專利名稱：對付病毒感染疾患的多靶協(xié)同防治制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用來抗御主要由皰疹類病毒及其它冠狀病毒引起的復(fù)發(fā)性疾患的外用制劑。除了針對病毒之外，本發(fā)明制劑也適用于病毒感染后繼發(fā)的各種機(jī)會(huì)性病原體感染，如念珠菌病、淋球菌感染，或反之，由其它病原體感染而繼發(fā)的病毒性感染。本發(fā)明還提供了制劑工藝，所涉制劑可以方便施用于人體皮膚、粘膜易感部位如口腔、鼻腔、陰道、肛門，不論這些部位屬于正常，或者創(chuàng)傷潰瘍。本發(fā)明所涉制劑工藝的核心原料均為動(dòng)植物來源，因而安全性極高。采用諸多成分的復(fù)方，則具有多靶協(xié)同功效，彌補(bǔ)了單一成分在適應(yīng)病毒突變性(耐藥性)方面的不足。
二.發(fā)明背景抗病毒藥劑因下述原因而大大滯后于抗菌藥劑①病毒的突變速度大大快于藥物的研發(fā)速度，不斷出現(xiàn)新毒株。②許多病毒具有很長的無癥潛伏期(不被察覺)和時(shí)不時(shí)的復(fù)發(fā)性，對惡劣條件有極大耐受力和自控復(fù)制系統(tǒng)。③病毒寄生于人體細(xì)胞，許多抑殺病毒的合成藥物，如寡核苷酸類攻擊的目標(biāo)一核酸(DNA、RNA)及蛋白質(zhì)(或酶系統(tǒng))對宿主細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)往往同時(shí)連累。迄今仍難達(dá)到安全、高效的防治目的。
以天然動(dòng)植物為主要依托的中草藥，迄今已發(fā)現(xiàn)約250味具有明顯的抗病毒性(動(dòng)物體內(nèi)或體外試驗(yàn))。按照傳統(tǒng)的概念，這些中草藥中的絕大多數(shù)可以歸類為“清熱解毒”“撫正祛邪”，或“祛風(fēng)散瘀”、“燥濕化癰”。按照近代的分析方法，已從這些中草藥中分離鑒別出數(shù)百種分屬多酚類、酚羥酸類、單黃酮類、雙黃酮類、異黃酮類、蒽醌類、香豆素類、酚性萜類、生物堿類、皂甙類、多糖寡糖類、含硫氨基酸及多酞、蛋白質(zhì)等天然活性物質(zhì)。對它們的物化、生化和細(xì)胞病理作用機(jī)制分析表明，這些化合物大多為中小分子，具有廣泛的親脂、親水性(分配系數(shù))梯度和細(xì)胞組織透性，并具有抗氧化、清除自由基、抗炎、激活免疫、抑制病原體對組織起破壞作用的酶類(如透明質(zhì)酸酶、膠原酶、彈性蛋白酶、尿激酶、葡糖基轉(zhuǎn)移酶等)和抗毒素、抗血小板凝集等多重生理活性。僅就直接抑殺抗御病原體的潛力，有些也不亞于合成的專性藥物。但它們對宿主細(xì)胞和維系宿主內(nèi)環(huán)境生態(tài)平衡必需的正常益生菌群，具有很明顯的安全性和相容性優(yōu)勢。
病毒性感染是全球性主要疾病困擾之一。涉及的人群比例高達(dá)20％。多發(fā)在粘膜、皮膚的外在癥狀，如帶狀皰疹病毒引起的全身性水泡、瘡疥、糜爛、伴隨的陣發(fā)性疼痛，或通常主要發(fā)生在唇、鼻(HSV-1型)和生殖器、股溝(HSV-2型)的單純性皰疹水泡、丘疹、潰瘍、紅腫、疼痛，其特征都有慢長的無癥潛伏期和周期性發(fā)作，以及很強(qiáng)的傳染性。更具危害性的是HSV-2也屬于性傳播疾患，而且常與衣原體、支原體、鉤端螺旋體、淋球菌、白色念珠菌等其它病原體合并感染。屬于此類常見病毒性感染疾患的，還有由人類乳頭病毒引發(fā)的生殖器疣。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，生殖器皰疹和生殖器疣這類性傳播疾病，可以大大增加AIDS病病毒HIV的感染機(jī)會(huì)，兩者具有緊密相關(guān)性。
與本發(fā)明相關(guān)的病毒主要為帶殼病毒。除了帶狀皰疹、單純性皰疹HSV-1、2型和生殖器疣之外還有數(shù)量很大的粘膜病毒如流感病毒、副粘液病毒如麻疹病毒和腮腺病毒、引發(fā)哮喘的呼吸道合胞體病毒、引發(fā)普通感冒的冠狀病毒、外衣病毒如風(fēng)疹病毒、引發(fā)腦炎和出血性熱病的病毒，還有引發(fā)口腔潰瘍的人巨細(xì)胞病毒，以及人免疫缺陷病毒HIV-1。許多這類可通過皮膚粘膜感染的病毒性疾病的系統(tǒng)性并發(fā)癥，累及重要器管者都可能有生命危險(xiǎn)。
人體腔體(口腔、眼、鼻、竇、咽峽、氣管、支氣管、生殖器、肛門)粘膜細(xì)胞是病毒受體最集中、易感的部位。皰疹病毒的活動(dòng)行蹤是由皮膚、粘膜入侵，潛行至中樞神經(jīng)系感覺神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)。一定條件下，病毒即沿神經(jīng)走向外延到達(dá)皮膚、粘膜處進(jìn)行復(fù)制、繁殖。針對這個(gè)特點(diǎn)，在皮膚、粘膜處狙擊病毒，即切斷病毒粒子附著入侵，與細(xì)胞融合，以及復(fù)制各個(gè)環(huán)節(jié)的外用藥劑，已證明為行之有效的防治措施。局部外用藥劑直接與病原體接觸，并與病損組織直接作用，具有劑量上的優(yōu)勢，并可避開各種全身性不良反應(yīng)。面對禽流感AIV病毒等應(yīng)急的險(xiǎn)惡形勢，也可采用類似的外用制劑，清洗、“消殺滅”。
外用制劑對抗病毒感染的有效作用靶點(diǎn)，可以概括為①阻斷病毒突刺與宿主細(xì)胞受體之間的接著——抗附著，以及病毒對宿主細(xì)胞的入侵。
②抑制病毒DNA或RNA整合酶系以及蛋白質(zhì)合成酶系，阻斷病毒的復(fù)制過程及生命過程。
③直接破壞病毒囊膜和衣殼的糖蛋白親酯性結(jié)構(gòu)，使病毒失活。
中草藥抗病毒活性物中占居首要位置的各種酚性結(jié)構(gòu)的黃酮類，萜類、酚羥酸及它們的衍生物等，主要特點(diǎn)是可以與病毒殼體、核酸聚合和蛋白質(zhì)合成酶系以及宿主細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)發(fā)生親和、架橋等反應(yīng)，或影響其細(xì)微分子立體排布。這對病毒粒子的完整結(jié)構(gòu)，及其逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制系統(tǒng)和本身的生物學(xué)活性都是致命的。酚性結(jié)構(gòu)中小分子對于阻斷病毒粒子在宿主細(xì)胞的附著和入侵也非常有效。不僅如此，大量研究揭示植化酚性次生代謝物大多具有免疫激活性。特此，美國國立癌癥研究所早在1980年就提出了“BRM”概念(“BRM”即是指能激活機(jī)體免疫功能的生物學(xué)活性物質(zhì)，大多來自中草藥、蔬果)。如甘草、穿心蓮等具有興奮垂體—腎上腺皮質(zhì)功能并提高免疫力。“清熱解毒”類中草藥金銀花、蒲公英、紫花地丁、甘草、黃芩、青黛等具有誘生干擾素、激活T細(xì)胞，并可提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率。免疫細(xì)胞的激活可以產(chǎn)生對病毒等病原體(包括癌細(xì)胞)具殺傷作用的因子如干擾素，NO等，或者增加自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量。將這類酚性活性物中小分子按照一定規(guī)律復(fù)配組合起來，對病毒等病原體可產(chǎn)生“多靶點(diǎn)”協(xié)同效應(yīng)。對動(dòng)植物宿主，它們可以統(tǒng)稱為“自然防御系統(tǒng)”。實(shí)際上，這正體現(xiàn)了自然界本身固有的一種進(jìn)化和自然選擇規(guī)律。
中醫(yī)藥防治諸多熱病、炎癥的復(fù)方多成分處方，或許正是一些切合了“多靶點(diǎn)”協(xié)同效應(yīng)的經(jīng)典。多味處方的效應(yīng)往往勝過單味，而副作用卻往往小于單味。但迄今真正方便又靈驗(yàn)的制劑，運(yùn)用現(xiàn)代工藝制作、可以用現(xiàn)代生物醫(yī)藥科學(xué)分析闡明其機(jī)理者，所見甚少。近年還出現(xiàn)了一類植物藥與合成專性抗病毒藥合用的制劑，據(jù)認(rèn)為可以提高效力、減輕不良反應(yīng)。自然藥物尤其適合于發(fā)展中國家，合成藥大多供發(fā)達(dá)國家用于延命。
三.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的“多靶點(diǎn)”抗病毒、抗其它病原體感染的外用制劑的主要組方成分包括①至少一種或一種以上含酚性類黃酮、醌類及衍生物的中草藥或提取物或精制提取物；②至少一種或一種以上含酚羥酸及衍生物的中草藥或提取物或精制提取物；③至少一種或一種以上酚性萜類精油。；④至少一種或一種以上苯羥基或羥基羧酸；⑤至少一種或一種以上的殼聚糖或殼聚糖衍生物本發(fā)明所述抗病毒感染外用制劑是指不經(jīng)口或注射進(jìn)入體內(nèi)、血液，可以在粘膜、皮膚經(jīng)透皮吸收發(fā)揮作用的各種制劑，如洗劑、漱劑、氣霧(噴)劑、搽劑、涂劑、膏霜?jiǎng)?、栓劑、貼附膜劑或帶有其它天然或合成高分子材料載體(包括纖維、膜、海綿塊、粉態(tài))，或由上述載體材料進(jìn)一步加工成的衣服、口罩、面罩、面膜、手套等醫(yī)用衛(wèi)生防護(hù)設(shè)備。
本發(fā)明抗病毒外用制劑不僅適合于正常皮膚、粘膜施用(消、殺、滅)，更適合發(fā)炎、紅腫、已經(jīng)潰瘍的損傷皮膚粘膜，或長了瘡癤、濕疣、水泡等的病灶部位，因?yàn)楸窘M方中的活性成分不僅具有抗病毒、抗細(xì)菌及真菌和白色念珠菌等病原體的協(xié)同作用，還具有突出的抗炎、抗?jié)兒徒M織修復(fù)的作用。粘膜和開放性傷口是病毒入侵和復(fù)制的最佳天然場所，本發(fā)明組方中的諸多成分復(fù)配組合，具有顯著多元功效協(xié)同的抗病毒附著、入侵和復(fù)制的機(jī)制。(文獻(xiàn)①②)本發(fā)明制劑在抗御病毒等病原微生物的同時(shí)，對于人體皮膚和粘膜維系生態(tài)平衡必需的益生菌和皮膚、粘膜表皮細(xì)胞，不僅不會(huì)造成明顯的抑制或損傷，還具有促進(jìn)生長、維持微生態(tài)平衡的良性機(jī)制，也包括免疫促進(jìn)機(jī)制和組織修復(fù)機(jī)制。(文獻(xiàn)③④⑤)本發(fā)明制劑的組方成分之I，即富含類黃酮和醌類衍生物的下列中草藥中的至少一種或一種以上香茹、西蕃蓮(葉)、紫花地丁、茶葉、夏枯草、黃花蒿、青蒿、黃精、黃芩、連翹、紫蘇、穿心蓮、板藍(lán)根、金蓮花、甘草、丹參、紫錐菊、蒲公英、野菊花、金銀花、松針、側(cè)柏葉、銀杏葉、山渣葉、柿葉、甘桔皮，也包括這些中草藥的粗提物或精提物，也包括可從這些中草藥提取物中分離的單一活性物類黃酮和醌類衍生物如木犀草素、黃芩素、青蒿素、桑色素、高良姜素、金絲桃素、楊梅素、槲皮素、山奈酚、蘆丁、芹菜素、以及雙黃酮、異黃酮。
本發(fā)明制劑組方成分之II，即含酚羥酸類的下列中草藥的至少一種或一種以上石榴(皮、籽)、青黛、茴香、肉桂皮、大黃、虎杖、馬齒莧、貫眾、敗醬、五倍子、金銀花、甘草、松塔、訶子、松針、銀杏葉。也包括這些中草藥的粗提物或精提物。所含酚羥酸為下列一種或一種以上咖啡酸、綠原酸、莽草酸、甘草酸、鞣花酸、肉桂酸、菊苣酸、熊果酸、沒食子酸。
本發(fā)明制劑組方成分之III，即至少一種或一種以上下列酚性萜類精油成分或混合物木香、丁子香酚、冰片、百里香酚、薄菏腦、桉葉油、肉桂油、迷迭香油、茶樹油、熏衣草油、香紫蘇油、青蒿油、艾葉油、芹菜子油、當(dāng)歸油、甘草油、枯茗油、姜黃油、大蒜油、松針油、杜松子油、柏木油。
本發(fā)明制劑組方成分之IV，為下列一種或一種以上的苯羥基或羥基羧酸吡咯烷酮羧酸、抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、檸檬酸、丁二酸、水楊酸、乙酰水楊酸、乙酸。本發(fā)明制劑中主諸要活性物殼聚糖衍生物、類黃酮、酚羥酸、精油的最佳抑菌PH為3.5-6.0。
本發(fā)明制劑組方成分之V的殼聚糖衍生物，包括下列一種或一種以上殼聚糖的硫酸酯或鹽、殼聚糖的磺酸酯或鹽、羧甲基殼聚糖的硫酸化酯或鹽、殼聚糖的鋅、銅、銀配合物、殼寡糖、殼聚糖的季胺化物。
本發(fā)明制劑除上述必要成分之外，還可添加各種輔劑，如稀釋劑水、乙醇、異丙醇、二甲亞砜，潤濕劑丙二醇、甘油、山梨醇，止痛麻醉劑如苯佐卡因、利多卡因，表面活性劑、脂肪醇類、油脂類如霍霍巴油、芝麻油，合成的抗病毒藥劑如核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(RT)3TC、AZT；非核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(RT)如α-APA、TIBO、蛋白酶抑制劑Indinavir，Saguinair等；合成的抗菌劑，如磺胺嘧啶銀、雙胍類、碘苷、氯化十六烷基吡啶鎓類季胺鹽等。
本發(fā)明制劑的多靶協(xié)同效應(yīng)概括為兩類①直接對病毒(破壞病毒外殼、凝聚、抗附著、抗融合及入侵、抗復(fù)制)②粘膜微生態(tài)(免疫強(qiáng)化、激發(fā)體液和細(xì)胞殺傷因子、PH佳化、抗氧化、抗炎、促益生菌生長、清除毒素、組織修復(fù))。
迄今尚難對多元復(fù)雜的作用機(jī)制進(jìn)行一一厘清，就象對涉及大量組方成分的中成藥或雞尾酒，因而對本發(fā)明制劑多組分功效協(xié)同的闡述，主要依靠病案和推理分析。

作為核心成分，殼聚糖及其衍生物在本發(fā)明制劑中的作用是全方位的，即，既是緩釋載體(大分子)，又是組織修復(fù)(表皮細(xì)胞促生長劑)和免疫激發(fā)劑(巨噬細(xì)胞趨化和激活)；既是病原體抑殺劑(陽離子靜電凝聚性和抗附著作用)又是微生態(tài)保護(hù)劑(促進(jìn)益生菌生長和清除毒素、維持PH平衡)；既是抗氧化劑(清除自由基)又是小分子藥物透皮促進(jìn)劑，等等。這是本發(fā)明制劑的主要優(yōu)勢特點(diǎn)。
本發(fā)明制劑的各組方中草藥粗提物或精提物，僅列舉了個(gè)別主要活性化合物成分作為代表物，實(shí)際所含應(yīng)為活性化合物群，應(yīng)包括如多糖、寡糖、皂甙類、植物甾醇、生物堿、香豆素、原花青素、蒽醌類、有機(jī)酸等。這些化合物中的相當(dāng)一部分，也同樣具有抗病毒或提高組織免疫力的作用。
按照本發(fā)明相關(guān)工藝中提供的“提取—凈化”二步相結(jié)合的技巧，可以將無關(guān)的大分子蛋白質(zhì)和分子量超過3000的多聚鞣質(zhì)(單寧)以及不溶性懸浮粒子，包括污染物雜質(zhì)及微生物細(xì)胞碎片等去除，而將主要相關(guān)中小分子活性物保留。
由于本發(fā)明提供的質(zhì)子化殼聚糖凈化工藝中已將“反性物質(zhì)”(註)大部分從中草藥提取物成分中除去，所獲得的凈化體系在物化性質(zhì)上是一種相容性很好的穩(wěn)態(tài)體系，其主要活性化合物群便是上述可以包括的類黃酮、醌類、酚羥酸類、低聚鞣質(zhì)、多酚類、原花青素、皂甙類、芪酚類、萜酚類。
註“反性物質(zhì)”指在體系中在物化性質(zhì)上與主要的活性物質(zhì)不相容或令發(fā)生沉淀、凝聚的物質(zhì)。
四.本發(fā)明相關(guān)工藝①原生藥(植物)的提取工藝之一本發(fā)明的提取工藝的特點(diǎn)利用大分子殼聚糖電荷特性，可以與各種帶異性電荷的大分子，如與該味中草藥活性基本不相干的細(xì)胞(包括微生物)碎片、污染塵埃甚至有毒的農(nóng)藥、重金屬離子等結(jié)合絮凝，而被析出除去。此“提取-凈化”二步相結(jié)合的工藝的具體操作如下第一步“凈化劑”微粉的制備將脫乙酰度大于80％的殼聚糖以稀醋酸溶解后調(diào)PH至6.5-8.0，以大于10000轉(zhuǎn)/分的剪切均質(zhì)機(jī)打成粘糊狀微晶殼聚糖，加入10倍體積的無水乙醇以去除糊狀物的大部分水分，濾去多余乙醇后，將已分散開的微晶殼聚糖按1∶10懸浮在76-85％的乙醇中，加入與殼聚糖等當(dāng)量的乙酸，室溫下充分?jǐn)嚢?2小時(shí)，將質(zhì)子化的微晶殼聚糖離心回收，再經(jīng)真空干燥，即成本發(fā)明提取工藝中所用的“凈化劑”微粉。
第二步將列在本發(fā)明組方成分之I的原料藥(生藥)粗粉碎至2mm左右的碎片(粒)，按1∶5-10加50％乙醇回流提取二次，每次1小時(shí)。合并二次濾液，加入適量“凈化劑”微粉，攪拌約30分鐘至1小時(shí)，直至產(chǎn)生絮狀析出物。離心或過濾去除絮狀析出物，將清液減壓濃縮、真空干燥或冷凍干燥、粉碎即得提取物干粉。
②原生藥(植物)的提取工藝之二將列在本發(fā)明組方成分之II原料藥粗粉碎至2mm左右的碎片(粒)，按1∶8(W/V)加50％乙醇回流提取二次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮至去除大部分乙醇，經(jīng)與提取工藝之一的相同方法，以“凈化劑”微粉處理后，經(jīng)離心或過濾去除懸浮離子，將清液加上大孔樹脂(或101樹脂)柱，加水洗滌，再以95％乙醇洗脫。收集乙醇洗脫液，減壓濃縮、真空干燥即得提取物粉。
③殼聚糖——Ag、Cu、Zn配合物的制備工藝第一步殼聚糖多孔微粉的制備將脫乙酰度≥90％殼聚糖按提取工藝之一中“凈化劑”微粉制備法，制得粘糊狀微晶殼聚糖(PH≥7.0)，經(jīng)冷凍干燥后粉碎至∽400目。
第二步將上述殼聚糖超微細(xì)粉按1∶20-50(W/V)懸浮在去離子水中，按殼聚糖與Ag、Cu、Zn離子的克分子比為10∶1-1∶20往懸浮液中添加單獨(dú)一種或多種金屬離子的鹽，加熱至65-70℃，持續(xù)攪拌5-8小時(shí)，過濾出微粉粒子，經(jīng)去離子水洗凈、真空干燥，即得殼聚糖與金屬離子的配合的多孔微粉。
上述Ag、Cu、Zn離子的鹽可以是硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等。
④配劑工藝諸主要活性成分及輔助成分的配劑用量范圍見表1所列。
洗劑洗劑1#的配制將殼聚糖或殼聚糖Ag、Zn、Cu配合物按1∶2重量比加乙酸(或其它羥基酸)配制成含殼聚糖或殼聚糖配合物0.5-1.0％的水溶液(含酸1.0-2.0％的)即成。
洗劑2#的配制取洗劑1#殼聚糖或殼聚糖配合物水溶液添加I組和II組的混合中草藥提取物粉末至含每組0.5-2.0％，充分均質(zhì)促溶，即成。
洗劑3#的配制取洗劑2#，以等體積的乙醇(95％)稀釋，加入0.5-1.0％混合精油即成。疏水性強(qiáng)的精油不易在醇—水相徹底分散，這時(shí)可以添加適量的乳化劑如吐溫或季胺鹽、甜菜堿。
粉劑將本發(fā)明組方成分I、II、III(固態(tài)混合精油冰片、百里香酚、薄荷腦)IV和V組的提取物和粉劑按每組等量稱量，混合后徹底微粉化至5-20μm或納米級(jí)的微粉。也可適量添加輔助成分如合成殺病毒劑、止痛劑后再一起混合微粉化。
栓劑(或片劑)由上述粉劑加入少量水分即可粘合造型。提取物中的糖類加之酸類和殼聚糖等天然具有粘合力，是優(yōu)良的藥物賦形劑。
噴務(wù)劑噴霧劑1#的配制上述微粉劑可以直接用來噴敷。
噴霧劑2#的配制上述各種洗劑可以直接用來噴敷。也可以添加輔助成分如合成殺病毒劑或止痛劑等。
膏劑(涂抹劑)上述各種微粉劑可用精制的霍霍巴油、芝麻油或茶樹油、柏木油等按照一般熟知的技術(shù)調(diào)制成油膏劑，或以丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、DMSO及適量的去離子水調(diào)制成親水膏劑。必要時(shí)可添加適量的甜菜劑、氯化十六烷基吡啶鎓、吐溫等乳化劑。
表1. 制劑組方成分及含量范圍(％)注


注數(shù)字指類別物的總量(％)或濃度五.效果檢驗(yàn)通過對典型的皰疹類病毒(及其它機(jī)會(huì)性病原體)感染門診病例的觀察評分以驗(yàn)證本發(fā)明制劑的效果，結(jié)果見表II
臨床觀察效果評分(注1)表II

注1將效果定為五個(gè)級(jí)，6分為可接受，10分為甚好.制劑的每項(xiàng)改進(jìn)大體延續(xù)進(jìn)行3個(gè)月的觀察，病例數(shù)不少于10例.總病例數(shù)超過100例。評分指標(biāo)滲出、糜爛、炎癥等的消退；疼痛、燒灼、瘙癢感的減輕及燥濕、結(jié)痂進(jìn)度和痊愈率和復(fù)發(fā)率(6個(gè)月內(nèi))注2混合酸1的組成吡咯烷酮羧酸∶抗壞血酸∶水楊酸＝1∶2∶1注3中草藥提取物I黃芩、金銀花、野菊花、蒲公英、大青葉各等份混合后的提取物粉劑。
注4中草藥提取物II石榴皮、大黃、馬齒莧、甘草各等份混合后的提取物粉劑。I和II按1∶1混合注5混合酸2的組成抗壞血酸∶乳酸∶乙酸＝2∶1∶1注6混合精油(粉態(tài))百里香酚∶薄荷腦∶冰片＝2∶1∶1實(shí)施例1.防治單純性皰疹病毒-2(HSV-2)及白色念珠菌等交義感染的洗劑、噴霧劑、粉劑和膏劑的制作。
①洗劑

②粉劑上述活性成分除液相乙醇和水以外，按所給百分含量比例混合，徹底粉碎至5-20μm的微粉即得.可用于粘膜、潰瘍面噴敷。
③膏劑上述活性成分的粉劑加上適量的乙醇、DMSO或霍霍巴油、茶樹油、橄欖油調(diào)劑成適合稠度的膏劑即得?？赏糠笥诏彲兠?。
實(shí)施例2.防治流感病毒感染和減輕流感癥狀的鼻用、口腔、咽喉用噴霧劑。
②噴霧劑

參考文獻(xiàn)①.Kimberlin，D.W.et al.1995.Antiviral Res.26423-438②.Ono，K.et al.1990.Euro.J.Biochem.190469-476③.Garcia.et al.2003.Phytother.Res.17(9)1073-1075④.Schuhmacher et al.2003，Phytomedicine10504-510⑤.Nagai，T.et al.1995.Antiviral Res.2611-2權(quán)利要求
1.一種防治病毒和其它病原體感染疾患的外用制劑的組方及其制劑的制作工藝，外用制劑的組方包括5個(gè)部分I.一種或一種以上含有類黃酮、醌類及其衍生物的中草藥提取物；制劑中的用量為0.5-40％II.一種或一種以上含有酚羥酸及其衍生物的中草藥提取物；制劑中的用量為0.5-40％III.一種或一種以上萜酚類精油；制劑中的用量為0.1-20％IV.一種或一種以上苯羥基或羥基酸；制劑中的用量為2-20％V.一種或一種以上殼聚糖衍生物；制劑中的用量為0.1-80％外用制劑包括洗劑、噴霧劑、膏劑、栓劑、粉劑。制劑中精油、酚羥酸、類黃酮、殼聚糖及殼聚糖配合物的最佳抑菌(包括病毒)PH是3.5-6.0，該P(yáng)H范圍可由本發(fā)明配方中的羥基酸類達(dá)到。諸外用制劑用于皮膚、粘膜，達(dá)到防止感染以及各種潰瘍性疾患治療的目的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1這種防治病毒和其它病原體感染疾患的外用制劑的組方的第I部分的中草藥，包括野菊花、紫錐菊、連翹、黃芩、金銀花、板藍(lán)根、地丁、虎杖、丹參、蒲公英、穿心蓮、黃花蒿、黃精、金蓮花、夏枯草、大青葉、藤黃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1這種防治病毒和其它病原體感染疾患的外用制劑的組方的第II部分的中草藥，包括馬齒莧、茴香、貫眾、松塔、肉桂皮、訶子、敗醬、五倍子、甘草、紫錐菊、青黛、石榴皮、大黃、金銀花。
4.根據(jù)權(quán)利要求1這種防治病毒和其它病原體感染疾患的外用制劑的組方的第III部分，為一種或一種以上的萜酚類精油包括木香、百里香酚、姜黃油、肉桂油、丁子香酚、薄菏腦、青蒿油、桉葉油、香紫蘇油、柏木油、桔皮油、茶樹油、艾葉油、松針油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1第IV部分所包括的苯羥基或羥基酸為下列一種或一種以上吡咯烷酮羧酸、乳酸、乙酸、蘋果酸、琥珀酸、抗環(huán)血酸、水楊酸、乙酰水楊酸、丁二酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1第V部分所包括的殼聚糖衍生物為下列一種或一種以上殼聚糖鋅、殼聚糖鋅銅、殼聚糖鋅銀、殼聚糖鋅銅銀配合物、殼聚糖、殼寡糖、殼聚糖硫酸脂或鹽、殼聚糖磺酸脂或鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所涉第I部分含類黃酮、醌類及其衍生物的中草藥和第II部分含酚羥酸及衍生物的中草藥提取工藝中采用的“凈化劑”的制法，及采用該“凈化劑”來除去提取物中無關(guān)雜質(zhì)的技術(shù)。“凈化劑”的制法采用了先將殼聚糖溶液在PH7-8的微堿性下以10000rpm以上高速剪切均質(zhì)成微晶殼聚糖，然后脫去大部分水分后在含乙醇75-85％的醇水介質(zhì)中加有機(jī)酸進(jìn)行質(zhì)子化，得到殼聚糖鹽的微粉的技術(shù)?！皟艋瘎钡氖褂眉夹g(shù)涉及往中草藥的醇-水提取液中添加相當(dāng)于該提取液固形物含量的1/10-1/50的“凈化劑”，經(jīng)過30分鐘至1小時(shí)攪拌后令沉淀物出現(xiàn)，經(jīng)過濾和離心去除沉淀物，即得凈化后的提取液，然后將其濃縮，經(jīng)柱吸附(第II部分中藥)、洗脫、濃縮、真空干燥或冷凍干燥成提取物干粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求2本發(fā)明防治病毒及其它病原體感染疾患的外用制劑組方的第I部分中草藥提取物所含類黃酮、醌類及其衍生物包括下列一種或一種以上木犀草素、黃芩素、青蒿素、桑色素、高良姜素、金絲桃素、楊梅素、槲皮素、山奈酚、蘆丁、芹菜素、以及雙黃酮、異黃酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求3發(fā)明防治病毒及其它病原體感染疾患的外用制劑組方的第II部分中草藥提取物所含酚羥酸類及其衍生物包括下列一種或一種以上咖啡酸、綠原酸、莽草酸、甘草酸、鞣花酸、肉桂酸、菊苣酸、熊果酸、沒食子酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1本發(fā)明制劑適用的典型感染疾患包括復(fù)發(fā)性單純皰疹、帶狀皰疹、生殖器疣、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、粘膜冠狀病毒引發(fā)的流感、鼻病毒引發(fā)的普通感冒，呼吸道合胞體病毒引發(fā)的感染，以及用于SARS、禽流感、愛滋病病毒的防控，以及其它病原體的機(jī)會(huì)性感染疾患。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用來抗御主要由皰疹類病毒及其它冠狀病毒引起的復(fù)發(fā)性疾患的外用制劑。除了針對病毒之外，本發(fā)明制劑也適用于病毒感染后繼發(fā)的各種機(jī)會(huì)性病原體感染，如念珠菌病、淋球菌感染，或反之，由其它病原體感染而繼發(fā)的病毒性感染。本發(fā)明還提供了制劑工藝，所涉制劑可以方便施用于人體皮膚、粘膜易感部位如口腔、鼻腔、陰道、肛門，不論這些部位屬于正常，或者創(chuàng)傷潰瘍。本發(fā)明所涉制劑工藝的核心原料均為動(dòng)植物來源，因而安全性極高，對宿主細(xì)胞和寄生的益生菌群具保護(hù)作用，合乎“綠色”生態(tài)平衡。采用諸多成分的復(fù)方，則具有多靶協(xié)同功效，彌補(bǔ)了單一成分在適應(yīng)病毒突變性(耐藥性)方面的不足。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101057953SQ20061007633
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者陳祖輝 申請人:陳祖輝