專利名稱：一種用于治療婦科疾病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療婦科疾病的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)不斷的發(fā)展、生活水平不斷的提高、保健意識(shí)不斷的增強(qiáng)，女性對(duì)自身的健康越來越關(guān)注，再加上女性婦科炎癥的發(fā)病率很高，且容易反復(fù)感染，據(jù)衛(wèi)生部調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，婦科病發(fā)病率高達(dá)75％，婦科藥品市場很有前景，市場潛力可觀。
桂枝茯苓丸收載于漢代張仲景《金匱要略》，該方臨床應(yīng)用有數(shù)千年歷史，是治療婦女內(nèi)分泌失調(diào)引起的婦科血瘀性疾病的首選良方，屬國際醫(yī)藥界公認(rèn)的中國傳統(tǒng)醫(yī)藥十大經(jīng)典古方之一。該藥經(jīng)多年臨床應(yīng)用，效果明顯，具有活血，化瘀，消癥的功效，用于婦人瘀血阻絡(luò)所致癥塊、經(jīng)閉、痛經(jīng)、產(chǎn)后惡露不盡；子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜異位癥，卵巢囊腫見上述證候者。目前上市劑型有丸、片、膠囊，這些劑型部分患者吞服較為困難，服用量較大，且存在穩(wěn)定性較差，生物利用度偏低等弊端；本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行二次開發(fā)，公開了生物利用度高，刺激性小的新型劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療婦科疾病的中藥制劑及其制備方法，該發(fā)明制劑主要由桂枝、茯苓、白芍、牡丹皮、桃仁和適當(dāng)輔料制備而成，具有活血，化瘀，消癥的功效，用于婦人瘀血阻絡(luò)所致癥塊、經(jīng)閉、痛經(jīng)、產(chǎn)后惡露不盡；子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜異位癥，卵巢囊腫見上述證候者。本發(fā)明制劑保留了桂枝茯苓丸/片/膠囊的良好療效，制備成新的劑型。本發(fā)明微丸/濃縮丸具有一些口服制劑無法相比的優(yōu)點(diǎn)①可通過控釋微丸包衣制成緩控釋制劑；②生物利用度高，刺激性小；③控釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到療效濃度，并維持平穩(wěn)、長時(shí)間的有效濃度，血藥波動(dòng)?。虎芪⑼璧牧鲃?dòng)性好，大小均勻，易于包衣、分劑量；⑤改善藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良味道等。本發(fā)明公開的具有固體口服液之美譽(yù)的分散片，不僅可在冷水中快速崩解后形成均勻的混懸液，直接飲用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便；同時(shí)增大了表面積，藥物釋放快，增加了有效成分的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種治療婦科疾病的中藥制劑，它是主要由藥效成分和/或藥學(xué)上可接受的載體組成，按重量份數(shù)計(jì)算，所述的藥效成分主要由下列原料制成的桂枝1-2份、茯苓1-2份、白芍1-2份、牡丹皮1-2份、桃仁1-2份。優(yōu)選的組方重量份數(shù)是桂枝1份、茯苓1份、白芍1份、牡丹皮1份、桃仁1份。
所述的制劑是指微丸、濃縮丸、分散片。
一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法是取茯苓全量的80％，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加8-14倍量水，溫浸0-4小時(shí)，水蒸氣蒸餾3-7小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加3-7倍量醇提取0.5-3.0小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加4-8倍量水煎煮0.5-3.0小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分或其包結(jié)物混勻，加輔料適量，用常規(guī)方法制備成所需制劑。
微丸的制備方法取茯苓全量的80％，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分或其包結(jié)物混勻，加輔料適量，噴入適量粘合劑，擠出滾圓法制微丸，即得。
濃縮丸的制備方法取茯苓全量的80％，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分或其包結(jié)物混勻，加輔料適量，混勻，噴入適量粘合劑，泛制成濃縮丸，即得。
分散片的制備方法取茯苓全量的80％，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分或其包結(jié)物混勻，加入羥丙纖維素10％、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4％及硫酸鈣適量，混勻，制粒，干燥，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮3％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2％及硬脂酸鎂0.5％，混勻，壓制成片，即得。
揮發(fā)性成分的包結(jié)物的制備揮發(fā)性成分用倍他環(huán)糊精包結(jié)(丹皮酚(g)∶β-CD(g)∶水(ml)＝1∶8-12∶80-120，40-60℃攪拌2-6小時(shí))，冷藏過夜，濾過，包結(jié)物分別用少量蒸餾水和無水乙醇洗滌，低溫(40℃)干燥，粉碎成細(xì)粉，即得包結(jié)物。
微丸、濃縮丸所述的輔料包括但不限于微晶纖維素、可壓性淀粉、乳糖中的一種或幾種；粘合劑包括但不限于HPMC溶液、不同濃度的乙醇PVP溶液、水、不同濃度的乙醇溶液。
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，原制劑療效確切，深受醫(yī)患雙方的歡迎。但原丸劑、片劑、膠囊劑存在服用量偏大，吞服較為困難；提取干膏較粘，制成顆粒表面較大，顆?；蜓b膠囊后易吸潮、穩(wěn)定性較差，同時(shí)存在生物利用度偏低等弊端，為此，本發(fā)明人對(duì)其進(jìn)行二次開發(fā)，研制了新型丸劑—微丸、濃縮丸；有固體口服液之美譽(yù)的分散片。本發(fā)明微丸、濃縮丸具有其他口服制劑無法比擬的優(yōu)點(diǎn)可快速、慢速或控制釋放；在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性??；粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響?。涣鲃?dòng)性好，大小均勻，易于包衣、分劑量；可改善藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良味道等。本發(fā)明分散片不僅可在冷水中快速崩解后形成均勻的混懸液，直接飲用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便；同時(shí)口感佳，提高了患者的依從性；比表面積大，藥物釋放快，增加了有效成分的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。
本發(fā)明人在研制過程中發(fā)現(xiàn)，輔料的種類、用量及微丸的工藝是本發(fā)明的關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)，為此，本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明的有益效果。
實(shí)驗(yàn)例1提取工藝考查1、牡丹皮揮發(fā)性成分提取工藝研究1.1粉碎度及提取時(shí)間的確定取牡丹皮300g為1份，共3份，其中2份分別粉碎過10目、20目篩，3個(gè)樣品分別加水12倍量，溫浸2小時(shí)后提取丹皮酚，并每1小時(shí)收集餾出液，至蒸餾液無色為止，收集丹皮酚結(jié)晶，結(jié)果見表1。
表1 不同粉碎度及提取時(shí)間考察表

由表1可知，水蒸汽蒸餾提取丹皮酚2小時(shí)達(dá)到高峰，4小時(shí)基本提取完全，且粉碎度對(duì)丹皮酚的提取無顯著性影響，為了減少操作工序，優(yōu)選牡丹皮直接用飲片提取，水蒸汽蒸餾時(shí)間為5小時(shí)。
1.2溫浸時(shí)間對(duì)丹皮酚提取的影響稱取牡丹皮300g為一份，共3份，其中2份分別加水溫浸2小時(shí)和4小時(shí)，分別對(duì)3個(gè)樣品進(jìn)行水蒸汽蒸餾，結(jié)果見表2。
表2 浸泡對(duì)丹皮酚提取量(g)的影響考察表

根據(jù)上表，溫浸對(duì)丹皮酚的提取效果有一定的影響，考慮生產(chǎn)工序，故確定牡丹皮溫浸時(shí)間為2小時(shí)。
1.3加水倍數(shù)對(duì)丹皮酚提取的影響稱取牡丹皮100g為一份，共取3份，分別加水8倍量、10倍量、12倍量和14倍量，溫浸2小時(shí)，進(jìn)行水蒸汽蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，靜置過夜，次日濾取結(jié)晶，瀝干，稱重。結(jié)果見表3。
表3 加水倍數(shù)考察表

由表3可知，加水倍數(shù)對(duì)丹皮酚的提取效果影響不大，考慮到大生產(chǎn)實(shí)際(節(jié)約時(shí)間、能源，降低成本)，確定加水倍數(shù)為10-12倍量。
1.4丹皮酚β-CD包結(jié)物制備工藝研究丹皮酚直接加入制劑，可能會(huì)因溫濕度的變化而致含量變化，穩(wěn)定性較差。參考有關(guān)文獻(xiàn)，采用丹皮酚用β-CD包結(jié)后加入，以增加丹皮酚的穩(wěn)定性，包結(jié)條件優(yōu)選如下分別精密按量稱取β-CD，加10倍蒸餾水，水浴加熱使溶解，再降至規(guī)定溫度，在攪拌條件下，將丹皮酚-乙醇液(1∶2)慢慢加入到β-CD水溶液中，繼續(xù)攪拌包結(jié)，冷卻，置冰箱中冷藏24h，濾過，包結(jié)物分別用少量蒸餾水和無水乙醇洗滌，40℃真空干燥，即得丹皮酚-β-CD包結(jié)物。按表4的因素水平和表5的L9(34)正交表的條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得9個(gè)丹皮酚包結(jié)物，計(jì)算包結(jié)物收得率。其計(jì)算公式分別為

表4 丹皮酚β-CD包結(jié)物制備工藝因素水平表

表5 丹皮酚β-CD包結(jié)物制備工藝正交試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)表

表6 丹皮酚β-CD包結(jié)物制備工藝正交試驗(yàn)方差分析表

*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00綜合表6的方差分析結(jié)果，可知因素A、B、C均無顯著性差異，綜合考慮，根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際選定包結(jié)工藝為A2B2C2，即丹皮酚∶β-CD∶水＝1∶10∶100，50℃攪拌4小時(shí)。
2、醇提工藝優(yōu)選試驗(yàn)稱取牡丹皮432g，水蒸氣蒸餾，藥渣平均分成九份，備用。另按處方稱取桂枝48g、茯苓9.6g、桃仁48g、白芍48g為一份，共稱取九份，分別加入上述藥渣，混勻，按表7的因素水平和表8的L9(34)正交表的條件進(jìn)行試驗(yàn)，得9份醇提液，以桂枝中的主要成分肉桂酸的總量為指標(biāo)，試驗(yàn)如下表7 90％乙醇提取工藝因素水平表

表8 90％乙醇提取工藝正交試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)表

表9 90％乙醇提取工藝正交試驗(yàn)方差分析表

*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00由表9可知，因素A、B、C均無顯著性差異，綜合考慮，根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際選定醇提工藝為A3B2C1，即每次加5倍量90％乙醇，提取1.5小時(shí)，提取2次。
3、水提工藝優(yōu)選試驗(yàn)稱取牡丹皮432g，水蒸氣蒸餾，藥渣備用。另按處方稱取桂枝432g、茯苓86.4g、桃仁432g、白芍432g為一份，與上述藥渣混勻，每次加5倍量90％乙醇提取2次，每次提取1.5小時(shí)，合并提取液。藥渣按表10的因素水平和表11的L9(34)正交表的條件進(jìn)行提取、濃縮、干燥，得9份干燥提取物，以桂枝中的主要成分肉桂酸的總量為指標(biāo)，試驗(yàn)如下表10 水煎煮工藝因素水平表

表11 水煎煮工藝正交試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)表

表12 水煎煮工藝正交試驗(yàn)方差分析表

*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00分析上述結(jié)果可知因素A、B有顯著性差異，因素C無顯著性差異，各因素對(duì)煎煮提取的影響程度依次為B＞A＞C，最佳因素組合為A2B2C1，綜合考慮，根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際選定煎煮提取的工藝為A2B2C1，即每次加6倍量水，提取1.5小時(shí)，提取2次。
實(shí)驗(yàn)例2制劑成型工藝研究1、微丸成型工藝研究1.1輔料篩選中藥微丸常用的稀釋劑為淀粉、微晶纖維素、乳糖等，為此，對(duì)其進(jìn)行考查取桂枝茯苓藥粉，加入上述輔料，混勻，制微丸，結(jié)果見表13。
表13 輔料種類的選擇

經(jīng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上述輔料無論單獨(dú)使用還是配合使用，基本都能滿足制劑要求，但因?yàn)樗幏鄣恼承暂^大，淀粉具有一定的吸濕性，微丸外觀略差；微晶纖維素、乳糖為輔料時(shí)，微丸的成型效果均較好，但考慮盡量減少輔料和節(jié)約成本等因素，故優(yōu)選微晶纖維素為該發(fā)明的稀釋劑。
1.2微丸的制備研究微丸的制備方法常用的有包衣鍋法、離心層積法、球晶造粒法、乳化法、擠出滾圓法、沸騰床制粒包衣、振蕩滴制法等，本發(fā)明微丸制劑采用擠出-滾圓法制備。擠出-滾圓法是將粉體原料、賦形劑和粘合劑等混合均勻，通過擠出機(jī)擠成條柱狀，再于滾圓機(jī)中將其打斷，滾制成大小均勻的球形微丸，最后進(jìn)行干燥。本發(fā)明研究了擠出-滾圓法制備氣滯胃痛微丸的制備工藝，如下1.2.1原輔料及儀器藥粉自制；輔料微晶纖維素(MCC)(營口奧達(dá)制藥有限公司)；粘合劑蒸餾水。
擠出滾圓造粒機(jī)上海華東理工大學(xué)化工機(jī)械研究所；電熱鼓風(fēng)干燥箱南京市長江電器儀器廠；標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩浙江省上虞縣紗篩廠；ZRD6-B型藥物溶出度儀上海黃海藥檢儀器廠。
1.2.2微丸制備工藝以微丸的圓整度和收率為指標(biāo)，考察制備微丸的工藝條件。
(1)藥粉與輔料的比例關(guān)系按比例將藥粉與輔料混合均勻，加入30％水制成軟材，制丸(篩板孔徑為1.0mm，擠出速度為30rpm，滾圓速度50Hz，滾圓時(shí)間為6min)。測定微丸的收率和圓整度。結(jié)果原料藥與輔料的比例對(duì)微丸的成型有著一定的影響，結(jié)果見表14。
表14 藥粉與輔料的比例對(duì)微丸的影響

上表表明，輔料用量為藥粉量的0.1-0.5倍均能制備成合格的產(chǎn)品，尤以0.3-0.5倍為好，考慮盡量減少輔料用量，優(yōu)選輔料用量為藥粉量的0.3倍。
(2)粘合劑的用量預(yù)試驗(yàn)表明，本品選用HPMC溶液、10-30％乙醇PVP溶液、水、10％乙醇溶液、30％乙醇溶液、50％乙醇溶液均能制備出合格的產(chǎn)品。為此，選用廉價(jià)易得的蒸餾水作粘合劑，下面進(jìn)行用量篩選固定微丸處方藥粉∶輔料為1∶0.3，加入不同比例的水制成軟材，制丸(篩板孔徑為1.5mm，擠出速度為30rpm，滾圓速度50Hz，滾圓時(shí)間為6min)。測定微丸的收率和圓整度。結(jié)果見表15。
表15 粘合劑用量對(duì)微丸的影響

試驗(yàn)結(jié)果表明，水分比例低時(shí)，擠出物強(qiáng)度高，塑性差，不成球形。水分比例高時(shí)，短圓柱滾成球形后容易相互粘結(jié)，使收率降低。因此，優(yōu)選30％蒸餾水為本發(fā)明粘合劑。
(3)篩板孔徑本研究對(duì)篩板孔徑進(jìn)行了考察，固定微丸其它工藝條件(加0.3倍量輔料，30％水制軟材，擠出速度為30rpm，滾圓速度50Hz，滾圓時(shí)間為6min)，用不同的篩板孔徑制備微丸，結(jié)果如表16。
表16 篩板孔徑對(duì)微丸的影響

結(jié)果表明，篩板孔徑對(duì)微丸成型影響不大，另外考慮服藥方便和產(chǎn)品外觀，故我們優(yōu)選篩板孔徑為1.5mm。
(4)擠出速度固定微丸處方及其它工藝條件(加0.3倍量輔料，30％水制軟材，篩板孔徑為1.5mm，滾圓速度50Hz，滾圓時(shí)間為6min)，用不同的擠出速度制備微丸，如表17。
表17 擠出速度對(duì)微丸的影響

結(jié)果表明擠出速度慢，容易使物料在圓筒內(nèi)反復(fù)擠壓失水干燥，影響微丸的圓整度且浪費(fèi)時(shí)間，綜合考慮，優(yōu)選擠出速度為30rpm。
(5)滾圓速度固定微丸處方及其它工藝條件(加0.3倍量輔料，30％水制軟材，篩板孔徑為1.5mm，擠出速度為30rpm，滾圓時(shí)間為6min)，用不同的滾圓速度制備微丸，結(jié)果如表18。
表18 滾圓速度對(duì)微丸的影響

結(jié)果表明，滾圓速度快，微丸的圓整度高，收率也比較好。在慢的滾圓速度條件下，微丸易成啞鈴形，收率也偏低；在兼顧實(shí)驗(yàn)結(jié)果和機(jī)器利用度的基礎(chǔ)上，優(yōu)選滾圓速度為50Hz。
(6)滾圓時(shí)間固定微丸處方及其它工藝條件(加0.3倍量輔料，30％水制軟材，篩板孔徑為1.5mm，擠出速度為30rpm，滾圓速度為50Hz)，于不同的滾圓時(shí)間取微丸樣品，測定微丸的圓整度，結(jié)果見表19。
表19 滾圓時(shí)間對(duì)微丸的影響

結(jié)果表明，滾圓時(shí)間短，微丸圓整度稍差，收率小。超過6min后，微丸的收率和圓整度變化不大；故選擇滾圓時(shí)間為6min。
2、分散片成型工藝研究2.1輔料篩選根據(jù)分散片的特點(diǎn)和對(duì)于分散片的要求，選用硫酸鈣和微晶纖維素(MCC)為填充劑，選用羧甲基淀粉鈉(CMS)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)CMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和羥丙纖維素(L-HPC)等為崩解劑。以水為潤濕劑，對(duì)崩解劑進(jìn)行優(yōu)選試驗(yàn)，結(jié)果見表20。
表20 崩解劑的優(yōu)選結(jié)果表

上述結(jié)果表明，處方1-4基本都能滿足分散片的要求；處方1和處方2中片劑的硬度適中，但崩解時(shí)間稍長；處方3和處方4的片劑硬度及崩解時(shí)間均符合規(guī)定，但處方3所制片劑的硬度比處方4稍小，且二者的崩解時(shí)間相當(dāng)，故優(yōu)選的成型工藝處方為以硫酸鈣為填充劑，其用量根據(jù)藥粉的出膏量加至全量即可；以羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，羥丙纖維素的用量為10％，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的用量為8％，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量為6％，其中5％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮與4％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在制粒前加入，與藥粉混勻制粒，3％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮與2％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉則在制粒后壓片前加入。
2.2潤濕劑的選擇取混合藥粉，共3份，分別采用不同濃度的乙醇及水做潤濕劑，過18目篩進(jìn)行制粒，考察操作難易，顆粒外觀，細(xì)粉量等指標(biāo)。結(jié)果見表21。
表21 制粒效果比較表

由上表可知，用水及10-20％的乙醇制粒時(shí)，均能基本滿足制劑要求，但用水做潤濕劑制粒時(shí)，制粒易操作，顆粒成型效果較好，成本較低，故優(yōu)選水為潤濕劑。
2.3潤滑劑的考察片劑一般常用潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，單用或混合使用都能基本滿足需要，但綜合考慮，優(yōu)選硬脂酸鎂。下面通過顆粒的流動(dòng)性對(duì)硬脂酸鎂的用量進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)果見表22。
表22 潤滑劑的用量優(yōu)選數(shù)據(jù)表

根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，硬脂酸鎂用量在0.2-1.0％之間基本都能滿足要求，綜合考慮，優(yōu)選硬脂酸鎂的用量為0.5％。
實(shí)驗(yàn)例3物理特性的測定3.1、微丸流動(dòng)性的測定為了說明微丸的流動(dòng)性，我們測定了微丸的休止角。具體方法是取干燥后的微丸(含水量為3.0％)30g，從漏斗中流入一個(gè)培養(yǎng)皿中，待靜止后測定培養(yǎng)皿上圓錐體底角，為21.2度，說明微丸的流動(dòng)性很好，有利于包衣，分劑量，制備控緩釋制劑等。
3.2、微丸臨界相對(duì)濕度的測定為了說明微丸是否易吸潮，我們進(jìn)行了臨界相對(duì)濕度的測定，具體方法如下取微丸適量，干燥至恒重后，在已恒重的稱量瓶底部放入一層微丸，厚約2mm，準(zhǔn)確稱量后置于下表所列的分別盛有7種不同濃度硫酸或不同鹽的過飽和水溶液的干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)，于25恒溫培養(yǎng)箱中保持72小時(shí)后，稱重，計(jì)算吸濕百分率，結(jié)果見下表。
表 不同相對(duì)濕度下的吸濕率表

以上表中的吸濕率為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度(RH％)為橫坐標(biāo)作圖，圖見說明書附

圖1。
附圖1說明以上表中的吸濕率為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度(RH％)為橫坐標(biāo)作圖，附圖1表明，環(huán)境相對(duì)濕度在69％以下時(shí)，微丸的吸濕率較低；而大于69％，吸濕率急劇增加。說明包裝時(shí)，環(huán)境相對(duì)濕度應(yīng)該控制在69％以下。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例1桂枝600g茯苓600g牡丹皮600g桃仁600g白芍600g
以上五味，取茯苓480g，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發(fā)性成分用倍他環(huán)糊精包結(jié)(丹皮酚-倍他環(huán)糊精-水＝1∶10∶100，50℃攪拌4小時(shí))，冷藏過夜，濾過，包結(jié)物低溫(40℃)干燥，粉碎成細(xì)粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述包合物混勻，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加微晶纖維素適量，分別過100目篩，混合均勻，30％蒸餾水制軟材，擠出滾圓法(篩板孔徑為1.5mm，擠出速度為30rpm，滾圓速度50Hz，滾圓時(shí)間為6mm)制微丸，制成1000g，即得微丸。
實(shí)施例2桂枝600g茯苓600g牡丹皮600g桃仁600g白芍600g以上五味，取茯苓480g，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發(fā)性成分用倍他環(huán)糊精包結(jié)(丹皮酚-倍他環(huán)糊精-水＝1∶10∶100，50℃攪拌4小時(shí))，冷藏過夜，濾過，包結(jié)物低溫(40℃)干燥，粉碎成細(xì)粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述包合物混勻，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加微晶纖維素和乳糖適量，混合均勻，制軟材，泛制法制濃縮丸，制成1000g，即得濃縮丸實(shí)施例3桂枝240g茯苓240g牡丹皮240g桃仁240g白芍240g以上五味，取茯苓192g，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發(fā)性成分用倍他環(huán)糊精包結(jié)(丹皮酚-倍他環(huán)糊精-水＝1∶10∶100，50℃攪拌4小時(shí))，冷藏過夜，濾過，包結(jié)物低溫(40℃)干燥，粉碎成細(xì)粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述包合物混勻，加入羥丙纖維素65g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮32.5g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉26g及硫酸鈣適量，混勻，制粒，干燥，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮19.5g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13g及硬脂酸鎂3.25g，混勻，壓制成1000片，即得分散片。
實(shí)施例4桂枝572g茯苓572g牡丹皮572g桃仁572g白芍572g以上五味，取茯苓457.6g，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加14倍量水，水蒸氣蒸餾4小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分別加6、4倍量醇提取2.0、1.0小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，分別加8、6倍量水煎煮2.5、1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分混勻，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加乳糖和可壓性淀粉適量，分別過100目篩，混合均勻，20％蒸餾水制軟材，離心層積法制微丸，制成1000g，即得。
實(shí)施例5桂枝636g茯苓636g牡丹皮636g桃仁636g白芍636g以上五味，取茯苓508.8g，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加8倍量水，溫浸4小時(shí)水蒸氣蒸餾7小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發(fā)性成分用倍他環(huán)糊精包結(jié)(丹皮酚-倍他環(huán)糊精-水＝1∶8∶80，60℃攪拌5小時(shí))，冷藏過夜，濾過，包結(jié)物低溫(40℃)干燥，粉碎成細(xì)粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分別加5、4倍量醇提取3、0.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，分別加6、4倍量水煎煮3.0、1.0小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述包結(jié)物混勻，粉碎成細(xì)粉，加微晶纖維素、淀粉、乳糖適量，分別過100目篩，混合均勻，10％乙醇PVP溶液制軟材，沸騰床制粒包衣法制微丸或濃縮丸，制成1000g，即得。
實(shí)施例6桂枝600g茯苓600g牡丹皮600g桃仁600g白芍600g以上五味，取茯苓480g，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加14倍量水，溫浸1小時(shí)水蒸氣蒸餾3小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發(fā)性成分用倍他環(huán)糊精包結(jié)(丹皮酚-倍他環(huán)糊精-水＝1∶12∶120，40℃攪拌3小時(shí))，冷藏過夜，濾過，包結(jié)物低溫(40℃)干燥，粉碎成細(xì)粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分別加7、4倍量醇提取2、1小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，分別加8、5倍量水煎煮2.5、1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述包結(jié)物混勻，粉碎成細(xì)粉，加可壓性淀粉適量，混合均勻，HPMC溶液制軟材，乳化法制微丸，制成1000g，即得。
實(shí)施例7桂枝600g茯苓600g牡丹皮600g桃仁600g白芍600g以上五味，取茯苓480g，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加14倍量水，溫浸1小時(shí)水蒸氣蒸餾3小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分別加5倍量醇提取2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，分別加7倍量水煎煮2.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分混勻，粉碎成細(xì)粉，加乳糖適量，混合均勻，30％乙醇制軟材，球晶造粒法制微丸，制成1000g，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療婦科疾病的中藥制劑，其特征在于，它是主要由藥效成分和/或藥學(xué)上可接受的載體組成，按重量份數(shù)計(jì)算，所述的藥效成分主要由下列原料制成的桂枝1-2份、茯苓1-2份、白芍1-2份、牡丹皮1-2份、桃仁1-2份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)算，所述的藥效成分主要由下列原料制成的桂枝1份、茯苓1份、白芍1份、牡丹皮1份、桃仁1份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑，其特征在于，所述的制劑是指微丸、濃縮丸、分散片。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，取茯苓全量的80％，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加8-14倍量水，溫浸0-4小時(shí)，水蒸氣蒸餾3-7小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加3-7倍量醇提取0.5-3.0小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加4-8倍量水煎煮0.5-3.0小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分或其包結(jié)物混勻，加輔料適量，用常規(guī)方法制備成所需制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，微丸是這樣制備的取茯苓全量的80％，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分或其包結(jié)物混勻，加輔料適量，噴入適量粘合劑，擠出滾圓法制微丸，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，濃縮丸是這樣制備的取茯苓全量的80％，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分或其包結(jié)物混勻，加輔料適量，混勻，噴入適量粘合劑，泛制成濃縮丸，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，分散片是這樣制備的取茯苓全量的80％，粉碎成細(xì)粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時(shí)，水蒸氣蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液，分取揮發(fā)性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)性成分或其包結(jié)物混勻，加入羥丙纖維素10％、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4％及硫酸鈣適量，混勻，制粒，干燥，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮3％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2％及硬脂酸鎂0.5％，混勻，壓制成片，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7任意一項(xiàng)所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，揮發(fā)性成分的包結(jié)物是這樣制備的揮發(fā)性成分用倍他環(huán)糊精包結(jié)(丹皮酚(g)∶β-CD(g)∶水(ml)＝1∶8-12∶80-120，40-60℃攪拌2-6小時(shí))，冷藏過夜，濾過，包結(jié)物分別用少量蒸餾水和無水乙醇洗滌，低溫(40℃)干燥，粉碎成細(xì)粉，即得包結(jié)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-6所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，所述的輔料包括但不限于微晶纖維素、可壓性淀粉、乳糖中的一種或幾種；粘合劑包括但不限于HPMC溶液、不同濃度的乙醇PVP溶液、水、不同濃度的乙醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療婦科疾病的中藥制劑及其制備方法，它是由藥效成分和/或藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的藥效成分主要由桂枝、茯苓、白芍、桃仁、牡丹皮組成，具有活血，化瘀，消癥的功效，用于治療多種婦科疾病。本發(fā)明所述的制劑主要是微丸、濃縮丸、分散片；本發(fā)明微丸/濃縮丸具有服用量小，生物利用度高，刺激性小，流動(dòng)性好，大小均勻，易于包衣、分劑量等優(yōu)勢；分散片具有服用方式多樣，服用方便，生物利用度高等優(yōu)勢，本發(fā)明制劑工藝合理可行，可直接用于指導(dǎo)大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101036709SQ20061005981
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者張保獻(xiàn) 申請(qǐng)人:北京因科瑞斯生物制品研究所