu)選包括裝有一種或多種本文所述活性劑的容器。活性劑可以單位劑量劑型(例如栓劑、片劑、嚢片劑、貼劑等)提供和/或可以任選與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。另外，藥盒任選包括標(biāo)簽和/或為實施本發(fā)明方法或者本發(fā)明"治療藥"或"預(yù)防藥"用法提供說明(即方案)的使用說明書。優(yōu)選的使用說明書上注明使用一種或多種本發(fā)明的活性劑減輕動脈粥樣硬化(或者本文所述的其它病理)的一種或多種癥狀和/或防止有動脈粥樣硬化(或者本文所述的其它病理)風(fēng)險個體的一種或多種該癥狀的發(fā)作或加重的用法。使用說明書上還可任選注明優(yōu)選的用量/治療方案，對抗適應(yīng)癥等。圖1表示在共峰育時，對于體外抑制LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性，D-4F(Anantharamaiah等(2002)(2002)Ocw/加'o",105:290-292)的作用與用D氨基酸制備的apoJ肽(D-J336，Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2，SEQIDNO:1177》作用的比較。人主動脈內(nèi)皮細胞僅與培養(yǎng)基(未添加)、與對照人LDL(200|ag蛋白/ml)或?qū)φ杖薒DL+對照人HDL(350昭HDL蛋白/ml)—起孵育。將規(guī)定濃度范圍的D-J336或D-4F加上對照人LDL(200嗎蛋白/ml)加入到其它孔中。過夜孵育之后，測定上清液的單核細胞趨化活性。如圖1所示，抑制由人動脈壁細胞所致的LDL誘導(dǎo)單核細胞趨化活性的apoJ變異肽的體外濃度比D-4F肽所需濃度低10-25倍。用D-J336預(yù)處理動脈壁細胞對LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性的抑勉圖2表示在預(yù)孵育時，對于抑制LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性，D-4F的作用與D-J336作用的比較。人主動脈內(nèi)皮細胞與D-J336或D-4F一起預(yù)孵育6小時，DJ336濃度為4嗎/ml、2|ug/ml和lpg/ml,D-4F濃度為100]ug/ml、50嗎/ml、25昭/ml和12.5|ug/ml。然后，培養(yǎng)物經(jīng)洗滌后，僅與培養(yǎng)基(未添加)、或者與對照人LDL(200(ig蛋白/ml)、或者與對照人LDL+對照人HDL(350昭HDL蛋白/ml)作為實驗對照一起孵育。向用肽預(yù)處理的各孔中加入對照人LDL,濃度為200|ug蛋白/ml。過夜孵育之后，測定上清液的單核細胞趁化活性。如圖2所示，在體外抑制由動脈壁細胞所致的LDL氧化方面，ApoJ變異肽的功效要高10-25倍。LDL受體棵小鼠中apoJ肽模擬物對HDL保護能力的作用將D-4F(簡稱F)或者由D氨基酸制備的apoJ肽(D-J336，簡稱J)加入到LDL受體棵小鼠(4只/組)的飲用水中，濃度為0.25mg/ml或0.5mg/ml飲用水。24小時或48小時后，收集小鼠血液，分離出其HDL,測定其防止LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性的能力。實驗對照包括含以下成分的培養(yǎng)孔不加脂蛋白(未添加)、或者僅加入對照人LDL(簡稱LDL,200|iig膽固醇/ml)、或者加入對照LDL+對照人HDL(簡稱+HDL,350嗎HDL膽固醇)。對于測定小鼠HDL,將對照LDL與小鼠HDL(+FHDL或+JHDL)—起加入到動脈壁細胞培養(yǎng)物中。分別加入小鼠HDL(100叫膽固醇/ml)。用lC%g/ml的D-4F小鼠HDL或D-J336小鼠HDL處理后，與350|tig/ml對照人HDL抑制從誘導(dǎo)動脈壁細胞產(chǎn)生單核細胞趨化活性的對照LDL—樣有效。相對于D-4F，體內(nèi)外所需D-J336肽相對劑量之間差異的原因可能與肽在水中溶解度有關(guān)，我們認為如果測定時達到相等的溶解度，則D-J肽在體內(nèi)將與在體外一樣更有效。給予口服肽的apoE棵小鼠HDL防止LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活勝[OMO]圖4表示口服apoA-1肽模擬物和apoJ肽對HDL保護能力的作用。按50fig/ml、30pg/ml、20pg/ml、10jag/ml、5嗎/ml飲用水，或者按50pg/ml、30貼/ml或20pg/ml飲用水分別供給ApoE棵小鼠(4只/組)D-4F(筒稱F)或apoJ肽(簡稱J)。24小時后,采集血液，血漿用FPLC分級分離，分別合并含有LDL的部分(對于鼠LDL,簡稱mLDL)和含有HDL的部分(簡稱mHDL)，通過測定LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性，來測定針對LDL氧化的HDL保護能力。對于實驗對照，培養(yǎng)孔中不加脂蛋白(未添加)、僅加入mLDL(200jig膽固醇/ml)或者加入mLDL+標(biāo)準(zhǔn)正常人HDL(簡稱Cont.hHDL,350|iigHDL膽固醇/ml)。對于測定鼠HDL,將mLDL與鼠HDL(+FmHDL或+JmHDL)—起加入到動脈壁細胞培養(yǎng)物中。在小鼠飲用水中未加任何肽所得的HDL稱為無肽mHDL。按100昭膽固醇/ml使用鼠HDL。加入100jag/ml的D-4F鼠HDL或D-J336鼠HDL后，與35(^g/ml正常人HDL—樣有效。如圖4所示，當(dāng)加入到々欠用水中后，在apoE棵小鼠中提高HDL保護能力方面，D-J肽與D-4F—樣有效。從給予口服肽的apoE棵小鼠中獲得的LDL誘導(dǎo)單核細胞趨化活性的能力圖5表示口服apoA-l肽模擬物和apoJ肽對LDL氧化敏感性的作用。按50|iig/ml、30jag/ml、20嗎/ml、10(ig/ml、5嗎/ml飲用水或者按50|ug/ml、30)Lig/ml或20pg/ml飲用水，分別在飲用水中供給ApoE棵小鼠(4只/組)D-4F(簡稱F)或apoJ肽(由D氨基酸制備的D-J336，簡稱J)。24小時后，采集小鼠血液，見圖4，血漿用FPLC分級分離，合并含有LDL的部分(對于鼠LDL,簡稱mLDL),通過測定誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性，來測定LDL氧化敏感性。對于實驗對照，培養(yǎng)孔中不加脂蛋白(未添加)、僅加入mLDL(200jag膽固醇/ml)、或者加入mLDL+標(biāo)準(zhǔn)正常人HDL(簡稱Cont.hHDL,350嗎HDL膽固醇)。將得自接受D4F(FmLDL)或者接受apoJ肽(JmLDL)小鼠的鼠LDL(mLDL)，加入到動脈壁細胞培養(yǎng)物中。得自飲用水中沒有接受任何肽的小鼠LDL被稱為無肽LDL。如圖5所示，當(dāng)D-J336加入到飲用水中時，使得自apoE棵小鼠的LDL抗人動脈壁細胞氧化的功效比D-4F的略高，正如誘導(dǎo)單核細胞趨化活性所測定的一樣。從給予口服肽的apoE棵小鼠中獲得的HDL保護磷脂避免氧化和避免誘導(dǎo)單核細胞趨化活性圖6表示口服apoA-l肽模擬物和apoJ肽對HDL保護能力的作用。按50|iig/ml、30|iig/ml、20嗎/ml、10昭/ml、5昭/ml飲用水或者按50叫/ml、30|ig/ml或20昭/ml飲用水分別供給ApoE棵小鼠(4只/組)D-4F(簡稱F)或apoJ肽(由D氨基酸制備的D-J336,簡稱J)。24小時后采血，血漿用FPLC分級分離，合并含有HDL的部分(簡稱mHDL)，通過測定誘導(dǎo)的單核細胞趨化活性，來測定HDL針對PAPC氧化的保護能力。對于實驗對照，培養(yǎng)孔中不加脂蛋白(未添加)、加入20嗎/ml磷脂PAPC+1.0ng/mlHPODE、或PAPC+HPODE加上標(biāo)準(zhǔn)正常人HDL(350嗎HDL膽固醇/ml，簡稱+Cont.hHDL)。為了測定鼠HDL，將PAPC+HPODE與鼠HDL(+FmHDL或+JmHDL)—起加入到動脈壁細胞培養(yǎng)物中。得自飲用水中沒有加入任何肽的小鼠HDL被稱為"無肽mHDL"。按IOO昭膽固醇/ml使用鼠HDL。圖6所示數(shù)據(jù)表明，當(dāng)加入到飲用水中時，D-J336在人動脈壁共培養(yǎng)中使HDL抑制磷脂PAPC被氧化劑HPODE氧化方面，與D-4F—樣有效，正如產(chǎn)生單核細胞趨化活性所測定的一樣?？诜poA-l肽模擬物和apoJ肽對小鼠血漿對氣磷酶活性的作用圖7表示口服apoA-l肽模擬物和apoJ肽對小鼠血漿對氧磷酶活性的作用。按50iug/ml、10昭/ml、5|ag/ml或0嗎/ml飲用水或者按50嗎/ml，10嗎/ml或5jag/ml飲用水，分別供給ApoE棵小鼠(4只/組)D-4F(簡稱F)或apoJ肽(由D氨基酸制備的D-J336，簡稱J)。24小時后采血，血漿用于測定P0N1活性。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)D-J336加入到飲用水中時，在增加apoE棵小鼠的對氧磷酶活性方面，至少與D-4F—樣有效。實施例2ApoE缺陷型小鼠口服G^肽增加HDL的保護能力031914月齡雌性apoE缺陷型小鼠(每組n-4)用具有以下氨基酸序列的G傘肽處理肽113-122=Ac-LVGRQLEEFL-NH2(SEQIDN0:9),肽336-357=Ac-LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE-NH2(SEQIDNO:17)和肽377-390-Ac-PSGVTEVVVKLFDS-NH2(SEQIDNO:19)。在某些實施方案中，溶液相合成化學(xué)法為本發(fā)明的肽提供更經(jīng)濟的合成方法。在某些實施方案中，通過將18個氨基酸apoA-I模擬肽、4F(和其它相關(guān)肽)的合成從全固相合成或者轉(zhuǎn)變成全溶液相合成，或者轉(zhuǎn)變成在各含有例如6個氨基酸的3條鏈的固相合成后，在溶液中組裝這3條鏈的組合，從而溶液相合成發(fā)揮作用。這提供了更加經(jīng)濟的總體合成。如果肽長度不是18個氨基酸，該方法則也易于改進。例如，可以通過固相合成3條五聚體后，在溶液中組裝這3條鏈來合成十五聚體?？梢酝ㄟ^固相合成2條五聚體和1條四聚體后在溶液中組裝這些鏈來合成14聚體，等等。A)合成方案一覽表肽D4F(Ac國D-W-F-K畫A-F-Y-D-K-V-A-E國K-F-K-E國A-F-麗2(SEQIDNO:5)的合成流程見表20。合成流程和收率見表20。[03251表20.示例性的溶液相合成流程<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>(SEQIDNO:1180)用固相方法所產(chǎn)生的片段再通過溶液相合成片段lWang樹脂。C端六肽(進行氨解)。定量收率。NH2-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-F-Wang樹脂(SEQIDNO:1181)NH2-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-F-CO-NH2(SEQIDNO:1182)采用DIC/HOBT使上述片段2與片段1在DMF溶液中偶聯(lián)。Fmoc-Y(But)-D(But)-K(Bpc)-V-A-E(But)-K(Boc)陽F-K(Boc)-E(But)-F-CO-NH2(SEQIDNO:1183)12個殘基肽的特征A^去保護基后為游離肽。收率50%用哌啶的DMF溶液(20%)脫去上述12個殘基上的Fmoc。干燥后，采用DC1/HOBT的DMF溶液使肽與片段3偶聯(lián)。Ac-D(But)-W-F-K(Boc)-A-F隱Y(But)-D(but)匿K(Boc)-V-A-E(But)-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-FCO-NH2(SEQIDNO:1184)受保護肽的收率是定量的。用TFA(80。/。)、苯酚(5%)、苯硫基甲烷(5%)、水(5%)、三異丙基硅烷(TIS,5%)的混合物，攪拌90分鐘，脫去保護基。用乙醚沉淀，用C-4HPLC柱純化。收率25%。B)合成方案詳述1.合成D-4F的片段縮合法[0326所合成的用于固相片段縮合的片段為片羊殳1:Ac隱D(OBut)-W-F-K(sBoc)-A-F-COOH(SEQIDNO:1185);片4殳2:Fmoc-Y(OBut)-D(OBut)隱K(sBoc)-V陽A-E(OBut)-COOH(SEQEDNO:1186);和片#殳3:Fmoc-K(sBoc)F-K(sBoc)-E(OBut)-A-F-Rink酰胺樹脂(SEQIDNO:1187)。用片段1所述方法，得到片段2，F(xiàn)moc-Y(OBut)-D(OBut)-K(sBoc)-V-A-E(OBut)-COOH(SEQIDNO:1189)。最終收率為2.2g。03301片段3,使用0.9g(0.5mmol)Rink酰胺樹脂(NovaBiochem),得到片段。Rink酰胺樹脂用20%哌啶的二氯曱烷處理二次，第一次5分鐘，第二次15分鐘(Fmoc去封閉試劑)。用縮合劑HOBt/HBTU(2當(dāng)量，加入幾滴二異丙基乙胺)使1.2當(dāng)量Fmoc-Phe縮合(氨基酸縮合)。繼續(xù)其余氨基酸的去封閉和縮合，得到Fmoc-K(sBoc)F-K(sBoc)國E(OBut)-A-F-rink酰胺樹脂(SEQIDNO:1190)。裂解Fmoc,肽樹脂K(eBoc)F-K(eBoc)-E(OBut)-A-F-rink酰胺樹脂(SEQIDNO:l190)用于如下所述的片段縮合。[0331將片段2的DMF溶液加入到片段3(1.2當(dāng)量)中，采用HOBt-HBTU方法，在D正A存在下過夜。樹脂用DMF洗滌和去封閉后，將Fmoc-片段1(1.2當(dāng)量)加入到十二肽樹脂中，采用HOBt-HBTU方法過夜。0332最終的肽樹脂(3.3g)用TFA-苯酚-三異丙基硅烷-苯硫基曱烷-水(80:5:5:5)的混合物處理1.5小時(10ml試劑/g樹脂)。濾出樹脂，溶液用IO倍體積的乙醚稀釋。沉淀肽用離心分離后，用乙醚洗滌兩次。lg粗制肽用HPLC進行純化，得到100mg肽。2.肽的表征[0333肽用質(zhì)譜和分析型HPLC方法進行鑒定。0334j如圖14所示，溶液相合成流程的產(chǎn)物在apoE棵小鼠中，在產(chǎn)生抑制LDL誘導(dǎo)的單核細胞趨化性的HDL和前(3HDL時生物活性很高。給ApoE棵小鼠飼喂5微克上述合成的D-4F(Frgmnt)，或者給予小鼠等量的無D-4F的小鼠顆粒飼料(Chow)。銅喂12小時后，給小鼠放血，血漿用FPLC分級分離。將LDL(100微克LDL-膽固醇)與以下成分一起加入到人動脈壁細胞共培養(yǎng)物中僅(LDL)、或?qū)φ杖薍DL(對照HDL)、或者得自供給D-4F(Frgmnt)或者沒有供給D-4F(Chow)的小鼠HDL(50微克HDL-膽固醇)或者post-HDL(pHDL;前pHDL)，測定所產(chǎn)生的單核細胞趨化活性。實施例4D-4F和逆向D-4F活性的比較[0335如圖16所示，D-4F和反向RD-4F的生物活性沒有顯著性差異。雌性apoE棵小鼠通過胃管給予溶于100微升水的0微克、3微克、6微克、12微克或25微克D-4F或反向D-4F溶液。7小時后獲得血液，血漿用FPLC分級分離。將標(biāo)準(zhǔn)對照人LDL按100微克的LDL-膽固醇/ml(LDL)的濃度加入到人動脈壁細胞中。將所得單核細胞趁化活性歸一至1.0。將同一LDL以相同濃度，與得自正常人(hHDL)或者得自給予D-4F或反向D-4F的apoE棵小鼠的HDL按50微克HDL-膽固醇/ml—^口入到人動脈壁細胞中，D-4F或反向D-4F劑量如X軸所示。使所得單核細胞趨化活性歸一化至加入LDL而不加入HDL的活性。所得數(shù)值是HDL炎癥指數(shù)。所顯示的結(jié)果是三次獨立實驗數(shù)據(jù)的平均值土S.D。0336要理解的是，本文所述實施例和實施方案僅用于示例性目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會借此提出各種修改或變化，這些修改或變化也包括在本申請的精神和范圍以及所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。所有本文所引用的出版物、專利和專利申請都通過引用全部結(jié)合到本文中用于所有目的。權(quán)利要求1.一種改善動脈粥樣硬化癥狀的肽，其中所述肽包含表4、表5或表6所列肽中肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列。2.權(quán)利要求l的肽，其中所述肽還包含與N端或C端偶聯(lián)的保護基。3.權(quán)利要求1的肽，其中所述肽還包含與N端偶聯(lián)的第一保護基和與C端偶聯(lián)的第二保護基。4.權(quán)利要求2的肽，其中所述保護基是選自以下的保護基乙酰基、酰胺基和3-20個碳原子的烷基、Fmoc、Tboc、9-芴乙?；-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-l-羧基、芐氧基羰基、咕噸基(Xan)、三苯曱基(Trt)、4-曱基三苯曱基(Mtt)、4-曱氧基三苯曱基(Mmt)、4-曱氧基-2,3,6-三甲基-苯磺?；?Mtr)、萊-2-磺?；?Mts)、4,4-二甲氧基二苯曱基(Mbh)、甲苯磺?；?Tos)、2,2，5,7,8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-曱基芐基(MeBzl)、4-甲氧基芐基(MeOBzl)、芐氧基(BzlO)、千基(Bzl)、苯甲?；?Bz)、3-硝基-2-吡啶次磺?；?Npys)、1-(4,4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(Dde)、2，6-二氯千基(2,6-DiCl-Bzl)、2-氯千氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴芐氧基羰基(2-Br-Z)、芐氧基曱基(Bom)、叔丁氧羰基(Boc)、環(huán)己氧基(cHxO)、叔丁氧基曱基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙?；?Ac)和三氟乙?；?TFA)。5.權(quán)利要求1的肽，其中所述肽中所包含的一個或多個氨基酸是"D"氨基酸。6.權(quán)利要求1的肽，其中所述肽中所包含的所有氨基酸都是"D"氨基酸。7.權(quán)利要求1的肽，其中所述肽與藥理學(xué)上可接受的賦形劑相混合。8.權(quán)利要求1的肽，其中所述肽與藥理學(xué)上可接受的賦形劑相混合后適于口服給予哺乳動物。9.權(quán)利要求2-8中任一項的肽，其中所述肽包含與N端偶聯(lián)的保護基，所述N端保護基是選自以下的保護基乙?；?、propeonyl和3-20個碳原子的烷基。10.權(quán)利要求9的肽，其中所述肽包含與C端偶聯(lián)的保護基，所述C端保護基為酰胺基。11.權(quán)利要求9的肽，其中所述肽包含與N端偶聯(lián)的第一保護基，其中所述保護基是選自以下的保護基乙?；?、propeonyl和3-20個碳原子的烷基；和與C端偶聯(lián)的笫二保護基，所述C端保護基為酰胺基。12.—種治療哺乳動物的血管病、和/或以炎癥反應(yīng)為特征的疾病、和/或以氧化活性中間體形成為特征的疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物包含表4、表5或表6中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列的肽，其用量足以改善所述疾病的一種或多種癥狀。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述給藥是通過選自以下的途徑實現(xiàn)的口服給藥、鼻腔給藥、直腸給藥、腹膜內(nèi)注射和血管內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮給藥和肌內(nèi)注射。14.權(quán)利要求12的方法，其中所述活性劑與選自以下的藥物聯(lián)合用藥CETP抑制劑、FTY720、Certican、DPP4抑制劑、鈣通道阻滯藥、ApoAl衍生物或模擬物或激動劑、PPAR激動劑、類固醇、曱磺酸伊馬替尼、膽固醇吸收阻滯藥(Zetia)、Vytorin、任何腎素血管緊張素途徑阻滯藥、血管緊張素II受體拮抗劑(代文等)、ACE抑制劑、腎素抑制劑、MR拮抗劑和醛固酮合酶抑制劑、(3-阻滯藥、a-腎上腺素能受體拮抗劑、LXR激動劑、FXR激動劑、清除受體Bl激動劑、ABCA1激動劑、脂連蛋白受體激動劑或脂連蛋白誘導(dǎo)物、硬脂酰輔酶A去飽和酶I(SCD1)抑制劑、膽固醇合成抑制劑(非抑制素類)、二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶I(DGAT1)抑制劑、乙酰輔酶A羧化酶2抑制劑、PAI-1抑制劑、LP-PLA2抑制劑、GLP-1、葡糖激酶激活劑、CB-1激動劑、AGE抑制劑/斷裂劑、PKC抑制劑、抗血栓形成藥/促凝劑、阿司匹林、ADP受體阻滯藥例如氯吡格雷、因子Xa抑制劑、GPIIb/IIIa抑制劑、因子VIIa抑制劑、華法林、低分子量肝素、組織因子抑制劑、抗炎藥物、普羅布考和衍生物例如AGI-1067等、CCR2拮抗劑、CX3CR1拮抗劑、IL-1拮抗劑、硝酸鹽和NO供體以及磷酸二酯酶抑制劑。15.包含表4、表5或表6中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列的肽在治療選自以下疾病中的用途動脈粥樣^哽化斑塊形成、動脈粥樣硬化病變形成、心肌梗塞、腦卒中、充血性心力衰竭、4斂動脈功能障礙、微動脈疾病、衰老相關(guān)性微動脈疾病、阿爾茨海默病相關(guān)性微動脈疾病、慢性腎病相關(guān)性孩i動脈疾病、高血壓相關(guān)性〗敫動脈疾病、多梗塞性癡呆相關(guān)性4鼓動脈疾病、i^網(wǎng)膜下出血相關(guān)性微動脈疾病、外周血管疾病、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺氣腫、哮喘、特發(fā)性肺纖維變性、肺纖維化、成人呼吸窘迫綜合征、骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、冠狀動脈鈣化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、韋格納肉芽腫病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎(CNSV)、斯耶格倫綜合征、硬皮病、多肌炎、愛滋病炎癥反應(yīng)、細菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、流行性感冒、禽流感、病毒性肺炎、內(nèi)毒素休克綜合征、膿毒癥、膿毒癥綜合征、創(chuàng)傷/傷口、器官移植、移植動脈粥樣硬化、移植排斥、角膜潰瘍、慢性/不愈合傷口、潰瘍性結(jié)腸炎、再灌注損傷(預(yù)防和/或治療)、局部缺血再灌注損傷(預(yù)防和/或治療)、脊髓損傷(減輕作用)、癌癥、骨髓瘤/多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、骨癌、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、變應(yīng)性鼻炎、惡病質(zhì)、糖尿病、阿爾茨海默病、植入假體、生物膜形成、節(jié)段性回腸炎、皮炎、急性和慢性濕滲、牛皮褲、接觸性皮炎、硬皮病、I型糖尿病、II型糖尿病、青少年起病型糖尿病、預(yù)防糖尿病發(fā)作、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、勃起功能障礙、黃斑變性、多發(fā)性硬化、腎病、神經(jīng)病、帕金森病、外周血管疾病和腦膜炎。16.包含表4、表5或表6中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列的肽在制備用于治療選自以下疾病的藥物中的用途動脈粥樣硬化斑塊形成、動脈粥樣硬化病變形成、心肌梗塞、腦卒中、充血性心力衰竭、微動脈功能障礙、微動脈疾病、衰老相關(guān)性微動脈疾病、阿爾茨海默病相關(guān)性微動樂jc疾病、慢性腎病相關(guān)性」微動脈疾病、高血壓相關(guān)性微動脈疾病、多梗塞性癡呆相關(guān)性微動脈疾病、蛛網(wǎng)膜下出血相關(guān)性孩史動脈疾病、外周血管疾病、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺氣腫、哞喘、特發(fā)性肺纖維變性、肺纖維化、成人呼吸窘迫綜合征、骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、冠狀動脈鈣化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、韋格納肉芽腫病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎(CNSV)、斯耶格倫綜合征、石更皮病、多月幾炎、愛滋病炎癥反應(yīng)、細菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、流行性感冒、禽流感、病毒性肺炎、內(nèi)毒素休克綜合征、膿毒癥、膿毒癥綜合征、創(chuàng)傷/傷口、器官移植、移植動脈粥樣硬化、移植排斥、角膜潰瘍、慢性/不愈合傷口、潰瘍性結(jié)腸炎、再灌注損傷(預(yù)防和/或治療)、局部缺血再灌注損傷(預(yù)防和/或治療)、脊髓損傷(減輕作用)、癌癥、骨髓瘤/多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、骨癌、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、變應(yīng)性鼻炎、惡病質(zhì)、糖尿病、阿爾茨海默病、植入假體、生物膜形成、節(jié)段性回腸炎、皮炎、急性和慢性濕滲、牛皮癬、接觸性皮炎、硬皮病、I型糖尿病、II型糖尿病、青少年起病型糖尿病、預(yù)防糖尿病發(fā)作、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、勃起功能障礙、黃斑變性、多發(fā)性硬化、腎病、神經(jīng)病、帕金森病、外周血管疾病和腦膜炎。17.—種用于將藥物遞送到機體管腔內(nèi)的支架，所述支架包括支架框架和肽，其中支架框架包括在其中所形成的多個貯庫，肽包含表4、表5或表6所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列。18.權(quán)利要求17的支架，其中所述活性劑包含在聚合物中。19.權(quán)利要求17的支架，其中所述支架框架包括金屬基底或聚合物基底中的一種。20.權(quán)利要求17的支架，其中所述支架框架基底包含選自以下的材料不銹鋼、鎳鈦金屬互化物、鉭、MP35N合金、柏、鈦、合適的生物相容性合金、合適的生物相容性聚合物和它們的組合。21.權(quán)利要求17的支架，其中所述貯庫含有微孔。22.權(quán)利要求21的支架，其中所述微孔的直徑約20微米以下。23.權(quán)利要求21的支架，其中所述微孔的直徑范圍約20微米至約50微米。24.權(quán)利要求21的支架，其中所述微孔的深度范圍約IO微米至約50樣么米。25.權(quán)利要求21的支架，其中所述微孔的深度約50微米。26.權(quán)利要求21的支架，其中所述微孔遍布整個支架框架上，所述框架在支架的內(nèi)表面和支架的外表面上各具有一個開孔。27.權(quán)利要求21的支架，其中還包括配置在支架框架內(nèi)表面上的覆蓋層，所述覆蓋層包裹整個孔的至少一部分，為控制藥物從支架框架內(nèi)表面的藥物聚合物中釋放的速率提供屏障特征。28.權(quán)利要求17的支架，其中所述貯庫包括沿著支架框架外表面的通道。29.權(quán)利要求18的支架，其中所述聚合物包含具有第一藥學(xué)特征的第一層第一藥物聚合物，所述聚合物層包含具有第二藥學(xué)特征的第二藥物聚合物。30.權(quán)利要求18的支架，所述支架還包括位于含活性劑聚合物之間的屏障層。31.權(quán)利要求17的支架，所述支架還包括與支架框架連接的導(dǎo)官。32.權(quán)利要求31的支架，其中所述導(dǎo)管包括用于擴張支架的氣33.權(quán)利要求31的支架，其中所述導(dǎo)管包括允許支架擴張后退出的護套。34.—種制造藥物-聚合物支架的方法，該方法包括提供支架框架；在支架框架上切割出多個貯庫；將包含一種或多種肽的組合物施加到至少一個貯庫中，所述肽包含表4、表5或表6中所列肽的氨基酸序列或逆向氨基酸序列；將組合物干燥。35.權(quán)利要求34的方法，該方法還包括將聚合物層施加到干燥組合物中；將聚合物干燥。36.—種治療血管病的方法，該方法包括將權(quán)利要求17的支架植入機體血管腔內(nèi)；擴張支架；和使至少一種活性劑從支架的至少一個表面釋放出來。全文摘要本發(fā)明提供改善動脈粥樣硬化和/或以炎癥反應(yīng)為特征的其它病理的一種或多種癥狀的新的活性劑(例如肽、有機小分子、氨基酸對等)肽。在某些實施方案中，所述肽類似于載脂蛋白J的G^*兩親性螺旋。所述活性劑非常穩(wěn)定，易于通過口服途徑給予。文檔編號A61K38/00GK101227918SQ200680023011公開日2008年7月23日申請日期2006年4月18日優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日發(fā)明者A·M·福格曼,G·M·阿南塔拉馬拉,M·納瓦布申請人:加州大學(xué)評議會;Uab研究基金會