專利名稱：卡左雙多巴口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種卡左雙多巴口腔崩解片和其生產(chǎn)方法，具體來說，涉及一種以卡比多巴和左旋多巴作為主藥的口腔崩解片及其生產(chǎn)方法。所述的卡左雙多巴口腔崩解片可用于治療帕金森氏病或帕金森綜合癥等。
背景技術(shù)：
左旋多巴口服后進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化成多巴胺而發(fā)揮作用，卡比多巴為外周脫酸酶抑制劑，不易進(jìn)入中樞，僅抑制外周左旋多巴轉(zhuǎn)化成多巴胺，使得循環(huán)中左旋多巴含量增加，因而進(jìn)入中樞的左旋多巴的量也增多，左旋多巴在腦內(nèi)經(jīng)過多巴胺脫羧酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺而發(fā)揮藥理作用，改善震顫麻痹癥狀，用于治療帕金森氏病或帕金森綜合癥等。
CN1358090A中公開了一種治療帕金森氏病藥劑，其主要成分為左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋。CN1329487A中披露了一種L-多巴乙酯的可分散組合物，其中包含卡比多巴、崩解劑、填充劑和潤滑劑。

發(fā)明內(nèi)容
口腔崩解片是難于吞咽整片藥物的中度或重度癥狀的帕金森氏病或帕金森綜合癥患者的理想服藥劑型。
本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過處方篩選和輔料選擇，意外地發(fā)現(xiàn)，卡比多巴和左旋多巴通過選用適宜的崩解劑和稀釋劑制備而成的口腔崩解片，具有優(yōu)異的片劑效果。本發(fā)明的卡左雙多巴口腔崩解片，制劑組成不同于現(xiàn)有的可分散藥劑。
本發(fā)明提供了一種口腔崩解片，以卡比多巴和左旋多巴作為主藥，其中卡比多巴和左旋多巴的重量比為1∶(4～10)，包含崩解劑和稀釋劑，其特征在于所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，所述的稀釋劑為微晶纖維素(CMCC)和甘露醇。
其中所述的微晶纖維素，可以為微晶纖維素pH102、微晶纖維素pH301或微晶纖維素KG802，也可以為微晶纖維素-90(CMCC 90)或微晶纖維素-50(CMCC 50)。其中，優(yōu)選微晶纖維素為微晶纖維素pH102、微晶纖維素pH301或微晶纖維素KG802。
其中，微晶纖維素和甘露醇的用量，按重量比計算，可以為(1～2)∶(1～1.5)，優(yōu)選為2∶1。
上述所述的口腔崩解片，還包含助流劑、潤滑劑或矯味劑。其中，所述的助流劑例如為微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等中的一種或幾種；所述的潤滑劑例如為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等中的一種或幾種；所述的矯味劑例如為阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等中的一種或幾種。
優(yōu)選本發(fā)明所述的口腔崩解片為按重量份計算，卡比多巴10～25份，左旋多巴100份，微晶纖維素150～200份，甘露醇100～150份，低取代羥丙基纖維素20～30份，微粉硅膠2～8份，硬脂酸酶2～6份，阿斯巴甜0.5～4份，香橙香精0.5～2份，薄荷香精0.5～2份。
作為本發(fā)明具體實(shí)施方案之一，所述的口腔崩解片為按重量份計算，卡比多巴10份，左旋多巴100份，微晶纖維素pH102 150份，微晶纖維素pH301 50份，甘露醇100份，低取代羥丙基纖維素25份，微粉硅膠5份，硬脂酸酶3.6份，阿斯巴甜2份，香橙香精1份，薄荷香精1份。
作為本發(fā)明具體實(shí)施方案之一，所述的口腔崩解片為按重量份計算，卡比多巴10份，左旋多巴100份，微晶纖維素pH102 200份，甘露醇100份，低取代羥丙基纖維素25份，微粉硅膠5份，硬脂酸酶3.6份，阿斯巴甜2份，香橙香精1份，薄荷香精1份。
本發(fā)明所述的口腔崩解片，具有適宜的硬度，優(yōu)選硬度為20～40N(牛頓)之間。
上述所述的口腔崩解片，可用于制備治療帕金森氏病或帕金森綜合癥等疾病的藥物。
可采用直接壓片法制備本發(fā)明所述的口腔崩解片。本發(fā)明的口腔崩解片的生產(chǎn)方法，其包含如下步驟(1)將處方中原料藥與輔料用適宜方法(例如遞加稀釋法等)混合均勻；(2)調(diào)整壓片力至適宜的片硬度(例如20～40N)，進(jìn)行壓片。經(jīng)過質(zhì)量檢查合格后，包裝即得口腔崩解片。
發(fā)明人參考現(xiàn)有的口腔崩解片的相關(guān)研究，并結(jié)合卡比多巴和左旋多巴的自身特點(diǎn)，通過對輔料進(jìn)行篩選，意外地發(fā)現(xiàn)，以低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑，以微晶纖維素特別是微晶纖維素pH102、微晶纖維素pH301或微晶纖維素KG802和甘露醇作為稀釋劑，制得的口腔崩解片，具有優(yōu)異的有益效果。本發(fā)明的口腔崩解片生產(chǎn)方法，工藝簡單、穩(wěn)定，特別適宜于工業(yè)生產(chǎn)。


附圖1實(shí)施例1口腔崩解片的卡比多巴溶出曲線圖附圖2實(shí)施例1口腔崩解片的左旋多巴溶出曲線圖具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步對本發(fā)明作出說明，但不應(yīng)當(dāng)被理解為是對本發(fā)明范圍構(gòu)成限制。
實(shí)施例1制備實(shí)施例卡比多巴10克，左旋多巴100克，微晶纖維素pH102 200克，甘露醇100克，低取代羥丙基纖維素25克，微粉硅膠5克，硬脂酸酶3.6克，阿斯巴甜2克，香橙香精1克，薄荷香精1克。將原料藥和輔料等過80目篩，按遞加稀釋法混勻，測粉末含量，調(diào)節(jié)片劑裝量使片重為理論片重±3％片重，調(diào)節(jié)壓片力壓片，取片劑測硬度，調(diào)節(jié)壓片力使片劑硬度在20～40牛頓，用φ12mm圓形淺凹沖，壓制成1000片。
實(shí)施例2制備實(shí)施例卡比多巴10克，左旋多巴100克，微晶纖維素pH102 150克，微晶纖維素pH30150克，甘露醇100克，低取代羥丙基纖維素25克，微粉硅膠5克，硬脂酸酶3.6克，阿斯巴甜2克，香橙香精1克，薄荷香精1克。按照實(shí)施例1所述方法制成1000片。
實(shí)施例3制備實(shí)施例卡比多巴25克，左旋多巴100克，微晶纖維素pH102 150克，微晶纖維素KG80250克，甘露醇100克，低取代羥丙基纖維素30克，微粉硅膠5克，硬脂酸酶3.6克，阿斯巴甜2克，香橙香精1克，薄荷香精1克。按照實(shí)施例1所述方法制成1000片。
實(shí)施例4對比試驗(yàn)實(shí)施例4a以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25克替換實(shí)施例1中的低取代羥丙基纖維素，其余均同于實(shí)施例1。按照實(shí)施例1所述方法制成1000片。
實(shí)施例4b以交聯(lián)聚維酮25克替換實(shí)施例1中的低取代羥丙基纖維素，其余均同于實(shí)施例1。按照實(shí)施例1所述方法制成1000片。
實(shí)施例4c以赤蘚醇100克替換實(shí)施例1中的甘露醇，其余均同于實(shí)施例1。按照實(shí)施例1所述方法制成1000片。
對實(shí)施例1～4的口腔崩解片的基本性能進(jìn)行考察。結(jié)果見表1。
其中崩解時限測定法為方法1小燒杯法取1只5ml小燒杯，加2ml水，將片置于其中，記錄片劑的崩解時間。
方法2儀器測試法為了解決中國藥典現(xiàn)行的崩解時限測定方法中使用的崩解儀的升降頻率是固定的這一缺點(diǎn)，同時參考國外口崩片專利中提及的一些崩解時限測定方法，本發(fā)明利用現(xiàn)有的中國藥典2000版二部溶出度測定儀及升降式崩解儀的吊籃。前者是可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速的。
檢查將溶出儀隨機(jī)配備的燒杯置于溶出度測定儀的37攝氏度恒溫水浴中，注入750毫升水，將吊籃通過籃軸安裝于溶出度測定儀上，將吊籃浸入水中，使吊籃底距離燒杯底5厘米，取本品，置于吊籃的玻璃管中。啟動轉(zhuǎn)軸同時計時，轉(zhuǎn)速為粉制劑。
對用本發(fā)明實(shí)施例1制得的本發(fā)明的含有頭孢曲松鈉和鹽酸利多卡因的無菌分裝制劑進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，條件是分別置光照(照度4500±500Lx)和高溫(60℃)條件下放置10天，并于第5天和第10天進(jìn)行測定，主要質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)如下表1-2。
表1本發(fā)明的含有頭孢曲松鈉和鹽酸利多卡因的無菌分裝制劑在光照(4500±500Lx)下穩(wěn)定性

表2本發(fā)明的含有頭孢曲松鈉和鹽酸利多卡因的無菌分裝制劑在高溫(60℃)下的穩(wěn)定性

對實(shí)施例1制得的本發(fā)明的含有頭孢曲松鈉和鹽酸利多卡因的無菌分裝制劑，置40℃±2℃、相對濕度75％±5％的加速試驗(yàn)條件下考察6個月，分別于第1、2、％)條件下考察10，考察其穩(wěn)定性。試驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，有關(guān)物質(zhì)及含量均符合要求。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實(shí)施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口腔崩解片，以卡比多巴和左旋多巴作為主藥，其中卡比多巴和左旋多巴的重量比為1∶(4～10)，包含崩解劑和稀釋劑，其特征在于所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，所述的稀釋劑為微晶纖維素(CMCC)和甘露醇。
2.權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的微晶纖維素選用微晶纖維素pH102、微晶纖維素pH301或微晶纖維素KG802。
3.權(quán)利要求1-2所述的口腔崩解片，其中微晶纖維素和甘露醇的重量比為2∶1。
4.權(quán)利要求1-3所述的口腔崩解片，其中還包含助流劑、潤滑劑或矯味劑。
5.權(quán)利要求1-4所述的口腔崩解片，其特征在于按重量份計算，卡比多巴10～25份，左旋多巴100份，微晶纖維素150～200份，甘露醇100～150份，低取代羥丙基纖維素20～30份，微粉硅膠2～8份，硬脂酸酶2～6份，阿斯巴甜0.5～4份，香橙香精0.5～2份，薄荷香精0.5～2份。
6.權(quán)利要求1-5所述的口腔崩解片，其特征在于按重量份計算，卡比多巴10份，左旋多巴100份，微晶纖維素pH102 150份，微晶纖維素pH301 50份，甘露醇100份，低取代羥丙基纖維素25份，微粉硅膠5份，硬脂酸酶3.6份，阿斯巴甜2份，香橙香精1份，薄荷香精1份。
7.權(quán)利要求1-5所述的口腔崩解片，其特征在于按重量份計算，卡比多巴10份，左旋多巴100份，微晶纖維素pH102 200份，甘露醇100份，低取代羥丙基纖維素25份，微粉硅膠5份，硬脂酸酶3.6份，阿斯巴甜2份，香橙香精1份，薄荷香精1份。
8.權(quán)利要求1-7所述的口腔崩解片，其特征在于片的硬度為20～40牛頓之間。
9.權(quán)利要求1-8所述的口腔崩解片在制備用于治療帕金森氏病或帕金森綜合癥藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1-8所述的口腔崩解片的生產(chǎn)方法，其特征在于包含如下步驟(1)將處方中原料藥與輔料用適宜方法混合均勻；(2)調(diào)整壓片力至適宜的(優(yōu)選20～40N)片硬度，進(jìn)行壓片。
全文摘要
本發(fā)明公開一種卡左雙多巴口腔崩解片，以卡比多巴和左旋多巴作為主藥，包含崩解劑和稀釋劑，其特征在于所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素，所述的稀釋劑為微晶纖維素和甘露醇。本發(fā)明還提供一種工藝簡單、穩(wěn)定、特別適宜于工業(yè)生產(chǎn)的卡左雙多巴口腔崩解片的生產(chǎn)方法。
文檔編號A61P25/16GK1857245SQ20061006505
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日
發(fā)明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司