專利名稱：一種治療幽門螺桿菌的組合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療幽門螺桿菌的藥品，更具體地講，本發(fā)明涉及一種治療幽門螺桿菌的、奧美拉唑與克拉霉素的組合制劑。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍可能是幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染所致。幽門螺桿菌的生態(tài)適宜環(huán)境為人類胃上皮細(xì)胞，其它所屬的螺桿菌寄存于各種動物宿主。高度的適應(yīng)性使它在遷移運(yùn)動途中不被消滅，這有賴于HP的運(yùn)動能力和尿素酶活性，及它所產(chǎn)生的特殊粘附素。HP感染以后，如不經(jīng)治療，通常會持續(xù)存在于宿主體內(nèi)終生。
奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，能阻止各種原因引起的胃酸分泌。PPI進(jìn)人體內(nèi)后，作用時間可達(dá)24h以上，所以PPI的抑酸強(qiáng)度大，時間長。奧美拉唑在體外有抗菌活性，可以改善對敏感菌的抗生素的抗菌活性。
現(xiàn)有技術(shù)中公開了大量的關(guān)于奧美拉唑制劑形式、化合形態(tài)等方面的技術(shù)。例如，中國專利申請95194038.4公開了一種含有由一層或多層腸溶包衣層包裹的奧美拉唑鎂鹽的新口服藥物制劑以及該制劑的制備方法。
中國專利96197132.0則公開了一種不含有堿性反應(yīng)化合物的奧美拉唑組合物及其制備方法，該組合物包括一個內(nèi)芯、中間層和腸溶包衣層，該內(nèi)芯含有對酸不穩(wěn)定的奧美拉唑活性成分，并由內(nèi)核和混合并壓制在一起的上述活性組分組成，其中，奧美拉唑活性組分不是堿性鹽的形式。該專利的組合物尤其適于口服。
中國專利98805564.3公開了一種口服腸衣藥物制劑，其包含一種選自于奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽的化合物作為活性組分，以及可有可無的堿反應(yīng)化合物的芯材?；钚越M分與可藥用的賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑制成混合物，并且在芯材上包有隔離層和腸衣層。該專利利用具有特定濁點(diǎn)的低粘度羥丙基甲基纖維素作為粘合劑和/或隔離層組分。
克拉霉素為14元環(huán)的半合成新大環(huán)內(nèi)酯類，也稱甲紅霉素，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物14-羥基克拉霉素發(fā)揮抗菌作用，可在胃內(nèi)達(dá)到高濃度，有較好的滲透胃粘膜的能力，是目前對HP作用最強(qiáng)的藥物之一；對幽門螺旋桿菌的抗菌活性比羅紅霉素、阿奇霉素、頭孢克肟強(qiáng)2～16倍。克拉霉素是通過阻礙細(xì)菌細(xì)胞50S亞基的連接，抑制蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抑菌作用，具廣譜抗菌活性、耐酸、不易產(chǎn)生耐藥性、口服吸收好、半衰期長等優(yōu)點(diǎn)。
中國專利申請031147713.5提供了一種克拉霉素藥物制劑，其中克拉霉素和其可以接受的可溶性鹽的有效計量為0.1％～3％，其它為眼膏基質(zhì)或/和其它藥物可接受的載體。眼膏基質(zhì)選自凡士林、液體石蠟、無水羊毛脂。藥學(xué)上可接受的鹽是乳糖酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽。
中國專利申請200410012384.5提供了一種克拉霉素注射乳劑及其制備方法，其中1000ml乳劑含有以下重量的組份克拉霉素0.1～10g，大豆油50～300g，乳化劑50～300g，，等滲劑20～100g，其余為水，乳化劑可為精制大豆磷脂、精制卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆中一種或一種以上組合物；其制備方法是將克拉霉素與乳化劑溶于豆油中，等滲劑溶于注射用水中，分別加熱至45～90℃，然后在組織搗碎機(jī)中分散乳劑，制成初乳，再經(jīng)均質(zhì)機(jī)高壓勻化即得。本申請的注射乳劑可用于上呼吸道感染、急性中耳炎、皮膚及皮膚組織感染、擴(kuò)散及局部的分支桿菌感染、清除幽門螺旋桿菌、降低十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)等。
中國專利申請03141742.6提供了一種克拉霉素緩釋膠囊，其包括克拉霉素緩釋微丸，而緩釋微丸由含藥微丸和包衣層緩組成，緩釋微丸的粒徑≤2.5mm，其制備方法是首先將含藥微丸的配方混合物，置于球型微丸造粒機(jī)中制得含藥微丸，然后將含藥微丸用包衣材料制成緩釋微丸，再將緩釋微丸填充于膠囊外殼得到緩釋膠囊即得。這種克拉霉素緩釋膠囊可以使藥物緩慢釋放，從而減少給藥次數(shù)，提高患者的依從性，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。
另外，中國專利申請200410023583.6公開了一種治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物組合物，該組合物含有至少一種組胺受體拮抗劑和至少一種質(zhì)子泵抑制劑，其中組胺受體拮抗劑為西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和羅沙替丁等替丁類化合物或藥物，而質(zhì)子泵抑制劑為泰妥拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑類化合物或藥物。該組合物可制成顆粒狀、片狀、膠囊、膠狀及針劑，其通過有效抑制胃酸分泌而可用于胃及十二指潰瘍的預(yù)防和治療。
另外，中國專利申請200410014320.9公開了一種根除幽門螺旋桿菌的口服藥物，該藥物由羅紅霉素、一種組胺H2受體拮抗劑、一種硝基咪唑類抗菌藥以及適量的制藥輔料組成，其中，組胺H2受體拮抗劑是指下列藥物中的一種拉夫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁、法莫替丁、雷尼替丁及其生理上可接受的藥；硝基咪唑類抗菌藥指的是下列藥物中的一種奧硝唑和替硝唑。
中國專利申請CN200410014321.3公開了一種塞克硝唑的根除幽門螺旋桿菌的復(fù)方藥物，該復(fù)方藥物由塞克硝唑與一種組胺H2受體拮抗劑和一種大環(huán)內(nèi)酯類及輔料制成。
到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中國內(nèi)尚未見到使用奧美拉唑與克拉霉素的組合制劑，來聯(lián)合治療幽門螺旋桿菌。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種優(yōu)于單一用藥、治療效果更好、療程短、高效率的組合制劑，該組合制劑包括奧美拉唑與克拉霉素作為其復(fù)合的藥物活性成分以及藥用輔料。
在本發(fā)明的奧美拉唑與克拉霉素的組合制劑中，其活性組分奧美拉唑與克拉霉素重量比為1∶10～1∶50。
另一方面，本發(fā)明還提供了治療上有效劑量的奧美拉唑與治療上有效劑量的克拉霉素的組合在制備治療幽門螺旋桿菌疾病的藥物方面的用途。
在本發(fā)明的組合制劑中，奧美拉唑具有抑酸作用，其為H+-K--ATP酶抑制劑，由一個亞砜根接一個苯瞇唑和吡啶環(huán)組成，呈弱堿性。pH呈中性或偏堿時，奧美拉唑極穩(wěn)定，T1/2＝17h；pH＝1時，T1/2＝2min。奧美拉唑以原形進(jìn)入壁細(xì)胞，奧美拉唑極不穩(wěn)定，被質(zhì)子化并積聚.進(jìn)而轉(zhuǎn)化為次磺酰胺(Sutphenamide)，后者與H+-K--ATP酶的硫醇作用，形成酶的抑制復(fù)合物而使之失活。次磺酰胺與酶結(jié)合緊密，離解慢，從而使奧美拉唑具有持久抑制胃酸分泌的作用。
在本發(fā)明的組合制劑中，克拉霉素在胃腸道可以很好的吸收，但要經(jīng)過代謝作用，因而生物利用度為中度?？死顾匚蘸髲V泛分布于體內(nèi)，通常在人體組織中的濃度高于血液中。胃竇、胃底組織中的濃度為血液中的3～6倍。克拉霉素對酸穩(wěn)定，口服吸收快，食物對其吸收相關(guān)性小。部分克拉霉素在肝臟通過微粒體酶的氧化和水解而代謝，主要代謝產(chǎn)物14-羥基克拉霉素，具有抗菌活性，與克拉霉素呈相加或者協(xié)同作用?？死顾亟M織穿透性極好，在各種不同細(xì)胞的胞內(nèi)濃度很高。對腎功能障礙者需要調(diào)整給藥劑量，克拉霉素在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)復(fù)合物代謝，其14-羥基代謝物仍具有抗菌活性。
在應(yīng)用本發(fā)明的奧美拉唑與克拉霉素的組合制劑來治療HP時，已證實(shí)奧美拉唑和克拉霉素的聯(lián)合應(yīng)用可以顯著改變各自的藥物動力學(xué)特性。單純用克拉霉素或與安慰劑合用可以抑制HP，但不能根治HP。克拉霉素克服了紅霉素在酸性環(huán)境下發(fā)生螺環(huán)縮酮改變而失去抗菌活性的缺點(diǎn)?？咕钚跃V與紅霉素相似，但抗菌活性更強(qiáng)。如對金黃色葡萄糖球菌、紅霉素敏感的化膿性鏈球菌和青霉素敏感性肺炎球菌等革蘭氏陰性需氧菌如幽門螺桿菌強(qiáng)8倍?？死顾厥侵委熡拈T桿菌感染中最有效的抗生素。與奧美拉唑合用可以提高克拉霉素的血藥濃度、半衰期延長、AUC增大，對治療取得良好效果，并能降低耐藥率。經(jīng)本發(fā)明的發(fā)明人臨床觀察，克拉霉素與奧美拉唑合用的耐藥率僅為5％，而單用克拉霉素的耐藥率為20％。
在本發(fā)明的組合制劑中，活性成分奧美拉唑與克拉霉素可以混合在一起，并加入藥用輔料，制成各種口服劑型，例如片劑、膠囊、顆粒劑或混懸劑，而片劑可以是分散片、口腔崩解片、泡騰片等。例如，在本發(fā)明的組合制劑中，以重量百分?jǐn)?shù)計，奧美拉唑占1-5％，克拉霉素占50-80％，填充劑占10-50％；優(yōu)選地，奧美拉唑占2-4％，克拉霉素占60-70％，填充劑占25-40％。
本發(fā)明的奧美拉唑和克拉霉素復(fù)方制劑中，還可以含有藥物上可以接受的潤滑(助流)劑、粘合劑、助溶劑、崩解劑、抗酸成分等。
本發(fā)明中，奧美拉唑可以是奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽中的一種或其混合物；奧美拉唑的堿性鹽包括但不限于奧美拉唑鈉鹽、奧美拉唑鉀鹽、奧美拉唑鎂鹽等；
合適的填充劑包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、淀粉、改性淀粉或其混合物；優(yōu)選的填充劑包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其混合物。
上述的組合制劑中，還可以進(jìn)一步包括1-10％的粘合劑；合適的粘合劑包括但不限于明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、糊精、淀粉、聚乙二醇、殼聚糖、麥芽糊精、變性淀粉、果膠、卡拉膠、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物等，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。
上述的組合制劑中，還進(jìn)一步包括1-10％的助溶劑；合適的助溶劑可以是選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、吐溫80、煙酰胺、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、去氫膽酸鈉、亞硫酸氫鈉；上述的組合制劑中，還可以進(jìn)一步包括1-10％的潤滑劑；合適的潤滑劑可為微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000、滑石粉、碳酸鈣、氧化鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸氫氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、糊精。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或其混合物。
為了便于本發(fā)明組合制劑的吸收利用，上述的組合制劑中，還可以進(jìn)一步包括1-10％的崩解劑；合適的崩解劑包括但不限于玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素、微晶纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉鹽、可壓性山梨醇、羧甲基纖維素鈣或其混合物；優(yōu)選的崩解劑包括玉米淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、可壓性淀粉、微晶纖維素鈉、海藻酸、羧甲基纖維素鈣或其混合物。
實(shí)際上，本發(fā)明中某些輔料成分起到一種或一種以上的作用，例如淀粉既可以起填充的作用，還可以粘合作用、崩解作用。
上述的組合制劑中，還可以進(jìn)一步包括0.1-10％抗酸成分；合適的抗酸成分包括但不限于氫氧化鋁、氫氧化鋁鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈣或其混合物。
在制備本發(fā)明的組合制劑時，既可以將活性成分奧美拉唑與克拉霉素先混合在一起，并加入藥用輔料，制成復(fù)合顆粒或復(fù)合片劑；也可以將活性成分奧美拉唑與克拉霉素分別加入藥用輔料，制成相應(yīng)的奧美拉唑顆粒和克拉霉素顆粒，再將兩種顆?；旌?，制成混合顆粒膠囊；或者，將活性成分奧美拉唑與克拉霉素分別加入藥用輔料，制成雙層或多層的層合片劑，該層合片劑的一層或一部分層是奧美拉唑?qū)?，另一層或另一部分層是克拉霉素層?br> 另外，在制備本發(fā)明的組合制劑時，還可以使用腸溶包衣來包裹奧美拉唑與克拉霉素的復(fù)合顆粒或復(fù)合片劑；或者也可以使用腸溶包衣來單獨(dú)包裹奧美拉唑顆粒或奧美拉唑?qū)印?br> 本發(fā)明組合制劑的優(yōu)點(diǎn)是使用方便，一次服用可同時給藥奧美拉唑與克拉霉素，而且這種聯(lián)合給藥的效果優(yōu)于單獨(dú)給藥，聯(lián)合治療消幽門螺旋桿菌。
下面，結(jié)合具體實(shí)施方案來詳細(xì)地說明本發(fā)明。但這些具體的實(shí)施方式并非是對本發(fā)明的限定。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1每片含活性成分奧美拉唑20mg與克拉霉素250mg的腸溶片處方奧美拉唑20g克拉霉素250g甘露醇 65g乳糖45g泊洛沙姆1gPVP 6g硬脂酸鎂8g滑石粉 20g丙烯酸二號樹脂 5g鄰苯二甲酸二乙酯適量具體制備方法將過100目篩的奧美拉唑20g、克拉霉素250g、甘露醇65g、乳糖45g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆1g(poloxamer)溶解在15ml的5％PVP的無水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，16目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂，壓成素片。將滑石粉加入5％PvP無水乙醇液中，攪拌均勻，配制成20％的混懸液作為隔離層包衣液。調(diào)整氣流溫度55℃，片心溫度40℃，霧化壓力0.25MPa，噴漿速度50ml/min在多功能造粒包衣機(jī)中包衣，控制隔離層片增重為原素片重的12-20％間。將丙烯酸二號樹脂溶于無水乙醇中，加入膜重1.5％鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑作為腸溶包衣液，包衣液最終濃度為9.0％，其工藝條件除噴速為30ml/min外，其余同隔離層包衣條件。同時考察不同包衣厚度的腸溶片劑在0.1mol/LHCl中2h的穩(wěn)定性情況及pH6.8的磷酸鹽緩沖液中45min的溶出度情況來確定包衣用量。共制奧美拉唑克拉霉素腸溶片1000片，每片含奧美拉唑20mg與克拉霉素250mg。
實(shí)施例2每片含活性成分奧美拉唑20mg與克拉霉素500mg的腸溶片處方奧美拉唑20g克拉霉素500g甘露醇 65g乳糖45g泊洛沙姆1gPVP 6g硬脂酸鎂8g滑石粉 20g丙烯酸二號樹脂 5g鄰苯二甲酸二乙酯適量制備方法以此處方，基本按實(shí)施例1的制備方法，共制奧美拉唑克拉霉素腸溶片1000片，每片含奧美拉唑10mg與克拉霉素500mg。
實(shí)施例3每粒含活性成分奧美拉唑20mg與克拉霉素250mg的膠囊處方
奧美拉唑20g克拉霉素250g甘露醇 60g乳糖40g泊洛沙姆1.5gPVP 6g硬脂酸鎂8g滑石粉 20g丙烯酸二號樹脂 5g鄰苯二甲酸二乙酯適量具體制備方法奧美拉唑腸溶顆粒的制備取將過100目篩的奧美拉唑20g、甘露醇60g、乳糖40g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆約1g適量(poloxamer)溶解在15ml 5％PVP的無水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目篩整粒。將滑石粉加入5％PVP無水乙醇液中，攪拌均勻，配制成20％的混懸液作為隔離層包衣液。調(diào)整氣流溫度55℃，顆粒溫度40℃，霧化壓力0.25MPa，噴漿速度50ml/min在多功能造粒包衣機(jī)中包衣，控制隔離層顆粒增重為原顆粒重的12-20％間。將丙烯酸二號樹脂溶于無水乙醇中，加入膜重1.5％鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑作為腸溶包衣液，包衣液最終濃度為9.0％，其工藝條件除噴速為30ml/min外，其余同隔離層包衣條件，同時考察不同包衣厚度的腸溶顆粒在0.1mol/LHCl中2h的穩(wěn)定性情況及pH6.8的磷酸鹽緩沖液中45min的溶出度情況來確定包衣用量。
克拉霉素顆粒的制備取過100目篩的克拉霉素10g、甘露醇30g、乳糖20g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆0.5g(poloxamer)溶解在約7ml 5％PVP的無水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目篩整粒。
膠囊填充將克拉霉素顆粒與奧美拉唑腸溶顆?；旌暇鶆?，加適量微粉硅膠，混勻，填充膠囊，即得。每粒膠囊含奧美拉唑20mg與克拉霉素250mg。
實(shí)施例4每粒含活性成分奧美拉唑20mg與克拉霉素500mg的膠囊處方奧美拉唑20g克拉霉素500g甘露醇 65g乳糖45g泊洛沙姆1.5gPVP 6g硬脂酸鎂8g滑石粉 20g丙烯酸二號樹脂 5g鄰苯二甲酸二乙酯適量制備方法以此處方，基本按實(shí)施例3的制備方法。每粒膠囊含奧美拉唑10mg與克拉霉素500mg。
實(shí)施例5每片含活性成分奧美拉唑20mg與克拉霉素250mg的雙層片處方奧美拉唑20g克拉霉素250g甘露醇 90g乳糖60g泊洛沙姆1.5gPVP 6g硬脂酸鎂8g滑石粉 8g具體制備方法奧美拉唑顆粒的制備取過100目篩的奧美拉唑20g、甘露醇60g、乳糖40g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆約1g適量(poloxamer)溶解在15ml 5％PVP的無水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目篩整粒，加入滑石粉5g、硬脂酸鎂5g，混勻。
克拉霉素顆粒的制備另取過100目篩的克拉霉素250g、甘露醇30g、乳糖20g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆0.5g(poloxamer)溶解在約7ml 5％PVP的無水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目篩整粒，加入滑石粉3g、硬脂酸鎂3g，混勻。
將克拉霉素顆粒與奧美拉唑顆粒置雙層片壓片機(jī)壓片，包衣，即得。每片含奧美拉唑20mg與克拉霉素250mg。
實(shí)施例6奧美拉唑與克拉霉素組合制劑的藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)克拉霉素主要由肝臟代謝，代謝產(chǎn)物為14-羥基克拉霉素，代謝物的抗菌活性為克拉霉素的3倍。成人空腹服用克拉霉素200mg，吸收迅速，1.20～2.70h血藥濃度達(dá)峰值1.16μg/ml，半衰期3.77～4.36h，服藥12h后仍有明顯的抗菌活性；與人血清蛋白結(jié)合率42％～50％，對酸高度穩(wěn)定，幾乎不受食物影響，個體差異小。同位素標(biāo)記表明克拉霉素口服或靜脈給藥，36％從尿中排出，52％從糞便排出?？死顾厝梭w絕對生物利用度為55％，相對生物利用度在90％以上。小兒半衰期較成人短，AUC尿排泄大致相同?？死顾刈饔脵C(jī)理與紅霉素相同，主要與細(xì)菌的70S系統(tǒng)中的核糖蛋白體50S亞單位按1∶1結(jié)合，阻礙肽鏈增長，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。
奧美拉唑于口服后快速吸收。在溶液中，奧美拉唑的全身生物利用度為40-50％，而腸溶后，該數(shù)值增加至65％。食物可延緩?qiáng)W美拉唑的吸收。
奧美拉唑在健康人群中的明顯分布量約為0.3L/kg，該數(shù)值與腎不全患者大致相當(dāng)，但略高于老人及肝不全患者。血漿蛋白結(jié)合率約為95％。
靜注后，奧美拉唑血漿濃度-時間曲線的平均終末半衰期約為40分鐘；總血漿消除率為0.3-0.6/分鐘。治療中半衰期不變。
奧美拉唑主要于肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450完全代謝。代謝的主要部分取決于多型表達(dá)的特定異型CYP2C19，但對血漿主要代謝產(chǎn)物羥基奧美拉唑的形成有直接作用。代謝產(chǎn)物不影響胃酸分泌。約80％的靜注劑量作為代謝產(chǎn)物于尿中排泄，余下部分于糞便中排泄。
給藥6小時后，約60％劑量的奧美拉唑于尿中排泄，96小時后，該比例上升到75-79％。糞便排泄(18％的口服劑量)主要依靠膽汁分泌。半衰期不足1小時。
在腎功能下降的患者中，奧美拉唑半衰期未見異常。在肝功能損害患者中，奧美拉唑半衰期有所延長，但單劑量口服后，該藥未見累積。
實(shí)施例7奧美拉唑與克拉霉素組合制劑的臨床效果評價據(jù)臨床觀察，本品(奧美拉唑20mg與克拉霉素250mg)一日2次口服，連續(xù)7天。治療幽門螺旋桿菌(HP)陽性慢性胃炎總有效率為90.6％，胃鏡復(fù)查食管粘膜病損愈合率分別為91.8％；治療組臨床痊愈率為64％，總有效率為92％，而對照組(奧美拉唑20mg，一日2次)臨床痊愈率為44％，總有效率為64％，兩組療效比較有顯著性差異(P＜0.05)。
療效判定，痊愈癥狀消失，治療結(jié)束后4周胃鏡復(fù)查活動性胃炎消失，粘膜活檢HP為陰性；顯效癥狀基本消失或減輕2個級別以上，治療結(jié)束后4周胃鏡復(fù)查粘膜病變范圍減輕1個級別以上，粘膜活檢HP為陰性；好轉(zhuǎn)癥狀減輕1個級別以上，胃鏡復(fù)查粘膜病變范圍改善不足1個級別，HP為陽性或陰性；無效達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化者，HP為陽性或陰性?？傆行剩饺?顯效。
權(quán)利要求
1.一種用于治療幽門螺旋桿菌疾病的、奧美拉唑與克拉霉素的組合制劑，該組合制劑包括活性組分奧美拉唑、活性組分克拉霉素以及藥學(xué)上可接受的輔料，其中，在該組合制劑中，奧美拉唑與克拉霉素重量比為1∶10～1∶50。
2.如權(quán)利要求1所述的組合制劑，其特征在于，所述的奧美拉唑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑是由奧美拉唑與克拉霉素混合在一起制成的復(fù)合片劑、復(fù)合膠囊、顆粒劑或混懸劑，或者所述的組合制劑是奧美拉唑顆粒和克拉霉素顆?；旌现瞥傻幕旌项w粒膠囊。
4.如權(quán)利要求1所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑是由一層或一層以上奧美拉唑?qū)优c一層或一層以上克拉霉素層制成的層合片劑。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的組合制劑，其特征在于，以重量百分?jǐn)?shù)計，該組合制劑的組成為奧美拉唑1-5％克拉霉素50-80％填充劑 10-50％，其中，所述的填充劑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、淀粉和改性淀粉。
6.如權(quán)利要求5所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑還進(jìn)一步包括1-10％的粘合劑；所述的粘合劑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、糊精、淀粉、聚乙二醇、殼聚糖、麥芽糊精、變性淀粉、果膠、卡拉膠和泊洛沙姆。
7.如權(quán)利要求5所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑還進(jìn)一步包括1-10％的助溶劑；所述的助溶劑是選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、吐溫80、煙酰胺、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、去氫膽酸鈉、和亞硫酸氫鈉。
8.如權(quán)利要求5所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑還進(jìn)一步包括1-10％的潤滑劑，所述的潤滑劑是選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000、滑石粉、碳酸鈣、氧化鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸氫氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁和糊精。
9.如權(quán)利要求5所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑還進(jìn)一步包括1-10％的崩解劑，所述的崩解劑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素、微晶纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉鹽、可壓性山梨醇和羧甲基纖維素鈣。
10.治療上有效劑量的奧美拉唑和治療上有效劑量的克拉霉素的組合在制備治療幽門螺旋桿菌疾病的藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種奧美拉唑與克拉霉素的組合制劑，其活性組分奧美拉唑與克拉霉素重量比為1∶10～1∶50，本制劑可治幽門螺旋桿菌感染等病。本發(fā)明的組合制劑優(yōu)于單一用藥，治療效果好。
文檔編號A61K9/10GK1875982SQ20061003502
公開日2006年12月13日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者張志生, 陳滿英, 康秋萍, 李云霞 申請人:廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司