專利名稱：一種銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及到一種銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是當(dāng)今世界上威脅人類最嚴(yán)重的疾病之一，其發(fā)病率和死亡率已超過腫瘤性疾病而躍居世界第一。中國每年因心腦血管疾病死亡的人數(shù)約有260萬，平均每小時死亡約300人。隨著人民生活水平的逐步提高、人口老齡化的加速、生活節(jié)奏加快、飲食習(xí)慣向高熱、高脂化發(fā)展，諸多因素導(dǎo)致冠心病、高血壓、高血酯等疾病成為威脅人體健康最嚴(yán)重的疾病，而且其發(fā)病率和死亡率還有逐年上升的趨勢。
心腦血管疾病是人類健康的頭號殺手，其中腦卒中的致死率位居世界第三位，致殘率居世界第一位?；瘜W(xué)藥品在此方面尚無突破性的治療方法鈣離子阻斷劑具有一定的療效，但其神經(jīng)毒副作用嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用；溶栓藥物雖有一定的作用，但其有一定的致出血風(fēng)險，中藥在治療心腦血管病方面具有耐受性好，副作用小的特點(diǎn)，在用藥上易為患者接受，因此，開發(fā)新的、易于吸收、起效迅速，療效好的中藥將會具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。
銀杏葉提取物及其制劑現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，在歐美草藥銷售中排行首位，其對心腦血管的療效得到世界的公認(rèn)，僅德國許瓦茲藥廠和法國益普生藥廠的銀杏制劑每年的銷售量就超過10億美元。
銀杏內(nèi)酯是銀杏葉的主要活性成分之一。銀杏內(nèi)酯包括銀杏內(nèi)酯(ginkgolide)A、B、C、M、J等和白果內(nèi)酯(bilobalide)。1932年，銀杏內(nèi)酯化合物被Furukawa首次從銀杏苦味成分中分離出來；1960年，F(xiàn)ujise成功分離出幾個結(jié)晶；而后1967年，由Marayama等用化學(xué)方法推導(dǎo)出其結(jié)構(gòu)，并確定其結(jié)構(gòu)為銀杏內(nèi)酯A、B、C、M；80年代，其結(jié)構(gòu)經(jīng)500MHz NMR和X2ray得以證實；到1988年才由Corey以包含26步反應(yīng)的復(fù)雜而微妙的合成路線第一次完成銀杏內(nèi)酯B的全合成。1987年德國的Weinges小組又從銀杏葉中分離到銀杏內(nèi)酯。按IHB命名法，上述銀杏內(nèi)酯分別取名為BN 52020，BN 52021，BN 52022，BN 52023，BN 52024，它們的結(jié)構(gòu)相似，只是羥基的數(shù)目和位置不同。
銀杏內(nèi)酯為血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑，對心腦血管疾病具有獨(dú)特的藥理作用，被廣泛用作治療和預(yù)防心腦血管疾病藥物。血小板活化因子(PAF)是一種由多種細(xì)胞產(chǎn)生又可作用于多種細(xì)胞的內(nèi)源活性物質(zhì)，具有廣泛的生物學(xué)作用。PAF參與許多病理生理過程，作用面廣，且活性很大。已發(fā)現(xiàn)PAF在血栓形成、哮喘、器官移植排斥、急性炎癥、心臟過敏、內(nèi)毒素及IgG導(dǎo)致的休克等病理過程中起著重要的作用。因而尋找強(qiáng)效PAF拮抗劑是80年代以來新藥研究的重大方向之一。1985年P(guān)iereG.Braquat發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯是具有高度專屬性的PAF受體阻斷劑，它競爭性地抑制[3H]PAF與血小板膜受體結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)不僅推動了銀杏內(nèi)酯藥理和臨床的深入研究，使之有望成為治療許多疾病的新型藥物，還有助于闡明PAF在病理生理過程中的作用，為PAF的研究提供了有價值的參考。從藥理學(xué)和臨床的研究方面而言，銀杏內(nèi)酯類化合物是最先進(jìn)的PAF拮抗劑，目前被認(rèn)為是最有臨床應(yīng)用前景的天然PAF受體拮抗劑，是PAF受體專一、高效的強(qiáng)抑制劑，可以選擇性的拮抗由PAF誘導(dǎo)的血小板聚集，可有效的防止血小板聚集和血栓的形成；對降低腦血管阻力、增加腦血流量、促進(jìn)腦血液循環(huán)有著很好的功效。臨床上用于清除有害自由基，提高免疫功能，保護(hù)腦細(xì)胞免受缺血損傷，對預(yù)防和治療腦血栓等心腦血管疾病有較好療效。此外，銀杏內(nèi)酯還應(yīng)用于敗血癥休克、器官移植、腦動脈硬化、頑固性哮喘等疾病的治療。
目前尚無單獨(dú)的銀杏內(nèi)酯制劑上市，進(jìn)行臨床試驗的以銀杏內(nèi)酯為活性成分的制劑包括凍干粉針、銀杏內(nèi)酯分散片、口崩片以及軟膠囊等。上述的銀杏內(nèi)酯藥物制劑，注射劑使用起來不方便，須由專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員注射，患者順應(yīng)性較差，并且成本較高，不利于心腦血管病人的長期用藥；銀杏葉片起效遲緩。分散片、口崩片等速釋制劑因受制劑工藝及劑型所限，對輔料的要求較高，因此價格相對較高，所以成本較高，另外受壓片影響，分散片、口崩片崩解時粒度仍較大，同時由于銀杏內(nèi)酯難溶于水，因此溶出較慢，影響了藥物的吸收與療效，生物利用度低。中國專利文獻(xiàn)申請?zhí)?3133575.6介紹了銀杏葉提取物自乳化軟膠囊及其制備方法，其采用含有黃酮類24％、內(nèi)酯類6％以上的銀杏葉提取物制備治療心腦血管、癌癥等疾病和抗菌、抗病毒的自乳化軟膠囊；中國專利文獻(xiàn)專利號02134330.6介紹了一種銀杏內(nèi)酯軟膠囊及其制備方法，其軟膠囊藥液有銀杏內(nèi)酯、植物油和穩(wěn)定劑蜂蠟組成；中國專利文獻(xiàn)公開號CN1476832A介紹了銀杏內(nèi)酯軟膠囊及其制備方法，其軟膠囊藥液有銀杏內(nèi)酯、甘油、PEG6000和PEG400組成。盡管現(xiàn)有技術(shù)中對銀杏內(nèi)酯及其制劑的研究已經(jīng)有了很多報道，但銀杏內(nèi)酯作為一療效確切的活性物質(zhì)，對它的研究一直沒有停止，開發(fā)新的銀杏內(nèi)酯藥物制劑以提高其生物利用度和療效仍是人們不懈的追求。
自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)由藥物、油相、表面活性劑和輔助表面活性劑形成的均一透明的溶液。在體溫條件下，或在胃腸道蠕動的促使下自發(fā)形成粒徑小于100nm的水包油型乳劑，藥物存在于這些細(xì)小的油滴中，快速分布于整個胃腸道中，減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激。同時微細(xì)乳滴中的藥物有較大的表面積且藥物在腸中可維持在溶解狀態(tài)，可更好地穿過腸道黏膜，提高藥物吸收的速度和程度，有利于提高生物利用度。
目前尚無銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊的報導(dǎo)。本發(fā)明人在大量試驗的基礎(chǔ)上發(fā)明了銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其較銀杏葉提取物自乳化軟膠囊治療作用專一、毒副作用小、臨床應(yīng)用安全；由于銀杏內(nèi)酯難溶于水，普通口服制劑在吸收中存在生物利用度低的問題，將其制成自微乳化軟膠囊，使生物利用度較普通軟膠囊得到很大提高，起效迅速，療效更加確切。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種起效迅速、生物利用高的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊以為主要活性成分，銀杏內(nèi)酯包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、M、J及白果內(nèi)酯，總內(nèi)酯含量不低于80％。
本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊是將由藥物銀杏內(nèi)酯、油相、表面活性劑和輔助表面活性劑組成的藥液裝入軟膠囊而制成。該自微乳化軟膠囊口服后，在體溫條件下，遇體液后可在胃腸道蠕動的促使下自發(fā)形成粒徑小于100nm的水包油型乳劑，微細(xì)乳滴中的藥物有較大的表面積且藥物在腸中可維持在溶解狀態(tài)，可更好地穿過腸道黏膜，提高藥物吸收的速度和程度，有利于提高生物利用度。采用銀杏內(nèi)酯、乳化劑、助乳化劑和油相的比例為1∶1～20∶1～20∶0.5～20。
所述的乳化劑一般為高HLB的非離子型乳化劑，它們的毒性小于離子型乳化劑，在胃腸道發(fā)生轉(zhuǎn)相反應(yīng)。乳化劑本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，可以防止藥物在胃腸道內(nèi)沉積，同時具有延長藥物分子的溶解狀態(tài)。乳化劑的HLB值和濃度對自微乳化的形成和藥物的溶出關(guān)系密切。通常為液態(tài)卵磷酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯、聚氧乙烯-20-山梨油酸酯(吐溫-80)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯、乙氧基三酰甘油、烷基聚氧乙烯醚、脫水山梨醇脂肪酸酯衍生物、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯壬基酚醚、乙氧基聚乙二醇甘油酯等。
所述的助乳化劑既有親水性又有親油性，可促進(jìn)溶解乳化劑和藥物，并降低界面張力，增加界面膜的流動性，調(diào)節(jié)HLB值，有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液的穩(wěn)定性。助乳化劑的分子嵌入乳化劑的分子中共同形成膠束的界面膜，由此形成的乳液直徑100nm。常用的助乳化劑有長鏈醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、乙二醇單乙基醚、丙烯碳酸酯、丙二醇、二甲基異山梨酯、甘油糖醛、聚甘油的衍生物或者以上的混合物。
所述的油相以較小的用量溶解處方中的藥物，并在低溫貯藏條件下也不會有藥物析出，同時遇水后容易被處方中的乳化劑乳化。油相的質(zhì)量分?jǐn)?shù)一般為30％～70％，早期多用天然植物油，但是對疏水性藥物溶解度差，自乳化效率低；經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造或水解后的植物油類具有高度的流動性、溶解性和自乳化能力。脂肪酸脂的流動性、溶解性和自乳化性較好，尤其是鏈長在C8～C10之間的中等鏈長脂肪酸脂被廣泛用作乳劑的油相，常用的有丙烯基乙二醇月桂酸脂、聚乙二醇-6-甘油異硬脂酸酯、三甘油辛酸/葵酸脂、油酸甘油脂、亞油酸甘油脂、2-辛基十二烷基豆蔻酸酯、油酸山梨醇酯、椰子油C8/C10丙二醇單酯或雙酯、椰子油C8/C10甘油三酯、醋酸甘油酯、油酸乙酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、C8-C10植物脂肪酸的三甘酯等。
本發(fā)明的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)稱取適量的銀杏內(nèi)酯，加入處方量的助乳化劑，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，提高了銀杏內(nèi)酯的生物利用度和起效速度。
藥效學(xué)試驗例Wistar大鼠15只，均分為3組，每組5只，即銀杏內(nèi)酯軟膠囊A組(依照中國專利文獻(xiàn)ZL02134330.6方法制備)、銀杏內(nèi)酯軟膠囊B組(依照中國專利文獻(xiàn)02128964.6方法制備)和銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊組。大鼠分別灌胃相同劑量的銀杏內(nèi)酯軟膠囊和銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，于大鼠灌胃給藥前和給藥后間隔一定時間取耳部靜脈血，采用氣相-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)測定血漿中銀杏內(nèi)酯中活性最強(qiáng)的銀杏內(nèi)酯B的濃度。測定結(jié)果見表1，結(jié)果表明銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊中藥物的起效速度和濃度明顯高于銀杏內(nèi)酯軟膠囊。
表1大鼠灌胃給藥前后血漿中銀杏內(nèi)酯B的濃度變化(n＝5)

具體實施例方式實施例1處方組成如下(g)銀杏內(nèi)酯10聚氧乙烯-20-山梨油酸酯 200聚乙二醇200油酸乙酯200共制成1000粒軟膠囊制法按以上處方量稱取銀杏內(nèi)酯，加入處方量的聚乙二醇，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入聚氧乙烯-20-山梨油酸酯和油酸乙酯，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
實施例2處方組成如下 (g)銀杏內(nèi)酯 50聚氧乙烯蓖麻油 250丙烯碳酸酯 200油酸甘油脂 250共制成1000粒軟膠囊制法按以上處方量稱取銀杏內(nèi)酯，加入處方量的丙烯碳酸酯，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入聚氧乙烯蓖麻油和油酸甘油脂，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
實施例3處方組成如下 (g)銀杏內(nèi)酯 100聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯 500丙二醇 100亞油酸甘油脂 300共制成1000粒軟膠囊制法按以上處方量稱取銀杏內(nèi)酯，加入處方量的丙二醇，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯和亞油酸甘油脂，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
實施例4處方組成如下 (g)銀杏內(nèi)酯 200乙氧基三酰甘油 200二甲基異山梨酯 200油酸山梨醇酯 100共制成1000粒軟膠囊制法按以上處方量稱取銀杏內(nèi)酯，加入處方量的二甲基異山梨酯，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入乙氧基三酰甘油和油酸山梨醇酯，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的自微乳化軟膠囊，其特征在于其主要由有效量的銀杏內(nèi)酯和乳化劑、助乳化劑及油相組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的銀杏內(nèi)酯主要包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、M、J及白果內(nèi)酯，總內(nèi)酯含量不低于80％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其特征在于銀杏內(nèi)酯乳化劑助乳劑和油相的比例為1∶1～20∶1～20∶0.5～20。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的乳化劑一般為高HLB的非離子乳化劑，通常為液態(tài)卵磷酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯、聚氧乙烯-20-山梨油酸酯(吐溫-80)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯、乙氧基三酰甘油、烷基聚氧乙烯醚、脫水山梨醇脂肪酸酯衍生物、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯壬基酚醚、乙氧基聚乙二醇甘油酯等。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的助乳化劑既有親水性又有親油性，助乳化劑有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液的穩(wěn)定性。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的助乳化劑有長鏈醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、乙二醇單乙基醚、丙烯碳酸酯、丙二醇、二甲基異山梨酯、甘油糖醛、聚甘油的衍生物或者以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的油相可以是天然植物油類、經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造或水解后的植物油類。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的油相還可以是脂肪酸脂類，尤其是鏈長在C8～C10之間的中等鏈長脂肪酸脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的脂肪酸脂可以為丙烯基乙二醇月桂酸脂、聚乙二醇-6-甘油異硬脂酸酯、三甘油辛酸/葵酸脂、油酸甘油脂、亞油酸甘油脂、2-辛基十二烷基豆蔻酸酯、油酸山梨醇酯、椰子油C8/C10丙二醇單酯或雙酯、椰子油C8/C10甘油三酯、醋酸甘油酯、油酸乙酯、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)、C8-C10植物脂肪酸的三甘酯等。
10.一種銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊的制備方法，其特征在于稱取有效量的銀杏內(nèi)酯，加入助乳化劑，在40℃超聲使其溶解，再加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊及其制備方法，它能夠有效地提高銀杏內(nèi)酯生物利用度和藥物起效速度。銀杏內(nèi)酯自微乳化軟膠囊由銀杏內(nèi)酯、乳化劑、助乳化劑和油相組成，其比例為1∶1～20∶1～20∶0.5～20。其制備方法稱取適量的銀杏內(nèi)酯，加入處方量的助乳化劑，在40℃超聲使其溶解，按處方量加入油相和乳化劑等其它輔料，攪拌均勻后壓制成軟膠囊。
文檔編號A61K47/24GK1927200SQ20061015198
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月6日
發(fā)明者王愛民, 劉文堯, 朱海龍 申請人:王愛民