專利名稱：鹽酸貝那普利原料的新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別涉及一種鹽酸貝那普利的新的制備方法，屬醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸貝那普利是由瑞士Ciba-Geigy公司研制，英文名Benazepril Hydrochloride化學(xué)名3-{[1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基}2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并氮雜卓-1-乙酸鹽酸鹽。
結(jié)構(gòu)式 CAS86541-74-4分子式C24H28N2O5.HCl分子量460.96鹽酸貝那普利原料制備專利Giba-Geigy公司于1982-08-05申請(qǐng)了歐洲專利EP72352(GB2103614)。相關(guān)的制備專利還有US4575503，WO0179176，US4785089，WO03/092698，WO02/076375。
鹽酸貝那普利的合成文獻(xiàn)有J.Med.Chem.1985，28，1511，US4575503，GB2103614，WO0179176，US4785089，WO02/076375，WO03/092698，總結(jié)各文獻(xiàn)的合成路線，可將其合成方法歸為以下四類(1)是以2-氧代-4-苯基丁酸乙酯為原料、辛可尼定做為手性修飾劑，在高壓下進(jìn)行不對(duì)稱催化反應(yīng)得到手性中間體R-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，該中間體再與相應(yīng)的磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)得到其相應(yīng)的磺酸酯，中間體磺酸酯與(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯經(jīng)縮合、水解成鹽得到鹽酸貝那普利，如專利US4785089，WO02/076375。
合成路線1(US4785089) 合成路線2(WO02/076375) (2)是用2-氧代-4-苯基丁酸酯與關(guān)鍵中間體(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸鈉經(jīng)縮合、還原、成鹽得到鹽酸貝那普利，如J.Med.Chem.1985，28，1511，GB2103614，US4575503。
合成路線3(GB2103614)
合成路線4(J.Med.Chem.1985，28，1511-1516，US4575503) (3)是用4-氧代-4-苯基-2-丁烯酸酯與中間體(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯經(jīng)縮合、還原、重結(jié)晶拆分、酯化、成鹽得到鹽酸貝那普利，如WO03/092698。
合成路線5(WO03/092698)
(4)是以手性中間體L-苯基丁氨酸乙酯和3-溴-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-2-酮為主要原料經(jīng)縮合、取代、水解成鹽得到鹽酸貝那普利，如WO0179176。
合成路線6(WO0179176) 各路線的利弊比較路線1和路線2的制備方法合成收率較高，但需進(jìn)行高壓催化反應(yīng)，且需用到價(jià)格較貴的對(duì)硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
路線3和路線4的區(qū)別在于中間體(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸鈉的制備方法不同，路線3的主要原料需自制，路線4需用到危險(xiǎn)的疊氮化鈉，兩路線均不適于工業(yè)生產(chǎn)。
路線5所用原料4-氧代-4-苯基-2-丁烯酸酯國(guó)內(nèi)無(wú)供應(yīng)，且其知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)不明。
路線6由于此工藝需用手性中間體L-苯基丁氨酸乙酯為原料，原料成本極高，且國(guó)內(nèi)難于購(gòu)買。
因此，尋求一個(gè)制備方法簡(jiǎn)單，條件溫和，所需中間體原料易于得到且沒(méi)有污染的制備方案已是迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容
基于傳統(tǒng)制備方法的種種弊端，我們通過(guò)大量研究，發(fā)明了一種鹽酸貝那普利的新的制備方法。
本發(fā)明鹽酸貝那普利原藥的制備方法，是以溴代苯并己內(nèi)酰胺為起始原料進(jìn)行合成的。
原料溴代苯并己內(nèi)酰胺、鄰苯二甲酰亞胺鉀、N，N-二甲基甲酰胺、去離子水、溴乙酸叔丁酯、叔丁醇鉀、甲苯、5％氯化鈉水溶液、L-(+)酒石酸、苯甲醛、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丙烷、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、乙酸、無(wú)水乙醇、氰化硼氫化鈉、異丙醚、丁酮。
具體工藝第一步制備4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮(II)反應(yīng)釜中投入N，N-二甲基甲酰胺，攪拌狀態(tài)下依次投入溴代苯并己內(nèi)酰胺(化合物I)、鄰苯二甲酰亞胺鉀，升溫至100-105℃，維持此溫度反應(yīng)16小時(shí)，冷卻反應(yīng)液至20-30℃，慢慢滴加足量去離子水，加畢，于5-10℃攪拌結(jié)晶至少2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅水洗，60-65℃減壓干燥24小時(shí)，得4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮，淡黃色固體。
反應(yīng)式 第二步2.2 2，3，4，5-四氫-2-氧代-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(III)的制備反應(yīng)釜中投入N，N-二甲基甲酰胺，攪拌狀態(tài)下投入4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮，降溫至0-10℃，緩慢投入叔丁醇鉀，攪拌反應(yīng)30分鐘，溫控5-10℃內(nèi)滴加溴乙酸叔丁酯，滴畢，5-10℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，溫?zé)嶂?0-40℃，緩慢滴加57L去離子水，加畢，于30-40℃攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅水洗，于60-65℃下減壓干燥得2，3，4，5-四氫-2-氧代-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(III)，類白色固體，以甲基叔丁基醚重結(jié)晶。
反應(yīng)進(jìn)程及終點(diǎn)控制方法采用薄層色譜法，用硅膠GF254薄板，展開(kāi)劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V)，化合物(II)的Rf值為0.40，化合物(III)的Rf值為0.58，以化合物(II)基本消失為反應(yīng)終點(diǎn)的判斷指標(biāo)。
反應(yīng)式 第三步3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(IV)的制備反應(yīng)釜中投入化合物III、乙醇胺，攪拌升溫至75-80℃，維持此溫度反應(yīng)30分鐘，呈澄清溶液，冷卻反應(yīng)液至30-35℃，加入甲苯稀釋，攪拌均勻后加入5％氯化鈉水溶液，攪拌后靜止分層，取有機(jī)相，以無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入甲基叔丁基醚，于20-25℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅于40-50℃減壓干燥3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(IV)，淡黃色結(jié)晶。
第四步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(V)的制備反應(yīng)釜中投入上述制的化合物IV、L-(+)酒石酸、無(wú)水乙醇，攪拌升溫到60-65℃，維持此溫度反應(yīng)30分鐘，冷至30-35℃，投入苯甲醛，攪拌升溫到75-80℃回流反應(yīng)8小時(shí)，冷至30-35℃攪拌結(jié)晶至少1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅以無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅50-55℃減壓干燥，為白色結(jié)晶。
反應(yīng)式 第五步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸(VI)的制備反應(yīng)釜中投入化合物V、乙酸乙酯，攪拌降溫，于0-10℃下緩慢通入干燥氯化氫氣體反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮乙酸乙酯，往剩余物中加入無(wú)水乙醇、少量環(huán)氧丙烷，10-15℃攪拌反應(yīng)至少8小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅以無(wú)水乙醇洗滌，于45-50℃減壓干燥，得到化合物VI，白色結(jié)晶。
反應(yīng)式 第六步3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮雜卓-1-乙酸(VII)的制備反應(yīng)釜中投入化合物VI、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、乙酸和無(wú)水乙醇，于20-25℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)(氮?dú)獗Ｗo(hù))。緩慢滴加氰化硼氫化鈉溶于無(wú)水乙醇的混合溶液，滴畢后于20-25℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)畢，加入12N鹽酸，于20-25℃攪拌1h后減壓回收溶劑，向殘留物中加入去離子水和異丙醚，溶解后用氨水調(diào)PH至9.0-9.3，分出有機(jī)層，水層用12N鹽酸調(diào)PH至4.25-4.35，用乙酸乙酯(20L/次共3次)提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，往殘余物中加入乙酸乙酯，于5-10℃通入干燥氯化氫氣體4小時(shí)，減壓回收溶劑，向殘留物中加入丁酮，攪拌升溫至60-70℃溶解，過(guò)濾，濾液于15-20℃攪拌結(jié)晶至少2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅以丁酮洗滌，于45-50℃減壓干燥得鹽酸貝那普利粗品化合物VII，白色結(jié)晶。
化學(xué)式 第七步3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮雜卓-1-乙酸鹽酸鹽(鹽酸貝那普利)的制備將鹽酸貝那普利粗品投入到反應(yīng)釜中，加入丙酮，于5-10℃攪拌至少4小時(shí)，抽濾，丙酮洗滌。濾餅在45-50℃下減壓干燥得鹽酸貝那普利精品。
化學(xué)式 所述的化合物I、II、III、IV、V、VI、VII依次為溴代苯并己內(nèi)酰胺、4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮、2，3，4，5-四氫-2-氧代-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯、3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯、(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯、(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸、3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮雜卓-1-乙酸。
并且，本發(fā)明制備方法所制得的鹽酸貝那普利可以按常規(guī)制劑方法加入藥學(xué)上允許的醫(yī)用輔料制備成片劑、膠囊劑、滴丸劑、口腔崩解劑。
本發(fā)明提到的制備工藝無(wú)需特殊反應(yīng)試劑，反應(yīng)條件溫和，所需原料國(guó)內(nèi)均有銷售，三廢處理容易解決，得到的產(chǎn)品經(jīng)結(jié)構(gòu)確證符合要求，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例實(shí)施例11.1 4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮(II)的制備投料比

操作步驟及過(guò)程控制反應(yīng)釜中投入32L N，N-二甲基甲酰胺，攪拌狀態(tài)下依次投入8.00kg溴代苯并己內(nèi)酰胺(化合物I)、7.30kg鄰苯二甲酰亞胺鉀，升溫至100-105℃，維持此溫度反應(yīng)16小時(shí)，冷卻反應(yīng)液至20-30℃，慢慢滴加80L去離子水，加畢，于5-10℃攪拌結(jié)晶至少2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅水洗，60-65℃減壓干燥24小時(shí)，得8.89kg 4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮(II)，淡黃色固體，粗品收率87.2％。mp.185-195℃。
反應(yīng)進(jìn)程及終點(diǎn)控制方法采用薄層色譜法，用硅膠GF254薄層板，展開(kāi)劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V)，化合物(II)的Rf值為0.40，化合物(I)的Rf值為0.68，以化合物(I)基本消失為反應(yīng)終點(diǎn)的判斷指標(biāo)。1.2 2，3，4，5-四氫-2-氧代-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-乙酸叔丁酯(III)的制備投料比

操作步驟及過(guò)程控制反應(yīng)釜中投入28L N，N-二甲基甲酰胺，攪拌狀態(tài)下投入8.80kg化合物II，降溫至0-10℃，緩慢投入3.95kg叔丁醇鉀，攪拌反應(yīng)30分鐘，溫控5-10℃內(nèi)滴加6.80kg溴乙酸叔丁酯，滴畢，5-10℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，溫?zé)嶂?0-40℃，緩慢滴力57L去離子水，加畢，于30-40℃攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅水洗，于60-65℃下減壓干燥得10.28kg 2，3，4，5-四氫-2-氧代-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(III)，類白色固體，粗品收率82.2％。以甲基叔丁基醚重結(jié)晶，mp.194-197℃。
反應(yīng)進(jìn)程及終點(diǎn)控制方法采用薄層色譜法，用硅膠GF254薄板，展開(kāi)劑為石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V)，化合物(II)的Rf值為0.40，化合物(III)的Rf值為0.58，以化合物(II)基本消失為反應(yīng)終點(diǎn)的判斷指標(biāo)。
8.4.3 3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(IV)的制備投料比


操作步驟及過(guò)程控制反應(yīng)釜中投入10.00kg化合物III、20L乙醇胺，攪拌升溫至75-80℃，維持此溫度反應(yīng)30分鐘，呈澄清溶液，冷卻反應(yīng)液至30-35℃，加入150L甲苯稀釋，攪拌均勻后加入5％氯化鈉水溶液200L，攪拌后靜止分層，取有機(jī)相，以無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，加入甲基叔丁基醚30L，于20-25℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅于40-50℃減壓干燥得6.25kg 3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(IV)，淡黃色結(jié)晶，收率93.7％。mp.117-118℃。
1.4 (3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(V)的制備投料比

操作步驟及過(guò)程控制反應(yīng)釜中投入6.00kg上述制的化合物I V、3.11kg L-(+)酒石酸、30L無(wú)水乙醇，攪拌升溫到60-65℃，維持此溫度反應(yīng)30分鐘，冷至30-35℃，投入0.4L苯甲醛，攪拌升溫到75-80℃回流反應(yīng)8小時(shí)，冷至30-35℃攪拌結(jié)晶至少1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅以無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅50-55℃減壓干燥得4.61kg酒石酸鹽，為白色結(jié)晶。mp.195-196℃，[α]D20＝-152°(C＝0.5，甲醇)。
游離堿反應(yīng)釜中投入60L去離子水、27L二氯甲烷，攪拌下投入4.60kg酒石酸鹽，攪拌降溫至5-10℃，滴加氨水調(diào)PH9.3-9.6，靜止分層，分取有機(jī)相，水相用6L二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，以甲基叔丁基醚攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅于40-50℃減壓干燥得2.92kg(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(V)，類白色結(jié)晶，收率48.8％。mp.113-115℃，[α]D20＝-276.2°(C＝0.5，甲醇)。
1.5(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸(VI)的制備投料比

操作步驟及過(guò)程控制反應(yīng)釜中投入2.90kg上述制的化合物V、29L乙酸乙酯，攪拌降溫，于0-10℃下緩慢通入干燥氯化氫氣體反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮乙酸乙酯，往剩余物中加入無(wú)水乙醇29L、環(huán)氧丙烷0.5L，10-15℃攪拌反應(yīng)至少8小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅以無(wú)水乙醇洗滌，于45-50℃減壓干燥，得到2.22kg酸(VI)，白色結(jié)晶，收率94.9％。mp.275-276℃，[α]D20＝為-285°(C＝0.71，鹽酸)(文獻(xiàn)值)。
反應(yīng)進(jìn)程及終點(diǎn)控制方法采用薄層色譜法，用硅膠GF254薄板，展開(kāi)劑為氯仿∶甲醇＝1∶1(V/V)，化合物(VI)的Rf值為0.72，化合物(V)的Rf值為0.55，以化合物(V)基本消失為反應(yīng)終點(diǎn)的判斷指標(biāo)。
1.6 3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮雜卓-1-乙酸鹽酸鹽(鹽酸貝那普利粗品)(VII)的制備投料比

操作步驟及過(guò)程控制反應(yīng)釜中投入VI 2.00kg、2-氧代-4-苯基丁酸乙酯2.67kg、乙酸16L和無(wú)水乙醇11L，于20-25℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)(氮?dú)獗Ｗo(hù))。緩慢滴加0.67kg氰化硼氫化鈉溶于5L無(wú)水乙醇的混合溶液，滴畢后于20-25℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)畢，加入12N鹽酸1.6L，于20-25℃攪拌1h后減壓回收溶劑，向殘留物中加入去離子水20L和異丙醚15L，溶解后用氨水調(diào)PH至9.0-9.3，分出有機(jī)層，水層用12N鹽酸調(diào)PH至4.25-4.35，用乙酸乙酯(20L/次共3次)提取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，往殘余物中加入乙酸乙酯20L，于5-10℃通入干燥氯化氫氣體4小時(shí)，減壓回收溶劑，向殘留物中加入丁酮20L，攪拌升溫至60-70℃溶解，過(guò)濾，濾液于15-20℃攪拌結(jié)晶至少2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅以丁酮洗滌，于45-50℃減壓干燥得1.86kg鹽酸貝那普利粗品VII，白色結(jié)晶，收率47.2％。
反應(yīng)進(jìn)程及終點(diǎn)控制方法采用薄層色譜法，用硅膠GF254薄板，展開(kāi)劑為氯仿∶甲醇＝1∶1(V/V)，化合物(VI)的Rf值為0.72，化合物(VII)的Rf值為0.88，以化合物(VI)基本消失為反應(yīng)終點(diǎn)的判斷指標(biāo)。
1.7成品精制投料比

將1.80kg鹽酸貝那普利粗品投入到反應(yīng)釜中，加入18升丙酮，于5-10℃攪拌至少4小時(shí)，抽濾，丙酮洗滌。濾餅在45-50℃下減壓干燥得1.53kg鹽酸貝那普利精品，精制收率85.0％。mp.188-190℃，[α]D20＝-141.0(C＝0.9，C2H5OH)(文獻(xiàn)值)。
總收率87.2％×82.2％×93.7％×48.8％×94.9％×47.2％×85.0％＝12.4％成品質(zhì)量符合臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于它的工藝包括以下步驟第一步制備4，5-二氫-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-2-(3H)-酮；第二步2，3，4，5-四氫-2-氧代-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的制備；第三步3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的制備；第四步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的制備；第五步(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸的制備；第六步3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮雜卓-1-乙酸的制備；第七步3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮雜卓-1-乙酸鹽酸鹽的制備。
2.如權(quán)利要求1所述鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于所述第一步反應(yīng)溫度為100-105℃，反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)，投料摩爾比為1∶1.18∶4∶10。
3.如權(quán)利要求1所述鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于所述第二步反應(yīng)溫度初為0-10℃，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，然后再溫控5-10℃內(nèi)滴加溴乙酸叔丁酯，滴畢，5-10℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于所述第三步反應(yīng)溫度為75-80℃，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘。
5.如權(quán)利要求1所述鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于所述第四步反應(yīng)溫度為60-65℃，反應(yīng)30分鐘后冷至30-35℃，再投入苯甲醛，攪拌升溫到75-80℃回流反應(yīng)8小時(shí)，冷至30-35℃攪拌結(jié)晶至少1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅以無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅50-55℃減壓干燥。
6.如權(quán)利要求1所述鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于所述第五步反應(yīng)溫度為0-10℃，通入干燥HCL反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于所述第六步反應(yīng)溫度為20-25℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)1.5小時(shí)，然后再緩慢滴加氰化硼氫化鈉溶于無(wú)水乙醇的混合溶液，滴畢后于20-25℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1所述鹽酸貝那普利的新的制備方法，其特征在于所制得的鹽酸貝那普利可以按常規(guī)制劑方法加入藥學(xué)上允許的醫(yī)用輔料制備成片劑、膠囊劑、滴丸劑、口腔崩解劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸貝那普利的新的制備方法，以溴代苯并已內(nèi)酰胺為起點(diǎn)通過(guò)合成中間體4，5－二氫－3－鄰苯二甲酰亞胺基－1H－1－苯并氮雜卓－2－(3H)－酮、2，3，4，5－四氫－2－氧代－3－鄰苯二甲酰亞胺基－1H－1－苯并氮雜卓－1－乙酸叔丁酯、3－氨基－2，3，4，5－四氫－2－氧代－1H－1－苯并氮雜卓－1－乙酸叔丁酯、(3S)－3－氨基－2，3，4，5－四氫－2－氧代－1H－1－苯并氮雜卓－1－乙酸叔丁酯、(3S)－3－氨基－2，3，4，5－四氫－2－氧代－1H－1－苯并氮雜卓－1－乙酸最終制得鹽酸貝那普利的新穎的制備方法，該路線無(wú)需特殊反應(yīng)試劑，反應(yīng)條件溫和，所需原料國(guó)內(nèi)均有銷售，三廢處理容易解決，得到的產(chǎn)品經(jīng)結(jié)構(gòu)確證符合要求，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1844102SQ20061008088
公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2006年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者周英 申請(qǐng)人:大道隆達(dá)(北京)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司