專利名稱：含有美洲大蠊及其乙醇提取物的藥物組合物及新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種美洲大蠊及其乙醇提取物的新用途，具體地說，涉及美洲大蠊及其乙醇提取物外用治療炎癥的新用途，屬于醫(yī)藥領域。
背景技術：
國家藥品監(jiān)督管理局公布的國家藥品標準(2000年12月11日出版)中公開了康復新液是以美洲大蠊Periploneta amjericana干燥蟲體的乙醇提取物制成的溶液，公開了其性狀項、檢查項、含量測定項、功能與主治項及規(guī)格、貯藏等，以及康復新液的質量標準。其功能與主治為通利血脈、養(yǎng)陰生肌。內服用于瘀血阻滯，胃痛出血，胃、十二指腸潰瘍；以及陰虛肺癆，肺結核的輔助治療。外用用于金瘡、外傷、潰瘍、瘺管、燒傷、燙傷、褥瘡之創(chuàng)面。
宮頸糜爛是育齡婦女常見病、多發(fā)病。癥狀表現(xiàn)為白帶增多、腰酸、接觸性出血等，影響正常工作與生活。目前多采用波姆光或微波等治療，取得一定療效，但均存在術后不同程度的陰道排液增加，脫痂期出血，創(chuàng)面愈合時間較長等問題。如微波治療術后，宮頸創(chuàng)面出血、陰道排液、繼發(fā)感染、宮頸狹窄等不良反應較多，需術后56天禁止盆浴、性交及陰道沖洗，給患者生活帶來較大影響。
潰瘍性結腸炎(UC)又稱非特異性潰瘍性結腸炎，是一種病因不明的直腸和結腸炎性疾病，病變主要限于大腸粘膜和粘膜下層，是以腹痛、腹瀉和粘液血性便為主要表現(xiàn)的結直腸性疾病。結腸鏡檢查結合活檢是最可靠的診斷方法。目前，因其病因和確切發(fā)病機制尚未完全闡明，治療方法和效果報道不一，臨床上治療UC，內科仍以SASP(水楊酸偶氮磺胺吡啶)或5-ASA(5-氨基水楊酸)為主，但較大劑量使用SASP時毒副反應明顯，5-ASA昂貴價格，是限制SASP和5-ASA廣泛使用的原因。尚有報道使用錫類散和云南白藥混合灌腸液治療UC雖取得一定臨床療效，但配制方式繁瑣、易污染、患者順從性差。
尖銳濕疣(簡稱CA)是由人乳頭瘤病毒(HPV)通過性接觸而感染的疾病。生殖器的尖銳濕疣通常是無癥狀的，既無疼痛也無痛苦，但當濕疣破潰、糜爛時有瘙癢，且因瘙癢而引起繼發(fā)感染，伴有疼痛。尖銳濕疣常規(guī)治療方法有激光，冷凍局部外用藥、電灼、手術等方法，藥物用于干擾素、胸腺肽、轉移因子等藥物治療，可使疣體快速消失，但不能從根本上解決乳頭瘤病毒復制的難題，致使表面癥狀暫時消失，但體內病毒沒有清除干凈，易愈后復發(fā)。同時術后創(chuàng)面易發(fā)生細菌感染；或發(fā)生輕重不等的糜爛或出血。糜爛表現(xiàn)為無正常表皮，露出濕潤面，基底和邊緣皮膚都為紅色，有多少不等的滲出液。出血可能比較明顯如較大血管損傷，或不十分明顯如少量滲血，包傷口的沙布、內褲及局部有血跡或血痂；甚至發(fā)生水腫等病癥。術后常用高錳酸鉀溶液清清潔創(chuàng)面、涂抹抗生素軟膏等防治，但效果均不理想。
尚未見美洲大蠊或其乙醇提取物關于治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術后尖銳濕疣的相關報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供制備美洲大蠊及其乙醇提取物的的新用途。
本發(fā)明提供了美洲大蠊及其乙醇提取物在制備外用給藥用于治療炎癥的藥物中的用途，其中美洲大蠊乙醇提取物制備所使用的乙醇濃度范圍為75％～95％。
進一步優(yōu)選，美洲大蠊乙醇提取物制備所使用的乙醇濃度范圍為95％。
其中，所述的治療炎癥的藥物是治療宮頸糜爛的藥物，每制劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
所述的治療炎癥的藥物是治療潰瘍性結腸炎的藥物，每制劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
所述的治療炎癥的藥物是治療術后尖銳濕疣的藥物，每制劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
其中，治療上述三種炎癥時，優(yōu)選每制劑單位含有美洲大蠊原生藥材5g。
本發(fā)明所述每制劑單位為應用美洲大蠊乙醇提取物制備而得的制劑的每次使用劑量，即每次使用一制劑單位。每次使用劑量根據(jù)實際情況，如棉球與紗布吸收量，涂抹面積而定。
本發(fā)明美洲大蠊的新用途中美洲大蠊原生藥材有效劑量的確定，是通過美洲大蠊乙醇提取物臨床使用劑量換算而得，根據(jù)實施例1制備的美洲大蠊乙醇提取物可得每10000ml含有美洲大蠊乙醇提取物1000g，即可換算得本發(fā)明美洲大蠊及其乙醇提取物在制備外用治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術后尖銳濕疣時的使用劑量相當于美洲大蠊原生藥材2～10g，優(yōu)選5g。
本發(fā)明還提供了一種治療炎癥的藥物組合物，它是由有效量的美洲大蠊及其乙醇提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
其中，所述藥劑是外用制劑，具體地，包括搽劑、洗劑、軟膏劑、栓劑、噴霧劑、凝膠劑。
可以根據(jù)具體的病癥與患者的需要，選擇美洲大蠊乙醇提取物制備為上述具體劑型應用。如可選擇栓劑置入陰道治療宮頸糜爛，軟膏劑涂抹治療術后尖銳濕疣。
美洲大蠊及其乙醇提取物具有促進血管增生，消除炎性水腫，改善局部微循環(huán)，加速機體病損組織修復；增加機體免疫力，對非特異性免疫功能細胞起活化作用，通過直接吞噬作用來對抗病原物質等功能。本發(fā)明使用美洲大蠊及其乙醇提取物用于治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術后尖銳濕疣，有效減少出血，愈合時間短，價格低廉，療效顯著，無不良反應，為臨床治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術后尖銳濕疣提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換和變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容再做進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明的上述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式
實施例1 本發(fā)明美洲大蠊乙醇提取物的制備將干燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小時后，溫度約在70℃，提取三次，第一次8小時；第二次加水3000g，提取6小時；第三次加水3000g，提取4小時。合并三次提取液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.20(70℃)時，加入95％的乙醇，70℃保溫攪拌30分鐘，靜置12小時，棄去上層油脂，下層藥液過濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分攪拌均勻，濾過，純化水定容至10000ml，即得。
實施例2 本發(fā)明美洲大蠊乙醇提取物的制備將干燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小時后，溫度約在70℃，提取三次，第一次8小時；第二次加水3000g，提取6小時；第三次加水3000g，提取4小時。合并三次提取液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.20(70℃)時，加入75％的乙醇，70℃保溫攪拌30分鐘，靜置12小時，棄去上層油脂，下層藥液過濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分攪拌均勻，濾過，純化水定容至10000ml，即得。
實施例3 本發(fā)明美洲大蠊乙醇提取物的制備將干燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小時后，溫度約在70℃，提取三次，第一次8小時；第二次加水3000g，提取6小時；第三次加水3000g，提取4小時。合并三次提取液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.20(70℃)時，加入85％的乙醇，70℃保溫攪拌30分鐘，靜置12小時，棄去上層油脂，下層藥液過濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分攪拌均勻，濾過，純化水定容至10000ml，即得。
實施例4 本發(fā)明具體制劑的制備1、洗劑實施例1～3制備所得為洗劑。
2、栓劑同實施例1～3方法制備美洲大蠊至濾液回收乙醇，然后濃縮濾液至干膏，加硼砂10g，冰片10g，粉碎、研細；取S-40 500g在水浴上熔化，將研細的干膏細粉加入上述基質中研磨均勻，保溫灌模即可。每粒栓劑約含美洲大蠊原生藥材2～10g。
3、軟膏劑同實施例1～3方法制備美洲大蠊至濾液回收乙醇，然后濃縮濾液至干膏，加硼砂10g，冰片10g，粉碎、研細；取聚乙二醇3350 400g、聚乙二醇400 600g，將兩種聚乙二醇混合，在水浴上加熱至65℃，攪拌至冷凝，即得基質；將研細的干膏細粉加入冷凝的基質中，混合均勻，即可。每克軟膏劑約含美洲大蠊原生藥材2～10g。
以下通過臨床藥效試驗證明美洲大蠊及其乙醇提取物用于治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術后尖銳濕疣的有益效果。
試驗例1 美洲大蠊乙醇提取物治療宮頸糜爛的臨床試驗一、美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治療宮頸糜爛1.1資料2003年9月～2004年4月在門診就診的宮頸糜爛患者98例，均已婚，年齡25～35歲，術前常規(guī)做陰道分泌物檢查，排除急性炎癥，及宮頸刮片排除癌變。
1.2診斷標準根據(jù)文獻[1]診斷分類型。將患者隨機分為治療組50例(實施例1制備所得美洲大蠊乙醇提取物，簡稱實施例1提取物配合波姆光治療)及對照組48例(單純波姆光治療)。
1.3方法采用POME-III波姆光治療儀(大連波姆儀器設備有限公司)治療。治療組常規(guī)波姆光治療后即時陰道填塞實施例1提取物浸泡的有尾棉球一枚(棉球吸收提取物約10～30ml)，保留6h取出，并分別于術后1、2、3、4周重復用藥。對照組波姆光治療同上，術后給予碘伏棉球陰道填塞。隨訪時觀察記錄創(chuàng)面愈合情況和陰道排液、陰道出血情況。術后8周總結。
1.4療效評定標準治愈為宮頸光滑，糜爛面消失；顯效為好轉達1度或糜爛面縮小＞50％；有效為好轉未達1度或糜爛面縮?。?0％；無效為糜爛面無變化或有發(fā)展。
1.5統(tǒng)計學方法采用t檢驗和X2檢驗。
2結果2.1兩組療效的比較術后8周進行療效判定，見表1。治療組在術后第2周宮頸創(chuàng)面即開始有上皮覆蓋，第4周50例宮頸上皮基本修復。對照組宮頸上皮修復相對明顯緩慢，8周時33.33％病例宮頸上皮完全修復。
表1 98例宮頸糜爛療效的比較例(％)

X2檢驗，P＜0.05，差異有顯著性2.2陰道排液量的比較治療組術后陰道排液量明顯減少，無1例多于月經量，排液時間為7～10天，對照組中有5例陰道排液量多于月經量，時間持續(xù)10～20天。
2.3脫痂期出血比較治療組所形成的血痂較薄，易脫落，脫落過程中陰道出血少，無1例超過月經量，平均出血時間6.02±2.14天。對照組有2例出血超過月經量，出血時間平均為11.82±4.31天。經t檢驗，差異有顯著性(P＜0.05)，治療組陰道出血時間明顯縮短。
3討論單純波姆光治療宮頸糜爛，臨床上有一定的療效，但不良反應也較明顯。文獻報道術后陰道排液多，持續(xù)10～15天，脫痂期出血約10～15天，宮頸上皮修復多數(shù)需要6～8周，療程較長[2]?；九c試驗例1中波姆光波對照組相同。應用美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治療，彌補單純波姆光治療的不足。從藥理學角度分析，美洲大蠊乙醇提取物富含多元醇類和多肽(表面細菌生長因子EGF)，能促進表皮細胞生長和肉芽組織增生，改善局部血液循環(huán)，促進創(chuàng)面壞死組織脫落，加速創(chuàng)面修復。治療組治療總有效率92％，高于對照組83.33％(P＜0.05)，宮頸上皮修復快，且血痂易脫落，陰道出血時間短，量少。同時，美洲大蠊乙醇提取物還含粘糖氨酸，能增強巨噬細胞和NK細胞的吞噬能力，分泌類白細胞介素、干擾素、白三烯等物質，消除炎癥水腫。兩組病例均無感染發(fā)生，治療組宮頸水腫反應輕，陰道排液量明顯少于對照組。治療過程中未發(fā)現(xiàn)美洲大蠊乙醇提取物的不良反應。美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治療宮頸糜爛，可提高治療效果，減輕不良反應，且操作簡便，無明顯副反應。
二、美洲大蠊乙醇提取物配合微波治療宮頸糜爛1資料與方法1.1一般資料2004年1月～2004年11月，婦科確診為宮頸糜爛患者共216例。治療前行常規(guī)婦科檢查，排除內外生殖器官急性炎癥，行宮頸刮片排除癌變或其他特異性炎癥，如結核等。隨機分為A組106例，行宮頸局部敷塞實施例1提取物，B組110例，行宮頸微波治療。平均年齡分別為31.5、32.2歲。兩組患者年齡、宮頸糜爛分型、分度比較，無顯著性差異(P＞0.05)。
1.2治療方法A組采用實施例1提取物，用窺陰器暴露宮頸，生理鹽水清洗宮頸及陰道分泌物，滅菌醫(yī)用紗布一塊浸透藥液(紗布約吸收藥液10～30ml)，局部敷塞宮頸，24小時換藥，連用2周。B組采用HBS-B多功能微波手術治療儀(南京華貝電子醫(yī)療設備有限公司)。手術在月經干凈后3～7天進行，術前3天禁性生活；窺陰器暴露宮頸，用生理鹽水清洗宮頸及陰道分泌物，用50～60瓦功率照射宮頸，由內至外環(huán)行均勻照射，超過創(chuàng)面0.5cm，輻射時間以糜爛面變灰白色或微黃色為宜。
1.3療效評定標準治療后3月隨訪判定療效。痊愈為宮頸光滑，糜爛面消失；顯效為糜爛面積縮?。?0％，或II度轉為I度，III度轉為II度，有效為糜爛面積縮?。?0％，明顯縮小但好轉不足I度，或糜爛面積無明顯縮小但顆粒型變?yōu)閱渭冃停蛉轭^型變?yōu)轭w粒型；無效為糜爛面積無變化或有進展。
1.4統(tǒng)計方法采用X2檢驗。
2結果2.1療效結果結果見表2，經X2檢驗兩組療效無顯著性差異(P＞0.05)。
表2 兩組療效結果例

2.2不良反應微波治療術后大部分患者出現(xiàn)少量宮頸創(chuàng)面出血及大量陰道排液，其中15例術后1月內多次出現(xiàn)較大量宮頸創(chuàng)面出血，9例術后出現(xiàn)內外生殖器官急性炎癥，4例術后出現(xiàn)宮頸狹窄。A組治療后未見以上癥狀，也無其他明顯不良反應。
3討論實施例1提取物治療宮頸糜爛和微波治療宮頸糜爛的療效肯定，兩組間療效無顯著差異。微波治療術后，宮頸創(chuàng)面出血、陰道排液、繼發(fā)感染、宮頸狹窄等不良反應較多，且術后56天禁止盆浴、性交及陰道沖洗，給患者生活帶來較大影響。美洲大蠊乙醇提取物治療宮頸糜爛療程短、安全、高效、簡便、無痛苦，患者易接受，易于臨床推廣。
試驗例2 美洲大蠊乙醇提取物保留灌腸治療潰陽性結腸炎1、一般資料40例病患，均經臨床、糞便常規(guī)、結腸檢查確診，其中男28例，女12例；年齡16～70歲，平均45歲；病程最長2年，最短3月。
診斷標準根據(jù)1993年全國慢性非感染性腸道疾病學術研討會制定的潰瘍性結腸炎診斷標準。其中右半結腸炎6例，全結腸炎9例，左半結腸炎25例，按病情程度分類輕度14例，中度19例，重度7例。
2、治療方法患者入院后給予實施例1提取物50ml，0.2％甲硝唑液100ml，地塞米松針5mg，混合成灌腸液并加溫至38℃左右，每晚1次保留灌腸，每次1小時以上。20天為1個療程。若保留效果差，則在灌腸液內加1％普魯卡因液30ml或1％利多卡因液10ml，重度患者同時給予氫化考的松200mg加5％葡萄糖靜滴5-7天。
3、療效標準及結果3.1標準近期治愈癥狀消失，結腸鏡復查粘膜無異常，停藥或僅用維持性藥物，觀察6月無復發(fā)；有效癥狀基本消失，結腸鏡復查見粘膜呈輕度炎癥反應，有充血水腫或部分假息肉形成；無效癥狀及內鏡檢查無改善。
3.2結果根據(jù)臨床癥狀和結腸鏡結果判定，40例中治愈32例，有效5例，無效3例，有效率為92.5％。本試驗患者多數(shù)經過1～2個療程的正規(guī)治療，治療時間最長者為1例重度患者，經過4個療程的治療，癥狀緩解，3例無效者均為重度患者，其中2例因合并出血轉外科手術治療，1例治療1個療程后癥狀無顯著變化轉上級醫(yī)院就診，其中1例患者灌腸20min出現(xiàn)輕度惡心，甲硝唑改為替硝唑，副作用消失，其余患者均無顯著副作用及嚴重并發(fā)癥。病情程度與療效關系見表3。
表3 病情程度與療效關系例

4討論本試驗40例患者均結腸鏡證實，其中左半結腸炎25例，占62.5％，全結腸炎9例，占22.5％，右半結腸炎6例，占15％，該病多累及遠端結腸，因此采用藥物保留灌腸治療，可使藥物直接與病變部位接觸，取得較好療效，且較全身用藥副作用明顯減少。本試驗患者有效率92.5％，僅1例有輕度副作用，因此局部用藥優(yōu)點顯著。本發(fā)明應用美洲大蠊乙醇提取物、甲硝唑加激素保留灌腸，每晚1次，既抑制炎癥和免疫反應，緩解毒性癥狀，又可促進粘膜的修復，取得了較好的療效，且該灌腸液副作用小，安全有效，價格低廉，易于臨床推廣。
試驗例3 美洲大蠊乙醇提取物臨床治療尖銳濕疣1資料與方法1.1病例選擇所有病例均為性病門診患者，經臨床醫(yī)師初步診斷患有尖銳濕疣，并經5％醋酸白實驗證實。單個疣體小于蠶豆(直徑1cm以內)，數(shù)目3個以上者定為觀察病例。完成觀察的62例中，男43例，女19例；年齡22～43歲，平均27.5歲；病程2到5個月。隨機分為治療組30例，對照組32例。兩組在性別、年齡、病程、病損數(shù)目、大小方面均具有可比性。
1.2治療方法所有病例均在局麻下施行高頻電刀手術去除疣體，術后創(chuàng)面處理。治療組術后直接用實施例1提取物涂抹，患者回家后用消毒棉球浸濕實施例1提取物敷于創(chuàng)面(提取物使用量約為50ml～100ml)，每次20min，每日2次，至創(chuàng)面愈合?；颊咭话忝?天復診1次，檢查創(chuàng)面愈合情況。對照組所用藥液為慶大霉素注射液，使用方法同治療組。
2結果治療組平均愈合天數(shù)為6.07±1.55天，對照組平均愈合天數(shù)為9.13±1.72d。兩組在愈合時間上有顯著性差異(P＜0.01)。
3討論美洲大蠊乙醇提取物對尖銳濕疣手術創(chuàng)面有明顯加速愈合的作用，治療組用藥后創(chuàng)面的水腫、滲出明顯較對照組輕。兩組均無繼發(fā)感染。另通過對部分患者的隨訪，還發(fā)現(xiàn)使用美洲大蠊乙醇提取物的尖銳濕疣患者復發(fā)率較對照組略低。
通過試驗證明本發(fā)明應用美洲大蠊乙醇提取物治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術后尖銳濕疣簡便易操作，療效顯著，無不良反應。
參考文獻[1]鄭懷美，婦產科學[M]，第3版北京人民衛(wèi)生出版社，1987，253；[2]劉睦宇、何造雄，奧平栓聯(lián)合波姆儀治療寓頸糜療效觀察[J]，實用婦產科雜志，2002，18(3)313。
權利要求
1.美洲大蠊及其乙醇提取物在制備治療炎癥的藥物中的用途，其特征在于美洲大蠊乙醇提取物制備所使用的乙醇濃度范圍為75％～95％。
2.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于美洲大蠊乙醇提取物制備所使用的乙醇濃度范圍為95％。
3.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于所述的治療炎癥的藥物是治療宮頸糜爛的藥物。
4.根據(jù)權利要求3所述的用途，其特征在于所述的治療宮頸糜爛的藥物每制劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
5.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于所述的治療炎癥的藥物是治療潰瘍性結腸炎的藥物。
6.根據(jù)權利要求5所述的用途，其特征在于所述的治療潰瘍性結腸炎的藥物每制劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
7.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于所述的治療炎癥的藥物是治療術后尖銳濕疣的藥物。
8.根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于所述的治療術后尖銳濕疣的藥物每制劑單位含有美洲大蠊原生藥材2g～10g。
9.一種治療炎癥的藥物組合物，它是由有效量的美洲大蠊及其乙醇提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的治療炎癥的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑是外用制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及美洲大蠊及其乙醇提取物在制備治療炎癥的藥物中的用途，具體地，是治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術后尖銳濕疣的藥物，屬于醫(yī)藥領域。使用美洲大蠊及其乙醇提取物治療上述病癥，可有效減少出血，縮短愈合時間，治療效果顯著，無不良反應，且價格低廉。美洲大蠊及其乙醇提取物為臨床治療宮頸糜爛、潰瘍性結腸炎、術后尖銳濕疣提供了一種新的選擇。
文檔編號A61P17/00GK1943600SQ20061002205
公開日2007年4月11日 申請日期2006年10月17日 優(yōu)先權日2006年10月17日
發(fā)明者耿福能 申請人:耿福能