專利名稱：腹膜透析液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腹膜透析液。更特別地其涉及在透析留置期提供增強(qiáng)的超濾作用的腹膜透析液。

背景技術(shù)：
腹膜透析是用輸注入腹膜腔內(nèi)的高滲溶液交換患者腹膜毛細(xì)血管內(nèi)的溶質(zhì)和水的方法。該方法的原理是由于橫跨腹膜的滲透差異導(dǎo)致的按照濃度梯度轉(zhuǎn)移的溶質(zhì)擴(kuò)散。該方法具有許多有利方面，例如通常不需要特別的裝置，其對血液動力學(xué)影響較小，因?yàn)椴恍杌颊哐旱捏w外循環(huán)，此外腹膜透析是連續(xù)的治療過程，從而與腎臟功能更相似。
通常將腹膜外透析分類為連續(xù)流動式腹膜透析(CAPD)、間歇性腹膜透析(IPD)、持續(xù)循環(huán)腹膜透析(CCPD)或自動化腹膜透析(APD)。
在CAPD中將導(dǎo)管永久性植入患者的腹壁和將大約1.5至2.5升透析液通過導(dǎo)管引入腹膜腔。該液體漂浮在腹膜腔中，停留適當(dāng)?shù)臅r間然后排出。溶質(zhì)和水的去除通過充當(dāng)半透膜的腹膜而進(jìn)行。
通常用于腹膜透析的透析液是包含滲透劑例如葡萄糖等的滲透劑、電解質(zhì)例如鈉、鉀、鈣、鎂和有機(jī)酸鹽例如乳酸鈉、碳酸氫鈉和/或丙酮酸鈉的水溶液。選擇這些腹膜透析液的組分以控制電解質(zhì)水平或酸堿平衡，從而除去廢物和有效地進(jìn)行超濾，以在患者體內(nèi)保持恰當(dāng)?shù)囊后w平衡。
不充分的液體和溶質(zhì)運(yùn)輸是脫離腹膜透析治療的一個非常重要的原因。持續(xù)地將腹膜暴露于非生物相溶性溶液可在腹膜內(nèi)導(dǎo)致炎癥，且這可能是腹膜功能不全的一個原因。該炎性反應(yīng)可包括補(bǔ)體和凝血級聯(lián)反應(yīng)且已在臨床研究中證明該補(bǔ)體和凝血系統(tǒng)在PD患者中被激活。已報(bào)導(dǎo)加入已知抑制補(bǔ)體和凝血級聯(lián)反應(yīng)的肝素減少了血管發(fā)生而且也增加超濾作用。增加的超濾作用將導(dǎo)致提高的液體和溶質(zhì)去除，且患者可保持PD進(jìn)行更長的時間。
然而，肝素及其衍生物難以用于PD液，因?yàn)閷D液在高溫下進(jìn)行滅菌，而肝素及其衍生物在該高溫下不穩(wěn)定。存在這樣的研究，即在該研究中患者被告知在使用前將物質(zhì)例如肝素注射入袋中，參見EP0710483，但這對于患者來說是非常復(fù)雜的過程。
在WO01/21233中公開了包含0.8-6.67mM檸檬酸鹽，優(yōu)選地0.8-5mM和最優(yōu)選地1-3.33mM的檸檬酸鹽，1.75-2.5mM鈣離子，0.5-1mM鎂離子和低于60g/L的葡萄糖的透析液。WO01/21233的有利方面是在血液透析治療中提供了增強(qiáng)血液通過人造透析膜的局部抗凝作用，增強(qiáng)“透析劑量”，使人造透析膜保持更清潔和產(chǎn)生更高的中等大小(大約12000D)的分子的清除。
在WO00/23086中，公開了透析液濃縮劑，一個實(shí)施方案是PD液，當(dāng)準(zhǔn)備使用時，所述PD液優(yōu)選地包含0.17-2mM檸檬酸鹽。此處加入檸檬酸鹽以確保透析液具有合適的pH，且在PD液中滿足該條件的優(yōu)選范圍是在準(zhǔn)備使用的終PD液中包含0.17-2mM檸檬酸鹽。
在US6,610,206中，公開了透析液的濃縮劑，一個實(shí)施方案是PD液，當(dāng)準(zhǔn)備使用時，所述PD液包含0.5-6mEq/L檸檬酸鹽，其相當(dāng)于0.17-2mM檸檬酸鹽。
在EP1124567中，公開了透析液濃縮劑，一個實(shí)施方案是PD液，當(dāng)準(zhǔn)備使用時，所述PD液包含0.17-2mM檸檬酸鹽。
在WO98/29151中公開了透析液濃縮劑，其準(zhǔn)備用作血液透析的透析液，其包含1-15mM mM檸檬酸鹽。此處同樣地，如WO01/21233中所述，將檸檬酸鹽作為局部抗凝血劑加入人造透析膜內(nèi)。
發(fā)明概述 本發(fā)明的一個目的是提供PD液，該P(yáng)D液提供增強(qiáng)的超濾作用而無需最后將物質(zhì)加入PD液。
根據(jù)本發(fā)明，這可通過包含鈉離子、滲透劑和緩沖劑的腹膜透析液來實(shí)現(xiàn)，所述透析液的特征在于其在準(zhǔn)備使用的終溶液中包含4至10mM水平的檸檬酸鹽。在一個實(shí)施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含7-8mM濃度的檸檬酸鹽。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含按重量計(jì)算1-10％的滲透劑、90-140mM鈉離子和0.0-1.75mM鈣離子。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中腹膜透析液在終溶液中包含0.0-0.75mM的鎂離子。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，所述腹膜透析液的滲透劑選自葡萄糖和葡萄糖樣化合物、其聚合物、氨基糖、必需和非必需氨基酸、蛋白樣白蛋白和N-乙?；咸烟前?NAG)。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含5-28mM濃度的乳酸鹽作為緩沖劑，而在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含5-28mM濃度的作為緩沖劑的碳酸氫鹽。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含按重量計(jì)算1.5-4％的葡萄糖作為滲透劑。在另一個實(shí)施方案中，所述腹膜透析液在終溶液中包含按重量計(jì)算5-10％的葡萄糖聚合物作為滲透劑，在另一個實(shí)施方案中所述腹膜透析液在終溶液中包含按重量計(jì)算1.5-4％的N-乙?；咸烟前?NAG)作為滲透劑。
本發(fā)明的PD液中包含的檸檬酸鹽可以檸檬酸及其鹽(包括但不限于其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽和鉀鹽)的形式加入。
本發(fā)明的發(fā)明者已能夠在體內(nèi)檢測和體外檢測中證明，通過向PD液中加入檸檬酸鹽，留置期間的超濾作用得到加強(qiáng)。這可能是由于檸檬酸鹽復(fù)合物結(jié)合鈣離子的事實(shí)導(dǎo)致的，因?yàn)殁}離子是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中的一個組分，因此補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的激活被阻止，因此腹膜內(nèi)的炎癥得到減輕。通過將炎癥保持在低水平，減輕了由于炎癥引起的血管舒張，從而滲透劑例如葡萄糖被吸收入血管中的趨勢減少。因?yàn)闈B透劑保持在腹膜腔內(nèi)更長時間，因此使液體從患者體內(nèi)吸引出的滲透力作用更長的時間。當(dāng)將血管擴(kuò)張減少至最低限度時，溶質(zhì)的擴(kuò)散也開始減弱，但這可通過增強(qiáng)的對流運(yùn)輸來補(bǔ)償，在4小時的留置期后總的清除得到增強(qiáng)。
根據(jù)下列詳細(xì)的描述，同時結(jié)合所附的專利權(quán)利要求，本發(fā)明的其他目的、特征、有利方面和優(yōu)選實(shí)施方案將變得更明顯。
定義 術(shù)語“滲透劑”是意指液體中產(chǎn)生將液體從患者吸引向透析液(如果存在足夠高的濃度)的滲透力的物質(zhì)。因此，液體被運(yùn)輸通過腹膜進(jìn)入PD液。可用于本發(fā)明的PD液的滲透劑包括，但不限于下列物質(zhì)葡萄糖和葡萄糖樣化合物、其聚合物(包括氨基糖)、必需和非必需氨基酸、蛋白樣白蛋白和N-乙?；咸烟前?NAG)。
術(shù)語“單一溶液”是指一種溶液保持與其他溶液分離直至使用。
術(shù)語“終溶液”意指包含所需的不同單一溶液且準(zhǔn)備使用的溶液。
術(shù)語“多區(qū)室袋”意指分成多個區(qū)室的袋且不同區(qū)室中的內(nèi)容物可以且在一些情況下應(yīng)當(dāng)在使用前加在一起和進(jìn)行混合。
附圖概述

圖1顯示通過使用包含檸檬酸鹽的PD液抑制補(bǔ)體激活的體外“劑量和反應(yīng)”-曲線。
圖2顯示在體內(nèi)檢測模型中，在PD液輸注后2小時包含檸檬酸鹽的PD液的超濾作用的功效。
發(fā)明詳述 本發(fā)明者在體外檢測和體內(nèi)檢測中證明了加入4-10mM檸檬酸鹽的功效。
通過ELISA(大鼠C3adesARG ELISA#CL8916OK；CedarlaneLaboratories Ltd.，Hornby，Ontario，Canada)測量C3a-desarg的濃度來確定補(bǔ)體激活。以濃度表示所述C3a-desarg的水平。使用靜脈血并將其導(dǎo)入重組水蛭素處理的5cc注射器(50μl重組水蛭素(5mg/ml)+70μl PBS于注射器和針頭中)。將0.4ml轉(zhuǎn)移至具有分別加入0、2、4、6、8和10mM的檸檬酸鹽的1.5ml PD液(即，具有250mM濃度的0、12、24、36、48、60μl檸檬酸鹽溶液)的3cc管中。此后，離心樣品以除去血細(xì)胞。將1ml上清液轉(zhuǎn)移入新管，將20μl酵母聚糖(20mg/ml)加入該管。之后，加入EDTA至終濃度15mM，離心沉淀酵母聚糖，然后將上清液的樣品用于上述ELISA測量。結(jié)果顯示于圖1。如圖1中所表明的，C3a-desarg的濃度隨檸檬酸鹽的濃度增加而減少。然而，可存在于PD液中檸檬酸鹽的上限受到PD液中緩沖溶液總量的限制。加入的檸檬酸鹽的量影響PD液中的緩沖劑的總量，因?yàn)闄幟仕猁}也產(chǎn)生緩沖效應(yīng)。因此，用于PD液中的緩沖劑必須減少至等于加入檸檬酸鹽的當(dāng)量。PD液中的緩沖劑的總量通常為大約35-40mEq/L，且4mM檸檬酸鹽相當(dāng)于12mEq/L緩沖劑，10mM檸檬酸鹽相當(dāng)于30mEq/L。因此額外加入的緩沖劑將為大約5至28mEq/L。
此外，加入的檸檬酸鹽的上限也受到這樣的因素的限制，即應(yīng)當(dāng)將補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的抑制限制于腹膜及其壁內(nèi)的補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)且不產(chǎn)生全身性補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)抑制。
根據(jù)圖1，檸檬酸濃度的下限非常明顯，其中提供至少4mM的檸檬酸鹽濃度可產(chǎn)生恰當(dāng)抑制的補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)。利用熒光標(biāo)記的白蛋白確定超濾容量。根據(jù)近年來發(fā)展的技術(shù)可將所述熒光標(biāo)記的白蛋白用作容量標(biāo)記，其中已將德克薩斯紅標(biāo)記的牛血清白蛋白(TR-BSA)用作確定血漿容量的示蹤劑。評估溶解在新配制的和使用過的PD液中的TR-BSA(Molecular Probes，Eugene，OR，USA)的熒光特征，顯示了熒光(在570nm處激發(fā)和在615nm處發(fā)射)和0-20μg/ml范圍內(nèi)的濃度之間的線性關(guān)系。通過加入1mg/ml未標(biāo)記的牛血清白蛋白，消除了新配制的和使用過的PD液之間的基線熒光的微小差異。使用125I人血清白蛋白的校準(zhǔn)顯示兩種技術(shù)之間具有很好的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)＝0.994)。在本檢測中，向20ml PD液中加入100μg德克薩斯紅標(biāo)記的牛血清白蛋白和1mg未標(biāo)記的BSA，然后根據(jù)從無細(xì)胞樣品的熒光值計(jì)算的稀釋度確定腹膜容量。當(dāng)向PD液中加入檸檬酸鹽時，在PD液暴露后獲自德克薩斯紅的測量的腹膜容量增加，參見圖2。用于圖2的檢測中的檸檬酸鹽濃度是10mM。
除了提供增強(qiáng)的超濾作用外，PD液中的檸檬酸鹽還具有“隱藏”PD液中的鈣和/或鎂從而避免與碳酸氫鹽相互作用的有利方面，因?yàn)闄幟仕猁}復(fù)合物結(jié)合鈣離子和鎂離子。通過該“隱藏”，碳酸氫鹽不能與鈣和鎂離子結(jié)合以分別沉淀為碳酸鈣和碳酸鎂。
可進(jìn)一步以不同的方法制備本發(fā)明的腹膜透析(PD)溶液直至使用。可將PD液裝入在一個區(qū)室的袋中用作終溶液且準(zhǔn)備用于直接使用。準(zhǔn)備使用的作為終溶液的PD液的pH將具有5.5-7.0的pH。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，以分別裝入不同袋中或袋的不同區(qū)室中的單一溶液的形式裝入PD液。在即將使用之前，將不同區(qū)室中的內(nèi)容物混合成終溶液，然后將所述終溶液輸注入腹膜腔。將PD液分開的原因可以是由于反應(yīng)、沉淀、降解等的原因，在滅菌和貯存期間不應(yīng)當(dāng)將兩種不同的組分置于一種溶液中。優(yōu)選地保持分開的兩種組分的一個實(shí)例是鈣離子和碳酸氫鹽，鎂離子和碳酸氫鹽，否則它們相互之間將發(fā)生反應(yīng)從而分別形成碳酸鈣沉淀和碳酸鎂沉淀。
此外，在滅菌和貯存期間，葡萄糖應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地保持高濃度，優(yōu)選地按重量計(jì)算超過20％，且也以較低的pH存在，優(yōu)選地以1.8-2.6范圍內(nèi)的pH存在。對于葡萄糖聚合物也是如此。對于NAG，在滅菌和貯存期間pH優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)保持在2.5-3.5的范圍內(nèi)。為了能夠?qū)崿F(xiàn)該目的，必須將PD液分成兩種單一的溶液直至使用。否則葡萄糖將降解成對腹膜有害的毒性葡萄糖降解產(chǎn)物。
因此，包含這些組分的PD液在滅菌和貯存期間優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)保持分裝在至少兩個單一的溶液中，然后在即將使用之前混合。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，以三種單一溶液的形式包裝PD液直至使用。以三個不同的小室裝入PD液的原因是這樣能夠有助于使患者可能自已確定所述特定留置期所需的滲透劑的濃度。通過提供具有三個區(qū)室的袋，兩個區(qū)室具有兩種濃度和/或容量的葡萄糖(也可包含一些額外的電解質(zhì)等)而一個更大的區(qū)室具有包含緩沖劑及其余電解質(zhì)組分的單一溶液，患者的PD可產(chǎn)生不同組合和獲得具有不同滲透劑濃度的終溶液。如果大區(qū)室中的單一溶液與兩種葡萄糖單一溶液中的第一溶液組合，則獲得第一葡萄糖濃度。如果大區(qū)室中的單一溶液與所述兩種葡萄糖溶液中的第二溶液組合，則獲得第二葡萄糖濃度。最后，PD患者也可組合所有三個區(qū)室，從而產(chǎn)生第三葡萄糖濃度。此處同樣地，如果使用葡萄糖或葡萄糖聚合物，在貯存和滅菌期間，這些物質(zhì)應(yīng)當(dāng)保持按重量計(jì)算至少20％的濃度，且優(yōu)選地也保持在1.8至2.6范圍內(nèi)的pH下。
考慮到碳酸氫鹽，其中的該組合物自身也可產(chǎn)生問題。首先，如上面所公開的，碳酸氫鹽很容易與透析液中的必需組分中的一種組分即鈣形成碳酸鈣，從而發(fā)生沉淀，其次碳酸鹽溶液釋放二氧化碳從而是不穩(wěn)定的。
在滅菌和貯存期間可通過將碳酸氫鹽與鈣以不同的單一溶液分開裝入兩個不同的容器/區(qū)室中，然后在即將使用之間混合這些單一溶液來解決與沉淀相關(guān)的問題。
然而，與釋放的二氧化碳相關(guān)的問題仍然存在。
如果二氧化碳離開碳酸氫鹽溶液，結(jié)果依賴于原始碳酸氫鹽的濃度，pH增加至9-10.5。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，通過US6,309,673中公開的使用針對二氧化碳的氣體屏障或通過使碳酸氫鹽緩慢地與大氣平衡來解決該問題。進(jìn)一步地，解決該問題的方法是使用確定的這樣的比例的碳酸氫鹽和碳酸鹽的組合，該比例可使該單一溶液中的二氧化碳分壓與大氣的二氧化碳分壓處于相同數(shù)量級。當(dāng)在使用該單一溶液之前需要加入額外的單一溶液，所述額外的單一溶液包含酸且具有1.0-1.5的pH。
實(shí)施例 作為例子但非限定性的例子，下列實(shí)施例鑒定了許多種根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案制備的溶液。
在所有下列實(shí)施例中已使用檸檬酸三鈉，但可能使用檸檬酸的任何鹽形式或檸檬酸本身。然而，如果使用除了檸檬酸三鈉以外的另一種檸檬酸鹽，必須將氯化鈉、氯化鎂或氯化鈣的量調(diào)整至獲得想要的液體的最終組成。
一區(qū)室袋 一區(qū)室袋 二區(qū)室袋 區(qū)室1 區(qū)室2 混合和準(zhǔn)備使用的溶液 為獲得15或40g/l的葡萄糖，必須使用第一區(qū)室內(nèi)的60和160ml溶液。相應(yīng)地必須調(diào)整第二區(qū)室的電解質(zhì)和容量。
三區(qū)室袋 區(qū)室1 區(qū)室2 區(qū)室3 混合和準(zhǔn)備使用的溶液 應(yīng)當(dāng)理解對此處所述的本優(yōu)選實(shí)施方案的各種改變和變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是很顯然的?？僧a(chǎn)生這些改變和變化而不背離本發(fā)明的精神和范圍且不減少其附帶的有利方面。因此預(yù)期所附的權(quán)利要求將涵蓋這些變化和修飾。
權(quán)利要求
1.包含鈉離子、滲透劑和緩沖劑的腹膜透析液，其特征在于其在準(zhǔn)備使用的終溶液中包含4至10mM的檸檬酸鹽。
2.權(quán)利要求1的腹膜透析液，其中所述檸檬酸鹽以5-9mM的濃度存在于終溶液中。
3.權(quán)利要求1的腹膜透析液，其中所述檸檬酸鹽以7-8mM的濃度存在于終溶液中。
4.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的腹膜透析液，其中其在終溶液中包含按重量計(jì)算1-10％的滲透劑、90-140mM的鈉離子和0.0-1.75mM的鈣離子。
5.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的腹膜透析液，其中所述滲透劑選自葡萄糖和葡萄糖樣化合物、其聚合物、氨基糖、必需和非必需氨基酸、蛋白樣白蛋白和N-乙?；咸烟前?NAG)。
6.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的腹膜透析液，其中其在終溶液中包含5-28mM的總濃度的碳酸氫鹽和/或乳酸鹽作為緩沖劑。
7.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的腹膜透析液，其在終溶液中包含按重量計(jì)算1.5-4％的葡萄糖作為滲透劑。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的腹膜透析液，其在終溶液中包含按重量計(jì)算5-10％的葡萄糖聚合物作為滲透劑。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的腹膜透析液，其在終溶液中包含按重量計(jì)算1.5-4％的N-乙?；咸烟前?NAG)作為滲透劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及在透析留置期間具有增強(qiáng)的超濾作用的腹膜透析液。根據(jù)本發(fā)明可通過包含鈉離子、滲透劑和緩沖劑的腹膜透析液獲得該腹膜透析液，其特征在于其在準(zhǔn)備使用的終溶液中包含4至10mM的檸檬酸鹽。
文檔編號A61K31/194GK101163469SQ200680013815
公開日2008年4月16日 申請日期2006年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月30日
發(fā)明者A·維斯蘭德, O·卡爾松, M·布雷德, P·謝爾斯特蘭德 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司