專利名稱：葶藶子在制備防治心肌肥大和/或心室肥厚藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及中藥葶藶子在制備防治心室重構(gòu)藥物中的用途，具體涉及中藥葶藶子在制備防治心肌肥大(myocardial hypertrophy)和/或心室肥厚(ventricular hypertrophy)藥物中的用途。
背景技術(shù)：
慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF)，是多種病因所致心臟泵血功能降低，不能排出足夠的血液以滿足全身組織器官代謝需要的一種臨床綜合癥，臨床病死率很高。
以往臨床對CHF的治療重點是使用強(qiáng)心甙類正性肌力作用藥物和利尿藥。70年代后對CHF還提倡使用新型非洋地黃類正性肌力作用藥物，主要有磷酸二酯酶抑制劑和β-受體激動劑。目前治療慢性心力衰的長期基本治療藥物有①利尿劑、②洋地黃類藥物如地高辛、③血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，代表藥卡托普利及血管緊張素受體拮抗劑如氯沙坦，④β-受體阻滯劑如普萘洛爾、美托洛爾等四類藥組成。其中利尿劑主要用于消除水腫，減輕心臟負(fù)擔(dān)；洋地黃類藥物主要用于改善血流動力學(xué)癥狀。
有研究對大量的臨床資料總結(jié)發(fā)現(xiàn)，所有加強(qiáng)心肌收縮力、改善血流動力學(xué)類藥物雖然可短期收到一定改善癥狀的效果，但均不能防治心室肥厚，也不能降低患者病死率。長期使用磷酸二酯酶抑制劑和β-受體激動劑，雖能短期改善血流動力學(xué)和心衰癥狀，但反而能增加心衰患者心律失常的發(fā)生率、猝死率及遠(yuǎn)期死亡率。目前強(qiáng)心苷類藥物因其可改善患者的血流動力學(xué)癥狀，仍用于治療心衰。但眾多文獻(xiàn)報道此類藥物對生命的影響是中性，并不延長患者生命。研究實踐表明，有強(qiáng)心作用的化學(xué)藥物很少能抗心室肥厚，強(qiáng)心苷類藥物也不能防治心室肥厚。
80年代后，人們逐漸認(rèn)識到心肌肥大、心室肥厚是心力衰竭的特征，同時也是決定心力衰竭發(fā)病率，病程進(jìn)展和死亡率的因素。心室肥厚常繼發(fā)于高血壓和心肌梗死。心室肥厚通常涉及心室結(jié)構(gòu)的改變，即發(fā)生心室重構(gòu)(remodeling)。心室重構(gòu)包括心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞增殖，膠原增生，同時心臟的順應(yīng)性降低，射血功能也受到明顯影響。隨著心肌肥大、心室肥厚的發(fā)生和發(fā)展，心律失常、心衰、猝死的發(fā)生率提高。因此，心肌細(xì)胞肥大、心室肥厚是CHF的病理核心，使用藥物干預(yù)和逆轉(zhuǎn)心肌肥大、心室肥厚是防治CHF的有效手段。
有研究發(fā)現(xiàn)心肌肥大、心室肥厚與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)，神經(jīng)內(nèi)分泌激素的持續(xù)激活和交感神經(jīng)的持續(xù)興奮有關(guān)。近年臨床上對慢性心衰的治療策略已發(fā)生改變，從短期的改善血液動力學(xué)措施，轉(zhuǎn)為長期的修復(fù)性防治。目的是通過抑制與心肌肥大、心室肥厚相關(guān)的刺激、介導(dǎo)因素，從而改善心肌的生物學(xué)功能，改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。有臨床研究表明，采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β-受體阻滯劑類藥物防治慢性心衰，即使在治療的早期，有些藥物對血流動力學(xué)的改變不明顯，但對心肌仍有長期的生物學(xué)效應(yīng)，可防止或延緩心肌肥大、心室肥厚的發(fā)展。例如β受體阻滯劑，80年代前禁止用于心衰，但大量的實驗和臨床資料證明，這類藥能防止心肌肥大、心室肥厚的發(fā)展并降低心律失常、心衰、猝死的發(fā)生率。美國和歐洲心衰治療指南認(rèn)為所有病情穩(wěn)定的心衰患者均需應(yīng)用β受體阻滯劑，除非有禁忌癥，而且要盡早應(yīng)用，不要等到其它療法無效時再用。同樣，心衰患者除非有禁忌癥或不能耐受，也需無限期使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑。
心衰在中醫(yī)藥古籍中并沒有相應(yīng)的病名，但中醫(yī)藥古籍中對一些病癥的描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心衰的描述極為相似。如“支飲不得息”(《傷寒論》)；“咳嗽上氣，不得臥，或遍身氣腫”(《本草綱目》)；“水始起也，目窠上微腫，如新臥起之狀，其頸脈動，時咳?！忝勀[，腹乃大，其水已成矣?！?《內(nèi)經(jīng)》)。這類似于心衰時出現(xiàn)的呼吸困難、端坐呼吸及水腫、頸靜脈擴(kuò)張。這些描述更多地散在于中醫(yī)的“喘證”、“水腫”之中。中醫(yī)所描述的“喘、不能平臥、水腫、頸脈動”等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心衰的描述極為相似。
受早期西醫(yī)治療心衰的關(guān)鍵為加強(qiáng)心肌收縮力理論的影響，上世紀(jì)五、六十年代，我國在防治心衰的中藥研究中著力于發(fā)掘具有強(qiáng)心苷類正性肌力作用的藥物和有效成分，由此發(fā)現(xiàn)中藥葶藶子具有強(qiáng)心苷樣加強(qiáng)心肌收縮力、改善血流動力學(xué)的作用。有文獻(xiàn)報道，以葶藶子為主的復(fù)方可以改善心衰患者的血流動力學(xué)癥狀。但未見中藥葶藶子具有防治心肌肥大和心室肥厚作用的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供中藥葶藶子在制藥中的新用途，涉及中藥葶藶子在制備防治心室重構(gòu)藥物中的用途，具體涉及葶藶子在制備防治心肌肥大和/或心室肥厚藥物中的用途。
本發(fā)明涉及的中藥葶藶子，味苦、辛，性大寒。最早收載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。具有瀉肺降氣，祛痰平喘，利水消腫的功效。文獻(xiàn)至今僅記載其具有洋地黃類強(qiáng)心苷樣作用，即可用于改善血流動力學(xué)癥狀；未見其有防治心肌肥大、心室肥厚作用的報道。
所涉及的葶藶子屬十字花科植物獨行菜(Lepidium apetalum Willd.)或播娘蒿(Descurainia Sophia(L.)Webb ex prantl)的干燥成熟種子，用其水提物或乙醇提取物或乙酸乙酯提取物。
本領(lǐng)域公認(rèn)，心肌肥大、心室肥厚是由于血流動力學(xué)異常和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂相互作用的結(jié)果。心臟在應(yīng)對多種原因引起的血流動力學(xué)異常時，自主神經(jīng)發(fā)生了一系列的變化。在心室肥厚的發(fā)病機(jī)制中神經(jīng)內(nèi)分泌因素較血流動力學(xué)因素可能更為重要?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)參與心肌肥大心室肥厚的神經(jīng)內(nèi)分泌因子和自分泌/旁分泌因子主要有兒茶酚胺、血管緊張素II(AngII)、血管內(nèi)皮素-1(ET-1)、纖維細(xì)胞生長因子等。已發(fā)現(xiàn)，心臟超負(fù)荷時，局部交感神經(jīng)活性提高，循環(huán)中兒茶酚胺含量明顯增加。血漿腎上腺素濃度與心室肥厚程度呈正相關(guān)。有研究在實驗動物中長期注射亞高劑量的去甲腎上腺素或異丙腎上腺素均可誘發(fā)心肌肥大、心室肥厚。持久的交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)，除通過影響血流動力學(xué)和直接對心臟作用而誘發(fā)或加重心室肥厚外，還引起腎素分泌過多，導(dǎo)致全身及心臟局部組織的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活化，并進(jìn)一步使交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，形成惡性循環(huán)。采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑具有阻斷交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活所形成的惡性循環(huán)作用，其療效已被近年的臨床實踐所肯定。
本發(fā)明采用國內(nèi)外學(xué)術(shù)界已廣泛應(yīng)用的異丙腎上腺素及L-甲狀腺素鈉兩種方法制備小鼠及大鼠的心肌肥大、心室肥厚模型。實驗結(jié)果顯示兩種模型動物都出現(xiàn)全心和左心指數(shù)顯著增加，心肌組織血管緊張素II(AngII)濃度提高等心肌肥大，心室肥厚的特征，進(jìn)行葶藶子干預(yù)實驗，結(jié)果證實，葶藶子可明顯抑制兩種模型動物心肌肥大，心室肥厚。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案施行按本領(lǐng)域公知技術(shù)，小鼠皮下注射(sc)異丙腎上腺素2mg/kg/d，連續(xù)7d，制備心肌肥大、心室肥厚模型；SD大鼠腹腔注射(ip)L-甲狀腺素鈉0.3mg/kg/d，連續(xù)10d，制備心肌肥大、心室肥厚模型，模型動物分別口服葶藶子提取液，卡托普利和飲用水，觀察動物心肌肥厚指數(shù)的變化，用放射免疫分析法測定大鼠左心室心肌組織的血管緊張素II(AngII)和血漿中的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，醛固酮(ALD)濃度的變化。結(jié)果顯示葶藶子可降低血漿cAMP濃度，提示其具有抑制交感神經(jīng)興奮性作用；又可降低心肌組織AngII，和血漿醛固酮濃度，說明葶藶子具有阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活化的作用，與正常組比較，模型組動物心肌肥厚指數(shù)、心肌AngII含量，血漿cAMP，ALD濃度明顯升高，(P＜0.05)；按生藥量計算，葶藶子4～12g/kg口服可使心室肥厚模型動物的心臟指數(shù)、心肌AngII含量、血漿中的cAMP，ALD濃度顯著降低(P＜0.05)。小鼠一次性口服相當(dāng)于生藥葶藶子480g/kg(此劑量約為動物實驗有效量的40～120倍)，觀察14天，未見動物死亡和明顯的中毒反應(yīng)。實驗證實，葶藶子有良好的抗實驗性心肌肥大、心室肥厚作用，且在有效劑量范圍內(nèi)使用安全。臨床每天安全、有效劑量范圍約相當(dāng)于口服生藥3～100g/人，安全范圍大，最大給藥量高于藥物有效量數(shù)十倍。
實驗證實，葶藶子通過抑制導(dǎo)致心肌肥大、心室肥厚的有關(guān)刺激、介導(dǎo)因素，從而改善患者心肌肥大、心室肥厚的癥狀和心肌的生物學(xué)功能。具有防治心肌肥大、心室肥厚的作用以及心室重構(gòu)的作用，可制備防治心肌肥大、心室肥厚的藥物，進(jìn)而可預(yù)防或延緩心衰的發(fā)生、發(fā)展，減少心肌肥大、心室肥厚患者心律失常、心衰、猝死的發(fā)生率。其作用機(jī)制與抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活，及抑制交感神經(jīng)的持續(xù)興奮有關(guān)。
本發(fā)明的有益效果突出體現(xiàn)在中藥葶藶子價廉、易得，具有抗心肌肥大，心室肥厚以及心室重構(gòu)的新作用，未見明顯急性毒性，將其進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用于防治充血性心力衰竭，對于改善心衰患者的生活質(zhì)量，降低心律失常的發(fā)生率、猝死率及遠(yuǎn)期死亡率具有重要意義。
據(jù)統(tǒng)計，心衰的發(fā)病率約為1.0％-1.5％。65歲以上人口的年平均發(fā)病率達(dá)10％左右。盡管在過去10-20年中，對慢性心衰的治療取得了很大進(jìn)步，但CHF患者的5年病死率仍高達(dá)50％。有研究分析認(rèn)為，心衰的預(yù)后與惡性腫瘤一樣，甚至比惡性腫瘤更差。因此，慢性心衰一旦發(fā)展到血流動力學(xué)變化明顯之時，靠強(qiáng)心苷類藥物治療絕非上策。盡早使用具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活，及抑制交感神經(jīng)持續(xù)興奮的藥物尤其是本發(fā)明提供的葶藶子，對防治心肌肥大、心室肥厚，改善心肌的生物學(xué)功能，具有更大的臨床推廣價值。
具體實施例方式
實施例1葶藶子抗異丙腎上腺素致小鼠心室肥厚實驗實驗動物昆明種小鼠，體重20～22g；購于中科院上海實驗動物中心，合格證號SCXK(滬)2002-0010，飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心SPF級實驗室。
藥品和試劑葶藶子(批號050102-5)購自上海養(yǎng)和堂中藥飲片有限公司(經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)生藥教研室鑒定，品種無誤，為播娘蒿DescurainiaSophia(L.)Webb ex prantl的干燥成熟種子，習(xí)稱“南葶藶子”。)；鹽酸異丙腎上腺素注射液(isoprenaline hydrochloride injection)上海禾豐制藥有限公司產(chǎn)品，批號5E20007；酒石酸美托洛爾片，阿斯利康制藥有限公司產(chǎn)品，批號0501027；環(huán)磷酸腺苷(cAMP)試劑盒，產(chǎn)品批號20051122，購自上海中醫(yī)藥大學(xué)；卡托普利(Captopril)上海衡山藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號050102。
葶藶子水煎劑制備取葶藶子200g，用8倍量水煎煮3次，每次微沸30min，合并濾液濃縮備用。動物實驗時用飲用水稀釋至所需濃度。提取物用石油醚、乙酸乙酯脫脂后測得提取物所含總苷約為生藥量的3.5％。
實驗方法選用20～22g小鼠，雄性60只，隨機(jī)分為5組(每組12只)正常對照組，模型組，葶藶子大、小劑量組和美托洛爾組。除正常對照組外，各組連續(xù)7d背部皮下注射異丙腎上腺素2mg/kg/d，每天一次，造成心肌肥厚模型。正常組小鼠背部皮下注射相同體積的生理鹽水，連續(xù)7天。治療組在給予異丙腎上腺素后45min，灌胃給予葶藶子12g/kg.d×7d，6g/kg.d×7d或美托洛爾60mg/kg.d×7d；正常組、模型組灌胃給予相同體積的生理鹽水。于末次給藥后禁食，不禁水12h，然后取血和心肌進(jìn)行各項測定。
小鼠心肌肥厚指數(shù)的測定小鼠稱重，摘眼球取血備用，脫頸椎處死，快速打開胸腔取心臟，用濾紙吸干水分，去除心房組織，沿室壁剪開，分離左、右心室，電子天平準(zhǔn)確稱取左心室重量和全心重量。計算全心重量/體重(HW/BW)比，左心室重量/體重(LVW/BW)比，分別記為全心指數(shù)，左心室指數(shù)。
血漿cAMP含量測定取血，加EDTA溶液50μL抗凝。血液低溫離心機(jī)3000rpm離心10min，取上清液供測定cAMP含量。具體方法按試劑盒說明書進(jìn)行。
實驗結(jié)果小鼠皮下注射異丙腎上腺素2mg/kg/d，連續(xù)7天，造成心肌肥厚模型，表現(xiàn)為左心和全心指數(shù)增加，給予葶藶子使左心和全心指數(shù)下降。
表1是葶藶子對異丙腎上腺素致心室肥厚小鼠心臟指數(shù)的影響(x±SD，n＝12)。
表1

*與模型組比較P＜0.05。
與正常組比較，模型組小鼠血漿cAMP的含量明顯升高。與ISO模型組比較，葶藶子12g/(kg.d)組小鼠血漿cAMP的含量顯著降低。
表2是葶藶子對異丙腎上腺素致心室肥厚小鼠血漿cAMP濃度的影響(x±SD，n＝12)。
表2

*與模型組比較P＜0.05。
與正常組比較，模型組小鼠左心室心肌組織中AngII的含量明顯升高。與ISO模型組比較，葶藶子12g/kg.d；6g/kg.d組小鼠左心室心肌組織AngII的含量顯著降低。
表3是葶藶子對異丙腎上腺素致心室肥厚小鼠心肌AngII含量的影響(x±SD，n＝12)。
表3

*與模型組比較P＜0.05。
用葶藶子的乙醇、乙酸乙酯提取物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)也有減少異丙腎上腺素致小鼠心臟指數(shù)的作用，但作用較弱，用量較大。
實施例2抗L-甲狀腺素鈉致大鼠心室肥厚實驗實驗動物SD種大鼠，雄性，體重220～250g，購于中科院上海實驗動物中心，合格證號SCXK(滬)2002-0010，飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心SPF級動物實驗室。
藥品和試劑葶藶子(批號050102-5)購自上海養(yǎng)和堂中藥飲片有限公司(經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)生藥教研室鑒定，品種無誤，為播娘蒿DescurainiaSophia(L.)Webb ex prantl的干燥成熟種子，習(xí)稱“南葶藶子”。)；L-甲狀腺素鈉(L-Thy)，Sigma公司產(chǎn)品，批號WA1331；卡托普利(Captopril)上海衡山藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號050102；血管緊張素II(AngII)試劑盒，產(chǎn)品批號20051225；醛固酮(ALD)試劑盒，產(chǎn)品批號20051225，均購于北京北方生物技術(shù)研究所。
葶藶子水煎劑制備取葶藶子200g，用8倍量水煎煮3次，每次微沸30min，合并濾液濃縮備用。動物實驗時用飲用水稀釋至所需濃度。提取物用石油醚、乙酸乙酯脫脂后測得提取物所含總苷約為生藥量的3.5％。
實驗方法取L-甲狀腺素鈉，加入5g/L羥甲基纖維素鈉(RnOCH2COONa)液，配成濃度為250mg/L的L-甲狀腺素鈉混懸液備用。
選用220-250g的雄性SD大鼠55只，隨機(jī)分為5組(每組11只)正常對照組，模型組，葶藶子8g/kg，4g/kg組，卡托普利20mg/kg組。除正常對照組動物外，各組動物ip L-甲狀腺素鈉0.3mg/kg/d，每天一次，連續(xù)10天，造成心肌肥厚模型。正常組ip相同體積的生理鹽水，連續(xù)10天。葶藶子治療組在給予L-甲狀腺素鈉的同時灌胃給予葶藶子水煎液8g/kg；4g/kg，連續(xù)灌胃10d；正常組灌胃給予相同體積的生理鹽水；卡托普利組按照每日20mg/kg連續(xù)灌胃給藥10d。于停藥24小時后禁食，不禁水12h，然后取血和心肌進(jìn)行各項分析。
大鼠心肌肥厚指數(shù)的測定大鼠稱體重(BW)后腹主動脈取血?？焖俅蜷_胸腔取心臟，用濾紙吸干水分，冰上操作，去除心房組織，沿室壁剪開，分離左、右心室，電子天平準(zhǔn)確稱量左心室重量(LVW)和全心重量(HW)。計算全心重量/體重(HW/BW)比，左心室重量/體重(HW/BW)比，分別記為全心指數(shù)(HW/BW)，左心指數(shù)(HW/BW)。
血漿ALD含量測定腹主動脈取血，低溫離心機(jī)3000rpm離心10min，取上清液，用放射免疫法測定ALD含量。具體方法按試劑盒說明書進(jìn)行。
心肌組織AngII含量測定取心室組織準(zhǔn)確稱重后迅速剪碎，加入預(yù)冷的生理鹽水進(jìn)行勻漿，制備成2％的組織勻漿液，1000r/min，離心5min，取上清液，用放射免疫法測定左心室AngII的含量。
實驗結(jié)果大鼠腹腔注射L-甲狀腺素鈉，0.3mg/kg.d×10d，模型組左心指數(shù)、全心指數(shù)分別比正常組明顯升高；在腹腔注射L-甲狀腺素鈉的同時用葶藶子8g/kg，4g/kg.d和卡托普利20mg/kg.d灌胃10天后，左心指數(shù)、全心指數(shù)分別比模型組顯著降低(P＜0.05)。
表4是葶藶子對L-甲狀腺素鈉誘發(fā)心室肥厚大鼠心臟指數(shù)的影響(x±SD，n＝11)。
表4

*與模型組比較P＜0.05。
血漿ALD含量測定腹主動脈取血，低溫離心機(jī)3000rpm離心10min，取上清液，用放射免疫法測定ALD含量。具體方法按試劑盒說明書進(jìn)行。
表4顯示大鼠ip L-甲狀腺素鈉0.3mg/kg.d×10d，血漿醛固酮(ALD)顯著升高，同時用葶藶子8g/kg.d，4g/kg.d，卡托普利20mg/kg.d灌胃10天后與模型組比較血漿ALD顯著降低。
表5是葶藶子對L-甲狀腺素鈉誘發(fā)心室肥厚大鼠血漿醛固酮濃度的影響(x±SD，n＝11)。
表5

*P＜0.05vs model group.
心肌組織AngII含量測定取心室組織準(zhǔn)確稱重后迅速剪碎，加入預(yù)冷的生理鹽水進(jìn)行勻漿，制備成2％的組織勻漿液，1000r/min，離心5min，取上清液，用放射免疫法測定左心室AngII的含量。
表6顯示大鼠ip L-甲狀腺素鈉，0.3mg/kg.d×10d，同時口服葶藶子8g/kg.d，4g/kg.d或卡托普利(Captopril)20mg/(kg.d)10天后，與模型組比較左心室心肌組織中AngII含量顯著降低(P＜0.05)。
表6是葶藶子對L-甲狀腺素鈉誘發(fā)心室肥厚大鼠心肌組織中AngII含量的影響(x±SD，n＝11)。
表6

*與模型組比較P＜0.05。
用葶藶子的乙醇、乙酸乙酯提取物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)也有減少L-甲狀腺素鈉致大鼠心臟指數(shù)的作用，但作用較弱，用量較大。
實施例3急性毒性實驗實驗?zāi)康奶剿鬏闼炞右淮涡源髣┝拷o藥對機(jī)體可能產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，以便對該藥的安全性作出合理的評價。
受試藥物制備取葶藶子200g，用8倍量水煎煮3次，每次微沸30min，合并濾液濃縮至12g/ml備用。
動物昆明種小鼠20只，體重18-22g只，雌雄各半，購于中科院上海實驗動物中心，合格證號SCXK(滬)2002-0010，飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心SPF級實驗室。
實驗方法及結(jié)果給藥前禁食(不禁水)12小時。每只動物口服給予0.4ml/10g體重的上述葶藶子濃縮液。灌胃給藥后，動物出現(xiàn)活動減少，但3小時后基本恢復(fù)。1天內(nèi)大便不成型，1天后恢復(fù)正常。給動物以正常飲食、飲水連續(xù)觀察14天未見死亡。給藥后第2天至14天，動物體重、活動、毛色、飲食、精神狀態(tài)良好，14天后解剖未見臟器異常。實驗結(jié)果顯示葶藶子水煎液毒性很小，無法求出LD50。一次性最大安全給藥量為480g/kg，是實驗有效量的40～120倍。葶藶子臨床每天安全、有效劑量范圍約相當(dāng)于口服生藥3～100g/人，因此認(rèn)為該藥臨床應(yīng)用安全。
權(quán)利要求
1.葶藶子在制備防治心室重構(gòu)藥物中的用途。
2.葶藶子在制備防治心肌肥大和/或心室肥厚藥物中的用途。
3.葶藶子在制備防治與心肌肥大和/或心室肥厚相關(guān)的心衰或心律失?；蜮赖乃幬镏械挠猛尽?br> 4.按權(quán)利要求1或2或3的用途，其中所述的葶藶子是十字花科植物獨行菜Lepidium apetalum Willd.及播娘蒿Descurainia Sophia(L.)Webb exprantl的干燥成熟種子及其水提物或乙醇或乙酸乙酯提取物。
5.按權(quán)利要求1的用途，其中所述的葶藶子臨床使用劑量相當(dāng)于生藥3～100g/天/成人口服。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及中藥葶藶子在制備防治心肌肥大和/或心室肥厚以及心室重構(gòu)藥物中的用途。本發(fā)明采用中藥葶藶子對國內(nèi)外學(xué)術(shù)界公認(rèn)的小鼠及大鼠的心肌肥大、心室重構(gòu)模型進(jìn)行干預(yù)，實驗結(jié)果揭示葶藶子可明顯降低模型動物全心和左心指數(shù)，心肌組織血管緊張素Ⅱ濃度，血漿醛固酮(ALD)濃度及血漿cAMP濃度，證實葶藶子具有抑制動物心肌肥大，心室重構(gòu)以及心室重構(gòu)的作用，可制備防治心肌肥大、心室肥厚的藥物，進(jìn)而可預(yù)防或延緩心衰的發(fā)生、發(fā)展，減少心肌肥大、心室肥厚患者心律失常、心衰、猝死的發(fā)生率。
文檔編號A61K131/00GK1895318SQ200610028129
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月26日
發(fā)明者陳長勛, 郭娟, 金若敏, 沈云輝 申請人:上海中醫(yī)藥大學(xué)