專利名稱：：一種含有非洛地平的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種降壓藥，特別是涉及一種以非洛地平為活性物質(zhì)的緩釋制劑。理想的降壓藥物應(yīng)當(dāng)是平衡地控制血壓、不影響脂類和糖代謝，并改善已有靶器官損害，同時無或最小不良反應(yīng)。鈣離子拮抗劑用于治療高血壓、冠心病、心絞痛己為人們所熟知。作為第三代鈣離子拮抗劑的非洛地平，結(jié)構(gòu)式為2,6-二甲基斗(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯于1988年問世以來，經(jīng)大量研究證明，可獨特的選擇性擴(kuò)張動脈而對靜脈無影響，并不存在其他鈣拮抗劑的負(fù)性心肌收縮力作用，使肥厚心室明顯消退，合并有糖尿病、腎功能不全或哮喘的病例可安全使用，它在降壓方面至少與其他鈣拮抗劑、e腎上腺素受體阻滯劑、ACE抑制劑有同樣療效或較之更有效，耐受性更好。非洛地平在體內(nèi)主要經(jīng)過肝臟代謝，代謝率很高，口服有很高的首過效應(yīng)，這樣致使其生物利用度低，因此，應(yīng)采用適宜措施使其持續(xù)釋放，以保證其在體內(nèi)具有較高的生物利用度。非洛地平在水中溶解度低，后期難以釋放完全，因此，應(yīng)采用適宜措施保證后期釋放完全。在專利CN1025150C中介紹了一種方法將活性化合物溶解或分散于半固體或液體的非離子型增溶劑中，而增溶劑的重量至少需與活性化合物的重量相等，然后并入適宜的釋放系統(tǒng)中制成藥物劑量單元，其中非離子型增溶劑是選自聚乙氧基蓖麻油、聚乙氧基氫化蓖麻油、來自蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸或來自氫化蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸。而且在實施例里有將非洛地平溶解于Cremophor后，再與聚乙烯吡咯烷酮、纖維素等載體混合均勻，最后用水潤濕使之?；?br>背景技術(shù)：
：實質(zhì)上該專利是目前提高難溶性藥物釋放度的常用方法，即使用適宜的增溶劑，將水溶性不好的藥物制成溶液、混懸液、微乳或熔融。雖然可以達(dá)到提高藥物釋放的目的，但釋放時出現(xiàn)前快后慢，后期釋放不完全的現(xiàn)象。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有非洛地平緩釋制劑及其制備方法，有效地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化，同時，解決了制劑中藥物的釋放問題，保證持續(xù)釋放，后期釋放完全。本發(fā)明是通過如下方案實現(xiàn)的將主藥成分和粘合劑溶解于無水乙醇溶液或60%以上的乙醇水溶液中，再與骨架緩釋輔料和填充劑混合，最后用無水乙醇或乙醇的水溶液潤濕?；?。其中，主藥成分為非洛地平，重量百分比為0.1%-15%，優(yōu)選1%-7%;粘合劑為聚維酮K30，骨架緩釋輔料為羥丙甲纖維素K100MCR、羥丙甲纖維素K4MCR或它們的混合物，重量百分比為20%-80%，優(yōu)選20%-35%;填充劑為微晶纖維素、乳糖或它們的混合物，重量百分比為20%-80%，優(yōu)選50%-70%。同時，還向緩釋制劑中加入潤滑劑或助流劑或它們的混合物。潤滑劑可以為硬脂酸鎂，助流劑可以為二氧化硅。最后，將緩釋制劑采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣。本發(fā)明還提供了采用以上制備方法制備的緩釋制劑及在制備用于治療高血壓病的藥物中的用途。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)不同本發(fā)明制備的含有非洛地平的緩釋制劑，沒有采用目前提高難溶性藥物釋放度的常用方法，即使用適宜的增溶劑，將水溶性不好的藥物制成溶液、混懸液、微乳或熔融。因為采用該方法制得的非洛地平緩釋片，雖然可以達(dá)到提高藥物釋放的目的，但釋放時出現(xiàn)前快后慢，后期釋放不完全的現(xiàn)象。而該專利中提供的制備方法是采用將非洛地平和粘合劑溶解于無水乙醇溶液或60%以上的乙醇水溶液中，再與骨架緩釋輔料和填充劑混合，然后用無水乙醇或乙醇的水溶液潤濕?；?，烘干，整粒后，最后加入潤滑劑或助流劑或它們的混合物混合、壓片、包衣。這樣制得的非洛地平緩釋片，能夠克服釋放時出現(xiàn)前快后慢，后期釋放不完全的現(xiàn)象。而且，工藝比較簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)；口服后，無頭痛(血漿內(nèi)去甲腎上腺素作用)、心悸、眩暈等副作用；活性物質(zhì)釋放度2小時控制在1030%,6小時控制在4268%，10小時大于75%;降壓療效持續(xù)時間長，可達(dá)到24小時降壓效應(yīng)；生物利用度高。推測產(chǎn)生該效果的原因是羥丙甲纖維素通過吸水形成凝膠層是控制藥物釋放的首要條件，水化后，制劑表面形成凝膠層，通過延緩擴(kuò)散而達(dá)到控制藥物的釋放，同時，加入的聚維酮K30作為致孔劑，藥物的釋放通過致孔劑調(diào)節(jié)，使藥物在最后釋放完全。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明，但并不局限于下述的實施例。其中"％"是指"重量％"。實施例l編號組分百分比(％)mg/片1非洛地平1.82.52羥丙甲纖維素K100MCR22313羥丙甲纖維素K4MCR34.234微晶纖維素PH10223.833.55乳糖48.568.376硬脂酸鎂11.4總計100141制備工藝羥丙甲纖維素K100MCR粉碎過160目篩，非洛地平粉碎過100目篩，微晶纖維素PH102、乳糖分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩。非洛地平、羥丙甲纖維素K100MCR、微晶纖維素PH102和乳糖混合均勻，再用羥丙甲纖維素K4MCR的水溶液制軟材。制粒，烘干、整粒后，最后加入硬脂酸鎂混勻，7mm淺凹沖壓片(141mg/片)，采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣。實施例2編號組分百分比(％)mg/片1非洛地平3.4552羥丙甲纖維素K100MCR24.14353微晶纖維素PH10223.1033.54乳糖46.3167.155硬脂酸鎂11.456二氧化硅22.90總計100145制備工藝-羥丙甲纖維素K100MCR粉碎過160目篩，非洛地平粉碎過100目篩，微晶纖維素PH102、乳糖分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，二氧化硅過40目篩。非洛地平、羥丙甲纖維素K100MCR、微晶纖維素PH102和乳糖混合均勻，再用50%的乙醇水溶液作潤濕劑制軟材。制粒，烘干、整粒后，最后加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻，7mm淺凹沖壓片(145mg/片)，采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣。實施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝-羥丙甲纖維素K100MCR、羥丙甲纖維素K4MCR分別粉碎過160目篩，微晶纖維素PH102、乳糖分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩。非洛地平和聚維酮K30溶解于無水乙醇溶液中。羥丙甲纖維素K100MCR、羥丙甲纖維素K4MCR、微晶纖維素PH102和乳糖混合均勻，再與原輔料的混合溶液攪拌混勻制軟材，若軟材太干，可補(bǔ)入50%的乙醇水溶液潤濕。制粒，烘干、整粒后，最后加入硬脂酸鎂混勻，7mm淺凹沖壓片(145mg/片)，采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣。實施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝-羥丙甲纖維素K100MCR粉碎過160目篩，微晶纖維素PH102、乳糖分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩。非洛地平和聚維酮K30溶解于70%乙醇水溶液中。羥丙甲纖維素K100MCR、微晶纖維素PH102和乳糖混合均勻，再與原輔料的混合溶液攪拌混勻制軟材，若軟材太干，可補(bǔ)入無水乙醇溶液潤濕。制粒，烘干、整粒后，最后加入硬脂酸鎂混勻，7mm淺凹沖壓片(141mg/片)，采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝-羥丙甲纖維素K4MCR粉碎過160目篩，乳糖過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩。非洛地平和聚維酮K30溶解于60y。乙醇水溶液中。羥丙甲纖維素K4MCR和乳糖混合均勻，再與原輔料的混合溶液攪拌混勻制軟材，若軟材太干，可補(bǔ)入無水乙醇溶液潤濕。制粒，烘干、整粒后,最后加入硬脂酸鎂混勻，7mm淺凹沖壓片(145mg/片)，采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣。制備過程考察<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表可以看出，未采取將非洛地平溶解于聚維酮K30的乙醇溶液的工藝制備的緩釋片，實施例l不易制粒，有成團(tuán)現(xiàn)象，可壓性不好；實施例2不易制粒，有成團(tuán)現(xiàn)象，顆粒疏松易碎，顆粒流動性不好，可壓性不好，硬度低。采取將非洛地平溶解于聚維酮K30的乙醇溶液的工藝制備的緩釋片，休止角小，顆粒流動性好，硬度高，可壓性好。釋放度試驗照溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC第一法)，以pH6.5磷酸鹽緩沖液和1.0%SDS500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為150rpm，依法操作。照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)依法測定，計算釋放度，結(jié)果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上表可以看出，未釆取將非洛地平溶解于聚維酮K30的乙醇溶液的工藝制備的緩釋片，實施例l藥物持續(xù)釋放，前快后慢，最后釋放不完全；實施例2藥物釋放太快。而按照本發(fā)明所述組方和工藝制備的非洛地平緩釋片，藥物持續(xù)釋放，前慢后快，最后釋放完全。權(quán)利要求1.一種緩釋制劑的制備方法，其特征在于將主藥成分和粘合劑溶解于無水乙醇溶液或60％以上的乙醇水溶液中，再與骨架緩釋輔料和填充劑混合，最后用無水乙醇或乙醇的水溶液潤濕粒化，其中，所述主藥成分為非洛地平。2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述主藥成分的重量百分比為0.1%-15%,優(yōu)選1%-7%。3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述粘合劑為聚維酮K30。4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于還向所述緩釋制劑中加入潤滑劑或助流劑或它們的混合物。5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述潤滑劑為硬脂酸鎂，所述助流劑為二氧化硅。6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述骨架緩釋輔料為羥丙甲纖維素K100MCR、羥丙甲纖維素K4MCR或它們的混合物，所述骨架緩釋輔料的重量百分比為20°/。-80%，優(yōu)選20°/。-35%。7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素、乳糖或它們的混合物，所述填充劑的重量百分比為20%-80%，優(yōu)選50%-70%。8.如權(quán)利要求1~7任一項所述的制備方法，其特征在于將所述緩釋制劑采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣。9.如權(quán)利要求1~8任一項所述的制備方法制備的緩釋制劑。10.如權(quán)利要求9所述的緩釋制劑在制備用于治療高血壓病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供一種含有非洛地平的緩釋制劑的制備方法，其特征在于將非洛地平和粘合劑溶解于無水乙醇溶液或60％以上的乙醇水溶液中，再與骨架緩釋輔料和填充劑混合，最后用無水乙醇或乙醇的水溶液潤濕粒化。本發(fā)明還提供用該方法制備的緩釋制劑，以及在制備用于治療高血壓病的藥物中的用途。文檔編號A61P9/10GK101103964SQ20061003654公開日2008年1月16日申請日期2006年7月14日優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日發(fā)明者意任申請人:海南盛科生命科學(xué)研究院