專利名稱：一種治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種口服制劑，特別涉及一種治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑。
背景技術(shù)：
1983年，由Warren(Lancet1983，1，1273)提出幽門螺旋桿菌(H.P)與胃腸疾病的關(guān)系，目前已被充分認可。H.P很高的人群感染率及與慢性胃炎和消化道潰瘍的高度相關(guān)性引起高度重視，許多學(xué)者認為，H.P是人類胃癌發(fā)生的危險因子，因此，人們提出許多治療H.P感染的方法。體外，幽門螺旋桿菌對大多數(shù)抗生素及其他抗菌藥物敏感。開始，以口服單一藥物治療H.P感染，臨床結(jié)果表明，在短時間可起到良好的消滅H.P的作用，但由于很快產(chǎn)生的細菌耐藥性和較高的復(fù)發(fā)率，大大妨礙了單一藥物治療的應(yīng)用。人們開始著手新的更為有效的治療方法的探討。
1999年廣州威爾曼藥業(yè)有限公司申請的申請?zhí)枮?9116287.0的“治療幽門螺旋桿菌感染的組合藥物”專利，涉及一種治療幽門螺旋桿菌感染的組合藥物，其特征在于它是由質(zhì)子泵抑制劑2～10％、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和/或一種其他類型的抗生素50～80％、添加劑20～40％。此專利的缺點因克拉霉素和甲硝唑的耐藥性較普遍，此組合藥物對H.P根除率較低。
2002年正安醫(yī)藥(天津)藥物研究發(fā)展有限公司申請的申請?zhí)枮?2155592.3的“治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑”專利，特征在于它是由質(zhì)子泵抑制劑和兩種抗菌化合物的三聯(lián)組合。此專利的缺點同申請?zhí)枮?9116287.0的“治療幽門螺旋桿菌感染的組合藥物”專利，對H.P根除率較低。
2004年孔慶忠申請的申請?zhí)枮?00410023583.6的“一種治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物組合物”專利，特征在于它含有至少一種組胺受體拮抗劑和至少一種H+/K+-ATP酶抑制劑。此專利的缺點也是對H.P根除率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，對根除H.pylori具重要的作用。并且其制備方法簡便，適于患者口服用，順應(yīng)性好。
本發(fā)明具體提供了一種治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，其特征在于它的配方由質(zhì)子泵抑制劑、胃粘膜保護劑與抗菌化合物構(gòu)成；所述的質(zhì)子泵抑制劑所述的質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、伊索美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，蘭米諾拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑，或奧美拉唑、伊索美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，蘭米諾拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑的鎂鹽或其它金屬鹽之一種。PPI能抑制H.pylori的生長，還能抑制胃酸分泌，使抗生素活性增加，與抗生素合用有很好的協(xié)同作用；其劑量范圍為10～40mg；所述的抗菌化合物選自β內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、或其它抗菌藥物之任意兩種，每一抗菌藥物的劑量范圍為100～1000mg；所述的胃粘膜保護劑選自鉍劑，硫糖鋁，麥滋淋-S，前列腺素類，萜衍生物，鋁碳酸鎂，生長因子，抗氧化劑，多司馬酯或者生胃酮。優(yōu)選鉍劑。有防止和克服H.pylori對抗生素耐藥的作用，并能直接殺滅H.pylori。其劑量范圍為120mg～240mg。
本發(fā)明治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑中，所述β內(nèi)酰胺類抗生素指阿莫西林、氨芐西林、青霉素V鉀、苯唑青霉素鈉、氟氯西林、萘夫西林、海他西林鉀、氯唑西林、雙氯西林、巴氨西林、侖氨西林、酞氨西林、卡茚西林、匹氨西林、匹美西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢氯氨芐、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯、頭孢克肟、頭孢妥侖、頭孢布坦。
本發(fā)明治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑中，所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素指紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、泰利霉素、磷酸竹桃霉素、麥白霉素、吉他霉素、琥乙紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、羅他霉素、阿奇霉素、依托紅霉素及地紅霉素。
本發(fā)明治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑中，所述其它抗菌藥物指四環(huán)素類、呋喃唑林、呋喃唑酮、甲硝唑、替硝唑、喹諾酮類如氧氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、鹽酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、格替沙星、司氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、依諾沙星、曲氟沙星、諾氟沙星、加替沙星等。
本發(fā)明治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的最佳配方如下泮托拉唑，克拉霉素，呋喃唑酮，膠體次枸櫞酸鉍；泮托拉唑，呋喃唑酮，阿莫西林，膠體次枸櫞酸鉍；枸櫞酸鉍鉀，泮托拉唑，克拉霉素，替硝唑；泮托拉唑，阿莫西林，甲硝唑，膠體次枸櫞酸鉍；泮托拉唑，克拉霉素，阿莫西林，枸櫞酸鉍鉀；泮托拉唑、左氧氟沙星，呋喃唑酮，枸櫞酸鉍鉀；泮托拉唑，四環(huán)素，呋喃唑酮，膠態(tài)果膠鉍；泮托拉唑，四環(huán)素，甲硝唑、膠體次枸櫞酸鉍；泮托拉唑，阿莫西林，甲硝唑，麥滋淋-S；泮托拉唑，呋喃唑酮，阿莫西林，替普瑞酮；次水楊酸鉍，泮托拉唑，四環(huán)素，替硝唑；枸櫞酸鉍鉀，左氧氟沙星，泮托拉唑，替硝唑；阿莫西林，枸櫞酸鉍鉀，加替沙星，泮托拉唑。
本發(fā)明還提供了上述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)質(zhì)子泵抑制劑制成腸溶衣小丸或顆粒；(2)胃粘膜保護劑及抗菌化合物制成普通包衣小丸或顆?；虿话碌男⊥杌蝾w粒；(3)兩類活性物質(zhì)的小丸或顆粒，按劑量混合后裝入固定的包裝單元中；所述的兩類顆?；蛐⊥?，粒徑范圍0.2～5.0mm每次服用藥物制劑2.0～5.0g。
本發(fā)明治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法中，在質(zhì)子泵抑制劑藥丸(藥芯)腸衣層之間最好包有隔離層。
本發(fā)明治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法中，所述的質(zhì)子泵抑制劑未包腸溶衣前的小丸，有以下三種方法制備一是選用藥學(xué)適用的物質(zhì)的晶?；颉巴栊尽狈旁诎洛亙?nèi)，將質(zhì)子泵抑制劑與黏合劑制成的混懸液或質(zhì)子泵抑制劑與藥學(xué)適用的輔料的混合物的混懸液，噴灑在晶?；蛲栊旧希娓珊笤賴娤乱粚?，逐漸形成含藥圓形小丸，或者在晶粒或丸芯上先噴灑粘合劑液體使?jié)駶?，再灑上質(zhì)子泵抑制劑細粉或質(zhì)子泵抑制劑與藥學(xué)適用的輔料混合物細粉，使小丸逐漸變大，最終得到合適的含藥小丸；二是采用流化床制備；三是將質(zhì)子泵抑制劑與藥學(xué)適用的輔料的混合物混勻后，用黏合劑制成軟材，用擠出滾圓機制成圓形小丸，此小丸的大小在0.2～5.0mm之間變化。
本發(fā)明治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法中，所述隔離層材料可以選擇藥學(xué)適用的材料，包括羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與其他輔料的混合物，隔離層材料中可以加入適量的藥學(xué)適用的堿性物質(zhì)，包括碳酸氫鈉或碳酸鈉；包隔離衣層可以采用粉末成層，即先噴黏合劑液，使藥芯濕潤，再灑入隔離層材料粉末，或采用噴以隔離層材料的混懸液，使含藥小丸或顆粒成層方法；在包衣鍋中制備，或者采用流化床制備；其厚度應(yīng)足以隔離藥丸與腸溶衣的接觸。
本發(fā)明治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法中，所述質(zhì)子泵抑制劑的腸溶衣層材料選自藥學(xué)適用的常用腸溶衣材料或尚可加入增塑劑、賦形劑及其他藥學(xué)適用輔料，包括甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料，枸櫞酸三乙酯增塑劑及聚乙二醇400，將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其藥學(xué)適用的溶劑中，在包衣鍋或流化床中包衣，腸衣層的厚度應(yīng)控制在至少10μm，使藥丸增重10～15％。
本發(fā)明所指包裝單元，指藥學(xué)適用的不同材料小袋或藥學(xué)適用的膠囊或片劑。
患者服用藥物時，片子及膠囊可直接用水送服，小袋包裝內(nèi)的藥物放入適量水中，分散后服下，質(zhì)子泵抑制劑小丸在腸內(nèi)崩溶，由腸黏膜吸收，胃粘膜保護劑在腸道發(fā)揮作用，不吸收；抗菌顆?；蛐⊥鑴t在胃中崩溶，由胃腸吸收。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點1.制備方法簡便，適用于患者口服用，2.順應(yīng)性好。
具體實施例方式
治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法包括以下步驟(1)將質(zhì)子泵抑制劑制成腸溶衣小丸或顆粒；
(2)將胃粘膜保護劑及抗菌化合物制成普通包衣小丸或顆?；虿话碌男⊥杌蝾w粒，(3)兩類活性物質(zhì)的小丸或顆粒，可以為同一顏色，也可為不同顏色，按治療所需劑量混合后裝入膠囊或壓片或裝入固定的包裝單元中，達到治療H.P感染的目的。
質(zhì)子泵抑制劑化學(xué)性質(zhì)對酸不穩(wěn)定，在本發(fā)明中，質(zhì)子泵抑制劑被制成腸溶衣小丸或顆粒。
胃粘膜保護劑和抗菌化合物被制成普通顆粒或普通小丸，或被制成包衣顆粒或包衣小丸，包衣可用藥學(xué)適用的包衣材料，如包薄膜衣，更方便患者服用。
質(zhì)子泵抑制劑腸溶包衣顆粒或小丸，可用活性成分或藥學(xué)適用的輔料，采用制劑通常的工藝和設(shè)備制備，在質(zhì)子泵抑制劑藥丸(藥芯)與腸衣層之間包有隔離層，以防止質(zhì)子泵抑制劑與腸溶衣材料直接接觸產(chǎn)生分解破壞。
質(zhì)子泵抑制劑未包腸溶衣前的顆粒，可用質(zhì)子泵抑制劑與粘合劑及其他輔料按顆粒制備方法制成顆粒，采用滾圓法制成圓形、大小適合均勻的顆?；蛐⊥?。
質(zhì)子泵抑制劑未包腸溶衣前的小丸，可選用藥學(xué)適用的物質(zhì)的晶粒(如大小合適的糖晶粒、鹽類晶粒)或“丸芯”(如糖制丸芯、纖維素類制丸)在包衣鍋內(nèi)，將質(zhì)子泵抑制劑與黏合劑制成的混懸液或質(zhì)子泵抑制劑與藥學(xué)適用的輔料(如賦形劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、增塑劑等)的混合物的混懸液，噴灑在晶粒或丸芯上，烘干后再噴上一層，逐漸形成含藥圓形小丸；也可以在晶?；蛲栊旧舷葒娬澈蟿┮后w使?jié)駶櫍贋⑸腺|(zhì)子泵抑制劑細粉或質(zhì)子泵抑制劑與藥學(xué)適用的輔料混合物細粉，使小丸逐漸變大，最終得到合適的含藥小丸；含質(zhì)子泵抑制劑的小丸也可采用流化床制備，此小丸的大小可以在0.1～5.0mm之間變化，最好在0.2～2mm。
為了防止質(zhì)子泵抑制劑直接與腸溶衣材料接觸，制備的含有質(zhì)子泵抑制劑的小丸或顆粒應(yīng)繼續(xù)包一層隔離層，隔離層材料可任選藥學(xué)適用的材料，包括羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與其他輔料的混合物，隔離層材料中最好加入適當(dāng)量的藥學(xué)適用的堿性物質(zhì)碳酸氫鈉或碳酸鈉，以增加質(zhì)子泵抑制劑的穩(wěn)定性；包隔離衣層可采用粉末成層，先噴粘合劑液，使藥芯濕潤，再灑入隔離層材料粉末；或噴以隔離層材料的混懸液。使含藥小丸或顆粒成層；可在包衣鍋中制備，也可采用流化床制備，隔離層的厚度應(yīng)足以隔離藥丸與腸溶衣的接觸為宜。
制備成的質(zhì)子泵抑制劑隔離層小藥丸或顆粒最外面應(yīng)包一層腸溶衣層，腸溶衣層材料應(yīng)選自藥學(xué)適用的常用腸溶衣材料或加入增塑劑、賦形劑及其它藥學(xué)適用輔料，包括市售包衣粉、甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料，枸櫞酸三乙酯增塑劑、聚乙二醇400。
將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其他合適的溶劑中，在包衣鍋或流化床中包衣。
為了保護質(zhì)子泵抑制劑在胃中不被釋放，腸衣層的厚度應(yīng)控制在至少10μm，優(yōu)選大于20μm，使藥丸增重10～15％，制備的質(zhì)子泵抑制劑腸溶衣顆?；蛐⊥?，按中國藥典規(guī)定的釋放度測定方法應(yīng)合格。
胃粘膜保護劑與抗菌化合物顆?；蛐⊥?，可采用普通顆?；蛐⊥瑁€可采用包衣顆?；蛐⊥?，包衣顆?；蛐⊥枋潜∧ひ?。本發(fā)明優(yōu)選包薄膜衣的小丸。
普通抗菌藥顆粒的制備，采用制劑通用方法制備，將胃粘膜保護劑與抗菌化合物與藥學(xué)適用的輔料混合后，用含粘合劑的液體濕法制粒，烘干即得。
普通抗菌藥小丸制備，則采用制劑通用方法制備，如將上面濕法制得的顆粒，采用滾圓法制備成圓形或類圓形小丸，干燥后即得；或采用藥學(xué)適用的晶粒(如糖晶粒)或“丸芯”(如糖丸芯或纖維素丸芯)，在包衣鍋中滾動，先噴灑粘合劑液使其濕潤后，再灑抗菌藥粉末或抗菌藥與輔料粉末形成藥層，使小丸逐漸增大或直接在晶?；蛲栊旧蠂姙⒖咕帯⒄澈蟿?、藥學(xué)適用的輔料得混合液，使其粘在晶?；蛲栊旧?，逐漸成小丸。
制備抗菌藥包衣顆?；蛐⊥瑁瑒t在上述制得顆?；蛐⊥枭?，外面包裹一層薄膜衣，此包衣顆?；蛐⊥璧拇笮?yīng)與質(zhì)子泵抑制劑大小基本一致。
復(fù)方制劑的制備方法，上述制備的質(zhì)子泵抑制劑腸溶衣小丸或顆粒與抗菌化合物普通顆?；蛐⊥杌虬骂w?；蛐⊥?，根據(jù)所需劑量，混合后壓片、裝膠囊或裝入固定的包裝單元中，制備成供口服的復(fù)方制劑，方便患者服用。
為了增加患者的順應(yīng)性，本發(fā)明在制備復(fù)方制劑時，在任選的藥學(xué)適應(yīng)輔料中，還包括色素及矯味劑。
制備的上述兩類顆?；蛐⊥?，粒徑未做特殊規(guī)定，粒徑范圍0.2～5.0mm，優(yōu)選0.5～2.5mm，一次服用藥物制劑2.0～5.0g。
實施例1一次服用復(fù)方制劑處方泮托拉唑40mg呋喃唑酮100mg克拉霉素500mg膠體次枸櫞酸鉍 200mg(1)泮托拉唑腸溶衣小丸制備
A藥丸芯制備泮托拉唑40.0g蔗糖丸芯200.0g淀粉90.0g微晶纖維素 40.0gNa2CO33.0g低取代羥丙基纖維素 3.0g5％PVP液適量(5％PVP液由PVPK30和75％乙醇水溶液制備)方法將上述泮托拉唑、1/2處方量的淀粉、微晶纖維素、Na2CO3、低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過100目篩后的細粉，充分混合得混合粉，將此混合粉加到適當(dāng)量5％PVP液中，制備混懸液，將蔗糖丸芯加到懸浮包衣鍋中，調(diào)節(jié)旋轉(zhuǎn)速度，將上述混懸液均勻噴灑到丸芯上，然后吹45℃的風(fēng)，使干燥，再噴灑混懸液，再吹干，直到混懸液均勻包裹在丸芯上，吹干，重復(fù)操作，直至余下淀粉全部包裹在藥芯上，得到泮托拉唑藥芯。
B、隔離層的制備羥丙甲基纖維素5.0gTiO22.0g吐溫-80 1.0ml滑石粉2.0g色素 適量95％乙醇 100ml
純水80ml將上述物質(zhì)制備成混懸液，將制好的泮托拉唑藥芯小丸放入包衣鍋中，依次包隔離衣，得到帶隔離層的泮托拉唑藥芯。
C、腸溶衣層的制備帶隔離衣層的泮托拉唑小丸上述制備量甲基丙烯酸共聚物14.0g鄰苯二甲酸二乙酯5.0g吐溫80 2.0g蓖麻油 5.0ml95％乙醇200ml純水20ml將甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫、蓖麻油用適量95％乙醇及純水制成混懸液，在包衣鍋中，對上述制備的帶隔離層的泮托拉唑藥芯小丸包腸溶衣，使藥丸的增重達到10-15％，取樣，按藥典方法檢查釋放度，如不符合要求，則繼續(xù)包腸溶衣，直至符合要求為止，得到泮托拉唑腸溶衣小丸。
(2)呋喃唑酮、克拉霉素、膠體次枸櫞酸鉍薄膜衣小丸的制備A、藥芯丸的制備克拉霉素 500g呋喃唑酮 100g膠體次枸櫞酸鉍200g蔗糖丸芯 200g5％PVP適量將克拉霉素、呋喃唑酮、膠體次枸櫞酸鉍粉碎過120目篩，并用適量5％PVP液制成混懸液，將蔗糖丸芯加到包衣鍋中，將混懸液噴灑在糖丸芯上，得混合藥丸芯。
B、包薄膜衣層克拉霉素、呋喃唑酮、膠體次枸櫞酸鉍藥丸芯 上述制備羥丙甲基纖維素 5.0g二氧化鈦 2.0g吐溫-80 1.0ml95％乙醇 100ml純水 適量色素 適量將羥丙甲基纖維素用95％乙醇及水、色素和適量純水制成混懸液，將上述抗菌藥小丸芯置包衣鍋中，依次包薄膜衣。
(3)復(fù)方單元包裝的制備按上述用藥劑量處方，取泮托拉唑腸溶衣小丸、克拉霉素混合薄膜衣小丸混合后壓片、裝入鋁塑小袋，或膠囊中即得。
比較例1處方為呋喃唑酮100mg、克拉霉素500mg、膠體次枸櫞酸鉍200mg；在制備時只制普通薄膜衣，不需包腸衣。
實施例2如實施例1所述，所不同的是用阿莫西林1000mg替代克拉霉素。工藝同實施例1。
比較例2
與實施例2比較，制普通顆?；蛲钑r有兩種藥物混合。
實施例3如實施例1所述，所不同的是用替硝唑400mg替代呋喃唑酮。
比較例3與實施例3比較，在制備時只制普通薄膜衣，不需包腸衣。
比較例5與實施例3比較，制普通顆粒或丸時有兩種藥物混合。
實施例4如實施例1所述，所不同的是處方為泮托拉唑40mg阿莫西林(500mg)、枸櫞酸鉍220mg、甲硝唑500mg。
比較例4與實施例4比較，在制備時只制普通薄膜衣，不需包腸衣。
實施例5如實施例1所述，所不同的是處方為泮托拉唑40mg、克拉霉素250mg、枸櫞酸鉍鉀120mg、阿莫西林1000mg。
比較例6與實施例5比較，制普通顆?；蛲钑r有兩種藥物混合。
實施例6如實施例1所述，所不同的是處方為泮托拉唑40mg、呋喃唑酮200mg、枸櫞酸鉍鉀120mg、左氧氟沙星100mg。
比較例7與實施例6比較，在制備時只制普通薄膜衣，不需包腸衣。
實施例7如實施例1所述，所不同的是處方為呋喃唑酮200mg，四環(huán)素500mg，泮托拉唑40mg、膠態(tài)果膠鉍200mg。
比較例8與實施例7比較，在制備時只制普通薄膜衣，不需包腸衣。
實施例8如實施例1所述，所不同的是處方為泮托拉唑40mg、四環(huán)素500mg、膠體次枸櫞酸鉍240mg、甲硝唑400mg。
比較例9與實施例8比較，在制備時只制普通薄膜衣，不需包腸衣。
實施例9如實施例1所述，所不同的是處方為泮托拉唑40mg、麥滋林-S顆粒670mg、阿莫西林500mg、甲硝唑400mg。
比較例10與實施例9比較，制普通顆?；蛲钑r有兩種藥物混合。
實施例10如實施例1所述，所不同的是處方為泮托拉唑40mg、替普瑞酮50mg、阿莫西林1000mg、呋喃唑酮200mg。
比較例11與實施例10比較，制普通顆?；蛲钑r有兩種藥物混合。
實施例11如實施例1所述，所不同的是處方為次水楊酸鉍120mg、泮托拉唑40mg、四環(huán)素500mg、替硝唑400mg。
比較例12與實施例11比較，在制備時只制普通薄膜衣，不需包腸衣。
實施例12如實施例1所述，所不同的是處方為枸櫞酸鉍鉀120mg、左氧氟沙星100mg、泮托拉唑40mg、替硝唑400mg。
比較例13與實施例12比較，在制備時只制普通薄膜衣，不需包腸衣.
實施例13如實施例1所述，所不同的是處方為阿莫西林1000mg、枸櫞酸鉍鉀120mg、左氧氟沙星100mg、泮托拉唑40mg。
比較例14與實施例13比較，制普通顆?；蛲钑r有兩種藥物混合。




權(quán)利要求
1.一種治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，其特征在于它的配方由質(zhì)子泵抑制劑、胃粘膜保護劑與抗菌化合物構(gòu)成；所述的質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、伊索美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，蘭米諾拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑，或奧美拉唑、伊索美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，蘭米諾拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑的鎂鹽或其它金屬鹽之一種；質(zhì)子抑制劑劑量范圍為10～40mg；所述的抗菌化合物選自β內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、或其它抗菌藥物之任意兩種，每一抗菌藥物的劑量范圍為100～1000mg；所述的胃粘膜保護劑選自鉍劑，硫糖鋁，麥滋淋-S，前列腺素類，萜衍生物，鋁碳酸鎂，生長因子，抗氧化劑，多司馬酯或者生胃酮，劑量范圍為50μg～1000mg。
2.按照權(quán)利要求1所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，其特征在于所述β內(nèi)酰胺類抗生素為阿莫西林、氨芐西林、青霉素V鉀、苯唑青霉素鈉、氟氯西林、萘夫西林、海他西林鉀、氯唑西林、雙氯西林、巴氨西林、侖氨西林、酞氨西林、卡茚西林、匹氨西林、匹美西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢氯氨芐、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯、頭孢克肟、頭孢妥侖、頭孢布坦。
3.按照權(quán)利要求1所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，其特征在于所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、泰利霉素、磷酸竹桃霉素、麥白霉素、吉他霉素、琥乙紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、羅他霉素、阿奇霉素、依托紅霉素及地紅霉素。
4.按照權(quán)利要求1所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，其特征在于所述其它抗菌藥物指硝基雜環(huán)類和硝基芳香族化合物、四環(huán)素類、喹諾酮類如氧氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、鹽酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、格替沙星、司氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、依諾沙星、曲氟沙星、諾氟沙星、加替沙星等。
5.按照權(quán)利要求1所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，其特征在于所述鉍劑為膠體次枸櫞酸鉍、膠體果膠鉍、次水楊酸鉍。
6.按照權(quán)利要求1所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，其特征在于所述制劑的配方為以下幾種泮托拉唑，克拉霉素，呋喃唑酮，膠體次枸櫞酸鉍；泮托拉唑，呋喃唑酮，阿莫西林，膠體次枸櫞酸鉍；枸櫞酸鉍鉀，泮托拉唑，克拉霉素，替硝唑；泮托拉唑，阿莫西林，甲硝唑，膠體次枸櫞酸鉍；泮托拉唑，克拉霉素，阿莫西林，枸櫞酸鉍鉀；泮托拉唑、左氧氟沙星，呋喃唑酮，枸櫞酸鉍鉀；泮托拉唑，四環(huán)素，呋喃唑酮，膠態(tài)果膠鉍；泮托拉唑，四環(huán)素，甲硝唑、膠體次枸櫞酸鉍；泮托拉唑，阿莫西林，甲硝唑，麥滋淋-S；泮托拉唑，呋喃唑酮，阿莫西林，替普瑞酮；次水楊酸鉍，泮托拉唑，四環(huán)素，替硝唑；枸櫞酸鉍鉀，左氧氟沙星，泮托拉唑，替硝唑；阿莫西林，枸櫞酸鉍鉀，加替沙星，泮托拉唑。
7.一種權(quán)利要求1所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)質(zhì)子泵抑制劑制成腸溶衣小丸或顆粒；(2)胃粘膜保護劑及抗菌化合物制成普通包衣小丸或顆?；虿话碌男⊥杌蝾w粒；(3)兩類活性物質(zhì)的小丸或顆粒，按劑量混合后裝入固定的包裝單元中；所述的兩類顆?；蛐⊥?，粒徑范圍0.2～5.0mm，一次服用藥物制劑2.0-5.0g。
8.按照權(quán)利要求7所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法，其特征在于質(zhì)子泵抑制劑未包腸溶衣前的小丸，有以下三種方法制備一是選用藥學(xué)適用的物質(zhì)的晶粒或“丸芯”放在包衣鍋內(nèi)，將質(zhì)子泵抑制劑與粘合劑制成的混懸液或質(zhì)子泵抑制劑與藥學(xué)適用的輔料的混合物的混懸液，噴灑在晶粒或丸芯上，烘干后再噴下一層，逐漸形成含藥圓形小丸，或者在晶?；蛲栊旧舷葒姙⒄澈蟿┮后w使?jié)駶?，再灑上質(zhì)子泵抑制劑細粉或質(zhì)子泵抑制劑與藥學(xué)適用的輔料混合物細粉，使小丸逐漸變大，最終得到合適的含藥小丸；二是采用流化床制備；三是將質(zhì)子泵抑制劑與藥學(xué)適用的輔料的混合物混勻后，用粘合劑制成軟材，用擠出滾圓機制成圓形小丸，此小丸的大小在0.2～5.0mm之間變化。
9.按照權(quán)利要求7所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法，其特征在于在質(zhì)子泵抑制劑藥丸或藥芯與腸衣層之間包有隔離層；所述隔離層材料選擇藥學(xué)適用的材料，包括羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與其他輔料的混合物，隔離層材料中加入適量的藥學(xué)適用的堿性物質(zhì)，包括碳酸氫鈉或碳酸鈉；包隔離衣層采用粉末成層，即先噴黏合劑液，使藥芯濕潤，再灑入隔離層材料粉末，或采用噴以隔離層材料的混懸液，使含藥小丸或顆粒成層方法；在包衣鍋中制備，或者采用流化床制備；其厚度應(yīng)足以隔離藥丸與腸溶衣的接觸。
10.按照權(quán)利要求7所述治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑的制備方法，其特征在于所述質(zhì)子泵抑制劑的腸溶衣層材料選自藥學(xué)適用的常用腸溶衣材料或可加入增塑劑、賦形劑及其他藥學(xué)適用輔料，包括市售包衣粉或甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料，枸櫞酸三乙酯增塑劑及聚乙二醇400，將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其他藥學(xué)適用的溶劑中，在包衣鍋或流化床中包衣，腸衣層的厚度應(yīng)控制在至少10μm，使藥丸增重10～15％。
全文摘要
一種治療幽門螺旋桿菌感染的復(fù)方口服制劑，其特征在于它的配方由質(zhì)子泵抑制劑、胃粘膜保護劑與抗菌化合物構(gòu)成；所述的質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、伊索美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，蘭米諾拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑，或奧美拉唑、伊索美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，蘭米諾拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、泰諾拉唑、蘭木拉唑、來明拉唑的鎂鹽或其它金屬鹽之一種；質(zhì)子抑制劑劑量范圍為10～40mg；所述的抗菌化合物選自β－內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、或其它抗菌藥物之任意兩種，每一抗菌藥物的劑量范圍為100～1000mg；所述的胃粘膜保護劑選自鉍劑，硫糖鋁，麥滋淋－S，前列腺素類，萜衍生物，鋁碳酸鎂，生長因子，抗氧化劑，多司馬酯或者生胃酮，劑量范圍為50μg～1000mg。本發(fā)明對根除H.pylori具重要的作用。并且其制備方法簡便，適于患者口服用，順應(yīng)性好。
文檔編號A61K31/43GK101015694SQ20061004580
公開日2007年8月15日 申請日期2006年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日
發(fā)明者王瑞杰, 沈振宏, 李春茹 申請人:沈陽東宇藥業(yè)有限公司