專利名稱：用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐和抗運(yùn)動(dòng)病的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗核輻射、抗運(yùn)動(dòng)病藥和抗腫瘤的輔助治療藥，對(duì)于腫瘤的輔助治療具體地說是一種用于治療放療(核輻射)、化療導(dǎo)致惡心嘔吐的藥劑。
背景技術(shù)：
美國空軍阿姆斯特朗實(shí)驗(yàn)室對(duì)止吐藥競(jìng)爭(zhēng)性5-羥色胺3(5-HT3)受體阻斷劑恩丹西酮(ondansetron)的研究表明，對(duì)X-線、γ-線及中子輻射引發(fā)的惡心、嘔吐均有較好的預(yù)防作用。健康成人對(duì)這兩種藥物的耐受性好，未見認(rèn)知、精神運(yùn)動(dòng)和主觀感覺方面的副作用。
國內(nèi)外抗運(yùn)動(dòng)病藥物均存在影響記憶和影響行為機(jī)敏性的不良反應(yīng)。這一不良反應(yīng)會(huì)嚴(yán)重影響指戰(zhàn)員的戰(zhàn)斗力。由于各種運(yùn)動(dòng)環(huán)境均可誘發(fā)運(yùn)動(dòng)病，所以安全有效的抗運(yùn)動(dòng)病藥在軍事醫(yī)學(xué)、航空航天醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域均有應(yīng)用價(jià)值。研究表明，抗膽堿藥、組胺H1受體阻斷藥、腎上腺素能受體激動(dòng)藥以及桂利嗪(鈣拮抗劑)、苯妥因(抗癲癇藥)和卡溫通(腦血管擴(kuò)張藥)等均有一定的抗運(yùn)動(dòng)病效果，同時(shí)亦對(duì)中樞認(rèn)知和操作功能有一定的副作用，其中對(duì)東莨菪堿(Scopolamine，SCO)及其復(fù)方制劑的評(píng)價(jià)最為系統(tǒng)。外用貼劑、口服、頰粘膜含服東莨菪堿可明顯減輕暈動(dòng)病惡心和嘔吐癥狀，口服0.3mg東莨菪堿加5～10mg苯丙胺被定為預(yù)防暈動(dòng)病的最佳用藥方案。也可分別與異丙嗪、麻黃堿各25mg合用，提前1h口服。但近年臨床顯示苯丙胺、異丙嗪與麻黃堿也有重要不良反應(yīng)。異丙嗪本身就有中樞抑制作用，苯丙胺與麻黃堿已被列入反興奮劑品種。
就劑型和給藥途徑而論，注射劑使用不便且維持時(shí)間較短、不良反應(yīng)大，口服藥劑因肝臟首過效應(yīng)而使生物利用度低、不良反應(yīng)大。國內(nèi)外有貼劑報(bào)道，貼于耳后、腹部或手、腿內(nèi)側(cè)，但這種透皮吸收起療時(shí)間太慢，尤不適用于戰(zhàn)爭(zhēng)環(huán)境和突發(fā)事件，且長時(shí)間貼于皮膚很易發(fā)生過敏。國外有恩丹西酮(Ondansetron，ODN)和東莨菪堿(Scopolamine，SCO)溶液噴鼻劑的研究，但溶液劑粘附性差，極易被鼻粘膜纖毛的擺動(dòng)排出，噴鼻劑需特殊裝置，所以使用、運(yùn)輸、保存均不便。目前國內(nèi)外沒有研究鼻腔給藥恩丹西酮和東莨菪堿乳膏劑的報(bào)道，而鼻腔給藥乳膏劑起效快、可避免肝臟首過效應(yīng)生物利用度高、腦靶向性強(qiáng)，乳膏劑生物粘附性較強(qiáng)有長效作用，是一種速效、高效、長效的藥劑。依此，曾考慮過采用凝膠劑，但恩丹西酮和東莨菪堿是一電解質(zhì)會(huì)使凝膠不穩(wěn)定，且在pH6以上偏堿性環(huán)境中其本身極易分解。也可考慮過采用滴鼻液觸變膠，常溫時(shí)為液體，當(dāng)?shù)稳氡乔?7℃左右變成膠體。但因臺(tái)海地區(qū)氣溫較高，一定在要保持37℃以下環(huán)境使用、運(yùn)輸、保存不現(xiàn)實(shí)，不利備戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是提供一種用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐和抗運(yùn)動(dòng)病的藥劑。
本發(fā)明包括主料和輔料，輔料包括環(huán)糊精、聚乙醇400、白凡士林、液體石蠟、硬脂酸、十六醇和司盤60；各原料的重量配比為主料0.1-10份，環(huán)糊精2-10份，聚乙醇4005-15份，白凡士林2-8份，液體石蠟2-8份，硬脂酸2-8份，十六醇2-8份，司盤601-10份，水適量至100份；其中主料為鹽酸恩丹西酮和東莨菪堿中的一種或兩種的混合物。
各原料的優(yōu)化重量配比為主料0.3-8份，環(huán)糊精4-8份，聚乙醇4008-12份，白凡士林4-6份，液體石蠟4-6份，硬脂酸4-6份，十六醇4-6份，司盤603-8份，水適量至100份。
各原料的最佳重量配比為主料5.5份，環(huán)糊精6份，聚乙醇40010份，白凡士林5份，液體石蠟5份，硬脂酸5份，十六醇5份，司盤605.5份，水適量至100份。
輔料中的十六醇可用十八醇替換；輔料中的司盤60可用吐溫80替換。
該藥劑的制備方法為按重量配比依次稱取白凡士林、液體石蠟、硬脂酸、十六醇或十八醇以及司盤60或吐溫80的一部分，混合均勻，并加熱攪拌成無色澄明液體為甲液備用；再按重量配比稱取主料加入水中，再按重量配比加入環(huán)糊精，攪拌使之溶成為無色澄明溶液，再按重量配比加入聚乙醇400和司盤60或吐溫80的一部分，溶解后即為乙液；此時(shí)，再將甲液加熱，邊攪拌邊加入乙液成均勻的乳濁液，冷卻，攪拌使乳濁液成細(xì)膩的乳膏，然后即可包裝入庫。
本發(fā)明的用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐的藥劑，能夠預(yù)防和治療暈船、暈機(jī)、暈車等。這種藥劑有很強(qiáng)的協(xié)同作用，在東莨菪堿劑量減少的情況下取得了更為有效的抗暈效果，而且還有效地克服了單用東莨菪堿產(chǎn)生的嗜睡、影響記憶、影響行為機(jī)敏性的不良反應(yīng)等副作用。因而本復(fù)方可用于制備新型抗運(yùn)動(dòng)病藥物。


附圖1為不同給藥途經(jīng)的藥-時(shí)曲線。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥劑的有益效果。
實(shí)施例1主藥鹽酸恩丹西酮和東莨菪堿的混合物2g，輔藥環(huán)糊精7g，聚乙醇40011g，白凡士林6g，液體石蠟6g，硬脂酸4g，十六醇4g，司盤604g，水適量至100g。
制備方法依次稱取白凡士林6g、液體石蠟6g、硬脂酸4g、十六醇4g以及司盤602g，混合均勻，并加熱攪拌成無色澄明液體為甲液備用；再稱取鹽酸恩丹西酮和東莨菪堿的混合物2g加入水中，再加入環(huán)糊精7g，攪拌使之溶成為無色澄明溶液，再加入聚乙醇40011g和司盤602g的一部分，溶解后即為乙液；此時(shí)，再將甲液加熱，邊攪拌邊加入乙液成均勻的乳濁液，冷卻，攪拌使乳濁液成細(xì)膩的乳膏，然后即可包裝入庫。
實(shí)施例2主藥鹽酸恩丹西酮4g，輔藥環(huán)糊精8g，聚乙醇4009g，白凡士林4g，液體石蠟7g，硬脂酸6g，十八醇6g，吐溫806g，水適量至100g。
制備方法依次稱取白凡士林4g、液體石蠟7g、硬脂酸6g、十八醇6g以及吐溫803g，混合均勻，并加熱攪拌成無色澄明液體為甲液備用；再稱取鹽酸恩丹西酮4g加入水中，再加入環(huán)糊精8g，攪拌使之溶成為無色澄明溶液，再加入聚乙醇4009g和吐溫803g的一部分，溶解后即為乙液；此時(shí)，再將甲液加熱，邊攪拌邊加入乙液成均勻的乳濁液，冷卻，攪拌使乳濁液成細(xì)膩的乳膏，然后即可包裝入庫。
實(shí)施例3主藥東莨菪堿0.5g，輔藥環(huán)糊精3g，聚乙醇40014g，白凡士林3g，液體石蠟5g，硬脂酸5g，十八醇7g，司盤605g，水適量至100g。
制備方法依次稱取白凡士林3g、液體石蠟5g、硬脂酸5g、十六醇7g以及司盤602g，混合均勻，并加熱攪拌成無色澄明液體為甲液備用；再稱取東莨菪堿0.5g加入水中，再加入環(huán)糊精3g，攪拌使之溶成為無色澄明溶液，再加入聚乙醇40014g和司盤603g的一部分，溶解后即為乙液；此時(shí)，再將甲液加熱，邊攪拌邊加入乙液成均勻的乳濁液，冷卻，攪拌使乳濁液成細(xì)膩的乳膏，然后即可包裝入庫。
實(shí)施例4主藥鹽酸恩丹西酮8g，輔藥環(huán)糊精5g，聚乙醇40011g，白凡士林4g，液體石蠟4g，硬脂酸5g，十六醇6g，吐溫807g，水適量至100g。
制備方法依次稱取白凡士林4g、液體石蠟4g、硬脂酸5g、十六醇6g以及吐溫803g，混合均勻，并加熱攪拌成無色澄明液體為甲液備用；再稱取鹽酸恩丹西酮8g加入水中，再加入環(huán)糊精5g，攪拌使之溶成為無色澄明溶液，再加入聚乙醇40011g和吐溫804g的一部分，溶解后即為乙液；此時(shí)，再將甲液加熱，邊攪拌邊加入乙液成均勻的乳濁液，冷卻，攪拌使乳濁液成細(xì)膩的乳膏，然后即可包裝入庫。
實(shí)施例5主藥東莨菪堿1g，輔藥環(huán)糊精7g，聚乙醇4008g，白凡士林6g，液體石蠟4g，硬脂酸5g，十六醇5g，吐溫805g，水適量至100g。
制備方法依次稱取白凡士林6g、液體石蠟4g、硬脂酸5g、十六醇5g以及吐溫802g，混合均勻，并加熱攪拌成無色澄明液體為甲液備用；再稱取東莨菪堿1g加入水中，再加入環(huán)糊精7g，攪拌使之溶成為無色澄明溶液，再加入聚乙醇4008g和吐溫803g的一部分，溶解后即為乙液；此時(shí)，再將甲液加熱，邊攪拌邊加入乙液成均勻的乳濁液，冷卻，攪拌使乳濁液成細(xì)膩的乳膏，然后即可包裝入庫。
實(shí)施例6主藥鹽酸恩丹西酮和東莨菪堿的混合物5.5g，輔藥環(huán)糊精6g，聚乙醇40010g，白凡士林5g，液體石蠟5g，硬脂酸5g，十六醇5g，司盤605.5g，水適量至100g。
制備方法依次稱取白凡士林5g、液體石蠟5g、硬脂酸5g、十六醇5g以及司盤602.5g，混合均勻，并加熱攪拌成無色澄明液體為甲液備用；再稱取鹽酸恩丹西酮和東莨菪堿的混合物5.5g加入水中，再加入環(huán)糊精6g，攪拌使之溶成為無色澄明溶液，再加入聚乙醇40010g和司盤603g的一部分，溶解后即為乙液；此時(shí)，再將甲液加熱，邊攪拌邊加入乙液成均勻的乳濁液，冷卻，攪拌使乳濁液成細(xì)膩的乳膏，然后即可包裝入庫。
以下為試驗(yàn)內(nèi)容(一)、鹽酸恩丹西酮(以下簡(jiǎn)稱ODN)鼻腔給藥大鼠血、腦藥物濃度及其腦靶向性測(cè)定1、色譜條件Lichrospher C18柱(4.6mm×150mm，)；流動(dòng)相醋酸鈉緩沖液-乙氰(75∶25，醋酸鈉緩沖液0.02moL·L-1，pH＝4.2)；流速1.0mL/min，檢測(cè)波長310nm；進(jìn)樣量20μL，柱溫室溫。
2、血、腦樣標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定及線性試驗(yàn)血樣取試管8支，分別精密加入計(jì)算量的對(duì)照品液于60℃以下水浴氮?dú)饬鞔蹈桑芗尤肟瞻籽獫{1mL，渦旋均勻，制成濃度分別為440、220、88、44、22、11、5.5ng·mL-1的血漿對(duì)照品液，按“血藥濃度測(cè)定方法”項(xiàng)下操作，記錄峰面積(A)。作回歸計(jì)算，得回歸方程為y＝111.82x+811.09，r＝0.9994。血樣在5.5～440ng·mL-1范圍內(nèi)有良好線性，最低檢測(cè)濃度為1.1ng·mL-1。
腦樣操作同血樣，取試管6支，精密加入研勻的空白腦組織1.0g，制成濃度分別為88、44、22、11、5.5ng·g-1的腦組織對(duì)照品液，按“腦組織濃度測(cè)定方法”項(xiàng)下操作，記錄峰面積(A)。作回歸計(jì)算，得回歸方程為y＝112.55x+492.66r＝0.9986。腦樣在5.5～88.2ng·g-1范圍內(nèi)有良好線性，最低檢測(cè)濃度為1.1ng·g-1。
3血、腦樣回收率試驗(yàn)于試管中分別精密加入計(jì)算量的對(duì)照品儲(chǔ)備液，氮?dú)饬鞔涤?，精密加入空白血漿1mL或1g空白腦組織，渦旋混勻，制成濃度分別為5.5、44、440ng·mL-1的血樣供試品和5.5、22、88ng·g-1的腦樣供試品，按上述方法操作，計(jì)算血、腦樣回收率(n＝3)血樣為87.0％(RSD10％)、96.1％(RSD2.9％)、91.8％(RSD8.6％)；腦樣為104％(RSD6.7％)、91.2％(RSD7.6％)、90.2％(RSD8.0％)。
4精密度試驗(yàn)血、腦樣分別以44ng·mL-1和22ng·g-1的濃度進(jìn)行精密度試驗(yàn)，日內(nèi)測(cè)3次，日間連續(xù)測(cè)定3d，日內(nèi)、日間精密度RSD血樣分別為3.5％、4.7％；腦樣分別為3.2％、7.6％。
5血藥濃度測(cè)定取血漿樣品0.5mL置肝素抗凝離心管中，加入乙腈2mL，渦旋1min，放置10min后于4000r·min-1離心5min。取上清液2mL，氮?dú)饬鞔涤冢瑲堅(jiān)昧鲃?dòng)相100μL溶解，進(jìn)樣20μL，按上述色譜條件進(jìn)行分析，ODN的保留時(shí)間為5.00min左右，峰形良好，血漿中雜質(zhì)的不干擾測(cè)定。
6腦藥濃度測(cè)定取腦組織樣品置試管中，勻漿，分次加入乙腈4mL、2mL，充分研勻并渦旋1min，放置10min后于4000r·min-1離心5min。取上清液，氮?dú)饬鞔涤?，殘?jiān)昧鲃?dòng)相100μL溶解，進(jìn)樣20μL，按上述色譜條件進(jìn)行分析，ODN的保留時(shí)間為5.00min左右，峰形良好，腦組織中雜質(zhì)的干擾更小，不干擾測(cè)定。
7藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的測(cè)定取健康雄性大鼠每組10～12只，體重180g～240g，隨機(jī)分為10組，每種給藥途經(jīng)各5組(n＝5)，每只鼻腔給0.025g ODN乳膏，灌胃1.0mL ODN溶液，劑量均為相當(dāng)于ODN 0.4mg/只。給藥前大鼠禁食12小時(shí)。給藥后于設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)斷頸取血，分離血漿；迅速將鼠頭冷凍保存于-20℃，測(cè)定前取出凍存鼠頭，立即剝除骨、膜、血管等非腦組織成分，用濾紙吸除水分，精密稱重腦組織。按血(Cn)、腦(Cx)藥濃度測(cè)定法操作。結(jié)果見表1、圖1，表2。
表1不同給藥途經(jīng)測(cè)得藥-時(shí)濃度

表2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

(二)、東莨菪堿(以下簡(jiǎn)稱SCO)+鹽酸恩丹西酮(以下簡(jiǎn)稱ODN)抗運(yùn)動(dòng)病致厭食作用實(shí)驗(yàn)方法采用南通航海醫(yī)學(xué)研究所正弦波正負(fù)加速度旋轉(zhuǎn)刺激大鼠模型法。
取健康雄性大鼠每組8～9只，體重180g～220g，隨機(jī)分為4組，每鼠一籠，置恒溫、恒濕、潔凈的IVC環(huán)境。用藥前禁水不禁食，以后每天9:45～10:45給50mL％0.15生理糖精水1h，精確測(cè)量每日飲水量，連續(xù)訓(xùn)練4d，使其習(xí)服。
第五日8:00，每2組分別給生理鹽水(對(duì)照組)和鼻腔給ODN乳膏劑或腹腔給相同劑量的ODN溶液；立即采用正弦波正負(fù)加速度旋轉(zhuǎn)刺激致大鼠，使成厭食模型；9:45～10:45給50mL％0.15生理糖精水1h，精確測(cè)量飲水量。結(jié)果見表3。
表3旋轉(zhuǎn)刺激后厭飲水量表

旋轉(zhuǎn)刺激后飲水增加者(即飲水減少量為正值)以“0”計(jì)。配對(duì)資料差值的正態(tài)性檢驗(yàn)按α＝0.0500水準(zhǔn)，兩組均可認(rèn)為該組資料的差值服從正態(tài)分布。t檢驗(yàn)結(jié)果腹腔給藥組t值為3.0057，P為0.0198；鼻腔給藥組t值為2.58287，P為0.0325。
權(quán)利要求
1.用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐和抗運(yùn)動(dòng)病的藥劑，其特征在于包括主料和輔料，輔料包括環(huán)糊精、聚乙醇400、白凡士林、液體石蠟、硬脂酸、十六醇和司盤60；各原料的重量配比為主料0.1-10份，環(huán)糊精2-10份，聚乙醇4005-15份，白凡士林2-8份，液體石蠟2-8份，硬脂酸2-8份，十六醇2-8份，司盤601-10份，水適量至100份；其中主料為鹽酸恩丹西酮和東莨菪堿中的一種或兩種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐和抗運(yùn)動(dòng)病的藥劑，其特征在于各原料的重量配比為主料0.3-8份，環(huán)糊精4-8份，聚乙醇4008-12份，白凡士林4-6份，液體石蠟4-6份，硬脂酸4-6份，十六醇4-6份，司盤603-8份，水適量至100份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐和抗運(yùn)動(dòng)病的藥劑，其特征在于各原料的重量配比為主料5.5份，環(huán)糊精6份，聚乙醇40010份，白凡士林5份，液體石蠟5份，硬脂酸5份，十六醇5份，司盤605.5份，水適量至100份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐的和抗運(yùn)動(dòng)病藥劑，其特征在于輔料中的十六醇可用十八醇替換。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐的和抗運(yùn)動(dòng)病藥劑，其特征在于輔料中的司盤60可用吐溫80替換。
6.用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐的藥劑，其特征在于該藥劑的制備方法為按重量配比依次稱取白凡士林、液體石蠟、硬脂酸、十六醇或十八醇以及司盤60或吐溫80的一部分，混合均勻，并加熱攪拌成無色澄明液體為甲液備用；再按重量配比稱取主料加入水中，再按重量配比加入環(huán)糊精，攪拌使之溶成為無色澄明溶液，再按重量配比加入聚乙醇400和司盤60或吐溫80的一部分，溶解后即為乙液；此時(shí)，再將甲液加熱，邊攪拌邊加入乙液成均勻的乳濁液，冷卻，攪拌使乳濁液成細(xì)膩的乳膏，然后即可包裝入庫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療核輻射和放療、化療致惡心嘔吐和抗運(yùn)動(dòng)病的藥劑，該藥劑包括主料和輔料，輔料包括環(huán)糊精、聚乙醇400、白凡士林、液體石蠟、硬脂酸、十六醇和司盤60；各原料的重量配比為主料0.1－10份，環(huán)糊精2－10份，聚乙醇4005－15份，白凡士林2－8份，液體石蠟2－8份，硬脂酸2－8份，十六醇2－8份，司盤601－10份，水適量至100份；其中主料為鹽酸恩丹西酮和東莨菪堿中的一種或兩種的混合物。本發(fā)明的藥劑有很強(qiáng)的協(xié)同作用，在東莨菪堿劑量減少的情況下取得了更為有效的抗暈效果，而且還有效地克服了單用東莨菪堿產(chǎn)生的嗜睡、影響記憶、影響行為機(jī)敏性的不良反應(yīng)等副作用。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1903200SQ200610069679
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2006年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日
發(fā)明者胡冠時(shí), 畢云生 申請(qǐng)人:胡冠時(shí)