專利名稱：一種更穩(wěn)定的高熔點(diǎn)阿立哌唑新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有高熔點(diǎn)高穩(wěn)定性的阿立哌唑(aripiprazole)的新晶型及其制備方法，以及該新晶型在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是精神分裂癥藥物中的運(yùn)用。
背景技術(shù)：
阿立哌唑，化學(xué)名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-2(1H)-喹諾酮，是一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病藥。該藥以商品名Abilify已在美國上市。美國專利US4734416和US 5006528已公開了阿立哌唑的結(jié)構(gòu)和治療精神分裂癥的用途。
阿立哌唑是一種多晶型的物質(zhì)，通過結(jié)晶溶劑、結(jié)晶方式、干燥方式等的改變，其晶型呈多樣化。WO03/026659公開了第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會(huì)討論集(1996年10月6日-8日)描述的I型晶和II型晶，同時(shí)公開了A、B、C、D、E、F和G 7種晶型。CN1676517也公開了I、II、III、IV和V 5種晶型。US2005277650也公開了一種新晶型特征，US2005203299描述了I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX和XX 10種不同的晶型，WO2006012237描述了一種晶型，CN1760183A描述了α、β2種晶型?？梢姲⒘⑦哌虻木褪苤苽錀l件的影響很大，條件的改變就會(huì)得到不同特征的晶型。
目前，通過一些常規(guī)方法制備的阿立哌唑結(jié)晶，低熔點(diǎn)(137-140℃)的結(jié)晶在受到碾壓等外力作用情況下，容易轉(zhuǎn)晶；而高熔點(diǎn)的結(jié)晶其制備周期長，能耗相對比較高。經(jīng)過研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)阿立哌唑的一種高熔點(diǎn)的新晶型穩(wěn)定性高，在受到碾壓等外力作用情況下，不容易轉(zhuǎn)晶，重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)，從而完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供了一種更穩(wěn)定的高熔點(diǎn)阿立哌唑新晶型。
本發(fā)明的第二目的在于提供了阿立哌唑新晶型的制備方法。
本發(fā)明的第三目的在于提供了阿立哌唑新晶的藥用組合物。
本發(fā)明的第四目的提供了本發(fā)明的阿立哌唑新晶型在制備治療中樞系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所提供的阿立哌唑新晶型的特征在于其粉末X-衍射圖譜(cuKα源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰10.0，15.6，18.5，20.8，22.3和23.3。
其差示熱量掃描約在120.7℃和152.3℃處有吸熱峰(升溫速率10℃/min)。
其紅外光譜(KBr壓片)在以下值左右有吸收帶(cm-1)3195，1680，1628，1593，1579，1521，1450，1376，1270，1193，1169，1141，1046，965，949，869和781。其熔點(diǎn)范圍為147℃~150℃。
針對常規(guī)方法制備的阿立哌唑結(jié)晶的缺點(diǎn)，本發(fā)明所提供的新晶型的優(yōu)點(diǎn)在于工藝操作簡單，制備時(shí)間短，能耗低，晶型穩(wěn)定，工藝重現(xiàn)性好。只需通過丙酮或丙酮和其他非酮類有機(jī)溶劑形成的混合溶劑高速攪拌狀態(tài)下重結(jié)晶阿立哌唑，可以靜態(tài)干燥方式(減壓干燥)，于30-130℃，減壓干燥4-50小時(shí)即可獲得，至于干燥溫度，優(yōu)選80℃，干燥時(shí)間，優(yōu)選20小時(shí)。也可以動(dòng)態(tài)干燥方式(沸騰床干燥)，于40-100℃下，干燥2-10小時(shí)即可獲得，至于干燥溫度，優(yōu)選85℃，干燥時(shí)間，優(yōu)選5小時(shí)。
阿立哌唑的制備可采用中國專利CN03135380.8(申請?zhí)?描述的制備方法制得，用該專利描述的方法制得的阿立哌唑粗品為一無定形粉末狀物質(zhì)。將該無定形粉末狀的阿立哌唑粗品以丙酮或丙酮和其他非酮類有機(jī)溶劑形成的混合溶劑高速攪拌狀態(tài)下重結(jié)晶阿立哌唑，干燥即可獲得本發(fā)明的阿立哌唑新晶型。
制備阿立哌唑新晶型時(shí)，所用結(jié)晶溶劑可以是丙酮，也可以是丙酮與另一非酮類有機(jī)溶劑形成均相體系的混合溶劑。所說的能與丙酮混溶的非酮類有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、乙醇等，優(yōu)選乙醇，這些有機(jī)溶劑與丙酮的體積比為1∶1-20，優(yōu)選1∶3。
制備阿立哌唑新晶型時(shí)，所說的結(jié)晶方法是將阿立哌唑溶于丙酮中，在回流狀態(tài)下完全溶解后，在高速攪拌狀態(tài)下，迅速析晶方式從溶劑中析晶獲得；也可以是將阿立哌唑置于混合溶劑中，在回流狀態(tài)下完全溶解后，在高速攪拌狀態(tài)下，迅速析晶方式從溶劑中析晶獲得；還可以是將阿立哌唑于丙酮中，在回流狀態(tài)下完全溶解后，在高速攪拌狀態(tài)下，同時(shí)迅速加入另一與丙酮相混溶的非酮類有機(jī)溶劑，迅速析晶方式從溶劑中析晶獲得。
制備阿立哌唑新晶型時(shí)，阿立哌唑粗晶與結(jié)晶溶劑(丙酮或丙酮和其他非酮類有機(jī)溶劑形成的混合溶劑)的投料比為1∶7-50(g/ml)，優(yōu)選1∶12。
制備阿立哌唑新晶型時(shí)，會(huì)因結(jié)晶時(shí)所采用的另一與丙酮相混溶的非酮類有機(jī)溶劑不同，而使結(jié)晶體系的回流溫度有所差別。結(jié)晶條件可以是在丙酮或混合溶劑的回流溫度下完全溶解；1000-2000rpm高速攪拌狀態(tài)下，優(yōu)選1500rpm，以冰水混和物快速降溫10-30min，優(yōu)選15min；經(jīng)抽濾、洗滌、干燥后獲得。也可以是在丙酮回流溫度下完全溶解；1000-2000rpm高速攪拌狀態(tài)下，優(yōu)選1500rpm，同時(shí)加入0℃左右的另一與丙酮相混溶的非酮類有機(jī)溶劑，以冰水混和物快速降溫10-30min，優(yōu)選15min；經(jīng)抽濾、洗滌、干燥后獲得。
制備阿立哌唑新晶型時(shí)，所說的減壓干燥條件是恒溫干燥。干燥溫度是30-130℃，優(yōu)選80℃；減壓時(shí)的真空條件可以是450mmHg-76mmHg，優(yōu)選150mmHg；干燥時(shí)間是4-90小時(shí)，優(yōu)選20小時(shí)；所說的沸騰床干燥條件是指干燥溫度是40-100℃，優(yōu)選85℃，干燥時(shí)間是2-10小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。
本發(fā)明的阿立哌唑新晶型的藥用組合物，含有本發(fā)明的阿立哌唑新晶型和藥學(xué)上可接受的輔料或載體。所說的載體包括稀釋劑(填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，這些輔料均為現(xiàn)有的常規(guī)輔料。組合物的制劑形式為口服固體制劑或注射劑，如片劑、膠囊、口崩片、含片、控緩釋劑、注射液、凍干粉針等。其制備方法按常規(guī)的相應(yīng)劑型的制備方法制得。
本發(fā)明的阿立哌唑新晶型用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥、精神分裂癥、狂燥癥，癡呆癥等。用藥量為2-50mg，優(yōu)選為10-30mg。更優(yōu)選10-20mg。


圖1在25℃測定的阿立哌唑新晶型的粉末X-衍射圖譜圖2在25℃測定的阿立哌唑新晶型的紅外光圖譜圖3在25℃測定的60℃考察一月后阿立哌唑新晶型的粉末X-衍射圖譜圖4在25℃測定的阿立哌唑新晶型的差示熱量掃描及熱重5在25℃測定的40℃考察半年后阿立哌唑新晶型的差示熱量掃描及熱重圖具體實(shí)施例下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
阿立哌唑新晶型的制備實(shí)施例1將20g阿立哌唑和240ml丙酮加入帶回流冷凝器的三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加熱，調(diào)轉(zhuǎn)速到1500rpm，以冰水混合物迅速降溫30min，抽濾，洗滌，將所獲得結(jié)晶于80℃干燥器中，減壓干燥20小時(shí)獲得片狀阿立哌唑結(jié)晶18.2g，收率91％，mp147.5-148.0℃。
實(shí)施例2將20g阿立哌唑和180ml丙酮加入帶回流冷凝器的三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加熱，調(diào)轉(zhuǎn)速到1500rpm，同時(shí)加入60ml0℃無水乙醇，以冰水混合物迅速降溫30min，抽濾，洗滌，將所獲得結(jié)晶于90℃干燥器中，減壓干燥18小時(shí)獲得片狀阿立哌唑結(jié)晶18.6g，收率93％，mp147.4-148.1℃。
實(shí)施例3將20g阿立哌唑和180ml丙酮加入帶回流冷凝器的三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加熱，調(diào)轉(zhuǎn)速到1500rpm，同時(shí)加入60ml0℃四氫呋喃，以冰水混合物迅速降溫30min，抽濾，洗滌，將所獲得結(jié)晶于90℃干燥器中，減壓干燥18小時(shí)獲得片狀阿立哌唑結(jié)晶18.0g，收率90％，mp147.6-148.5℃。
實(shí)施例4將20g阿立哌唑和240ml丙酮加入帶回流冷凝器的三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加熱，調(diào)轉(zhuǎn)速到1500rpm，以冰水混合物迅速降溫30min，抽濾，洗滌，將所獲得結(jié)晶于85℃沸騰床中，沸騰干燥5小時(shí)獲得片狀阿立哌唑結(jié)晶18.0g，收率90％，mp147.4-148.2℃。
參比實(shí)施例1按CN1760183A描述方法，將10g阿立哌唑和150ml無水乙醇加入帶回流冷凝器的三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加熱、攪拌。將結(jié)晶體系自然降溫至50℃，于50℃保溫3小時(shí)后，再任其自然降至室溫，于室溫析晶24小時(shí)后，于-4℃冷凍析晶24小時(shí)，抽濾，洗滌，將所獲得結(jié)晶置于50℃的干燥器中，常壓干燥24小時(shí)后獲得片狀阿立哌唑結(jié)晶9.0g，收率90％，mp137.0-138.0℃，以碾磨碾壓后mp137.1-148.5℃。
阿立哌唑新晶型穩(wěn)定性研究將本發(fā)明獲得的阿立哌唑新晶型置于室溫留樣，穩(wěn)定性考察1年后，經(jīng)粉末X-衍射圖譜、差示熱量掃描、熱重和紅外光譜等分析測試方法驗(yàn)證本晶型穩(wěn)定。
將本發(fā)明獲得的阿立哌唑新晶型于60℃考察一月，40℃考察半年，60℃、相對濕度100％的環(huán)境下放置24小時(shí)，其水份增加小于0.1％。將考察后的樣品經(jīng)粉末X-衍射圖譜、差示熱量掃描、熱重和紅外光譜等分析測試方法驗(yàn)證本晶型穩(wěn)定。
測試結(jié)果如下表所示，本發(fā)明的阿立哌唑新晶型經(jīng)擠壓研磨后其晶型的熔點(diǎn)幾乎沒有變化，而參比實(shí)施的晶型在經(jīng)研磨后熔點(diǎn)發(fā)生變化；新晶型在60℃考察一月，40℃考察半年后，其粉末X-衍射圖譜、差示熱量掃描沒有變化(見圖3和圖5)，在60℃、相對濕度100％的環(huán)境下放置24小時(shí)，其水份增加小于0.02％，表明該新晶型沒有發(fā)生轉(zhuǎn)變，不易吸濕。以上結(jié)果表明，本發(fā)明的阿立哌唑新晶型具有良好的穩(wěn)定性，有利于制劑生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制。
穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)表

權(quán)利要求
1.一種阿立哌唑的新晶型，其特征在于其粉末X-衍射圖譜(CuKα源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰10.0，15.6，18.5，20.8，22.3和23.3。
2.如權(quán)利要求1所述的新晶型，其差示熱量掃描約在120.7℃和152.3℃處有吸熱峰(升溫速率10℃/min)。
3.權(quán)利要求1所述的新晶型，其紅外光譜(KBr壓片)在以下值左右有吸收帶(cm-1)3195，1680，1628，1593，1579，1521，1450，1376，1270，1193，1169，1141，1046，965，949，869和781。
4.權(quán)利要求1所述的新晶型，其熔點(diǎn)為147℃～150℃。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的新晶型的方法，包括以下步驟a.阿立哌唑置于丙酮或丙酮與其它非酮類有機(jī)溶劑形成均相體系的混合溶劑中，在回流狀態(tài)下，完全溶解；b.在高速攪拌狀態(tài)下，迅速降溫，析出結(jié)晶物；c.結(jié)晶物于30～130℃下，減壓干燥4～90小時(shí)獲得，或用沸騰床干燥，在60～100℃下，干燥2～70小時(shí)獲得。
6一種制備權(quán)利要求1所述的新晶型的方法，包括以下步驟a.阿立哌唑在丙酮溶劑中，在回流狀態(tài)下，完全溶解；b.在高速攪拌狀態(tài)下，同時(shí)迅速加入另一與丙酮相混溶的非酮類有機(jī)溶劑，迅速降溫，析出結(jié)晶物；c.結(jié)晶物于30～130℃下，減壓干燥4～90小時(shí)獲得，或用沸騰床干燥，在60～100℃下，干燥2～70小時(shí)獲得。
7.權(quán)利要求5或6所述的方法，所說的能與丙酮形成均相體系的非酮類有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醇或它們的混合物。
8.權(quán)利要求5或6所述的方法，所說的干燥溫度為80℃；真空壓力為450mmHg～76mmHg，優(yōu)選150mmHg；干燥時(shí)間，優(yōu)選20小時(shí)。
9.一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1所述的阿立哌唑新晶型和藥學(xué)上可接受的輔料或載體。
10.一種權(quán)利要求所述1的阿立哌唑新晶型在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的運(yùn)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿立哌唑的一種新晶型及其制備方法。該晶型的特征在于其粉末X－衍射圖譜(cuKα源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰10.0，15.6，18.5，20.8，22.3和23.3；差示熱量掃描約在120.7℃和152.3℃處有吸熱峰(升溫速率10℃/min)。晶型在高熔點(diǎn)更具穩(wěn)定性，有利于其制劑的工業(yè)化生產(chǎn)和長期儲(chǔ)存。
文檔編號(hào)A61P25/18GK1896063SQ20061005434
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者秦詠梅, 朱昌肅, 鄧國輝, 朱正勇 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司