專利名稱：：多利培南水合物結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及多利培南水合物結(jié)晶及其制備方法，尤其涉及多利培南1.5水合物結(jié)晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
：多利培南(doripenem)是一種P-甲基碳青霉烯(carbapenem)抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌具有廣譜而平衡的強(qiáng)效抗菌活性。多利培南的其它名包括S-4661，多尼培南等?；瘜W(xué)名為(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[(氨磺酰胺基)甲基]吡咯烷-3-基]硫基]-4-甲基-6-[(111)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0廣-2-烯-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式如下COOH日本專利申請(qǐng)JP5294970公開(kāi)了無(wú)定型多利培南，但這種無(wú)定型多利培南不穩(wěn)定，在通常保存條件下易變色且純度下降。為了克服無(wú)定型多利培南穩(wěn)定性差的缺陷，中國(guó)ZL95193672.7公開(kāi)了多利培南I型結(jié)晶和II型結(jié)晶;這兩種多利培南結(jié)晶的制備方法之一是將多利培南的水溶液(用氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為5.86.2，含有氯化鈉和甘露糖醇)，冷卻至一2(TC或一20。C以下，將所得凍結(jié)物升溫到^—10°C，并在0一l(TC至少溫度升降2次，再在一3"C或一1(TC下靜置110小時(shí)，將所得結(jié)晶真空干燥。但這種制備方法復(fù)雜，反復(fù)升降溫度，耗時(shí)耗力，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)多利培南結(jié)晶，而且得到的結(jié)晶穩(wěn)定性也很有限。為了解決上述問(wèn)題，中國(guó)ZL01810309.X公開(kāi)了多利培南III型結(jié)晶(多利培南的二水合物結(jié)晶)和IV型結(jié)晶(多利培南的一水合物結(jié)晶)。就保存穩(wěn)定性而言，in型結(jié)晶和iv型結(jié)晶優(yōu)于i型結(jié)晶和n型結(jié)晶，iv型結(jié)晶優(yōu)于ni型結(jié)晶。但是IV型結(jié)晶的制備需要分步進(jìn)行首先向多利培南的水溶液中加入ni型結(jié)晶后，使ni型結(jié)晶析出，經(jīng)過(guò)干燥制備in型結(jié)晶，再將所得in型結(jié)晶進(jìn)一步干燥才能得到iv型結(jié)晶。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中多利培南結(jié)晶穩(wěn)定性差，其制備方法復(fù)雜、耗時(shí)耗能等問(wèn)題，提供新的具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和溶解性能，并且適宜工業(yè)化制備的多利培南結(jié)晶，特別是新的多利培南水合物結(jié)晶。具體地，本發(fā)明提供的多利培南新晶型具有高度的穩(wěn)定性，適宜作為藥劑貯藏和使用；而且具有其他優(yōu)良性質(zhì)，例如溶解性能優(yōu)良，便于制備溶液通過(guò)非腸道途徑給藥；制備方法簡(jiǎn)便，無(wú)需經(jīng)過(guò)特別的中間晶型，適于工業(yè)規(guī)模的實(shí)施。本發(fā)明的目的是提供一種新的多利培南水合物，即多利培南的1.5水合物。其分子式為(:1511241^0682丄5&0，結(jié)構(gòu)式如下式I所示。式I本發(fā)明的再一目的是提供一種上述多利培南的1.5水合物結(jié)晶，在本發(fā)明中將其稱為多利培南V型結(jié)晶，該結(jié)晶的粉末X線衍射圖中，在衍射角度20=6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87度處有主峰。多利培南V型結(jié)晶的含水量并不一定為恒量，而是取決于干燥條件、保存條件等因素，優(yōu)選1.5水合物結(jié)晶。本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶中的有機(jī)溶劑殘留量也并不一定為恒量，而是取決于結(jié)晶方法、干燥條件等因素。本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶，較佳地也可以以下述結(jié)構(gòu)式所示的分子內(nèi)鹽的形式存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶的制備方法，該方法包括如下步驟在無(wú)接種或者接種多利培南晶種的條件下，從多利培南溶液中析出結(jié)晶，分離析出結(jié)晶，干燥至含水量為5.6%6.4%，優(yōu)選5.8%6.2%，更優(yōu)選6%左右。所述的多利培南溶液的溶劑是水與有機(jī)溶劑的混合液；優(yōu)選在接種多利培南V型結(jié)晶的條件下，從所述的多利培南溶液中析出結(jié)晶。在上述多利培南溶液中，水與有機(jī)溶劑的體積比，較佳地為1:0.16，更佳地為1:0.153。為了獲得多利培南V型結(jié)晶，優(yōu)選將多利培南首先制備成水溶液，為了溶解多利培南，可以進(jìn)行加熱(例如，3060°C)，溶解之后加入有機(jī)溶劑，所得多利培南溶液的重量濃度優(yōu)選為340%。所述的有機(jī)溶劑包括醇、丙酮、乙腈和/或四氫呋喃，所述的醇優(yōu)選低級(jí)醇，所述的低級(jí)醇是指C卜4的低級(jí)醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇等低級(jí)醇，更優(yōu)選異丙醇。在本發(fā)明中，所述的析出多利培南結(jié)晶優(yōu)選在020。C，更佳地在05'C并且攪拌的條件下進(jìn)行，以加速結(jié)晶的生成。本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶的制備方法進(jìn)一步包括在析出結(jié)晶之后，加入反溶劑和/或冷卻的步驟，以便于析晶充分；所述的反溶劑包括醇、丙酮、乙腈和/或四氫呋喃等有機(jī)溶劑，所述的醇優(yōu)選低級(jí)醇，該低級(jí)醇是指C卜4的低級(jí)醇，更優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇和/或異丁醇等低級(jí)醇，最優(yōu)選異丙醇；所述的冷卻較佳地冷卻至一20(TC，更佳地冷卻至一18一5°C，更佳地冷卻至一15--10°C。本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶的制備方法進(jìn)一步包括采用過(guò)濾、離心等適宜的方法將所得多利培南結(jié)晶從結(jié)晶液中分離出來(lái)，分離出來(lái)的多利培南結(jié)晶可通過(guò)干燥而獲得多利培南V型結(jié)晶。干燥的方法可采用任何適宜的已知方法，優(yōu)選減壓(真空)干燥。具體的干燥條件是，例如，溫度優(yōu)選1090°C，3070。C較好，4060。C更好；壓力優(yōu)選0100mmHg，030mmHg較好，020mmHg更好，010mmHg最好；干燥時(shí)間優(yōu)選115小時(shí)，2IO小時(shí)較好，26小時(shí)更好，所得結(jié)晶最優(yōu)選在010mmHg下干燥24.5小時(shí)。無(wú)論采用何種干燥手段，都應(yīng)該保證將所得樣品含水量控制在5.6%6.4%,優(yōu)選5.8%6.2%。水份的測(cè)定可以采用任何適宜方法，例如卡爾-費(fèi)歇(KF)法。本發(fā)明的又一目的是提供另一種多利培南1.5水合物的結(jié)晶，在本發(fā)明中將其稱為多利培南VI型結(jié)晶，該結(jié)晶的粉末X線衍射圖中，在衍射角度26-12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08度處有主峰。多利培南VI型結(jié)晶的含水量并不一定為恒量，而是取決于干燥條件、保存條件等因素，優(yōu)選1.5水合物結(jié)晶。本發(fā)明的多利培南VI型結(jié)晶中的有機(jī)溶劑殘留量也并不一定為恒量，而是取決于結(jié)晶方法、干燥條件等因素。本發(fā)明的多利培南VI型結(jié)晶，也較佳地以下述結(jié)構(gòu)式所示的分子內(nèi)鹽的形式存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明的再一目的是提供本發(fā)明的多利培南VI型結(jié)晶的制備方法，該方法包括如下步驟在無(wú)接種或者接種多利培南晶種的條件下，從多利培南水溶液中析出結(jié)晶，分離出結(jié)晶，干燥至含水量為5.6%6.4%，優(yōu)選5.8%6.2%，更優(yōu)選6%左右。優(yōu)選在接種多利培南VI型結(jié)晶的條件下，從多利培南水溶液中析出結(jié)晶。為了獲得多利培南VI型結(jié)晶，優(yōu)選將多利培南首先制備成溶液，所采用的溶劑是水；為了溶解多利培南，可以進(jìn)行加熱(例如，3060°C)，所得多利培南水溶液的重量濃度優(yōu)選為340%。在本發(fā)明中，所述的析出多利培南結(jié)晶優(yōu)選在02(TC，更佳地在05'C并且攪拌的條件下進(jìn)行，以加速結(jié)晶的生成。本發(fā)明的多利培南VI型結(jié)晶的制備方法進(jìn)一步包括在析出結(jié)晶之后，加入反溶劑和/或冷卻的步驟，以便于析晶充分；所述的反溶劑包括醇、丙酮、乙腈和/或四氫呋喃等有機(jī)溶劑，所述的醇優(yōu)選低級(jí)醇，該低級(jí)醇是指C卜4的低級(jí)醇，更優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇和/或異丁醇等低級(jí)醇，最優(yōu)選異丙醇;所述的冷卻較佳地冷卻至一20(TC，更佳地冷卻至一18一5°C，更佳地冷卻至一15一10°C。本發(fā)明的多利培南VI型結(jié)晶的制備方法進(jìn)一步包括采用過(guò)濾、離心等適宜的方法將所得多利培南結(jié)晶從結(jié)晶液中分離出來(lái)，分離出來(lái)的多利培南結(jié)晶可通過(guò)干燥而獲得多利培南VI型結(jié)晶。干燥的方法可采用任何適宜7的已知方法，優(yōu)選減壓(真空)干燥。具體的干燥條件是，例如，溫度優(yōu)選1090°C，3070。C較好，4060。C更好；壓力優(yōu)選0100mmHg，030mmHg較好，020mmHg更好，010mmHg最好；干燥時(shí)間優(yōu)選115小時(shí)，210小時(shí)較好，26小時(shí)更好，所得結(jié)晶最優(yōu)選在010mmHg下干燥24.5小時(shí)。無(wú)論采用何種干燥手段，都應(yīng)該保證將所得樣品含水量控制在5.6%6.4%，優(yōu)選5.8%6.2%。水份的測(cè)定可以采用任何適宜方法，例如卡爾.費(fèi)歇(KF)法。本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶可用于制備各種制劑供藥用，特別是用作抗感染藥物。本發(fā)明的制劑可以采用純的多利培南結(jié)晶V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶，也可以采用多利培南結(jié)晶V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶的任意比例的混合物。將含有本發(fā)明多利培南結(jié)晶的組合物用作抗感染藥物時(shí)，給藥途徑可以是腸道給藥或非腸道給藥；給藥劑型可以是注射劑、局部給藥制劑、外用劑、口服制劑等，優(yōu)選注射劑，包括含有本發(fā)明多利培南結(jié)晶的粉針劑或冷凍干燥制劑。含有本發(fā)明多利培南結(jié)晶的組合物用作抗感染藥物時(shí)，可用于治療由對(duì)本品敏感的致病微生物引起的各種感染，例如敗血癥，感染性心內(nèi)膜炎；深部皮膚感染癥，淋巴管炎，淋巴節(jié)炎；外傷、燙傷及手術(shù)創(chuàng)傷等的二次感染、骨髄炎，關(guān)節(jié)炎；咽喉炎，扁桃體炎(含扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿瘍)；肺炎，肺膿瘍，膿胸，慢性呼吸器病変的二次感染；復(fù)雜性膀胱炎，腎盂腎炎，前列腺炎(急性、慢性)，副睪丸炎；腹膜炎，腹腔內(nèi)膿瘍；膽嚢炎，膽管炎，肝膿瘍；子宮內(nèi)感染，子宮附件炎，子宮旁結(jié)合組織炎；眼窩感染，角膜炎(含角膜潰瘍)，眼內(nèi)炎(含全眼球炎)；中耳炎；顎骨周邊蜂窩組織炎，顎炎；等等。含有本發(fā)明多利培南結(jié)晶的組合物用作抗感染藥物時(shí)，其用法用量根據(jù)患者的年齡和癥狀、感染的種類等因素來(lái)確定。如采用注射劑，通常，成人1日給藥2至lj3次，1次0.20.3克，在3060min內(nèi)靜脈滴注。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于1)本發(fā)明的多利培南VI型結(jié)晶和多利培南V型結(jié)晶具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。將本發(fā)明所制備的多利培南V型結(jié)晶和多利培南VI型結(jié)晶分別密封于玻璃管制注射劑瓶中，在4(TC和相對(duì)濕度75%的條件下放置6個(gè)月，被考察樣品的有關(guān)物質(zhì)和含量等均無(wú)明顯變化。將本發(fā)明所制備的多利培南VI型結(jié)晶和多利培南V型結(jié)晶分別密封于玻璃管制注射劑瓶中，在25°(:和相對(duì)濕度60%的條件下放置12個(gè)月，被考察樣品的有關(guān)物質(zhì)和含量等均無(wú)明顯變化。2)本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶和多利培南VI型結(jié)晶具有優(yōu)良的溶解性能，便于通過(guò)非腸道途徑給藥。分別稱取本發(fā)明所制備的多利培南V型結(jié)晶和多利培南VI型結(jié)晶0.27克，加入生理鹽水100毫升，震搖后可迅速溶解。3)本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶和多利培南VI型結(jié)晶制備方法簡(jiǎn)便，無(wú)需經(jīng)過(guò)中間晶型過(guò)渡，所采用的儀器、設(shè)備和操作均無(wú)特殊和苛刻的要求，適于工業(yè)規(guī)模的實(shí)施。圖l為本發(fā)明的多利培南V型結(jié)晶的粉末X線衍射譜；圖2為本發(fā)明的多利培南VI型結(jié)晶的粉末X線衍射譜。具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例應(yīng)被視為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，而并非對(duì)本發(fā)明精神和范圍的界定和局限。適于充當(dāng)本發(fā)明原料的多利培南可以按照任何己知的方法合成。例如下述文獻(xiàn)中所公開(kāi)的多利培南的合成方法US5，317,016;Iso,Y;Irie，T，Nishino，Y，etal.ANovel1(3-mehylcarbapenemantibiotic,S-4661Synthesisandstructure-activityrelationshipsof2-(5-substitutedpyrrolidin-3-ylthio)-l(3-methylcarbapenems.JAntibiotics,1996,49(2):199-209;Iso,Y;Irie,T，IwakiT，etal.Synthesisandmodificationofanovel1p陽(yáng)methylcarbapenemantibiotic,S-4661.JAntibiotics,1996,49(5):478-484;以及NishinoY，KobayashiM,ShinnoT，etal.Practicallarge-scalesynthesisofdoripenem:anovel1卩-methylcarbapenemantibiotic.OrgProcessResDev，2003,7(5):846-850。適于充當(dāng)本發(fā)明原料的多利培南，可以存在于制備多利培南的操作所得到的多利培南溶液中，也可以包括各種固體形態(tài)，如已知的無(wú)定型、I型結(jié)晶、n型結(jié)晶、in型結(jié)晶和iv型結(jié)晶等；也可以是各種純度，純度可以在60%以上，在80%以上較好，在卯％以上更好，在95%以上最好。粉末X線衍射的測(cè)定條件銅靶，波長(zhǎng)1.5406埃石墨晶體過(guò)濾器，管電壓40KV，管電流40mA，衍射角度20的測(cè)定誤差約為±0.2，即使使用非常精密的儀器，測(cè)定誤差也可能達(dá)到土O.l。實(shí)施例1將多利培南粗品(10g)在5055"C溶于蒸餾水(200mL)中，加入活性炭(0.6g)脫色，抽濾。趁熱向?yàn)V液中加入異丙醇(卯mL)，冷至1520"C攪拌1小時(shí)，再冷至05'C攪拌2小時(shí)。向所得懸濁液中滴加異丙醇(90mL)，然后05r攪拌2小時(shí)，最后冷至一l(TC攪拌過(guò)夜。濾集析出的結(jié)晶，用異丙醇:水(體積比4:1)洗滌濾餅。將所得濾餅于5(TC減壓(010mmHg)干燥約4小時(shí)至含水量為6%左右，得多利培南V型結(jié)晶。所得結(jié)晶的粉末X衍射譜見(jiàn)圖l，其中在衍射角度20=6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21,07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34,97、38.08和39.87處有主要峰。此外，在衍射角度26=10.91、25.37、36.49、37.20處有次要峰。元素分析C15H24N406S2.1.5H20元素分析實(shí)際值％理論值％C40.4840.26H6.036.08N12.4212.52S_14.2414.33卡爾-費(fèi)歇(KF)法水份測(cè)定理論值(1.5水合物)6.04%測(cè)定值5.91%實(shí)施例2將多利培南粗品(10g)在6065。C溶于蒸餾水(100mL)中，加入活性炭(0.3g)脫色，抽濾。將濾液冷至室溫，攪拌1小時(shí)，再冷至05"C攪拌3小時(shí)；向所得懸濁液中滴加異丙醇(100mL)，然后05"C攪拌2小時(shí)。最后，冷至一15"C攪拌過(guò)夜，濾集析出的結(jié)晶，用異丙醇:水(體積比4:1)洗滌濾餅。將所得濾餅于5(TC減壓(1020mmHg)干燥約5.5小時(shí)至含水量為6%左右，得多利培南VI型結(jié)晶。所得結(jié)晶的粉末X衍射譜見(jiàn)圖2，其中在衍射角度26=12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08處有主要峰。此外，在衍射角度26=10.78、17.93、35.48、37.13處有次要峰。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>卡爾.費(fèi)歇(KF)法水份測(cè)定理論值(1.5水合物)6.04%測(cè)定值5.87%實(shí)施例3將多利培南粗品(10g)在5055T:溶于蒸餾水(200mL)中，加入活性炭(0.6g)脫色，抽濾。趁熱向?yàn)V液中加入異丙醇(90mL)，向所得溶液中投入多利培南V型結(jié)晶的晶種，冷至152(TC攪拌1小時(shí)，再冷至05。C攪拌2小時(shí)。向所得懸濁液中滴加異丙醇(90mL)，然后05。C攪拌2小時(shí)，最后冷至一1(TC攪拌過(guò)夜。濾集析出的結(jié)晶，用異丙醇:水(體積比4:1)洗滌濾餅。將所得濾餅于5(TC減壓(010mmHg)干燥約4小時(shí)至含水量約為6%，得多利培南V型結(jié)晶(8.4g，精制率84%)。實(shí)施例4將多利培南粗品(10g)在6065"C溶于蒸餾水(100mL)中，加入活性炭(0.3g)脫色，抽濾。將濾液冷至室溫，投入多利培南VI型結(jié)晶的晶種，攪拌1小時(shí)，再冷至05"C攪拌3小時(shí)；向所得懸濁液中滴加異丙醇(100mL)，然后05t:攪拌2小時(shí)。最后，冷至一15。C攪拌過(guò)夜，濾集析出的結(jié)晶，用異丙醇:水(體積比4:1)洗滌濾餅。將所得濾餅于5(TC減壓(1020mmHg)干燥約5.5小時(shí)至含水量約為6%，得多利培南VI型結(jié)晶(8.7g，精制率87%)。實(shí)施例5將多利培南(10g)在5055'C溶于蒸餾水(200mL)中，加入活性炭(0.3g)脫色，抽濾。趁熱向?yàn)V液中加入丙酮(100mL)，向所得溶液中投入多利培南V型結(jié)晶的晶種，冷至152(TC攪拌1小時(shí)，再冷至05。C攪拌2小時(shí)。向所得懸濁液中滴加丙酮(90mL)，然后05"攪拌2小時(shí)，最后冷至一15'C攪拌過(guò)夜。濾集析出的結(jié)晶，用丙酮:水(5:1)洗滌濾餅。將所得濾餅于60。C減壓(010mmHg)干燥約3小時(shí)至含水量約為6%,得多利培南V型結(jié)晶(8.1g，精制率81%)。實(shí)施例6將(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-l-(4-硝基芐氧羰基)-5-[(氨磺?；坊?甲基]吡咯垸-3-基]硫基]-4-甲基-6-[(lR)-l-羥乙基]-7-氧代-l-氮雜二環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基芐基)酯(3(^)溶于四氫呋喃(20011)中，加入去離子水(2601111)和10%鈀碳(19g)。將所得懸濁液在氫氣(0.4MPa)下263(TC攪拌2h。濾除鈀碳，減壓蒸去四氫呋喃，用乙酸乙酯(3X300ml)洗滌所得水層。分取水層，得到多利培南粗品溶液，加入活性炭(0.5g)脫色，抽濾。向?yàn)V液中投入多利培南VI型結(jié)晶的晶種，攪拌1小時(shí)，再冷至05"C攪拌3小時(shí);向所得漿液中滴加丙酮(300mL)，然后05"C攪拌2小時(shí)。最后，冷至一15'C攪拌過(guò)夜，濾集析出的結(jié)晶，用丙酮:水(5:1)洗滌濾餅。將所得濾餅于4(TC減壓(010mmHg)干燥約6小時(shí)至含水量約為6%，得多利培南VI型結(jié)晶(10.9g，收率60%)。試驗(yàn)實(shí)施例1將多利培南II型結(jié)晶和本發(fā)明所制備的多利培南V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶各0.27克分別密封于10毫升玻璃管制注射劑瓶中，在4(TC和相對(duì)濕度75%的條件下放置6個(gè)月，考察3種樣品的有關(guān)物質(zhì)和含量變化情況。有關(guān)物質(zhì)和含量采用高效液相(HPLC)法測(cè)定。有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>含量測(cè)定結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>上述穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，多利培南V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下考察6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)和含量均無(wú)明顯變化；而多利培南II型結(jié)晶在同樣條件下，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，含量顯著下降。因此，多利培南V型結(jié)晶和VI型結(jié)晶比II型結(jié)晶穩(wěn)定。權(quán)利要求1、一種多利培南1.5水合物，其分子式為C15H24N4O6S2·1.5H2O。2、一種如權(quán)利要求1所述的多利培南1.5水合物的結(jié)晶，該結(jié)晶的粉末X線衍射圖中，在衍射角度26=6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87度處有主峰。3、一種如權(quán)利要求1所述的多利培南1.5水合物的結(jié)晶，該結(jié)晶的粉末X線衍射圖中，在衍射角度29=12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08度處有主峰。4、一種如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶的制備方法，該方法包括如下步驟從多利培南的水與有機(jī)溶劑的混合液中析出結(jié)晶，分離該析出結(jié)晶，干燥至含水量為5.6%6.4%，其中，所述的水與有機(jī)溶劑的體積比為1:0.153，該有機(jī)溶劑選自C卜4的低級(jí)醇、丙酮、乙腈和四氫呋喃。5、如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，其是在權(quán)利要求2所述的結(jié)晶作為晶種的條件下進(jìn)行結(jié)晶。6、如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的將結(jié)晶干燥的步驟包括將結(jié)晶在406(TC、010mmHg下干燥24.5小時(shí)。7、一種如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶的制備方法，該方法包括如下步驟從多利培南水溶液中析出結(jié)晶，并將析出的結(jié)晶干燥至含水量為5.6%6.4%。8、如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，其是在權(quán)利要求3所述的結(jié)晶作為晶種的條件下進(jìn)行結(jié)晶。9、如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的將結(jié)晶干燥的步驟包括將結(jié)晶在4060°C、010mmHg下干燥24.5小時(shí)。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了兩種多利培南1.5水合物結(jié)晶，在粉末X線衍射圖中，一種多利培南結(jié)晶在衍射角度2θ＝6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18.07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26.08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87度處有主峰；另一種多利培南結(jié)晶在衍射角度2θ＝12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08度處有主峰。本發(fā)明還公開(kāi)了這兩種結(jié)晶的制備方法。本發(fā)明的結(jié)晶穩(wěn)定性高，溶解性能好；而且其制備方法簡(jiǎn)便可靠，適宜工業(yè)上實(shí)施。文檔編號(hào)A61P31/00GK101100468SQ20061002874公開(kāi)日2008年1月9日申請(qǐng)日期2006年7月7日優(yōu)先權(quán)日2006年7月7日發(fā)明者唐志軍,張慶文,時(shí)惠麟申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院