專(zhuān)利名稱(chēng)：含有酸－酸緩沖體系的無(wú)水組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療pH升高到3.8-4.5的正常、健康pH范圍以上的陰道病癥的組合物和方法。組合物可用于治療或改善使pH升高的病癥或者治療存在的臭味，該臭味常常由pH升高引起。此外，此組合物還可用于維持健康的陰道環(huán)境。
背景技術(shù)：
正常的陰道pH范圍是3.8-4.5。在此pH下，寄居于健康陰道的微生物菌叢如乳酸菌生長(zhǎng)旺盛。而且，在此pH下，條件性細(xì)菌生長(zhǎng)和粘附于陰道壁受到抑制。乳酸菌的一項(xiàng)重要功能是調(diào)節(jié)正常的陰道菌叢。它們通過(guò)產(chǎn)生乳酸和產(chǎn)生過(guò)氧化氫達(dá)到此目的，乳酸能維持酸性pH而過(guò)氧化氫能抑制過(guò)氧化氫酶陰性菌。
某些活動(dòng)和條件可提高陰道pH，包括月經(jīng)、性交和缺乏雌激素，如絕經(jīng)期發(fā)生的雌激素缺乏。pH升高也是細(xì)菌性陰道病的鑒別診斷的一部分。
在患有細(xì)菌性陰道病的婦女中，兼性乳酸菌的分布下降七倍，其它菌群相應(yīng)增加，其中一些細(xì)菌可能有致病性。患有細(xì)菌性陰道病的有癥狀婦女陰道加德納菌(Gardenerella vaginalis)、動(dòng)彎桿菌(Mobiluncus)、消化鏈球菌(Peptostreptococcus)和擬桿菌(Bacteroides)增加100-1000倍。除搔癢、黃色流出物和刺激感外，陰道病的最常見(jiàn)癥狀是臭味，尤其是胺味。細(xì)菌性陰道病的特征性胺味由患有細(xì)菌性陰道病的婦女的陰道液中厭氧菌的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生。pH升高使附著于蛋白質(zhì)的胺揮發(fā)并產(chǎn)生臭味。
因此，個(gè)體可能需要恢復(fù)“健康的”陰道pH，無(wú)論是否觀察到陰道pH升高。這種恢復(fù)不僅似乎支持或促進(jìn)維持健康地選擇的陰道菌叢，而且可有助于控制可能由病原菌生長(zhǎng)引起的臭味。
美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,017,521(Robinson等)描述了可將在水中膨脹、不溶于水的羧酸聚合物用于可給予陰道以降低陰道pH的水性組合物中。羧酸聚合物如卡巴浦爾(Carbopol)和卡波姆是高分子量、交聯(lián)的丙烯酸基聚合物。卡巴浦爾已廣泛用作藥物和化妝品應(yīng)用中的膠凝劑和粘性生成劑(viscosity building agent)。這些卡巴浦爾聚合物的1％水分散體的pH通常約為2.5-3。這些丙烯酸聚合物的分子構(gòu)象是高度螺旋的，因此限制了它們的溶解性和增稠能力。Robinson等描述的聚合物聚卡波非(polycarbophils)傾向于在水中不溶和可在水中膨脹。當(dāng)分散于水時(shí)，該分子開(kāi)始輕微水合和解旋，使粘度增加。為了實(shí)現(xiàn)該聚合物的最高可能性能，該分子應(yīng)完全解旋。隨著分子解旋，它的溶解性增加。通常，用合適堿(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)中和該聚合物是用于使這些分子解旋的一種方法，這是使含有該聚合物的組合物立即增稠的快速反應(yīng)。雖然可使用未經(jīng)中和的卡巴浦爾聚合物，但中和有助于溶解。
然而，Robinson等未提供在暴露于相對(duì)堿性的環(huán)境時(shí)能夠允許該聚合物被中和的無(wú)水組合物。
單獨(dú)使用諸如乙酸、山梨酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸等有機(jī)酸并將其施加于陰道將降低pH但不能維持低pH，因?yàn)樗鼈兊木彌_容量低。
因此，需要在陰道中能降低pH并維持較低pH的無(wú)水組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有“酸-酸緩沖體系”的無(wú)水組合物，該緩沖體系由于體外緩沖容量高所以能夠調(diào)整和維持酸性陰道pH。調(diào)整的陰道pH優(yōu)選約為2.5-5，更優(yōu)選低于4.7。本發(fā)明“酸-酸緩沖體系”含有酸性聚合物和有機(jī)酸。出乎意料地，在無(wú)水制劑中這種酸性聚合物和有機(jī)酸的組合產(chǎn)生了緩沖容量高得驚人的組合物。本文所用術(shù)語(yǔ)“無(wú)水”指含水重量少于約20％、更優(yōu)選少于約10％、更優(yōu)選少于約5％的組合物。
根據(jù)本發(fā)明，我們相信本發(fā)明組合物接觸陰道的水性成分和內(nèi)層后，其組分溶解產(chǎn)生約2.5-5的酸性pH。得到的酸-酸基緩沖劑的緩沖容量非常高，相信它在陰道穹窿中的滯留時(shí)間中能通過(guò)稀釋或影響陰道環(huán)境的其它改變而抵抗pH的改變。在體外觀察到這種高緩沖容量緩沖劑能夠接受體積高達(dá)該緩沖劑體積24倍的pH 7緩沖液，并仍維持pH低于約5。這應(yīng)該能夠使陰道維持健康的陰道菌叢，減少引起陰道病的微生物，從而使得陰道臭味消失或減輕。
本發(fā)明組合物優(yōu)選單獨(dú)含有合適濃度的非中和酸性狀態(tài)的水溶性丙烯酸聚合物或與合適濃度的有機(jī)酸如α羥酸，更具體說(shuō)是乳酸、乙酸、酒石酸等組合，以產(chǎn)生緩沖容量高的緩沖劑。這就產(chǎn)生了不僅總體pH較低而且緩沖容量比任何現(xiàn)有技術(shù)高得多的獨(dú)特的酸-酸緩沖劑。
具有可離子化官能團(tuán)(包括例如羧酸和/或胺基)和緩沖容量的水溶性聚合物也可用作本發(fā)明的聚合緩沖劑。優(yōu)選地，具有丙烯酸基團(tuán)的水溶性聚合物可用于本發(fā)明組合物。
我們相信，非中和狀態(tài)的這種水溶性丙烯酸聚合物接觸患有細(xì)菌性陰道病的婦女的較高陰道pH時(shí)發(fā)生中和并解旋，從而產(chǎn)生高粘性生物附著性凝膠。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是含4％卡巴浦爾974P的無(wú)水基質(zhì)(組合物A)、含3％乳酸的無(wú)水基質(zhì)(組合物B)、含4％卡巴浦爾和3％乳酸的無(wú)水基質(zhì)與RepHresh陰道凝膠的緩沖容量比較圖。
圖2是本發(fā)明實(shí)施例1組合物和本發(fā)明實(shí)施例2組合物與RepHresh陰道凝膠的緩沖容量比較圖。
圖3是本發(fā)明實(shí)施例3組合物和本發(fā)明實(shí)施例4組合物與RepHresh陰道凝膠的緩沖容量比較圖。
圖4是施用本發(fā)明組合物、共待審專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)＿＿＿＿(與本申請(qǐng)同時(shí)提交的代理人案卷號(hào)PPC833CIP2)所列組合物和RepHresh陰道凝膠的對(duì)體內(nèi)pH影響的比較圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明組合物本發(fā)明組合物涉及含有水溶性聚丙烯酸聚合物與一種或多種有機(jī)酸的組合的無(wú)水緩沖體系。本發(fā)明組合物也涉及單獨(dú)使用濃度獨(dú)特的水溶性聚丙烯酸聚合物以產(chǎn)生緩沖容量高且pH低的緩沖劑的無(wú)水緩沖體系。優(yōu)選地，這些聚合物的存在量應(yīng)該至少約為2重量％，更優(yōu)選至少約為3重量％。
本發(fā)明方法涉及使用本發(fā)明組合物降低和維持陰道pH。我們相信這些組合物能夠調(diào)整和維持陰道中的酸性pH，從而抑制和控制引起細(xì)菌性陰道病和陰道臭味的微生物生長(zhǎng)。
雖然以前已知并使用過(guò)這些組合物中公開(kāi)的水溶性聚丙烯酸聚合物，但我們相信這些用途僅限于在水性組合物中用作稠度增強(qiáng)劑。相似地，這些組合物中所用的有機(jī)酸已被用作酸化劑或pH調(diào)節(jié)劑；據(jù)我們所知，它們還未用于無(wú)水組合物。
為陰道用而設(shè)計(jì)本發(fā)明緩沖組合物。無(wú)水非中和狀態(tài)的本發(fā)明水溶性聚丙烯酸聚合物保持解旋狀態(tài)，并保持其生物粘性力以最大程度提高活性。當(dāng)暴露于陰道炎患者相當(dāng)高的陰道pH下，這些聚合物解旋并變得具有生物粘性，因此粘附于陰道上皮并延長(zhǎng)作用時(shí)間，從而長(zhǎng)時(shí)間維持健康的低陰道pH。因?yàn)榫郾┧嵩诒景l(fā)明無(wú)水組合物中不發(fā)生水合并產(chǎn)生粘性，與其含水應(yīng)用相比，它們可以相當(dāng)高的濃度應(yīng)用。當(dāng)以相當(dāng)高的濃度在本發(fā)明無(wú)水組合物中遞送時(shí)，預(yù)計(jì)這些聚合物實(shí)現(xiàn)的粘度和生物粘性高得驚人。
本發(fā)明組合物優(yōu)選含有與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，該交聯(lián)使得這些聚合物具有水溶性。這種聚合物的例子是卡巴浦爾聚合物(獲自NOVEON，B.F.Goodrich Chemical Corp.，Cleveland，Ohio)。這些聚合物的水性分散體的pH范圍約為2.8-3.2，這取決于聚合物濃度。在本發(fā)明無(wú)水組合物中，聚丙烯酸聚合物在接觸陰道水分時(shí)可單獨(dú)或與有機(jī)酸組合用作酸性緩沖劑。本發(fā)明最優(yōu)選的聚丙烯酸聚合物的例子是以商品名卡巴浦爾出售的聚丙烯酸聚合物，包括均由NOVEON，B.F.Goodrich Chemical Corp.，Cleveland Ohio生產(chǎn)的卡巴浦爾974、卡巴浦爾934和卡巴浦爾980。本發(fā)明組合物中存在的酸性聚合物的量?jī)?yōu)選為至少組合物重量的約2重量％，更優(yōu)選為組合物重量的至少約3％。
緩沖容量本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)緩沖液包含酸與堿的組合，以在組合物中維持某pH。以這種方式開(kāi)發(fā)的緩沖液通常抵抗pH改變并維持緩沖液的初始pH。這些緩沖液可抵抗pH改變的程度稱(chēng)為它們的“緩沖容量”。令人驚訝的是，本發(fā)明的無(wú)水酸-酸緩沖劑與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的不同之處在于，它們比已知的傳統(tǒng)緩沖體系的緩沖容量高得多。
測(cè)定緩沖液緩沖容量的傳統(tǒng)方法是用1當(dāng)量氫氧化鈉溶液滴定緩沖液并計(jì)算每5g測(cè)試樣品消耗的NaOH毫克數(shù)。因?yàn)楸景l(fā)明酸性組合物在正常人體應(yīng)用中不與氫氧化鈉相互作用，所以我們根據(jù)刺激的人體條件改變了測(cè)定緩沖容量的方法。我們用標(biāo)準(zhǔn)pH 7緩沖液替代1N氫氧化鈉溶液進(jìn)行滴定。測(cè)定10g測(cè)試樣品的pH，并向此樣品中加入pH 7緩沖液，每次增加5ml，連續(xù)混合同時(shí)監(jiān)測(cè)產(chǎn)生的pH改變。當(dāng)pH達(dá)到約7時(shí)停止滴定。
本發(fā)明緩沖體系本發(fā)明組合物涉及單獨(dú)含有本領(lǐng)域稱(chēng)為卡巴浦爾的水溶性丙烯酸聚合物或其與本領(lǐng)域已知有機(jī)酸(如α羥酸，更優(yōu)選苯甲酸、藻酸、山梨酸、硬脂酸、油酸、乙二胺四乙酸、葡糖酸-δ-內(nèi)酯、乙酸、延胡索酸、乳酸、檸檬酸、丙酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、葡糖酸、抗壞血酸和酒石酸等)的組合的酸-酸緩沖體系。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物所含有機(jī)酸的量為組合物重量的至少約2％，更優(yōu)選至少約3重量％。
將本發(fā)明的典型緩沖體系小結(jié)在表1中作為例子?？筛鶕?jù)本文所列組合物中的其它成分和成分組合來(lái)定制這些緩沖體系中聚丙烯酸聚合物和有機(jī)酸的濃度，以產(chǎn)生所需pH和緩沖容量。
表1本發(fā)明的緩沖劑
本發(fā)明的無(wú)水緩沖劑可接受其自身重量許多倍的pH 7緩沖液，即使加入其重量24倍的pH 7緩沖液后仍可測(cè)得其pH優(yōu)選低于5。如圖1所示，加入相應(yīng)量的pH 7緩沖液后RepHresh陰道凝膠的pH為6.32，相差1.70pH單位。(圖1，緩沖劑C)。
本發(fā)明組合物旨在用于陰道應(yīng)用和用途。優(yōu)選的本發(fā)明組合物可制備為無(wú)水凝膠、膜、陰道栓劑或插入物、軟膏、明膠膠囊、聚合物栓劑、陰道洗液和適用于陰道的其它劑型。
本發(fā)明組合物可含有與本發(fā)明緩沖體系組合的其它組分。這些組分的相對(duì)量可根據(jù)所需劑型或應(yīng)用的所需特性和稠度而改變。這些組分包括多羥基化合物如多元醇，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇1000、聚乙二醇400、聚乙二醇145和聚乙二醇400。本發(fā)明緩沖組合物也可按照根據(jù)所需劑型或應(yīng)用的所需特性和稠度而改變的相對(duì)量包含多羥基化合物。本發(fā)明組合物優(yōu)選含有至少一種多羥基化合物。該多羥基化合物優(yōu)選為多元醇，更優(yōu)選為至少兩種多元醇。也可采用聚乙二醇(以下稱(chēng)為“PEG”)醚，包括丙二醇、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇油酸酯和丙二醇椰油酸酯等的PEG醚。這些PEG醚的特定例子包括PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-55丙二醇油酸酯等。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的多元醇中至少一種為聚亞烷基二醇或選自下面的其它物質(zhì)甘油，丙二醇，丁二醇，己二醇或各種分子量的聚乙二醇等和/或它們的組合。更優(yōu)選地，本發(fā)明組合物含有聚乙二醇；最優(yōu)選地，聚乙二醇可選自聚乙二醇400或聚乙二醇300。也可采用各種分子量的聚丙二醇。也可采用PEG化的化合物，如通過(guò)PEG化反應(yīng)獲得的肽或蛋白質(zhì)衍生物。此外，可采用PEG的嵌段共聚物，如(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-(聚乙二醇)、聚(乙二醇-無(wú)規(guī)-丙二醇)等。這些多羥基化合物可用作本發(fā)明組合物中的溶劑、濕潤(rùn)劑或運(yùn)載體。
該組合物也可包括用作潤(rùn)膚劑和增強(qiáng)劑的脂肪醇，如硬脂醇、鯨蠟醇。該組合物也可包括氫化植物油作為栓劑基質(zhì)。該組合物也可包括作為粘性生成劑和粘性增強(qiáng)劑的纖維素聚合物，可包括但不限于羥烷基纖維素，包括羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明組合物中可存在其它組分，如抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、油、蠟、表面活性劑、粘性生成劑、溶劑、保濕劑、增溶劑和生物粘著劑/粘膜粘著劑等。這些組分的相對(duì)量可根據(jù)組合物包括乳膏、軟膏、蠟狀栓劑、明膠膠囊、無(wú)水聚合物栓劑等的所需特性和稠度而改變。
可在常規(guī)的基礎(chǔ)上將本發(fā)明無(wú)水緩沖體系施加于陰道以維持陰道pH。也可在(例如)陰道內(nèi)抗真菌藥或抗菌藥治療之前、期間或之后將它們用作輔助劑。可在同一組合物中將緩沖體系與抗真菌唑類(lèi)共同給藥，或作為兩種不同或單獨(dú)的組合物，但一起給予或基本上同時(shí)給予。例如，可將緩沖體系直接摻入含有抗真菌的唑類(lèi)化合物的組合物中。在這種情況下，優(yōu)選在施用時(shí)將緩沖體系和唑類(lèi)化合物同時(shí)給予患者。緩沖體系可以涂在陰道栓劑(如蠟基或脂肪酸基的抗真菌或抗菌陰道栓劑)，或含有抗真菌藥的明膠膠囊栓劑的外表面上。緩沖體系也可摻入抗真菌或抗菌明膠膠囊的明膠壁中。
或者，可連續(xù)給予或相隔特定時(shí)間段給予各抗真菌或抗菌組合物和緩沖組合物。例如，陰道內(nèi)應(yīng)用的組合物可僅含有緩沖體系而不含任何抗真菌唑類(lèi)。當(dāng)抗真菌或抗菌組合物存在于陰道時(shí)，可將這種緩沖組合物給入陰道。相信之前陰道內(nèi)或口服抗真菌或抗菌治療已使陰道內(nèi)存在活性抗真菌或抗菌化合物，而緩沖體系的作用則是延長(zhǎng)所述療效以治療或預(yù)防細(xì)菌性陰道病的出現(xiàn)。因?yàn)殛幍澜M織和液體中的活性化合物在陰道內(nèi)給藥后通常持續(xù)數(shù)天，給予緩沖體系的時(shí)間優(yōu)選為給予活性成分后1小時(shí)內(nèi)-約10天內(nèi)，更優(yōu)選約8小時(shí)-7天內(nèi)，最優(yōu)選約12小時(shí)-5天內(nèi)。
以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明組合物，但不應(yīng)認(rèn)為它們限制了本發(fā)明組合物。
實(shí)施例1-10可用如下方法制備本發(fā)明實(shí)施例1、2、5、7、9和10的組合物首先，混合卡巴浦爾和酸，混合丙二醇和甘油。然后將聚丙烯酸聚合物、有機(jī)酸和脂肪酸(如果有)加入相同容器中的混合物中。然后將該混合物加熱到約35℃-45℃以使混合物均勻。然后冷卻該混合物。
可用如下方法制備本發(fā)明實(shí)施例3、4、6和8的組合物(無(wú)水栓劑)通過(guò)在約60℃加熱熔化栓劑基質(zhì)，如聚乙二醇和/或氫化植物油。在混合時(shí)加入酸性聚丙烯酸聚合物和有機(jī)酸。連續(xù)混合30分鐘或直到混合物均勻。冷卻該混合物并維持在約40℃-45℃的溫度下，形成栓劑。優(yōu)選地，也可通過(guò)將有機(jī)酸加入聚丙烯酸聚合物并加熱到約35℃-50℃、同時(shí)不斷混合該制劑制備它們。然后將其它組分加入該混合物，攪拌此完全制劑直到均勻。冷卻并干燥該栓劑。
實(shí)施例1(無(wú)水凝膠)成分％w/w聚乙二醇100089.30卡巴浦爾974P4.00乳酸2.00硬脂醇 4.70總計(jì)100.00實(shí)施例2(無(wú)水凝膠)成分％w/w聚乙二醇400 63.00卡巴浦爾974P5.00乳酸3.00硬脂醇 4.00總計(jì)100.00實(shí)施例3(無(wú)水栓劑)成分％w/w聚乙二醇100096.00卡巴浦爾974P3.00乳酸1.00總計(jì)100.00
實(shí)施例4(無(wú)水栓劑)成分％w/w聚乙二醇100047.00卡巴浦爾974P4.00乳酸2.00氫化植物油 47.00總計(jì)100.00實(shí)施例5(無(wú)水凝膠)成分％w/w聚乙二醇400 23.00丙二醇 69.00卡巴浦爾974P2.00乳酸3.00硬脂醇 3.00總計(jì)100.00實(shí)施例6(無(wú)水栓劑)成分％w/w聚乙二醇1000 83.00聚乙二醇400 10.00卡巴浦爾974P 4.00乳酸 3.00總計(jì) 100.00實(shí)施例7(無(wú)水凝膠)成分 ％w/w聚乙二醇400 21.00丙二醇66.00卡巴浦爾974P 5.00
乳酸5.00硬脂3.00總計(jì)100.00實(shí)施例8(無(wú)水栓劑)成分％w/w聚乙二醇100080.00聚乙二醇400 10.00卡巴浦爾974P5.00乳酸5.00總計(jì)100.00實(shí)施例9(無(wú)水凝膠)成分％w/w聚乙二醇100079.60聚乙二醇400 10.00卡巴浦爾974P5.00乳酸5.00羥丙基纖維素0.40總計(jì)100.00實(shí)施例10(無(wú)水凝膠)成分％w/w聚乙二醇100078.75聚乙二醇400 10.00卡巴浦爾974P5.00乳酸5.00羥丙基纖維素1.25總計(jì)100.00
表2本發(fā)明緩沖劑的緩沖容量
表3本發(fā)明組合物的緩沖容量
實(shí)施例11pH和緩沖容量將本發(fā)明組合物C的pH和緩沖容量以及Columbia Laboratories，Inc.，Livingston，NJ的市售產(chǎn)品RepHresh陰道凝膠的的pH和緩沖容量在表2中小結(jié)并在圖1中圖示。如表3所列數(shù)據(jù)所示，加入120ml pH 7緩沖液后，本發(fā)明組合物的緩沖劑pH低于pH 5，準(zhǔn)確地說(shuō)是4.92，而RepHresh陰道凝膠的pH高于6(6.32)。
本發(fā)明代表性組合物的pH和緩沖容量見(jiàn)圖2和圖3。它們是本發(fā)明的兩種無(wú)水凝膠—實(shí)施例1(無(wú)水凝膠)和實(shí)施例2(無(wú)水凝膠)和兩種陰道栓劑—實(shí)施例3(栓劑)和實(shí)施例4(栓劑)的典型緩沖容量圖。表2中也小結(jié)了這些數(shù)據(jù)。以5ml增加量將pH 7緩沖液加入10g產(chǎn)物樣品中，測(cè)定得到的混合物的pH。pH數(shù)據(jù)說(shuō)明，與RepHresh陰道凝膠相比，連續(xù)加入pH 7緩沖液時(shí)本發(fā)明組合物一直維持的pH低得多。令人驚訝的是，本發(fā)明組合物的pH特性低得多而緩沖容量高得多。在實(shí)際的人體應(yīng)用中，我們預(yù)計(jì)本發(fā)明組合物能夠維持健康的陰道pH。
實(shí)施例12細(xì)菌性陰道病和時(shí)間-殺傷測(cè)試抗菌活性的體外測(cè)試進(jìn)行體外時(shí)間-殺傷研究的目的是測(cè)定本發(fā)明組合物對(duì)引起細(xì)菌性陰道病的微生物，即加德納菌、動(dòng)彎桿菌和消化鏈球菌的抗菌活性。已知一組陰道厭氧菌能引起細(xì)菌性陰道感染(BV)，用乳酸菌菌株測(cè)定抑制和殺傷這些測(cè)試微生物所需的接觸時(shí)間的長(zhǎng)度。表3中小結(jié)了該測(cè)試的結(jié)果。結(jié)果顯示，本發(fā)明組合物1和4在0小時(shí)時(shí)或幾乎立即就能殺傷引起B(yǎng)V的細(xì)菌。
這些結(jié)果證明，本發(fā)明的凝膠和栓劑能有效治療細(xì)菌性陰道感染或BV。它們能夠通過(guò)治療陰道病最大程度減輕或消除陰道臭味。
表4體外評(píng)價(jià)結(jié)果本發(fā)明組合物和RepHresh陰道凝膠抗BV微生物的活性
實(shí)施例13測(cè)定陰道pH和控制可感知的陰道臭味的臨床研究進(jìn)行臨床研究以測(cè)定本發(fā)明組合物是否能夠在人對(duì)象中控制或影響陰道pH和可感知的陰道臭味。向125名完成該研究的婦女提供表5所列產(chǎn)品之一，陰道施用。組合物A是共待審專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11/224,189(與本申請(qǐng)同時(shí)提交的代理人案卷號(hào)PPC833CIP2)中所列的水性凝膠；組合物B是上述實(shí)施例1所列無(wú)水凝膠；組合物C是上述實(shí)施例6所列無(wú)水栓劑；組合物D是如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,017,521所述和購(gòu)自Columbia Laboratories，Inc.，Livingston，NJ的RepHresh陰道凝膠樣品。
用pH指示條和pH電極探針在基線時(shí)和測(cè)試制品施用后大約1、6、24、48、72和96小時(shí)時(shí)進(jìn)行陰道檢測(cè)，以測(cè)定對(duì)象的陰道pH。也要求受試婦女評(píng)價(jià)自己感知的陰道臭味水平。此測(cè)試的結(jié)果列于下面的表6和表7中。表6顯示，本發(fā)明組合物B和C使陰道pH評(píng)分與基線相比顯著降低。表7顯示，采用本發(fā)明組合物B和C導(dǎo)致自己感知的臭味與基線相比顯著減輕。
另外，在上述研究之前用相同制劑在顯著較小的群體中進(jìn)行了初步臨床研究。它們的施用導(dǎo)致對(duì)象的陰道pH立即降低和自己感知的陰道臭味減輕。圖4中列出了測(cè)定的pH與時(shí)間的圖。
表6用pH電極探針測(cè)定陰道pH水平治療內(nèi)分析
1與基線相比評(píng)分顯著性下降。
表7自己感知的陰道臭味治療內(nèi)分析
標(biāo)準(zhǔn)1＝無(wú)，2＝輕微，3＝中等，4＝強(qiáng)烈，5＝非常強(qiáng)烈1與基線相比評(píng)分顯著性降低。
權(quán)利要求
1.一種組合物，所述組合物含有酸-酸緩沖體系，其中所述組合物是無(wú)水組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述酸-酸緩沖體系包含水溶性酸性聚合物和有機(jī)酸。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述酸性聚合物是聚丙烯酸聚合物。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述聚丙烯酸聚合物是與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述聚丙烯酸聚合物是卡波姆。
6.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述有機(jī)酸是α羥酸。
7.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述有機(jī)酸選自苯甲酸、藻酸、山梨酸、硬脂酸、油酸、乙二胺四乙酸、葡糖酸-δ-內(nèi)酯、乙酸、延胡索酸、乳酸、檸檬酸、丙酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、葡糖酸、抗壞血酸和酒石酸。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包含丙二醇。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包含聚乙二醇。
10.如權(quán)利要求2所述的組合物，其還包含聚乙二醇。
11.如權(quán)利要求2所述的組合物，其還包含丙二醇。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是陰道栓劑形式。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含氫化植物油。
14.一種降低陰道pH的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述組合物給予個(gè)體的陰道。
15.一種降低陰道pH的方法，所述方法包括將權(quán)利要求2所述組合物給予個(gè)體的陰道。
16.一種減輕自己感知的陰道臭味的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述組合物給予個(gè)體的陰道。
17.一種減輕自己感知的陰道臭味的方法，所述方法包括將權(quán)利要求2所述組合物給予個(gè)體的陰道。
全文摘要
本發(fā)明涉及維持健康的陰道pH以控制陰道臭味的無(wú)水組合物和方法?？蓪⑦@種組合物施加于陰道區(qū)域以降低陰道pH并在一段時(shí)間內(nèi)幫助維持該pH。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1939338SQ20061015407
公開(kāi)日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2006年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月12日
發(fā)明者N·艾哈邁德, C·-J·崔 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司