專(zhuān)利名稱(chēng)：雙黃連分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，尤其涉及一種雙黃連分散片；此外，本發(fā)明還涉及該雙黃連分散片的制備方法。
背景技術(shù)：
雙黃連制劑系純中藥制劑，其主要成分為金銀花、連翹、黃芩，具有清熱解毒功效，早在70年代初已在中醫(yī)臨床應(yīng)用，在90年代初，其一系列制劑包括粉針劑、水針劑、口服液、氣霧劑、片劑等，獲批準(zhǔn)文號(hào)，但上述劑型還存在某些不足，例如水針劑存在著穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)粉針劑則因技術(shù)要求高，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)上有相當(dāng)難度；這兩種針劑且易產(chǎn)生輸液反應(yīng)，所以限制了它們的使用?？诜撼环€(wěn)定外，還存在成本高、攜帶不便等缺點(diǎn)。沖劑和片劑則有輔料量大，服用量大等缺點(diǎn)。同時(shí)各種制劑均無(wú)與國(guó)際接軌地、可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
分散片是近年來(lái)研制開(kāi)發(fā)的一種優(yōu)良的新劑型，有“固體口服液”之美譽(yù)。其集片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)于一身，并克服了兩者的不足。具有以下特點(diǎn)1)崩解時(shí)間短(要求3min內(nèi)崩解)，分散狀態(tài)佳；2)藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高；3)不良反應(yīng)少；4)服用方便且服用方法多樣，可以直接吞服或在水中分散后與果汁、牛奶并服，尤其適合老、幼和吞咽困難的患者。
傳統(tǒng)的雙黃連制劑由于技術(shù)的局限性及缺少多方面的質(zhì)量可控標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重抑制了其更廣泛使用和更大的市場(chǎng)占有率，也無(wú)法進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)。其主要存在的問(wèn)題有提取工藝粗糙，服用劑量大；傳統(tǒng)工藝中未能有效捕集處方中脂溶性抗病毒活性成分，影響了藥效；制劑工藝落后，導(dǎo)致人體生物利用度低，起效時(shí)間長(zhǎng)。雙黃連用來(lái)治療病毒性感冒，要求必須起效快，作用迅速，所以我們選擇分散片作為研發(fā)劑型，以利于服用，并能達(dá)到快速起效的作用，更好地滿(mǎn)足患者用藥的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是提供一種雙黃連分散片，其起效時(shí)間、退熱時(shí)間更快，療效更好，且便于服用，能更好地滿(mǎn)足醫(yī)療需求。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是提供該雙黃連分散片的制備方法。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種雙黃連分散片，該分散片是由10％～60％的金銀花、10％～80％的連翹、10％～60％的黃芩與藥用輔料制成的，其中藥用輔料為崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、糊精或可壓性淀粉；所述的潤(rùn)滑劑為微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂。
本發(fā)明還提供該雙黃連分散片的制備方法，該方法包括下列步驟
(1)取原料藥∶金銀花∶連翹∶黃芩＝10％～60％∶10％～80％∶10％～60％；
(2)制備黃芩提取物
黃芩切片，加80℃水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08(80℃測(cè))的清膏，于80℃用鹽酸(2mol/L)調(diào)PH值至1.0～2.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧干燥，得黃芩提取物；
(3)制備金銀花與連翹共提取得到的提取物
將金銀花和連翹的混合物料，加10倍量的水，加熱至90℃，提取1～3小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(60℃測(cè))，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至稠膏，真空干燥得提取物；
(4)分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過(guò)60目篩；
(5)壓片用顆粒的制備，采用流化床一步制粒
a)漿液配制處方量1/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物混合均勻溶解于1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻即得；
b)底料配制處方量2/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物及內(nèi)加輔料，所述的內(nèi)加輔料包括崩解劑和填充劑，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖或糊精；
c)控制進(jìn)風(fēng)溫度為45～70℃，物料溫度為35～45℃，進(jìn)料速度10～50g/min；
d)待顆粒制備完畢，加入外加輔料，在流化床中混合均勻，即得壓片用顆粒，所述的外加輔料包括崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，所述的填充劑為微晶纖維素或可壓性淀粉，所述的潤(rùn)滑劑為微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂；
(6)壓片，制得雙黃連分散片。
制備方法優(yōu)選采用超臨界工藝，在步驟(2)和(3)之間還包括以下步驟制備金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物將粉碎后的金銀花和連翹的混合物放入提取罐內(nèi)，控制提取罐壓力為8.0～14.0Mpa，溫度為32～40℃，提取時(shí)間為1～3小時(shí)，從分離罐中收集，得到超臨界提取物；在步驟(3)和(4)之間還包括步驟將該提取物用0.5～2倍重量比的崩解劑吸收(所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉)，并通過(guò)40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉；步驟(5)的d)為待顆粒制備完畢，加入金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉和外加輔料，在流化床中混合均勻，即得壓片用顆粒。
本發(fā)明雙黃連分散片的用量和療程可根據(jù)劑型、患者的年齡、疾病的輕重程度作適當(dāng)調(diào)整，但一般為每日口服3次，每次4片，以7天為一個(gè)療程，可連續(xù)使用2個(gè)療程或更長(zhǎng)時(shí)間。
本發(fā)明具有以下有益效果經(jīng)過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明雙黃連分散片具有抗病毒、鎮(zhèn)痛、抑菌、解熱、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。分散片劑型采用新型的輔料和新穎的制劑技術(shù)，使藥物崩解時(shí)間和有效成分溶出時(shí)間較普通雙黃連片大大縮短。因此，雙黃連分散片與普通雙黃連片比較崩解更快，吸收更好，其臨床出現(xiàn)體溫下降起效時(shí)間和退熱時(shí)間更快，療效更好，且便于服用，能更好地滿(mǎn)足醫(yī)療需求。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的有益效果作進(jìn)一步的闡述
試驗(yàn)例1雙黃連分散片的臨床研究(與雙黃連片對(duì)比)
一、試驗(yàn)?zāi)康?br> 通過(guò)臨床試驗(yàn)的觀察以雙黃連片對(duì)照評(píng)價(jià)雙黃連分散片治療感冒(風(fēng)熱證)的有效性和安全性。有效性觀察主要指標(biāo)是依據(jù)中醫(yī)癥狀的主癥和體征(發(fā)熱、咽痛、咽粘膜充血)的療效，次要指標(biāo)是依據(jù)中醫(yī)癥狀的次癥(鼻塞、流黃濁涕、頭痛、咳嗽、口渴)的療效。安全性觀察指標(biāo)是依據(jù)血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖。
二、試驗(yàn)管理
(一)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、原則
1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型采用平行對(duì)照、分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法。整個(gè)試驗(yàn)將按相同方案在國(guó)內(nèi)四所醫(yī)院的國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)同完成。
2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則
(1)病例數(shù)按II期臨床試驗(yàn)1∶1對(duì)照原則，考慮不超過(guò)20％的退出率，試驗(yàn)組例數(shù)確定為120例，整個(gè)試驗(yàn)共觀察病例240例。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院和上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)醫(yī)院分別承擔(dān)觀察病例60例，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院承擔(dān)觀察病例80例，浙江中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院承擔(dān)觀察病例40例。各中心觀察例數(shù)中試驗(yàn)組與對(duì)照組相等。
(2)隨機(jī)分組方法采用中心分層、區(qū)組隨機(jī)化方法。
隨機(jī)指定試驗(yàn)中心號(hào)按每中心漢語(yǔ)拼音順序排列，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院為01中心(編碼號(hào)1001-1060)，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院為02中心(編碼號(hào)2001-2060，4041-4060)，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)醫(yī)院為03中心(編碼號(hào)3001-3060)，浙江中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為04中心(編碼號(hào)4001-4040)。
(3)對(duì)照對(duì)照藥選用雙黃連片(批準(zhǔn)文號(hào)Z10970096號(hào))。理由本研究為改變劑型，所以與試驗(yàn)藥的原劑型雙黃連片作對(duì)照。雙黃連片由哈藥集團(tuán)中藥四廠生產(chǎn)，為國(guó)家部頒標(biāo)準(zhǔn)的中藥，符合公認(rèn)、有效、安全、可比的原則。
(4)盲法設(shè)計(jì)將試驗(yàn)藥制成與對(duì)照藥的劑型、外觀一致，由申辦者根據(jù)隨機(jī)分配表和雙盲原則生產(chǎn)、包裝、提供。
兩級(jí)盲法設(shè)計(jì)，第一級(jí)為各號(hào)所對(duì)應(yīng)的處理，第二級(jí)為兩處理組所對(duì)應(yīng)的代號(hào)(隨機(jī)指定為A和B)。兩級(jí)盲底分別單獨(dú)密封，各一式兩份，分別存放于臨床試驗(yàn)的組長(zhǎng)單位藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室和申辦者。病例收集結(jié)束數(shù)據(jù)鎖定后進(jìn)行兩級(jí)揭盲，先明確各編號(hào)對(duì)應(yīng)的處理組代號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)分析完成后再明確各代號(hào)對(duì)應(yīng)的處理。
應(yīng)急信件每一編號(hào)的試驗(yàn)藥物均有對(duì)應(yīng)的應(yīng)急信件，應(yīng)急信件內(nèi)裝有該編號(hào)藥物屬何種類(lèi)藥物的紙條。應(yīng)急信件保存于各試驗(yàn)中心主要研究者處。
(二)治療過(guò)程
1、試驗(yàn)用藥名稱(chēng)、規(guī)格和批號(hào)
試驗(yàn)藥物雙黃連分散片，規(guī)格0.55克/片(含生藥7.5克)，每盒0.55克/片×42片。批號(hào)20041201
對(duì)照藥品雙黃連片，規(guī)格0.53克/片(含生藥7.5克)，每盒0.53克/片×42片。批號(hào)20040903
2、試驗(yàn)用藥包裝
(1)將每個(gè)受試者1個(gè)療程所需藥物包裝成1份，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表對(duì)每份藥物統(tǒng)一編號(hào)；
(2)藥品分組試驗(yàn)藥為雙黃連分散片；對(duì)照藥為雙黃連片；
(3)每份包裝內(nèi)含6片/板×7板，每個(gè)小包裝內(nèi)藥物量為3天(36片)+6片之用量；
(4)每個(gè)小包裝及大包裝均需粘貼帶有藥物編號(hào)的標(biāo)簽，標(biāo)簽內(nèi)容(批件文號(hào)、生產(chǎn)批號(hào)、藥物編號(hào)、藥物名稱(chēng)、數(shù)量、功能主治、規(guī)格、服用方法、貯存條件并注有“僅供臨床研究用”字號(hào)及藥物提供單位)。
3、試驗(yàn)用藥隨機(jī)編碼與編盲
申辦者與統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家根據(jù)“臨床研究隨機(jī)化方案”對(duì)試驗(yàn)用藥進(jìn)行隨機(jī)編碼。試驗(yàn)用藥隨機(jī)編碼為受試者唯一識(shí)別碼。每一編碼藥物配一應(yīng)急信件，用于緊急破盲。監(jiān)查員與研究者必須自始至終處于盲態(tài)。
4、服藥方法
試驗(yàn)藥溫開(kāi)水送服，雙黃連分散片0.55克/片×4片，一日3次。室溫、干燥保存。批號(hào)20041201
對(duì)照藥溫開(kāi)水送服，雙黃連片0.53克/片×4片，一日3次。室溫、干燥保存。批號(hào)20040903
連續(xù)服用3天(9次)為一療程，觀察時(shí)間為一療程。臨床研究結(jié)束后，按臨床常規(guī)方法治療。
服藥注意事項(xiàng)服藥期間應(yīng)忌煙、酒及辛辣生冷油膩食物，不宜在服用藥物期間同時(shí)服用其他治療感冒的中成藥。
5、臨床試驗(yàn)的步驟
(1)篩選受試者根據(jù)病例選擇標(biāo)準(zhǔn)篩選受試者。對(duì)符合受試標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)行安全檢測(cè)，內(nèi)容有一般體檢項(xiàng)目(包括體溫、呼吸、心率、血壓等)；血常規(guī)；尿常規(guī)；大便常規(guī)；肝功能(ALT、AST)；腎功能(Scr、BUN)等檢查。
(2)入選治療
1)對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，在治療前對(duì)各項(xiàng)癥狀、體征進(jìn)行記錄，并作與療效評(píng)價(jià)有關(guān)的理化檢查。
①生物學(xué)指標(biāo)性別、年齡、身高、體重、體溫、靜息心率、呼吸、血壓等。
②相關(guān)體征咽粘膜情況。
③中醫(yī)癥狀、舌象及脈象的變化。
④相關(guān)理化檢查胸透。
⑤安全性指標(biāo)血常規(guī)(血紅蛋白、血紅細(xì)胞、白血球計(jì)數(shù)、中性白細(xì)胞比例)，尿常規(guī)(尿蛋白)，糞常規(guī)(紅細(xì)胞)，心電圖、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Scr)。
2)用藥第1天和3天監(jiān)督受試者復(fù)診，并記錄相關(guān)的癥狀、體征。記錄試驗(yàn)藥品的服用情況及合并用藥情況。
3)用藥3天后對(duì)受試者的復(fù)診，除記錄相關(guān)的癥狀、體征及試驗(yàn)用藥品的服用情況及合并用藥情況外，作各項(xiàng)安全性檢測(cè)項(xiàng)目檢查和療效性檢測(cè)項(xiàng)目檢查。
(三)療效與安全性觀察指標(biāo)
1、臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)(疾病的綜合療效)
(1)臨床痊愈治療3天以?xún)?nèi)體溫恢復(fù)正常，感冒癥狀全部消失(積分改善≥95％)。
(2)顯效治療3天以?xún)?nèi)體溫恢復(fù)正常，感冒的大部分癥狀消失(95％＞積分改善≥70％)。
(3)有效治療3天以?xún)?nèi)體溫較以前降低，感冒的主要癥狀部分消失(70％＞積分改善≥30％)。
(4)無(wú)效治療3天以?xún)?nèi)體溫未降或升高，感冒的主要癥狀無(wú)改善(積分改善＜30％)。
2、體溫療效判定標(biāo)準(zhǔn)
(1)痊愈治療24小時(shí)內(nèi)，體溫恢復(fù)正常，且無(wú)反復(fù)。
(2)顯效治療24小時(shí)內(nèi)，體溫降低≥1.00C以上，但未至正常。
(3)有效治療24小時(shí)內(nèi)，體溫降低0.50C-0.90C，但未至正常。
(4)無(wú)效治療24小時(shí)內(nèi)，體溫降低不足0.50C。
3、體溫起效時(shí)間判定標(biāo)準(zhǔn)
(1)起效時(shí)間從首次服藥開(kāi)始到體溫下降0.50C或降至正常所需時(shí)間。
(2)退熱時(shí)間從首次服藥開(kāi)始到體溫下降到正常體溫所需時(shí)間。
4、中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)
(1)臨床痊愈中醫(yī)癥狀記分總分減少≥95％
(2)顯效中醫(yī)癥狀記分總分減少≥70％，但＜95％
(3)有效中醫(yī)癥狀記分總分減少≥30％，但＜70％
(4)無(wú)效中醫(yī)癥狀記分總分減少＜30％
注療效指數(shù)(n)＝[(治療前總積分—治療后總積分)/治療前總積分]×100％。
5、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)分析
對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行治療前后及組間比較分析。
6、安全性觀察不良事件。血常規(guī)(血紅蛋白、血紅細(xì)胞、白血球計(jì)數(shù)、中性白細(xì)胞比例)，尿常規(guī)(尿蛋白)，糞常規(guī)(紅細(xì)胞)，心電圖、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Scr)。
7、安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
1級(jí)安全，無(wú)任何不良反應(yīng)；安全性指標(biāo)檢查無(wú)異常。
2級(jí)比較安全，有輕度不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥，安全性指標(biāo)檢查無(wú)異常。
3級(jí)有安全性問(wèn)題，有中等程度的不良反應(yīng)，或安全性指標(biāo)檢查有輕度異常，做處理后可繼續(xù)給藥。
4級(jí)因嚴(yán)重不良反應(yīng)中止試驗(yàn)；或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。
8、不良事件程度判斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)輕度受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對(duì)受試者康復(fù)無(wú)影響；
(2)中度受試者難以忍受，需要撤藥中止研究或需特殊處理，對(duì)受試者康復(fù)有直接影響；
(3)重度危及受試者生命，致死或致殘，需要立即撤藥或做緊急處理。
(四)統(tǒng)計(jì)分析
1、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)與統(tǒng)計(jì)軟件
試驗(yàn)方案確定后，由統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)人員負(fù)責(zé)與主要研究者協(xié)商制訂統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)。采用SAS6.12軟件統(tǒng)計(jì)。
2、分析數(shù)據(jù)集的選擇
全分析集包括所有隨機(jī)化入組的病例。
PP分析集符合方案中入選排除標(biāo)準(zhǔn)，依從性好并完成整個(gè)試驗(yàn)的病例。因療效不佳而脫落的病例也進(jìn)入PP分析。
本試驗(yàn)的療效指標(biāo)同時(shí)選用全分析集和符合方案集；人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征用全分析集，脫落后的缺失數(shù)據(jù)用LOCF方法估計(jì)。
安全性分析總體為至少使用過(guò)一次試驗(yàn)用藥并有至少一次安全性隨訪記錄的病例。
3、統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容
實(shí)際兩組受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征，依從性，療效分析及安全性分析。
4、統(tǒng)計(jì)分析方法
1)對(duì)于剔除、脫落病例逐一進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。
2)對(duì)于治療前數(shù)據(jù)進(jìn)行描述和兩組間的比較?？杀刃员容^主要采用2檢驗(yàn)或確切概率計(jì)算，t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)。
3)對(duì)于主要療效指標(biāo)的兩組比較用考慮中心效應(yīng)的CMH方法，對(duì)于次要療效指標(biāo)的檢驗(yàn)，如服從正態(tài)分布，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組前后變化值之間比較用成組t檢驗(yàn)；如不服從正態(tài)分布，用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。
4)不良反應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)描述方法，對(duì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用2或Fisher確切概率法。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)主要采用統(tǒng)計(jì)描述分析療前療后之變化情況。必要時(shí)比較療前療后各實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)之均值。
5)以上所有的假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α＝0.05。
三、試驗(yàn)結(jié)果
(一)實(shí)際各組受試者入選數(shù)量及統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的確定
根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，共入組病例240例，其中完成病例226例，脫落病例數(shù)5例，脫落率為2.08％，剔除病例數(shù)9例，剔除率為3.75％。
(二)兩組基線指標(biāo)比較
基線特征的可比性分析基于全分析集，其中試驗(yàn)組120例，對(duì)照組120例。
(1)人口學(xué)特征、生命體征分析兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具可比性。
(2)治療前兩組合并疾病和癥狀的情況和比較兩組合并疾病和癥狀無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具可比性。
(3)治療前兩組中醫(yī)癥狀及體征記分的情況比較兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具可比性。
(三)療效分析
1、體溫變化情況的分析
(1)兩組首次服藥前后體溫變化情況的分析
全分析集、PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示兩組首次服藥后30、60、90、120、150、180分鐘體溫呈逐漸下降。
(2)首次服藥前后各組體溫變化情況的比較
全分析集和PP分析集統(tǒng)計(jì)，結(jié)果提示服藥前與服藥后各體溫觀察點(diǎn)組內(nèi)比較A組、B組均有顯著差異。
(3)服藥后兩組體溫變化的組間比較
全分析集和PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示治療前后兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、組間各時(shí)間點(diǎn)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
(4)兩組體溫下降起效時(shí)間的情況和比較
全分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示A組體溫下降起效時(shí)間為2.5-24小時(shí)，B組為2-23小時(shí)；
PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示A組體溫下降起效時(shí)間為2.5-24小時(shí)，B組為2-20小時(shí)。
(5)兩組退熱時(shí)間的情況和比較
全分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示A組退熱時(shí)間為3-44小時(shí)，B組為2.5-44.5小時(shí)；
PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示A組退熱時(shí)間為3-44小時(shí)，B組為2.75-41小時(shí)。
(6)各組服藥3天中體溫變化情況的比較
服藥3天中組間各時(shí)間點(diǎn)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與首次服藥時(shí)間比較有顯著性差異。
(7)兩組服藥3天中體溫變化情況的組間比較
兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間各時(shí)間點(diǎn)間比較P＜0.0001，有顯著性差異。
(8)兩組體溫療效評(píng)價(jià)的情況和比較
兩組體溫療效的有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
2、治療前后各癥狀體征的變化情況
兩組治療后各癥狀體征的改善情況及比較兩組療后1天、3天各癥狀體征改善情況比較P值＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3、兩組綜合療效評(píng)價(jià)的情況和比較
全分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示有效率A組為95％，B組為94.17％。兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析提示A組為95.65％，B組為97.32％。兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
4、兩組中醫(yī)征候療效評(píng)價(jià)的情況和比較
全分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示有效率A組為95.83％，B組為94.17％；兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示有效率A組為96.52％，B組為97.32％。兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
(四)安全性指標(biāo)及不良事件分析
1、兩組治療前后生命體征指標(biāo)的情況和比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2、體格檢查指標(biāo)治療前后正常和異常情況統(tǒng)計(jì)分析無(wú)療前正常、療后異常者，也未見(jiàn)療前異常、療后異常加重者。
3、兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)
兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的情況和比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
4、不良事件
兩組不良事件發(fā)生率的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
5、安全性評(píng)價(jià)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
(五)依從性評(píng)價(jià)及用藥情況
依從性評(píng)價(jià)雙黃連片組、雙黃連分散片組的依從性均為100％，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
(六)兩組合并用藥情況的比較
兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
四、試驗(yàn)結(jié)論
1、兩組中醫(yī)癥狀、體征的各項(xiàng)指標(biāo)觀察，治療前后有顯著性差異，但組間無(wú)差異。
2、兩組綜合療效結(jié)果
全分析集統(tǒng)計(jì)提示雙黃連片組有效率為95％，雙黃連分散片組有效率為94.17％。
PP分析集統(tǒng)計(jì)提示雙黃連片組有效率為95.65％，雙黃連分散片組有效率為97.32％。
3、中醫(yī)癥候療效結(jié)果
全分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示雙黃連片組有效率為95.83％，雙黃連分散片組有效率為94.17％。
PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示雙黃連片組有效率為96.5％，雙黃連分散片組有效率為97.32％。
4、兩組體溫下降起效時(shí)間
全分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示雙黃連片組為2.5-24小時(shí)，雙黃連分散片組為2-23小時(shí)；
PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示雙黃連片組為2.5-24小時(shí)，雙黃連分散片組為2-20小時(shí)。
5、兩組退熱時(shí)間
全分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示雙黃連片組為3-44小時(shí)，雙黃連分散片組為2.5-44.5小時(shí)；
PP分析集統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示雙黃連片組為3-44小時(shí)，雙黃連分散片組為2.75-41小時(shí)。
6、體溫療效評(píng)價(jià)
全分析集雙黃連片組有效率為82.50％，雙黃連分散片組有效率為86.67％；
PP分析集雙黃連片組有效率為83.48％，雙黃連分散片組有效率為89.29％。
7、不良反應(yīng)分析
雙黃連片組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。雙黃連分散片組出現(xiàn)1例不良反應(yīng)(胃部不適)。
8、安全性評(píng)價(jià)
雙黃連片組的安全性評(píng)價(jià)1級(jí)為(100％)；雙黃連分散片組的安全性評(píng)價(jià)1級(jí)為(98.29％)。
9.結(jié)論
雙黃連分散片處方成分由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成。具有清熱解毒的功效。臨床前主要藥效學(xué)研究證實(shí)，雙黃連分散片具有抗病毒、鎮(zhèn)痛、抑菌、解熱、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。
分散片劑型采用新型的輔料和新穎的制劑技術(shù)，使藥物崩解時(shí)間和有效成分溶出時(shí)間較原片劑大大縮短。因此，分散片與原片劑比較崩解更快，吸收更好，其臨床出現(xiàn)雙黃連分散片組體溫下降起效時(shí)間和退熱時(shí)間都較片劑組快，可能與其改劑型有關(guān)。雙黃連分散片與雙黃連片的不良反應(yīng)發(fā)生率比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上亦無(wú)差異。
試驗(yàn)例2雙黃連分散片的制備工藝及制劑輔料的研究
按處方設(shè)計(jì)，雙黃連分散片每片藥物為超臨界提取物、金銀花和連翹的共提取物、黃芩提取物，一般片劑大小不超過(guò)0.6g，每片輔料空間很小。帶著技術(shù)上要有所突破，成本又不能增加太多等問(wèn)題，我們進(jìn)行了制劑輔料的大量篩選和制粒壓片工藝的不斷優(yōu)化，最終形成生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，應(yīng)用普通片劑生產(chǎn)設(shè)備即可進(jìn)行生產(chǎn)的雙黃連分散片。
其中我們采用了以下幾個(gè)新的技術(shù)和方法
(1)用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等崩解劑吸收超臨界提取物，代替環(huán)糊精包埋，可以減少輔料用量，且不延緩藥物的崩解，從而有效的降低了服用量，并可達(dá)到壓片工藝對(duì)物料流動(dòng)性的要求。
崩解劑的選擇及用量的優(yōu)化試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果
如上表所示，采用崩解劑直接吸收超臨界提取物工藝可提高片劑的分散性，與環(huán)糊精包埋工藝可以減少輔料用量改善壓片用物料的流動(dòng)性，其中以交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為吸收金銀花和連翹共超臨界的提取物的崩解劑效果最佳。
(2)壓片工藝的選擇
比較干粉直接壓片和顆粒壓片兩種工藝，干粉直接壓片的工藝為按處方量將金銀花與連翹的共提取物、黃芩提取物、崩解劑吸收的超臨界提取物干粉與適量輔料混合后直接壓片；顆粒壓片工藝為采用流化床一步制粒，流化床中先放入處方量2/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物及其他輔料作為底料，將處方量1/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物混合均勻溶解于1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻制成漿液作為粘合劑噴入流化床中，控制進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度、進(jìn)料速度等工藝參數(shù)，待顆粒制備完畢，加入金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉和外加輔料，在流化床中混合均勻，進(jìn)行壓片。
兩種工藝的比較如下
流化床一步制粒壓片工藝較干粉直接壓片工藝較為復(fù)雜，但對(duì)于雙黃連分散片的制備，采用該方法可以解決粘沖、裂片等生產(chǎn)問(wèn)題，同時(shí)也能保證片劑的迅速崩解，因此將顆粒壓片作為雙黃連分散片的壓片工藝。
(3)崩解劑的選擇
分散片劑型要求片子在3min中內(nèi)完全崩解，并可分散均勻，因此處方中崩解劑的選擇尤為重要，我們對(duì)眾多的崩解劑進(jìn)行了制劑試驗(yàn)，并選擇出幾種適合制備雙黃連分散片的輔料。
幾種崩解劑在雙黃連分散片制備中對(duì)崩解時(shí)限的影響如下
由上表可知，常規(guī)崩解劑的崩解作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到分散片的要求，而交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉可以滿(mǎn)足分散片的崩解要求。
(4)雙黃連分散片處方的篩選
處方采用崩解劑內(nèi)加和外加的方法，可以使制得的分散片崩解時(shí)限為控制的最低，同時(shí)選擇適當(dāng)?shù)奶畛鋭┖蜐?rùn)滑劑滿(mǎn)足制粒和壓片過(guò)程的順利進(jìn)行，處方篩選的優(yōu)選試驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)下表
以上7種配方均能滿(mǎn)足雙黃連分散片的制備要求。
(5)雙黃連分散片與傳統(tǒng)雙黃連片的比較，見(jiàn)下表
雙黃連分散片崩解時(shí)限為3min以?xún)?nèi)，有效成分黃芩苷溶出度為5min內(nèi)90％溶出，且分散于水中無(wú)沙礫感，通過(guò)臨床試驗(yàn)，證明了其快速起效的特點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)了使雙黃連成分迅速發(fā)揮藥效的目標(biāo)，給廣大患者帶來(lái)福音。
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述
實(shí)施例1 雙黃連分散片中提取物的制備
處方金銀花 1875g
連翹3750g
黃芩1875g
制備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時(shí)，第二，第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.03(80℃測(cè))的清膏，于80℃用鹽酸(2mol/L)調(diào)PH值至1.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧干燥，得黃芩提取物。將金銀花與連翹混合，粉碎成粗粉，在壓力為8.0Mpa，溫度為32℃的條件下進(jìn)行超臨界二氧化碳萃取，萃取時(shí)間1小時(shí)，分離罐內(nèi)收集得到超臨界提取物，備用。將超臨界提取后金銀花和連翹的混合藥渣，加10倍量的水，加熱至90℃，提取1小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(60℃測(cè))，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至稠膏，真空干燥得提取物，備用。
實(shí)施例2 雙黃連分散片中提取物的制備
處方金銀花 750g
連翹2250g
黃芩4500g
制備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時(shí)，第二，第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.08(80℃測(cè))的清膏，于80℃用鹽酸(2mol/L)調(diào)PH值至2.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧干燥，得黃芩提取物。將金銀花與連翹混合，粉碎成粗粉，在壓力為14.0Mpa，溫度為40℃的條件下進(jìn)行超臨界二氧化碳萃取，萃取時(shí)間3小時(shí)，分離罐內(nèi)收集得到超臨界提取物，備用。將超臨界提取后金銀花和連翹的混合藥渣，加10倍量的水，加熱至90℃，提取3小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20(60℃測(cè))，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至稠膏，真空干燥得提取物，備用。
實(shí)施例3 黃連分散片中提取物的制備
處方金銀花750g
連翹 6000g
黃芩 750g
制備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時(shí)，第二，第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.05(80℃測(cè))的清膏，于80℃用鹽酸(2mol/L)調(diào)PH值至1.5，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧干燥，得黃芩提取物。將金銀花與連翹混合，粉碎成粗粉，在壓力為12.0Mpa，溫度為35℃的條件下進(jìn)行超臨界二氧化碳萃取，萃取時(shí)間2小時(shí)，分離罐內(nèi)收集得到超臨界提取物，備用。將超臨界提取后金銀花和連翹的混合藥渣，加10倍量的水，加熱至90℃，提取2小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.17(60℃測(cè))，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至稠膏，真空干燥得提取物，備用。
實(shí)施例4 雙黃連分散片中提取物的制備
處方金銀花 2250g
連翹 750g
黃芩 4500g
制備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時(shí)，第二，第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.03(80℃測(cè))的清膏，于80℃用鹽酸(2mol/L)調(diào)PH值至1.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧干燥，得黃芩提取物。將金銀花和連翹的混合藥材，加10倍量的水，加熱至90℃，提取1小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(60℃測(cè))，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至稠膏，真空干燥得提取物，備用。
實(shí)施例5 雙黃連分散片中提取物的制備
處方金銀花 4500g
連翹 750g
黃芩 2250g
制備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時(shí)，第二，第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.08(80℃測(cè))的清膏，于80℃用鹽酸(2mol/L)調(diào)PH值至2.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧干燥，得黃芩提取物。將金銀花和連翹的混合藥材，加10倍量的水，加熱至90℃，提取3小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20(60℃測(cè))，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至稠膏，真空干燥得提取物，備用。
實(shí)施例6 雙黃連分散片中提取物的制備
處方金銀花 4500g
連翹 2250g
黃芩 750g
制備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時(shí)，第二，第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.05(80℃測(cè))的清膏，于80℃用鹽酸(2mol/L)調(diào)PH值至1.5，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧干燥，得黃芩提取物。將金銀花和連翹的混合藥材，加10倍量的水，加熱至90℃，提取2小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.17(60℃測(cè))，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至稠膏，真空干燥得提取物，備用。
實(shí)施例7 雙黃連分散片成品的制備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物 250g
黃芩提取物 90g
金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物 25g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 90g
微晶纖維素 90g
硬脂酸鎂 5.5g
制備方法
以上三種提取物按實(shí)施例1處方及制備方法制得，其中，金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物用等量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮吸收，并通過(guò)40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉50g，備用；分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過(guò)60目篩，取83g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與45g(處方1/2量)的黃芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩余的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩余的黃芩提取物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮45g、微晶纖維素45g的流化床一步制粒機(jī)，控制進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，物料溫度為35℃，進(jìn)料速度10g/min，待顆粒制備完畢，加入由交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮吸收好的金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂，在流化床中混合均勻，壓片制得雙黃連分散片1000片。
實(shí)施例8 雙黃連分散片成品的制備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物 135g
黃芩提取物 220g
金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物 13g
羧甲基淀粉鈉 45g
乳糖 45g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 45g
微晶纖維素 45g
滑石粉 5.5g
制備方法
以上三種提取物按實(shí)施例2處方及制備方法制得，其中，金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物用0.5倍量(重量比)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮吸收，并通過(guò)40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉19.5g，備用；分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過(guò)60篩，取45g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與110g(處方1/2量)的黃芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩余的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩余的黃芩提取物、羧甲基淀粉鈉、乳糖的流化床一步制粒機(jī)，控制進(jìn)風(fēng)溫度為70℃，物料溫度為45℃，進(jìn)料速度50g/min，待顆粒制備完畢，加入由交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮吸收好的金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、滑石粉，在流化床中混合均勻，壓片制得雙黃連分散片1000片。
實(shí)施例9 雙黃連分散片成品的制備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物304g
黃芩提取物36g
金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物 30g
交聯(lián)羧甲纖維素鈉 150g
乳糖 20g
可壓性淀粉20g
微粉硅膠 5.5g
制備方法
以上三種提取物按實(shí)施例3處方及制備方法制得，其中，金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物用2倍量(重量比)低取代羥丙纖維素吸收，并通過(guò)40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉90g，備用；分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過(guò)60目篩，取100g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與18g(處方1/2量)的黃芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩余的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩余的黃芩提取物、乳糖的流化床一步制粒機(jī)，控制進(jìn)風(fēng)溫度為60℃，物料溫度為40℃，進(jìn)料速度30g/min，待顆粒制備完畢，加入由低取代羥丙纖維素吸收好的金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉、低取代羥丙纖維素、可壓性淀粉、微粉硅膠，在流化床中混合均勻，壓片制得雙黃連分散片1000片。
實(shí)施例10 黃連分散片成品的制備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物135g
黃芩提取物220g
交聯(lián)羧甲纖維素鈉 90g
糊精 45g
微晶纖維素45g
硬脂酸鎂 5.5g
制備方法
以上三種提取物按實(shí)施例4處方及制備方法制得，分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過(guò)60目篩，取45g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與110g(處方1/2量)的黃芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩余的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩余的黃芩提取物、糊精的流化床一步制粒機(jī)，控制進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，物料溫度為35℃，進(jìn)料速度10g/min，待顆粒制備完畢，加入交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂，在流化床中混合均勻，壓片制得雙黃連分散片1000片。
實(shí)施例11 雙黃連分散片成品的制備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物235g
黃芩提取物110g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮90g
微晶纖維素90g
微粉硅膠 5.5g
制備方法
以上三種提取物按實(shí)施例5處方及制備方法制得，分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過(guò)60目篩，取78g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與55g(處方1/2量)的黃芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩余的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩余的黃芩提取物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮45g、微晶纖維素45g的流化床一步制粒機(jī)，控制進(jìn)風(fēng)溫度為70℃，物料溫度為45℃，進(jìn)料速度50g/min，待顆粒制備完畢，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、微粉硅膠，在流化床中混合均勻，壓片制得雙黃連分散片1000片。
實(shí)施例12 雙黃連分散片成品的制備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物 300g
黃芩提取物 36g
羧甲基淀粉鈉90g
微晶纖維素 90g
硬脂酸鎂5.5g
制備方法
以上三種提取物按實(shí)施例6處方及制備方法制得，分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過(guò)60目篩，取100g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與18g(處方1/2量)的黃芩提取物混合后溶于1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩余的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩余的黃芩提取物、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠的流化床一步制粒機(jī)，控制進(jìn)風(fēng)溫度為50℃，物料溫度為40℃，進(jìn)料速度20g/min，待顆粒制備完畢，加入羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂，在流化床中混合均勻，壓片制得雙黃連分散片1000片。
權(quán)利要求
1、一種雙黃連分散片，其特征在于，該分散片是由10％～60％的金銀花、10％～80％的連翹、10％～60％的黃芩與藥用輔料制成的，其中藥用輔料為崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、糊精或可壓性淀粉，所述的潤(rùn)滑劑為微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂。
2.如權(quán)利要求1所述的雙黃連分散片，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
3、一種如權(quán)利要求1所述的雙黃連分散片的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟
(1)取原料藥金銀花∶連翹∶黃芩＝10％～60％∶10％～80％∶10％～60％；
(2)制備黃芩提取物
黃芩切片，加80℃水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.08(80℃測(cè))的清膏，于80℃用鹽酸(2mol/L)調(diào)PH值至1.0～2.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧干燥，得黃芩提取物；
(3)制備金銀花與連翹共提取得到的提取物
將金銀花和連翹的混合物料，加10倍量的水，加熱至90℃，提取1～3小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(60℃測(cè))，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至稠膏，真空干燥得提取物；
(4)分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過(guò)60目篩；
(5)壓片用顆粒的制備，采用流化床一步制粒
a)漿液配制處方量1/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物混合均勻溶解于1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻即得；
b)底料配制處方量2/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物及內(nèi)加輔料；
c)控制進(jìn)風(fēng)溫度為45～70℃，物料溫度為35～45℃，進(jìn)料速度10～50g/min；
d)待顆粒制備完畢，加入外加輔料，在流化床中混合均勻，即得壓片用顆粒；
(6)壓片，制得雙黃連分散片。
4、如權(quán)利要求3所述的雙黃連分散片的制備方法，其特征在于，在步驟(2)和(3)之間還包括以下步驟制備金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物將粉碎后的金銀花和連翹的混合物放入提取罐內(nèi)，控制提取罐壓力為8.0～14.0Mpa，溫度為32～40℃，提取時(shí)間為1～3小時(shí)，從分離罐中收集，得到超臨界提取物；在步驟(3)和(4)之間還包括步驟將該超臨界提取物用0.5～2倍重量比的崩解劑吸收，并通過(guò)40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉；步驟(5)的d)為待顆粒制備完畢，加入金銀花與連翹共超臨界得到的提取物干粉和外加輔料，在流化床中混合均勻，即得壓片用顆粒。
5、如權(quán)利要求3所述的雙黃連分散片的制備方法，其特征在于，步驟(5)的b)中所述的內(nèi)加輔料包括崩解劑和填充劑。
6、如權(quán)利要求3所述的雙黃連分散片的制備方法，其特征在于，步驟(5)的d)中所述的外加輔料包括崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑。
7、如權(quán)利要求4至6任一項(xiàng)所述的雙黃連分散片的制備方法，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
8、如權(quán)利要求5所述的雙黃連分散片的制備方法，其特征在于，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖或糊精。
9、如權(quán)利要求6所述的雙黃連分散片的制備方法，其特征在于，所述的填充劑為微晶纖維素或可壓性淀粉。
10、如權(quán)利要求6所述的雙黃連分散片的制備方法，其特征在于，所述的潤(rùn)滑劑為微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雙黃連分散片，該分散片是由金銀花、連翹、黃芩與藥用輔料制成的，其中藥用輔料采用崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明還公開(kāi)了該雙黃連分散片的制備方法，采用流化床一步制粒壓片工藝。本發(fā)明采用新型的藥用輔料和新穎的制劑技術(shù)，使藥物崩解時(shí)間和有效成分溶出時(shí)間較普通雙黃連片大大縮短，其起效時(shí)間、退熱時(shí)間更快，療效更好，且便于服用，能更好地滿(mǎn)足醫(yī)療需求。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1879706SQ200610026579
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2006年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日
發(fā)明者劉志遠(yuǎn), 阮克鋒, 沈平孃, 陳鼎和, 劉峻, 唐英, 齊春華, 唐華 申請(qǐng)人:上海中藥制藥技術(shù)有限公司