專利名稱：G蛋白偶聯(lián)受體(gpr116)激動劑及其用于治療肥胖癥和糖尿病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療肥胖癥例如作為飽足調(diào)節(jié)劑以及用于治療糖尿病的GPR116激動劑。


發(fā)明內(nèi)容
式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽是GPR116激動劑，并可用于預(yù)防或治療肥胖癥和用于治療糖尿病

具體實施例方式 本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中A和B之一是氮，而另一個是CR1； W和Y獨(dú)立地是鍵，非支鏈或支鏈C1-3亞烷基，或非支鏈或支鏈C2-3亞烯基； X選自CH2、O、S、CH(OH)、CH(鹵素)、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)、C(O)CH2C(O)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(O)NR2、S(O)和S(O)2； G是CHR3、N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亞烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4、N-S(O)2R4、N-C(O)R4或N-P(O)(O-Ph)2；或者N-雜環(huán)基或N-雜芳基，該兩個中的任一個均可任選被一個或兩個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素的基團(tuán)取代； R1是氫、鹵素、氰基、C(O)NH2、C1-4烷基、SO2C1-4烷基、SOC1-4烷基或SC1-4烷基； R2是氫或C1-4烷基； R3是C3-6烷基； R4是C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其中任一個均可任選被一個或多個鹵素原子、NR5R55、OR5、C(O)OR5、OC(O)R5或氰基取代，并可含有被O或S替代的CH2基團(tuán)；或者C3-7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-4亞烷基C3-7環(huán)烷基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基雜環(huán)基或C1-4亞烷基雜芳基，其中任一個均可被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、SO2Me、NO2或C(O)OR5的取代基取代； R5和R55獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或者R5和R55一起可以形成5或6元雜環(huán)； R6是氫、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙炔基、C(O)NR7R77或C1-4亞烷基S(O)f； R7和R77獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或者R7和R77一起可以形成5或6元雜環(huán)； R8是氫、鹵素、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基； R11是氫或羥基； d是0、1、2或3； e是1、2、3、4或5； 條件是d+e是2、3、4或5；且 f是0、1或2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中A和B之一是氮，而另一個是CR1； W和Y獨(dú)立地是鍵、C1-3亞烷基或C2-3亞烯基； X選自CH2、O、S、CO、CO2、COS、SCO、COCH2S、COCH2CO、OCO、CONR2、SO和SO2； G是CHR3、NCOOR4或NCONR4R5； R1是氫、鹵素、氰基或C1-4烷基； R2是C1-4烷基； R3是C3-6烷基； R4是任選被一個或多個氟原子或氰基取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、CF3、硝基、氰基或CO2C1-4烷基取代的C3-7環(huán)烷基或芳基；且 R5是氫或C1-4烷基。
式(I)的化合物的分子量優(yōu)選小于800，更優(yōu)選小于600，更優(yōu)選小于500。
A優(yōu)選是氮。
B優(yōu)選是CR1。
在本發(fā)明的某些實施方案中，-W-X-Y-代表長度為2-6個原子的鏈。-W-X-Y-優(yōu)選代表4或5個原子的鏈。
當(dāng)W是C2-3亞烯基時，雙鍵處的立體化學(xué)優(yōu)選是(E)。
X優(yōu)選是CH2、O或NR5。
G基團(tuán)的實例包括CHR3、N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亞烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4和N-雜芳基。G優(yōu)選是N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亞烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4、N-雜環(huán)基、N-雜芳基、N-S(O)2R4、N-C(O)R4或N-P(O)(O-Ph)2；特別是N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亞烷基-C(O)OR4、N-雜芳基、N-S(O)2R4或N-C(O)R4；特別地N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-雜芳基、N-S(O)2R4或N-C(O)R4。更優(yōu)選地，G是N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5或N-雜芳基。最優(yōu)選地，G是NCOOR4。當(dāng)G是N-雜芳基時，該雜芳基環(huán)優(yōu)選是嘧啶基或吡啶基，特別是嘧啶基，例如嘧啶-2-基。
R1基團(tuán)的實例包括氫、CN、鹵素如氯或溴以及C1-4烷基。R1優(yōu)選是氯、C1-4烷基、氫或氰基，例如R1是C1-4烷基、氫或氰基，特別是甲基。
R2優(yōu)選是C1-4烷基。R2的實例包括甲基。
R3基團(tuán)的實例包括戊基。
R4基團(tuán)的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、丁炔基、環(huán)丁基、戊基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、三氟乙基、三氯乙基、苯基、甲氧基苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、萘基、氯芐基、甲基硫烷基乙基-和四氫呋喃甲基-。
優(yōu)選地，R4代表任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其可以含有被O或S替代的CH2基團(tuán)；或C3-7環(huán)烷基、芳基或C1-4烷基C3-7x環(huán)烷基，其中任一個均可被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4x氟烷基、OR5、CN、NR5R55、NO2或C(O)OC1-4烷基的取代基取代。更優(yōu)選地，R4代表任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其可以含有被O或S替代的CH2基團(tuán)；或者C3-7環(huán)烷基或芳基，該兩個中的任一個均可被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、NO2或C(O)OC1-4烷基的取代基取代。最優(yōu)選地，R4基團(tuán)是任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C3-5烷基，其可以含有被O或S替代的CH2基團(tuán)；或者任選被C1-4烷基取代的C3-5環(huán)烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，由R4代表的基團(tuán)是未取代的。
R5基團(tuán)的實例包括氫和甲基。
優(yōu)選地，R6是氫、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙炔基或C1-4亞烷基S(O)f。更優(yōu)選地，R6是氫、甲基或鹵素，特別是氫或甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，d+e是2、3或4。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，d和e各自代表1。在本發(fā)明的更優(yōu)選方案中，d和e各自代表2。
獨(dú)立的R7和R77基團(tuán)的實例包括氫和甲基、特別是氫。其中R7和R77在一起的雜環(huán)基團(tuán)的實例是哌啶。
R8優(yōu)選是氫或鹵素如氟。在一個實施方案中，R8是氫。
優(yōu)選地，R11代表氫。
當(dāng)B代表氮時，合適地，X不代表C(O)NR2。
當(dāng)-W-X-Y-代表-NHC0-4烷基-時，合適地，R4是C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其中任一個均可被一個或多個鹵素原子、NR5R55、OR5、C(O)OR5、OC(O)R5或氰基取代，并且其可以含有被O或S替代的CH2基團(tuán)；或者C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、C1-4亞烷基C3-7環(huán)烷基或C1-4亞烷基雜環(huán)基，其中任一個均可任選被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、SO2Me、NO2或C(O)OR5的取代基取代。
當(dāng)X代表C(O)NR2時，優(yōu)選地，W不是鍵，或者Y是鍵或含有使X與雜環(huán)相連的至少兩個碳原子。
雖然以上單獨(dú)對每個變量一般性地列出了各變量優(yōu)選的基團(tuán)，但是本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括其中式(I)中幾個或每個變量選自各變量的優(yōu)選的，更優(yōu)選的或特別列出的基團(tuán)的化合物。因此，本發(fā)明意在包括優(yōu)選的，更優(yōu)選的和特別列出的基團(tuán)的全部組合。
可以提及的本發(fā)明的特定化合物是實施例中包括的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。
如本文所使用的，若非另外說明，“烷基”以及其它具有前綴“alk”的基團(tuán)如烯基、炔基等是指可以是直鏈或支鏈碳鏈或它們的組合。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等?！跋┗焙汀叭不钡刃g(shù)語包括具有至少一個不飽和碳碳鍵的碳鏈。
術(shù)語“氟烷基”包括被一個或多個氟原子取代的烷基，如CH2F、CHF2和CF3。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指不含雜原子的碳環(huán)，包括單環(huán)和二環(huán)的飽和和部分飽和的碳環(huán)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。部分飽和的環(huán)烷基的實例包括環(huán)己烯和茚滿。環(huán)烷基基團(tuán)通常將總共含有3-10個(例如3-6或8-10個)環(huán)碳原子。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基，特別是苯基。
若非另外說明，術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”包括4至10元單環(huán)和二環(huán)飽和環(huán)，例如4至7元單環(huán)飽和環(huán)，含有多達(dá)3個選自N、O和S的雜原子。雜環(huán)的實例包括氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)辛烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫雜環(huán)庚烷、硫雜環(huán)辛烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、[1，3]二噁烷、噁唑烷、哌嗪等。雜環(huán)的其它實例包括含硫環(huán)的氧化形式。因此，四氫噻吩1-氧化物、四氫噻吩1，1-二氧化物、四氫噻喃1-氧化物和四氫噻喃1，1-二氧化物也被認(rèn)為是雜環(huán)。
若非另外說明，術(shù)語“雜芳基”包括單環(huán)和二環(huán)5至10元例如單環(huán)5或6元雜芳基環(huán)，其含有達(dá)到4個選自N、O和S的雜原子。該雜芳環(huán)的實例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。二環(huán)雜芳基包括二環(huán)雜芳族基，其中5或6元雜芳基環(huán)與苯基或另一雜芳基稠合。該二環(huán)雜芳環(huán)的實例是苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉和嘌呤。
本文描述的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，并因此可能產(chǎn)生非對映體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對映體及它們的外消旋混合物、它們的基本純的拆分對映體、所有可能的幾何異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。顯示以上式(I)而沒有某些位置的確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式(I)的所有的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。此外，還包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的特定的立體異構(gòu)體。在用于制備這些化合物的合成方法中，或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)方法中，這些方法的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。
除非另外特別說明，當(dāng)存在式(I)的化合物的互變異構(gòu)體時，則本發(fā)明包括任何可能的互變異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。
當(dāng)式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽以溶劑合物或多晶型物形式存在時，本發(fā)明包括任何可能的溶劑合物和多晶型物。只要溶劑是藥理學(xué)可接受的，則對形成溶劑合物的溶劑類型沒有特別限制。例如，可以使用水、乙醇、丙醇或丙酮等。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指從藥學(xué)可接受的無毒堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物是酸性時，其相應(yīng)的鹽可以從藥學(xué)可接受的無毒堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿方便地制備。衍生于這些無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(一價和二價)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生于藥學(xué)可接受的有機(jī)無毒堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺以及環(huán)胺和取代胺如天然取代胺和合成取代胺的鹽。可以形成鹽的其它藥學(xué)可接受的有機(jī)無毒堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N’，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性時，其相應(yīng)的鹽可以從藥學(xué)可接受的無毒酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸方便地制備。這些酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。
由于式(I)的化合物意在用于藥學(xué)應(yīng)用，因此優(yōu)選它們以基本純的形式，例如至少60％純，更合適為至少75％純，特別是至少98％純(％是基于重量比重量計)的形式。
式(I)的化合物可以如下制備，其中R6、R8、A、B、d、e、W、X、Y和G如上所述定義，對于其中R11為氫的化合物在以下路線中例示。
其中X是CO2、COS或CONR2的式(I)的化合物的制備可以通過使用該縮合反應(yīng)常用的試劑如EDCI(Pottorf，R.S.；Szeto，P.In Handbookof Reagents for Organic SynthesisActivating Agents and ProtectingGroups；Pearson，A.J.，Roush，W.R.，Eds.；WileyChichester，1999；pp186-188)使適當(dāng)?shù)乃?II)與醇、硫醇或胺(III)縮合來進(jìn)行，如路線1所示，其中E是O、S或NR2。所述酸(II)和醇、硫醇和胺(III)可商購獲得或使用已知技術(shù)容易地制備。
路線1
其中X是SCO或OCO的式(I)的化合物可通過使用使用該反應(yīng)常用的試劑如EDCI(Pottorf，R.S.；Szeto，P.In Handbook of Reagents forOrganic SynthesisActivating Agents and Protecting Groups；Pearson，A.J.，Roush，W.R.，Eds.；WileyChichester，1999；pp 186-188)使適當(dāng)?shù)牧虼蓟虼?IV)與適當(dāng)?shù)乃?V)縮合來制備，如路線2所示，其中E是S或O。所述醇和硫醇(IV)以及酸(V)可商購獲得或使用已知技術(shù)容易地制備。
路線2
其中X是S或O的式(I)的化合物可以通過用適當(dāng)?shù)耐榛u或磺酸酯(VI)使適當(dāng)?shù)牧虼蓟虼?IV)烷基化來制備，如路線3所示，其中E是S或O，而LG是氯、溴、碘、烷基磺酸酯或芳烴磺酸酯(arenesulfonate)。該反應(yīng)通常使用堿例如叔丁醇鉀進(jìn)行(Hall，S.E.等，J.Med.Chem.1989，32，974-984)。所述醇和硫醇(IV)以及烷基鹵或磺酸酯(VI)可商購獲得或使用已知技術(shù)容易地制備。其中X是SO或SO2的式(I)的化合物可以通過用例如mCPBA氧化(Fyfe，M.C.T.等，International Patent PublicationWO 04/72031)從其中X是S的式(I)的化合物容易地獲得。
路線3
其中W是C2-3亞烯基的式(I)的化合物可以通過適當(dāng)?shù)溺l鹽(VII)與適當(dāng)?shù)娜?VIII)之間的維悌希反應(yīng)來制備，如路線4所示，其中m是1或2，n是0或1，條件是m+n＜3?；蛘撸瑢τ诼肪€4中所述的方法，其中W是C2-3亞烯基的式(I)的化合物可以通過適當(dāng)?shù)娜?IX)與適當(dāng)?shù)溺l鹽(X)之間的維悌希反應(yīng)來制備，如路線5所示，其中q是0或1，r是1或2，條件是q+r＜3。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A例如NaOMe或LiHMDS存在下進(jìn)行(March，J.Advanced Organic Chemistry，4th edn.；WileyNewYork，1992；pp 956-963)。所述鏻鹽(VII)和(X)以及醛(VIII)和(IX)可商購獲得或使用已知技術(shù)容易地制備。其中W是C2-3亞烷基的式(I)的化合物可以通過使用例如碳鈀作為催化劑的氫化反應(yīng)從其中W是C2-3亞烯基的式(I)的化合物容易的制備。
路線4
路線5
其中W是鍵，X是S或O，且A是N或其中R1是CN的C-R1的式(I)的化合物可以通過適當(dāng)?shù)碾s芳基鹵(XI)與適當(dāng)?shù)拇蓟蛄虼?III)的縮合反應(yīng)來制備，如路線6所示，其中Hal代表鹵素，而E是S或O。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A系統(tǒng)例如氫氧化鉀和碳酸鉀存在下在三(3，6-二氧雜庚基)胺存在下進(jìn)行(Ballesteros，P.；Claramunt，R.M.；Elguero，J.Tetrahedron 1987，43，2557-2564)。所述雜芳基鹵(XI)和醇/硫醇(III)可商購獲得或使用已知技術(shù)容易地制備。
路線6
其中G是NC(O)OR4、NC(O)NR4R5、NC(O)R4或N-C(O)C(O)OR4的式(I)的化合物可以經(jīng)路線7所述的路線制備，其中式(XII)的胺與式(XIII)的酰氯縮合，其中A是O、NR5、鍵或C(O)O。該反應(yīng)在合適的堿如三乙胺存在下進(jìn)行(Picard，F(xiàn).等，J.Med.Chem.2002，45，3406-3417)。其中G是NCONR4R5，而R5是氫的式(I)的化合物還可以通過使胺(XII)與合適的異氰酸酯O＝C＝N-R4反應(yīng)來制備(Boswell，R.F.，Jr.等，J.Med.Chem.1974，17，1000-1008)。其中G是N-C1-4亞烷基-C(O)OR4的式(I)的化合物可以通過用適當(dāng)?shù)摩?鹵代酯使胺(XII)烷基化來制備(Rooney，C.S等，J.Med.Chem.1983，26，700-714)。胺(XII)通常衍生于其N-叔丁氧羰基前體，該前體通過路線1-6中所述的路線之一通過用酸例如三氟乙酸脫保護(hù)來制備(Fyf，M.C.T.等，國際專利申請WO04/72031)。
路線7
其中G是N-雜芳基的式(I)的化合物可以通過胺(XII)與式(XIV)的雜芳基氯的縮合反應(yīng)來制備，如路線8所例示(Barillari，C.等，Eur.J.Org.Chem.2001，4737-4741；Birch，A.M.等，J.Med.Chem.1999，42，3342-3355)。
路線8
其中R1是CN的式(I)的化合物可以通過賴塞爾特反應(yīng)從相應(yīng)的未取代吡啶來制備(Fife，W.K.J.Org.Chem.1983，48，1375-1377)。相似的反應(yīng)可用于制備其中R1是鹵素的化合物(Walters，M.A.；Shay，J.J.Tetrahedron Lett.1995，36，7575-7578)。其中R1是鹵素的化合物可以通過過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R1是C1-4烷基的化合物(Furstner，A.等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，13856-13863)。
其它的式(I)的化合物可以通過與上述方案相似的方案或本身已知的方法制備。
制備式(I)的化合物的更多細(xì)節(jié)見實施例。
式(I)的化合物可以單獨(dú)制備或作為包含至少2個，例如5-1000個式(I)的化合物，更優(yōu)選10-100個式(I)的化合物的化合物庫來制備?；衔飵炜梢酝ㄟ^使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的操作，使用溶液或固相化學(xué)，通過組合性“分配混合(split and mix)”方法或者通過多平行合成法來制備。
在式(I)的化合物的合成中，中間化合物中的不穩(wěn)定官能團(tuán)例如羥基、羧基和氨基可以被保護(hù)。保護(hù)基可以在式(I)的化合物的合成中的任何階段除去，或者可以存在于最終的式(I)的化合物上。各種不穩(wěn)定官能團(tuán)可以被保護(hù)的方法和所得的被保護(hù)的衍生物的裂解方法的綜合討論在例如Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，(1991)Wiley-Interscience，New York，2nd edition中給出。
任何新的中間體，例如上述的中間體，可以用于式(I)的化合物的合成，因此也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如式(XII)的化合物
其中基團(tuán)A、B、W、X、Y、d、e、R6和R8如以上對式(I)的化合物的定義。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式(XII)的化合物，其中基團(tuán)R6和R8代表氫，d和e各自代表2，而基團(tuán)A、B、W、X和Y如以上對式(Ia)的化合物的定義。
如上所述，式(I)的化合物可用作GPR116激動劑，例如用于治療和/或預(yù)防肥胖癥和糖尿病。對于該應(yīng)用，式(I)的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用作藥物。
本發(fā)明還提供含有式(I)的化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
優(yōu)選地，所述組合物由藥學(xué)可接受的載體和無毒的治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽組成。
此外，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其通過調(diào)節(jié)GPR116用于治療疾病，例如通過調(diào)節(jié)飽足使得預(yù)防或治療肥胖癥，或者用于治療糖尿病，所述組合物包含藥學(xué)可接受的載體和無毒的治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
所述藥物組合物可以任選包含其它治療成分或輔劑。該組合物包括適合于口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，但是在任何情況下最合適的途徑取決于具體的個體、給予活性成分治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。所述藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，并可通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。
實際中，可以根據(jù)常規(guī)的藥物復(fù)合技術(shù)，將式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以作為活性成分與藥學(xué)載體充分混合。所述載體可以為各種形式，這取決于期望給藥例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))給藥的制劑的形式。
因此，所述藥物組合物可以作為適合于口服給藥的個別單元例如各自含有預(yù)定量的活性成分的膠囊劑、扁膠囊劑或片劑提供。此外，該組合物還可以作為散劑、顆粒劑、溶液劑、水成液中的混懸劑、非水成液、水包油型乳劑或油包水型乳劑提供。除了上述的常見劑型之外，式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可以通過控釋方式和/或遞送裝置給藥。所述組合物可以通過任何藥學(xué)方法來制備。一般地，這些方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種必要成分的載體混合的步驟。一般地，通過將活性成分與液體載體或微細(xì)的固體載體或兩者均勻、充分地混合來制備該組合物。然后可將產(chǎn)物方便地成型為所期望的形式。
式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可以與一種或多種其它的治療活性化合物一起包含于藥物組合物中。
使用的藥學(xué)載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 在制備用于口服劑型的組合物中，可以使用任何方便的藥物基質(zhì)。例如，可以將水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等用于形成口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑；而可以將載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等用于形成口服固體制劑，例如散劑、膠囊劑和片劑。由于方便給藥，片劑和膠囊劑是優(yōu)選的口服劑型單元，其中使用固體藥學(xué)載體。任選地，通過標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)將片劑包衣。
包含本發(fā)明組合物的片劑可以通過任選與一種或多種附加成分或輔劑一起壓制或模壓來制備。壓片可以通過將自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分在合適的機(jī)器中壓制來制備，所述活性成分任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。模壓片可以通過在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物模壓來制備。每一片劑優(yōu)選含有約0.05mg至約5g的活性成分，每一扁囊劑或膠囊劑優(yōu)選含有約0.05mg至約5g的活性成分。
例如，欲用于口服給予人的制劑可以含有約0.5mg至約5g的與合適和方便量的載體材料復(fù)合的活性劑，該載體材料的量可以為組合物總量的約5至約95％。單元劑量一般將含有約1mg至約2g的活性成分，典型地為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg的活性成分。
適合于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以制成于水中的活性化合物的溶液或懸浮液。可以包含合適的表面活性劑例如羥丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇和在油中的它們的混合物中制備分散體。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適合于注射用的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。此外，所述組合物可以是用于臨時制備這些無菌注射液或分散體的無菌粉末的形式。在所有的情況下，最終的注射形式必需是無菌的，且必須是容易用注射器注射的有效的流體。所述藥物組合物在生產(chǎn)和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，因此優(yōu)選應(yīng)該防腐的以抗微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油和它們的適當(dāng)混合物的溶劑或分散介質(zhì)。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適合于局部應(yīng)用的形式，例如氣霧劑、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉等。此外，所述組合物可以是適合用于經(jīng)皮裝置的形式。直接可以使用式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽通過常規(guī)加工方法制備。可以用式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，通過常規(guī)的加工方法制備這些制劑。例如，乳膏或軟膏可以通過將親水材料和水與約5重量％至約10重量％的化合物混合在一起而產(chǎn)生具有期望稠度的乳膏或軟膏來制備的。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適合于直腸給藥的形式，其中載體是固體。優(yōu)選該混合物形成單元劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領(lǐng)域常用的其它材料。栓劑可以通過首先將該組合物與軟化或熔化的載體混合，然后在模子中冷卻并和成形而方便地制備。
除了上述載體成分之外，上述藥物制劑還可以適當(dāng)?shù)匕环N或多種其它的載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可以包含其它輔劑以使該制劑與欲接受者的血液等滲。含有式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽的組合物還可以制成粉末或液體濃縮物的形式。
一般地，0.01mg/kg體重/日至約150mg/kg體重/日或者約0.5mg/日/患者至約7g/日/患者的等級劑量水平用于治療上述病癥。例如，可以通過給予約0.01至50mg化合物/kg體重/日或約0.5mg至約3.5g化合物/日/患者有效地治療肥胖癥。
但是，應(yīng)該理解，對于任何特定患者的特定劑量水平將取決于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合和進(jìn)行治療的特定的疾病的嚴(yán)重程度。
式(I)的化合物可用于治療其中GPR116起作用的疾病或病癥。
因此，本發(fā)明還提供一種用于治療其中GPR116起作用的疾病或病癥的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。其中GPR116起作用的疾病或病癥包括肥胖癥和糖尿病。在本申請中，治療肥胖癥意在包括對諸如肥胖癥和其它與食物攝入過度相關(guān)的飲食紊亂以及糖尿病(包括I型和II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素耐受以及糖尿病并發(fā)癥如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、心血管并發(fā)癥和血脂紊亂)等的疾病或病癥的治療，所述肥胖癥和其它與食物攝入過度相關(guān)的飲食紊亂等疾病和病癥例如通過降低食欲和體重、維持體重下降和預(yù)防反彈來治療。還意在包括對攝入的脂肪敏感性異常病導(dǎo)致功能性消化不良的患者的治療。本發(fā)明的化合物還可用于治療代謝性疾病如代謝綜合征(綜合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平和高血壓。
本發(fā)明還提供一種用于調(diào)節(jié)飽足的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還提供一種用于治療肥胖癥的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還提供一種用于治療糖尿病，包括1型和2型糖尿病，特別是2型糖尿病的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還包括一種用于治療代謝綜合征(綜合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于治療以上定義的病癥。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療以上定義的病癥的藥物中的用途。
在本發(fā)明的方法中，術(shù)語“治療“包括治療性和預(yù)防性治療。
式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以單獨(dú)給藥或與一種或多種其它治療活性化合物組合給藥。所述其它治療活性化合物可以用于治療與式(I)的化合物相同的或不同的疾病或病癥。所述治療活性化合物可以同時、依次或單獨(dú)給藥。
式(I)的化合物可以與其它用于治療肥胖癥和/或糖尿病的活性化合物一起給予，所述活性化物例如胰島素和胰島素類似物、胃脂肪酶抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、磺酰脲及其類似物、雙胍類、α2激動劑、格列酮類、PPAR-γ激動劑、混合PPAR-α/γ激動劑、RXR激動劑、脂肪酸氧化抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、β-激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、降脂藥、糖原磷酸化酶抑制劑、抗肥胖劑如胰脂肪酶抑制劑、MCH-I拮抗劑和CB-1拮抗劑(或反向激動劑)、胰淀粉樣多肽(amylin)拮抗劑、脂氧合酶抑制劑、somostatin類似物、葡糖激酶激活劑、胰高血糖素拮抗劑、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激動劑、PTP1B抑制劑、糖異生抑制劑、antilypolitic劑、GSK抑制劑、甘丙肽(galanin)受體激動劑、厭食劑、CCK受體激動劑、瘦素、5-羥色胺能/多巴胺能抗肥胖藥、再攝取抑制劑如西布曲明、CRF拮抗劑、CRF結(jié)合蛋白、擬甲狀腺素化合物、醛糖還原酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、NHE-1抑制劑或山梨糖醇脫氫酶抑制劑。
包括給予式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽以及至少一種其它抗肥胖藥的組合治療代表本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明還提供一種用于治療哺乳動物如人的肥胖癥的方法，其包括給予有此需要的哺乳動物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其它抗肥胖藥。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其它抗肥胖藥用于治療肥胖癥的用途。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于與其它抗肥胖藥組合的藥物中的用途。
式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及另外的一種或多種抗肥胖藥可組合給藥或者依次或單獨(dú)給藥。
組合給藥包括給予包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及另外的抗肥胖藥的制劑，或者同時或單獨(dú)給予各活性劑的不同制劑。如果式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其它抗肥胖藥的藥理學(xué)特征允許，則可優(yōu)選兩種活性劑組合給藥。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其它抗肥胖藥在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其它抗肥胖藥和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明還包括該組合物在上述方法中的用途。
特別地，GPR116激動劑與中樞作用的抗肥胖藥組合使用。
用于本發(fā)明這一方面的組合治療的其它抗肥胖藥優(yōu)選是CB-1調(diào)節(jié)劑，如CB-1拮抗劑或反向激動劑。CB-1調(diào)節(jié)劑的實例包括SR141716(重組)和SLV-319((4S)-(-)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲酰胺)；以及EP576357、EP656354、WO03/018060、WO 03/020217、WO 03/020314、WO 03/026647、WO03/026648、WO 03/027076、WO 03/040105、WO 03/051850、WO03/051851、WO 03/053431、WO 03/063781、WO 03/075660、WO03/077847、WO 03/078413、WO 03/082190、WO 03/082191、WO03/082833、WO 03/084930、WO 03/084943、WO 03/086288、WO03/087037、WO 03/088968、WO 04/012671、WO 04/013120、WO04/026301、WO 04/029204、WO 04/034968、WO 04/035566、WO04/037823、WO 04/052864、WO 04/058145、WO 04/058255、WO04/060870、WO 04/060888、WO 04/069837、WO 04/069837、WO04/072076、WO 04/072077、WO 04/078261和WO 04/108728中公開的化合物以及其中公開的參考文獻(xiàn)。
其中已表明GPR116起作用的其它疾病或病癥包括WO 00/50562和US 6,468,756中公開的那些疾病或病癥，例如心血管病癥、高血壓、呼吸病癥、妊娠異常、胃腸道病癥、免疫病癥、肌肉骨骼病癥、抑郁、恐怖癥、焦慮癥、情緒病癥和阿爾茨海默氏病。
本說明書中引用的所有出版物包括但不限于專利和專利申請均引入本文作為參考，如同特別和單個地指出每個單個出版物以其全部所示引入本文作為參考一樣。
現(xiàn)在將參考以下實施例描述本發(fā)明，這些實施例僅為例示的目的，而不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。
實施例 材料和方法 若非另外說明，在SiO2(40-63目)上進(jìn)行柱色譜。LCMS數(shù)據(jù)如下獲得Atlantis 3μ C18柱(3.0×20.0mm，流速＝0.85mL/min)，用含0.1％HCO2H的H2O-CH3CN溶液洗脫6分鐘，在220nm處進(jìn)行UV檢測。梯度信息0.0-0.3min 100％H2O；0.3-4.25min漸增至10％H2O-90％CH3CN；4.25-4.4min漸增至100％CH3CN；4.4-4.9min在100％CH3CN下保持；4.9-6.0min回至100％H2O。使用正(ES+)或負(fù)(ES-)離子模式的電噴霧離子化源獲得質(zhì)譜。瓊斯試劑根據(jù)Meinwald J.等，Org Synthesis，Coil.Vol.V，866所述方法制備。
縮寫和首字母縮寫詞Ac乙?；?；Boc叔丁氧羰基；t-Bu叔丁基；18C618-冠-6；DIPEAN，N-二異丙基乙胺；DMAP4-(二甲氨基)吡啶；DMFN，N-二甲基甲酰胺；EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；Et乙基；HOBt1-羥基苯并三唑；IH異己烷；mCPBA3-氯過氧苯甲酸；Me甲基；Ph苯基；RP-HPLC反相高效液相色譜；RT保留時間；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃。以下化合物的合成已在其它文獻(xiàn)中描述4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯Piotrowski，D.W.等，WO 04/013137；4-(3-溴丙基)吡啶氫溴酸鹽Elpern R.等，J.Am.Chem.Soc.1957，79，1951-1954；3-(2-氰基吡啶-4-基)丙基乙酸酯Ornstein，P.L.等J.Med.Chem.1991，34，90-97；4-巰基哌啶-1-羧酸叔丁酯Bru-Magniez，N.等，美國專利5,317,025；4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯Cain，G.A.等，美國專利5,252,586；4-甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯Hiscock，S.D.等，WO 03/049737；4-(2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯Piotrowski，D.W.等，WO 04/013137；4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯Keenan，R.M.等，J.Med.Chem.1999，42，545-559；4-戊基環(huán)己烷羧酸酰胺Obikawa，T.；Ikukawa，S.，JP 03133963；吡啶-4-基甲基膦酸二乙酯Hutchison A.J.等，J.Med.Chem.，1989，32，2171-2178；2-(4-吡啶基)乙硫醇Hayashi，H.；Hayashi，K.，美國專利6,720,426；3-吡啶-4-基丙-1-硫醇Burgess，D.M.；Bayer，H.O.，J.Org.Chem.1963，28，2283-2288；三苯基吡啶-4-基甲基溴化鏻Carsky，P.等，Liebigs Ann.1980，291-304。所有其它化合物都可從商業(yè)來源獲得。
制備14-巰基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
將N-叔丁氧羰基-4-(4-甲苯磺酰氧基甲基)哌啶(240mg，0.65mmol)和硫脲(99mg，1.30mmol)在EtOH(1mL)中的攪拌溶液在溫和回流下加熱16小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，得到4-甲脒基硫烷基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的甲苯磺酸鹽m/z(ES+)＝274.0[M+H]+。在攪拌下，將該鹽(250mg，0.56mmol)在H2O(1mL)和濃NH3水溶液(2mL)中的溶液加熱至100℃，保持20分鐘。冷卻后，將混合物在Et2O(30mL)和H2O(10mL)之間分配。用2M HCl和飽和NaHCO3水溶液將水相的pH值調(diào)至7。將有機(jī)相用1M NaOH(15mL)萃取，然后用2M HCl將含水萃取液中和至pH7。渾濁混合物用Et2O(50mL)萃取，然后將有機(jī)萃取液用鹽水(10mL)洗滌，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物δH(CDCl3)1.05-1.20(m，2H)，1.35(t，1H)，1.48(s，9H)，1.50-1.60(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，4.05-4.25(m，2H)。
制備24-(2-甲基氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將MeNH2(1.41mL 2.0M THF溶液，2.82mmol)加入4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(639mg，2.81mmol)在無水PhMe(2mL)中的攪拌溶液中。30分鐘后，將溶液真空濃縮，然后加入無水THF(2mL)和無水MeOH(2mL)。用NaBH4(128mg，3.38mmol)處理攪拌溶液。3小時后，減壓除去溶劑，將殘余物在EtOAc(25mL)和H2O(20mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物δH(CDCl3)1.00-1.10(m，2H)，1.35-1.45(m，10H)，1.50-1.65(m，4H)，2.39(s，3H)，2.50-2.70(m，4H)，3.90-4.10(m，2H)。
制備34-(3-羥基丙基)吡啶-2-腈
將K2CO3(1.67g，12.1mmol)在H2O(30mL)中的溶液加入3-(2-氰基吡啶-4-基)丙基乙酸酯(4.94g，24.2mmol)在MeOH(130mL)中的攪拌溶液中。25分鐘后，減壓除去甲醇，然后將水相用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到殘余物，將殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，1∶3)純化，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝163.1[M+H]+。
制備4[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代丙基]三苯基溴化鏻
將4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(320mg，1.0mmol)和PPh3(267mg，1.0mmol)在無水THF(10mL)中的溶液在攪拌下加熱回流3小時。減壓下除去溶劑，然后將殘余物溶于MeCN-PhMe溶液中。真空蒸發(fā)溶劑得到固體，將固體用Et2O研磨。濾出固體，用更多Et2O洗滌得到標(biāo)題化合物δH(CD3CN)1.00-1.10(m，2H)，1.20-1.30(m，1H)，1.46(s，9H)，1.50-1.57(m，2H)，2.65-2.80(m，4H)，3.95-4.05(m，2H)，5.03(d，2H)，7.70-7.80(m，12H)，7.85-7.95(m，3H)。
制備54-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶
在2分鐘內(nèi)將TFA(10mL)加入4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例53，1.13g，3.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中。在20℃下1小時后，將混合物減壓濃縮，將殘余物溶于EtOAc(180mL)中。溶液用1M NaOH(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。用EtOAc(5mL)吸收殘余物，并通過硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝219.2[M+H]+。
制備6叔丁基甲基氨基甲酰氯
將無水吡啶(162μL，2.0mmol)加入劇烈攪拌的三光氣(208mg，0.7mmol)在無水二氯甲烷(5mL)中的溶液中。加入叔丁基甲胺(240μL，2.0mmol)，然后將混合物在20℃下攪拌3天。在20℃/230mmHg下除去二氯甲烷，然后加入Et2O(20mL)。過濾除去沉淀固體，然后在20℃/250mmHg下蒸發(fā)Et2O，得到標(biāo)題化合物δH(CDCl3)1.45(s，9H)，3.15(s，3H)。
使用與實施例59相似的方法從相應(yīng)的醇制備表1中列出的化合物。
表1
制備10(2-甲基吡啶-4-基甲基)三苯基氯化鏻
在10分鐘內(nèi)將亞硫酰氯(13.64mL，187mmol)緩慢加入(2-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.314g，10.68mmol)在無水二氯甲烷(60mL)中的攪拌溶液中。暖至室溫并再攪拌1.5小時后，加入甲苯(50mL)，然后加入足量飽和Na2CO3水溶液，使水相pH為10。分離含水組分，進(jìn)一步用甲苯(2×30mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，加入碘化鈉(200mg)和三苯膦(8.40g，32.0mmol)，并將溶劑的體積減少至10mL。將攪拌溶液在60℃下加熱48小時，冷卻，過濾收集固體。用乙醚(10mL)洗滌并空氣干燥，得到標(biāo)題鏻鹽δH(DMSO)2.26(s，3H)，5.20(d，2H)，6.70(s，1H)，6.82(d，1H)，7.70-7.79(m，12H)，7.91-7.94(m，3H)，8.30(d，1H)。
制備112-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯
將4-羥基-4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.86mmol)在二氯甲烷(60mL)中的攪拌溶液在冰浴上冷卻，加入Dess-Martin-Periodinane(1.8g，4.24mmol)。1小時后，用乙醚(120mL)稀釋反應(yīng)混合物，用2M NaOH水溶液(70mL)洗滌。水相用乙醚(60mL)萃取，將合并的有機(jī)相用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc 3∶2)純化，得到標(biāo)題化合物δH(CDCl3)1.48(s，9H)，1.48-1.62(m，2H)，1.62-1.77(m，3H)，1.91-2.08(m，3H)，3.35(m，2H)，3.56(m，2H)，5.51(d，1H)。
實施例14-(3-吡啶-4-基丙基硫烷基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將在無水二氯甲烷(3mL)中的1-(叔丁氧羰基)六氫異煙酸(90mg，390μmol)和EDCI(94mg，490μmol)混合物攪拌30分鐘，然后用在無水二氯甲烷(1mL)中的DMAP(8mg，65μmol)和3-吡啶-4-基丙-1-硫醇(50mg，326μmol)溶液處理。20小時后，將反應(yīng)混合物濃縮至約1mL，然后加入Et2O(2mL)。將溶劑從所得膠漿中潷出，對膠漿進(jìn)行色譜(Et2O)，得到標(biāo)題化合物RT＝3.49min；m/z(ES+)＝365.0[M+H]+。
通過使用與實施例1中描述的方案相似的方案并使硫醇或醇與適當(dāng)?shù)乃峥s合來制備表2中所示的化合物。
表2

實施例20(E)-4-[甲基(3-吡啶-4-基丙烯?；?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將(E)-3-吡啶-4-基丙烯酸(100mg，671μmol)、EDCI(133mg，671μmol)、HOBt(91mg，671μmol)、Net3X(94μL，671μmol)和無水二氯甲烷(3mL)的混合物攪拌20分鐘，然后用1-叔丁氧羰基-4-甲基氨基哌啶(131mg，610μmol)處理。3天后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(2mL)稀釋，然后用水(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)水溶液和鹽水(10mL)洗滌。將二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物RT＝2.81min；m/z(ES+)＝346.2[M+H]+。
使用與實施例20中描述的方案相似的方案使適當(dāng)?shù)乃崤c胺縮合制備表3中所示的化合物。
表3
實施例264-(2-吡啶-4-基乙基硫烷基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用t-BuOK(63mg，0.56mmol)處理在無水THF(2mL)中的2-(4-吡啶基)乙硫醇(213mg，1.53mmol)攪拌溶液。加入4-甲磺酰氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.51mmol)，然后將混合物在20℃下攪拌1小時，然后回流加熱。18小時后，將反應(yīng)物冷卻至20℃，用Et2O(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。過濾，蒸發(fā)溶劑，進(jìn)行柱色譜(EtOAc)，得到標(biāo)題化合物RT＝2.92min；m/z(ES+)＝337.1[M+H]+。
如實施例26所例示，使用含吡啶的硫醇或醇與適當(dāng)?shù)暮哙さ募谆撬狨ミM(jìn)行的t-BuOK介導(dǎo)的烷基化來制備表4中所示的化合物。
表4

實施例404-(3-吡啶-4-丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將固體t-BuOK(153mg，1.36mmol)一次性加入4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(143mg，712μmol)在無水THF(6mL)中的溶液中，然后加入4-(3-溴丙基)吡啶氫溴酸鹽(200mg，712μmol)和四正丁基碘化銨(26mg，71μmol)。攪拌24小時后，用EtOAc(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。除去溶劑，將殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，5∶1至4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝1.89min；m/z(ES+)＝321.3[M+H]+。
實施例414-[3-(吡啶-4-氧基)丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將4-氯吡啶鹽酸鹽(0.75g，5.0mmol)加入粉末KOH(1.12g，20.0mmol)和K2CO3(0.69g，5.0mmol)在無水PhMe(50mL)中的攪拌懸浮液中。10分鐘后，加入4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.83g，7.5mmol)和三(3，6-二氧雜庚基)胺(160μL，0.5mmol)，然后將反應(yīng)物加熱至120℃，保持20小時。冷卻至室溫后，用水(2×15mL)和鹽水(20mL)洗滌反應(yīng)混合物，然后干燥(MgSO4)。過濾，蒸發(fā)溶劑，進(jìn)行柱色譜(IH-EtOAc，7∶3至1∶4)，得到標(biāo)題化合物RT＝2.82min；m/z(ES+)＝321.2[M+H]+。
實施例424-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用與實施例41所述相似的條件使4-氯甲基吡啶與4-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物RT＝1.99min；m/z(ES+)＝321.3[M+H]+。
實施例434-(2-氧代-2-吡啶-4-基乙基硫烷基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將t-BuOK(44mg，400μmol)加入4-巰基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(制備1，50mg，216μmol)和2-溴-1-吡啶-4-基乙酮?dú)滗逅猁}(121mg，432μmol)在無水二噁烷(3mL)中的攪拌溶液中。16小時后，用EtOAc(70mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌。干燥(MgSO4)后，過濾有機(jī)相，濃縮，并經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.72min；m/z(ES+)＝351.2[M+H]+。
實施例44和454-(3-吡啶-4-基丙烷-1-磺?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(3-吡啶-4-基丙烷-1-亞磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將mCPBA(224mg，65％純，842μmol)加入4-(3-吡啶-4-基丙基硫烷基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例30，189mg，562μmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中。2.5小時后，加入飽和碳酸鈉水溶液(5mL)終止反應(yīng)物反應(yīng)。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，然后將殘余物經(jīng)柱色譜純化。先使用MeOH-EtOAc(1∶19)洗脫標(biāo)題砜RT＝2.37min；m/z(ES+)＝369.1[M+H]+。用THF洗脫標(biāo)題亞砜，并進(jìn)一步經(jīng)RP-HPLC純化RT＝2.32min；m/z(ES+)＝353.1[M+H]+。
使用與實施例44和45中示例的方案從適當(dāng)?shù)牧蛎阎苽浔?中所示的化合物。
表5
實施例51(E)-4-(2-氧代-4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將在無水MeOH(3mL)中的NaOMe溶液(85μL，25重量％的MeOH溶液，372μmol)在25分鐘內(nèi)逐滴加入4-吡啶甲醛(43mg，401μmol)和[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代丙基]三苯基溴化鏻(制備4，200mg，343μmol)在無水DMF(7mL)中的混合物中。將混合物攪拌23.5小時，減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在EtOAc(50mL)和H2O(25mL)之間分配。水相用EtOAc(25mL)萃取，然后將合并的有機(jī)層用水(20mL)洗滌并干燥(MgSO4)。過濾，蒸發(fā)溶劑，并經(jīng)RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.01min；m/z(ES+)＝331.2[M+H]+。
實施例52和53(E)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(Z)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將K2CO3(1mg，1.05mmol)和18C6(6mg，23μmool)加入4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.04mmol)和三苯基吡啶-4-基甲基溴化鏻(452mg，1.04mmol)在無水二氯甲烷(8mL)中的攪拌溶液中。20小時后，加入另外的K2CO3(23mg，0.17mmol)，繼續(xù)攪拌3小時。將混合物在二氯甲烷(25mL)和H2O(10mL)之間分配。有機(jī)相用水(10mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。過濾，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)RP-HPLC純化，得到標(biāo)題(E)-化合物δH(CDCl3)1.10-1.20(m，2H)，1.40-1.50(m，12H)，1.70-1.80(m，2H)，2.30-2.35(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，4.05-4.20(br，2H)，6.37(d，1H)，6.45-6.55(m，1H)，7.21(d，2H)，8.55(d，2H)；RT＝3.04min；以及(Z)-化合物δH(CDCl3)1.05-1.15(m，2H)，1.35-1.45(m，HH)，1.60-1.80(m，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，4.00-4.20(br，2H)，5.80-5.90(m，1H)，6.39(d，1H)，7.20(d，2H)，8.60(d，2H)；RT＝3.11min。
使用與實施例52和53中示例的方案通過維悌希反應(yīng)制備表6中所示的化合物。
表6

實施例564-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用Pd(30mg，10％碳載鈀，28μmol)在EtOAc(1mL)中的漿狀物處理(Z)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例53，78mg，246μmol)在EtOAc(4mL)中的攪拌溶液，然后置于氫氣氛中。4小時后，將反應(yīng)混合物濾過硅藻土濾墊(celite pad)，用EtOAc(3×10mL)洗滌。將合并的EtOAc溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物RT＝3.02min；m/z(ES+)＝319.3[M+H]+。
實施例574-(3-吡啶-4-基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用以上實施例56中所述的方案，將(Z)-4-(3-吡啶-4-基烯丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例55)還原，得到標(biāo)題化合物RT＝2.86min；m/z(ES+)＝305.2[M+H]+。
實施例584-(2-甲基-3-吡啶-4-基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用氫化鈉(40mg，在油中的60％分散體，1mmol)處理吡啶-4-基甲基膦酸二乙酯(229mg，1mmol)在無水THF(4mL)中的溶液。10分鐘后，加入4-(2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(241mg，1mmol)在無水THF(2mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后在70℃下攪拌3小時。冷卻后，將反應(yīng)物傾入水(10mL)中，并用EtOAc(2×40mL)萃取。將有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，2∶1)純化，得到(E)-和(Z)-(4-(2-甲基-3-吡啶-4-基烯丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物RT＝2.07min；m/z(ES+)＝317.4[M+H]+。使用實施例56中所述的方法，將該烯烴混合物的溶液還原，得到標(biāo)題化合物RT＝2.26min；m/z(ES+)＝319.4[M+H]+。
實施例59(E)-4-[4-(2-氰基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將(E)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例52，101mg，318μmol)和mCPBA(78mg，70％純，318μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液在20℃下攪拌3小時。加入另外的mCPBA(12mg，70％純，49μmol)，然后將混合物再攪拌45分鐘，然后經(jīng)柱色譜(EtOAc，然后THF)純化，得到(E)-4-[4-(1-氧基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯m/z(ES+)＝333.2[M+H]+。將該N-氧化物(106mg，318μmol)、Me3SiCN(170μL，1275μmol)和NEt3(90μL，644μmol)的混合物在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾、濃縮并經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，9∶1至4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝4.26min；m/z(ES+)＝683.5[2M+H]+。
使用實施例59中所述的方案制備表7中列出的化合物。
表7

實施例634-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酰胺
將叔丁基異氰酸酯(9μL，75μmol)加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制備5，15mg，68μumol)在無水DMF(0.5mL)中的攪拌溶液中。18小時后，減壓除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc(2mL)中。將EtOAc溶液濾過硅膠短柱，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物RT＝2.64min；m/z(ES+)＝318.3[M+H]+。
實施例644-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁基甲酰胺
將4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制備5，40mg，183μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入叔丁基甲基氨基甲酰氯(制備6，55mg，368μmol)中。加入DIPEA(70μL，400μmol)，然后將混合物在20℃下攪拌16小時。減壓除去溶劑，將殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，1∶1)純化兩次，得到標(biāo)題化合物RT＝2.90min；m/z(ES+)＝332.3[M+H]+。
實施例654-(4-吡啶-4-基-丁基)哌啶-1-羧酸2，2，2-三氯乙酯
將2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(13μL，95μmol)在無水二氯甲烷(0.2ml)中的溶液加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制備5，22mg，100μmol)和吡啶(8.5μL，105μmol)在無水二氯甲烷(1ml)中的攪拌溶液中。在室溫下攪拌18小時后，用Et2O(7mL)稀釋反應(yīng)混合物并用2M NaOH(2mL)水溶液和水(2mL)洗滌。然后用1M HCl(5mL)水溶液萃取乙醚溶液，并用飽和碳酸鈉水溶液將水相堿化至pH9。所得混合物用Et2O(15mL)萃取，然后將其干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物RT＝2.38min；m/z(ES+)＝393.2[M+H]+。
使用與實施例65中描述的方案相似的方案從適當(dāng)?shù)穆燃姿狨ブ苽浔?中所示的化合物。
表8


實施例884-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸間甲苯酯
在氬氣下，將三光氣溶液(1.5mL，0.0407M溶液，在THF中，61μmol)加入2-甲基苯酚(19.8mg，183μmol)中，然后加入于無水THF(0.5mL)中的NEt3(51μL，366μmol)。攪拌0.5小時后，精確地將1.0mL所得混合物加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制備5，20mg，91.5μmol)在無水THF(1.0mL)中的攪拌溶液中。0.5小時后，用EtOAc(12mL)稀釋反應(yīng)物，用水(4mL)和鹽水(4mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)柱色譜(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.14min；m/z(ES+)＝353.2[M+H]+。
根據(jù)實施例88中描述的方法合成表9中所示的化合物。
表9
實施例952-[4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-基]丙酸乙酯
將2-溴丙酸乙酯在無水二氯甲烷(1mL)中的溶液加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制備5，20mg，91.5μmol)和NEt3(19μL，140μmol)在無水二氯甲烷(1.0mL)中的攪拌溶液中。18小時后，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝1.77min；m/z(ES+)＝319.2[M+H]+。
使用與實施例95中描述的方案相似的方案制備表10中所列的化合物。
表10
實施例98氧代-[4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-基]乙酸甲酯
用純物質(zhì)氯氧代乙酸甲酯(31μL，335μmol)處理4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制備5，70mg，320μmol)和NEt3(89μL，640μmol)在無水二氯甲烷(3.0mL)中的攪拌溶液。5分鐘后，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝2.24min；m/z(ES+)＝305.1[M+H]+。
實施例992-[4-(4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-基]嘧啶
將4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制備5，20mg，91.5μmol)、2-溴嘧啶(17.5mg，110μmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(30μL，200μmol)在1，4-二噁烷(0.4mL)中的溶液在室溫下攪拌52小時。除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝2.31min；m/z(ES+)＝297.1[M+H]+。
實施例1004-(4-吡啶-4-基丁基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]二吡啶基
將純物質(zhì)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(21.5μL，140μmol)加入4-(4-哌啶-4-基丁基)吡啶(制備5，21mg，96μmol)在2-氟吡啶(0.4mL)中的溶液中，將攪拌的混合物在80℃下加熱。6小時后，除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝1.99min；m/z(ES+)＝296.1[M+H]+。
實施例1014-(2，4-二氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將二異丙基氨基鋰(2.16mL，2 M溶液，在THF中，4.32mmol)加入裝有無水THF(15.3mL)的燒瓶中。冷卻至-78℃后，逐滴加入純物質(zhì)4-乙?；拎?0.48mL，4.32mmol)，將所得溶液在-78℃下攪拌45分鐘。然后經(jīng)插管向該混合物中緩慢加入一種溶液，該溶液通過將1，1-羰基二咪唑(0.666g，4.11mmol)一次性加入4-羧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，4.11mmol)在無水THF(7.6mL)中的溶液中并在室溫下攪拌45分鐘制備。將所得反應(yīng)混合物緩慢暖至室溫，并再攪拌2小時。然后用EtOAc(150mL)稀釋。有機(jī)相用10％檸檬酸水溶液(2×15mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×15mL)和鹽水(15mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。除去溶劑，將殘余物經(jīng)RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.72min；m/z(ES+)＝347.2[M+H]+。
實施例1024-(3，5-二氧代-5-吡啶-4-基-戊基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-乙?；拎づc4-(2-羧基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以與實施例101中所述方式相似的方式得到標(biāo)題化合物RT＝3.87min；m/z(ES+)＝361.3[M+H]+。
實施例1034-[1-(2-氰基吡啶-4-基)乙烯氧基羰基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將二異丙胺(140μL，1.03mmol)在無水THF(2.5mL)中的攪拌溶液冷卻至-10℃，加入正丁基鋰(410μL，2.5 M溶液，在己烷中，1.03mmol)。20分鐘后，將溶液冷卻至-78℃，加入在無水THF(2.5mL)中的4-乙?；拎?2-腈(150mg，1.03mmol)，繼續(xù)攪拌45分鐘。然后向其中加入一種混合物，該混合物通過用氯甲酸異丁酯(147μL，1.13mmol)處理4-羧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(275mg，1.13mmol)和NEt3(160μL，1.13mmol)在0℃的無水THF(5mL)中的溶液，然后在室溫下攪拌1小時來制備。將所得反應(yīng)物暖至室溫，18小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于EtOAc(20mL)中。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。進(jìn)行柱色譜(IH-EtOAc，7∶3)純化，得到所需化合物RT＝3.84min；m/z(ES+)＝372.07[M+H]+。
實施例1044-(2-羥基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將在無水THF(30mL)中的二異丙胺(4.1mL，29.26mmol)冷卻至-10℃，逐滴加入正丁基鋰(11.25mL，2.5M溶液，在己烷中，28.13mmol)。攪拌15分鐘后，將溶液冷卻至-78℃，在45分鐘內(nèi)緩慢加入在無水THF(25mL)中的4-甲基吡啶(2.74mL，28.13mmol)，在加入期間保證溫度不超過-60℃。再次冷卻至-78℃后，在25分鐘內(nèi)緩慢加入在無水THF(25mL)中的4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.55g，18.85mmol)，然后再攪拌2小時，然后暖至室溫。用NH4Cl飽和水溶液(20mL)終止反應(yīng)物反應(yīng)，并用EtOAc(300mL)稀釋。分離有機(jī)相，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)至于。除去溶劑，并將殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝1.85min；m/z(ES+)＝335.4[M+H]+。
實施例1054-(2-羥基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用二異丙基氨基鋰處理4-甲基吡啶，然后使用與實施例104中所述方案相似的方法與4-環(huán)氧乙烷基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物RT＝2.57min；m/z(ES+)＝335.3[M+H]+。
實施例1064-(2-羥基-4-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將在無水THF(2mL)中的二異丙胺(150μL，1.46mmol)冷卻至-10℃，加入正丁基鋰(560μL 2.5M溶液，在己烷中，1.40mmol)。攪拌15分鐘后，將溶液冷卻至-78℃，加入1-吡啶-4-基乙酮(154μL，1.40mmol)。30分鐘后，加入在無水THF(1.5mL)中的4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(254mg，1.12mmol)，將反應(yīng)物進(jìn)一步攪拌2小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)終止反應(yīng)物反應(yīng)。用EtOAc(50mL)稀釋后，分離有機(jī)相并干燥(MgSO4)，然后蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)柱色譜(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.15min；m/z(ES+)＝349.2[M+H]+。
實施例1074-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-2-羥基-4-氧代丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用實施例106所述方法，使4-乙酰基吡啶-2-腈與4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物RT＝3.45min；m/z(ES+)＝374.1[M+H]+。
實施例1084-(1-羥基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用飽和碳酸鈉水溶液(5 mL)洗滌4-(3-溴丙基)吡啶氫溴酸鹽(297mg，1.057mmol)在Et2O20mL)中的混懸液，將該乙醚溶液干燥(MgSO4)然后濃縮至體積約為2mL。用己烷(8mL)稀釋后，將攪拌溶液冷卻至-78℃，用叔丁基鋰(1.33mL 1.5M戊烷溶液，2.0mmol)處理。30分鐘后，加入4-甲?；哙?1-羧酸叔丁酯在無水Et2O(2.0mL)中的溶液，繼續(xù)攪拌1小時。然后用NH4Cl(2mL)飽和水溶液終止反應(yīng)物反應(yīng)，用EtOAc(40mL)稀釋。用鹽水(5mL)洗滌有機(jī)相后干燥(MgSO4)，除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(EtOAc-MeOH，25∶1)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝1.83min；m/z(ES+)＝335.3[M+H]+。
實施例109(Z)-4-(4-氧代-4-吡啶-4-基丁-2-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將4-(2-羥基-4-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例106，124mg，356μmol)和NEt3(150μL，1.07mmol)的溶液冷卻至0℃，加入甲磺酰氯(30.5μL，400μmol)。在室溫下攪拌4小時后，將反應(yīng)物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用鹽水(4mL)洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.56min；m/z(ES+)＝331.3[M+H]+。
實施例110和1114-(4-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4-羥基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將Pd(80mg，10％碳載鈀，75μmol)在EtOAc(1mL)中的漿狀物加入(Z)-4-(4-氧代-4-吡啶-4-基丁-2-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例109，457mg，1.385mmol)在EtOAc(15mL)中的攪拌溶液中，并引入氫氣氛。2.5小時后，將混合物濾過硅藻土濾墊，用一點(diǎn)EtOAc洗滌，并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，3∶7)純化，首先得到標(biāo)題酮RT＝3.74min；m/z(ES+)＝333.3[M+H]+，然后得到標(biāo)題醇RT＝2.67min；m/z(ES+)＝335.3[M+H]+。
實施例1124-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-2-羥基丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將四正丁基氟化銨(8.2ml，1M溶液，在THF中，8.2mmol)加入4-[4-(2-氰基吡啶-4-基)-2-三甲基硅烷氧基丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制備8，3.212g，7.452mmol)在THF(25mL)中的攪拌溶液中。1小時后，將反應(yīng)物傾入Et2O(250mL)中，并用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。除去溶劑，并將殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，3∶7)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.47min；m/z(ES+)＝360.2[M+H]+。
使用與實施例112中描述的方式相似的方式從相應(yīng)的硅醚制備表11中列出的醇。
表11
實施例1154-(2-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，將瓊斯試劑(1.7mL)加入4-(2-羥基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例105，167mg，499μmol)在丙酮(4mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌4.5小時，然后小心加入飽和碳酸鈉水溶液使之堿化至pH9。用水(2mL)和EtOAc(20mL)稀釋后，并通過濾過硅藻土濾墊除去沉淀固體。然后分離有機(jī)相，用鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物RT＝2.56min；m/z(ES+)＝333.3[M+H]+。
使用與實施例115中描述的方法相似的方法從相應(yīng)的醇合成表12中列出的化合物。
表12
實施例1204-[4-(2-氰基吡啶-4-基)丁酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用與實施例59中描述的方法相似的方法將4-(4-吡啶-4-基-丁?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物RT3.74min；m/z(ES+)＝358.2[M+H]+。
實施例1214-(3-甲基氨基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將Ti(OiPr)4(107μL，362μmol)加入NEt3(51μL，362μmol)、4-(3-氧代-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例116，60mg，181μmol)和甲胺鹽酸鹽(24.4mg，362μmol)在EtOH(1mL)中的攪拌溶液中。3小時后，加入NaBH4(11mg，290μmol)并繼續(xù)攪拌另外3小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋并用水(4mL)和鹽水(4mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。除去溶劑后，將粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜(MeOH-EtOAc，1∶9，然后MeOH-EtOAc-NEt3，1∶0.5∶8.5)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝2.31min；m/z(ES+)＝348.3[M+H]+。
使用與實施例121中描述的方法相似的方法從相應(yīng)的酮合成表13中列出的化合物。
表13
實施例1254-(1-二甲氨基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用三乙酰氧基硼氫化鈉(20mg，900μmol)處理4-(1-甲氨基-4-吡啶-4-基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例122，22mg，60μmol)、甲醛(8mL37％水溶液，900μmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌溶液。18小時后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)洗滌反應(yīng)混合物并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物RT＝2.52min；m/z(ES+)＝362.14[M+H]+。
使用與實施例125中描述的方法相似的方法從相應(yīng)的胺制備表14中列出的化合物。
表14
實施例1284-[2-(2-氨甲酰基吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
用甲基氯化鎂(0.1mL，3M溶液，在THF中，300μmol)處理4-[2-(2-氰基吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例62，50mg，145μmol)在無水THF(3mL)中的攪拌溶液。18小時后，將反應(yīng)混合物傾入EtOAc(20mL)中，并用飽和NH4Cl(3mL)水溶液和鹽水(5mL)洗滌。除去溶劑，將殘余物經(jīng)柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.29min；m/z(ES+)＝364.1[M+H]+。
實施例1294-[2-(2-乙炔基吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
依次用NEt3(30μL，215μmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(50μmL，355μmol)、碘化亞銅(I)(2mg，10μmol)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)處理用氬氣凈化的4-[2-(2-溴吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例39，75mg，190μmol)在無水DMF(3mL)中的溶液。攪拌17小時后，再次加入同量的NEt3、三甲基甲硅烷基乙炔、碘化亞銅(I)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)。44小時后，除去溶劑，并將殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，1∶1)純化，得到4-[2-(2-三甲基硅烷基乙炔基吡啶-4-基甲氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯RT＝4.55min；m/z(ES+)＝417.1[M+H]+。將在甲醇(10mL)中的該乙炔和K2CO3(45mg，325μmol)混合物攪拌16小時，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物經(jīng)柱色譜(IH-EtOAc，1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物RT＝3.74min；m/z(ES+)＝345.1[M+H]+。
實施例133和1344-[(E)-4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和44-[(Z)-4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用與實施例52和53中所述相似的方法使(2-甲基吡啶-4-基甲基)三苯基氯化鏻(制備10)與4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題(E)-烯烴δH(CDCl3)1.12(dq，2H)，1.44(t，2H)，1.47(s，9H)，1.61(s，1H)，1.69(d，2H)，2.27(q，2H)，2.54(s，3H)，2.69(t，2H)，4.09(m，2H)，6.30(d，1H)，6.43(dt，1H)，7.02(d，1H)，7.07(s，1H)，8.39(d，1H)；以及標(biāo)題(Z)-烯烴δH(CDCl3)1.09(m，2H)，1.41(t，2H)，1.46(s，9H)，1.58(s，1H)，1.62(d，2H)，2.34(q，2H)，2.56(s，3H)，2.66(t，2H)，4.06(m，2H)，5.80(dt，1H)，6.32(d，1H)，6.96(d，1H)，7.00(s，1H)，8.45(d，1H)。
實施例1354-[4-(2-甲基吡啶-4-基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用與實施例56中所述相似的方法將(E)-和(Z)-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例133和134)的混合物經(jīng)Pd催化劑氫化，得到標(biāo)題化合物RT＝2.70min；m/z(ES+)＝333.2[M+H]+ 實施例1364-羥基-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用與實施例52和53中所述相似的方法使(2-甲基吡啶-4-基甲基)三苯基氯化鏻與2-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯(制備11)反應(yīng)，得到(E)-和(Z)-4-羥基-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物RT＝2.37min；m/z(ES+)＝347.3[M+H]+。將該烯烴混合物的樣品溶于EtOH中，使用與實施例56中所述相似的方法經(jīng)Pd催化劑氫化，得到標(biāo)題化合物RT＝2.32min；m/z(ES+)＝349.3[M+H]+。
本發(fā)明的代表性化合物的生物活性在以下測定系統(tǒng)中測試 酵母報告基因測定 基于酵母細(xì)胞的報告基因測定以前在文獻(xiàn)(例如參見Miret J.J.等，2002，J.Biol.Chem.，2776881-6887；Campbell R.M.等，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.，92413-2418；King K.等，1990，Science，250121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；和US 6,100,042)中已有描述。簡言之，對酵母細(xì)胞進(jìn)行工程化，使得去除內(nèi)源性酵母G-α(GPA1)并用使用多種技術(shù)構(gòu)建的G-蛋白嵌合體替代。此外，內(nèi)源性酵母α-細(xì)胞GPCR Ste3已被去除以同源表達(dá)選擇的哺乳動物GPCR。在酵母中，真核細(xì)胞中保守的信息素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如促分裂原活化的蛋白激酶途徑)的元件驅(qū)動Fusl的表達(dá)。通過將β-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fusl啟動子(Fuslp)的控制之下，開發(fā)出其中受體激活導(dǎo)致酶促讀出的系統(tǒng)。
酵母細(xì)胞通過修改的Agatep等描述的乙酸鋰方法(Agatep，R等，1998，Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithiumacetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.Technical Tips Online，Trends Journals，Elsevier)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。簡言之，酵母細(xì)胞在酵母胰蛋白胨板(YT)上培養(yǎng)過夜。將載體單鏈DNA(10μg)、兩種Fuslp-LacZ報告質(zhì)粒的各2μg(一個具有URA選擇標(biāo)志物，一個具有TRP)、2μg在酵母表達(dá)載體中的GPR116(人或小鼠受體)(2μg復(fù)制起點(diǎn))和乙酸鋰/聚乙二醇/TE緩沖劑用移液管吸至Eppendorf管中。含有受體的酵母表達(dá)質(zhì)粒/不含受體對照均具有LEU標(biāo)志物。將酵母細(xì)胞接種至該混合物中，反應(yīng)在30℃下進(jìn)行60分鐘。然后將酵母細(xì)胞在42℃下熱休克15分鐘。然后洗滌細(xì)胞，鋪于選擇板上。選擇板是合成的確定成分的不含LEU、URA和TRP的酵母培養(yǎng)基(SD-LUT)。在30℃下培養(yǎng)2-3天后，在LacZ測定中測試選擇板上生長的集落。
為進(jìn)行β-半乳糖苷酶熒光酶測定，將帶人或小鼠GPR116受體的酵母細(xì)胞在液體SD-LUT培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜至不飽和濃度(即細(xì)胞仍在分裂，但未到達(dá)穩(wěn)定期)。將它們在新鮮培養(yǎng)基中稀釋至最佳測定濃度，將90μl酵母細(xì)胞加入96孔黑色聚苯乙烯板(Costar)中。將溶于DMSO中并用10％DMSO溶液稀釋至10X濃度的化合物加至板上，將板置于30℃下4小時。4小時后，將β-半乳糖苷酶底物加入各孔中。在這些實驗中使用熒光素二(β-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，其是一種釋放熒光素的酶的底物，使得可以得到熒光讀數(shù)。每孔加入20μl的500μM FDG/2.5％Triton X100(為使得細(xì)胞通透該表面活性劑是必要的)。將細(xì)胞與底物溫育60分鐘后，每孔加入20μl的1M碳酸鈉以終止反應(yīng)物反應(yīng)并增強(qiáng)熒光信號。然后在熒光計485/535nm處對板進(jìn)行讀數(shù)。
本發(fā)明的化合物給出的熒光信號比背景信號(即在不含化合物的1％DMSO存在下得到的信號)高至少～1.5倍。給出信號高至少5倍的本發(fā)明的化合物可能優(yōu)選。
cAMP測定 建立表達(dá)重組人GPR116的穩(wěn)定細(xì)胞系，用該細(xì)胞系研究本發(fā)明的化合物對細(xì)胞內(nèi)環(huán)AMP(cAMP)水平的影響。用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌細(xì)胞單層，在37℃下用在刺激緩沖液加1％DMSO中的不同濃度的化合物刺激細(xì)胞30分鐘。然后將細(xì)胞裂解，使用Perkin Elmer AlphaScreenTM(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)cAMP試劑盒測定cAMP含量。緩沖劑和測定ALPHA條件如制造商實驗方案中所描述。表明本發(fā)明的化合物使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平濃度依賴性增加。
表明本發(fā)明的化合物使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平濃度依賴性增加，通常EC50＜10μM。在cAMP測定中顯示EC50低于1μm的化合物可能優(yōu)選。
體內(nèi)飼喂實驗 本發(fā)明的化合物對體重和攝取食物和水的影響可以在自由攝食的雄性Sprague-Dawley大鼠中進(jìn)行，將大鼠在反相光照條件下飼養(yǎng)。以適當(dāng)?shù)慕o藥途徑(例如腹膜內(nèi)或口服)給予測試化合物和參照化合物，在以后的24小時內(nèi)進(jìn)行測量。大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)于具有金屬網(wǎng)格底面的聚丙烯鼠籠中，溫度為21±4℃，濕度為55±20％。將帶有鼠籠墊的聚丙烯托盤置于每只鼠籠下面以檢測任何漏出的食物。動物保持于反相光照黑暗循環(huán)(09.30-17.30之間關(guān)燈8小時)中，在此期間房間以紅色燈光照明。在兩個星期的適應(yīng)期間，動物自由獲得標(biāo)準(zhǔn)大鼠糧粉末和自來水。鼠糧置于帶有鋁蓋的玻璃飼喂罐中。每個蓋有3-4cm的洞，允許大鼠獲得食物。在黑暗周期開始時對動物、飼喂罐和水瓶稱重(精確至0.1g)。向動物給予本發(fā)明的化合物后，1、2、4、6和24小時稱重飼喂罐和水瓶，測量各處理組在基線水平與載體處理組之間的任何顯著差異。
表明所選的本發(fā)明的化合物在劑量≤100mg/kg時在一個或多個時間點(diǎn)具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的減少攝食的作用。
本發(fā)明的化合物在體外胰腺β細(xì)胞(HIT-T15)模型中的抗糖尿病作用 細(xì)胞培養(yǎng) HIT-T15細(xì)胞(第60代)從ATCC獲得，在補(bǔ)充有10％胎牛血清和30nM亞硒酸鈉的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。全部實驗根據(jù)文獻(xiàn)描述用小于70代的細(xì)胞完成，該文獻(xiàn)描述該細(xì)胞系在傳代數(shù)在81以上則性質(zhì)改變(Zhang HJ，Walseth TF，Robertson RP.Insulin secretion and cAMPmetabolism in HIT cells.Reciprocal and serial passage-dependentrelationships.Diabetes.1989 Jan；38(1)44-8)。
cAMP測定 將HIT-T15細(xì)胞鋪板于96孔板的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，以100000細(xì)胞/0.1ml/孔鋪板，培養(yǎng)24小時，然后棄去培養(yǎng)基。將細(xì)胞在室溫下與100μl刺激緩沖液(Hanks緩沖鹽溶液，5mM HEPES，0.5mM IBMX，0.1％BSA，pH7.4)培養(yǎng)15分鐘。將其棄去，用化合物稀釋物替代，化合物稀釋物的濃度范圍為在0.5％DMSO存在于刺激緩沖液中的0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μM。細(xì)胞在室溫下培養(yǎng)30分鐘。然后每孔加入75μl裂解緩沖液(5mM HEPES，0.3％吐溫-20，0.1％BSA，pH7.4)，將板以900rpm震搖20分鐘。以3000rpm離心5分鐘以除去顆粒物質(zhì)，然后將樣品一式兩份轉(zhuǎn)移至384孔板中，并根據(jù)Perkin ElmerAlphaScreen cAMP測定試劑盒說明書進(jìn)行操作。簡言之，25μl反應(yīng)物含有8μl樣品、5μl受體珠混合物(acceptor bead mix)和12μl檢測混合物，這樣反應(yīng)組分終濃度與試劑盒說明書中所述相同。反應(yīng)物在室溫下培養(yǎng)150分鐘，并使用Packard Fusion儀器對板進(jìn)行讀數(shù)。將cAMP測量值與已知cAMP量的標(biāo)準(zhǔn)曲線(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)進(jìn)行比較，將讀數(shù)轉(zhuǎn)化為絕對cAMP量。使用XLfit3軟件分析數(shù)據(jù)。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物增加cAMP的EC50低于10μM。在cAMP測定中EC50低于1μM的化合物可能優(yōu)選。
胰島素分泌測定 將HIT-T15細(xì)胞鋪板于12孔板的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，以106個細(xì)胞/1ml/孔鋪板，培養(yǎng)3天，然后棄去培養(yǎng)基。用含有119mM NaCl、4.74mM KCl、2.54mM CaCl2、1.19mM MgSO4、1.19mM KH2PO4、25mM NaHCO3、pH7.4為10mM HEPES以及0.1％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer buffer(KRB)將細(xì)胞洗滌兩次。將細(xì)胞在37℃下與1ml KRB一起培養(yǎng)30分鐘，然后棄去KRB。然后與KRB進(jìn)行第二次一起培養(yǎng)30分鐘，收集KRB用于測量每孔的基線胰島素分泌水平。然后一式兩份將化合物稀釋物(0、0.1、0.3、1、3、10μM)加入于補(bǔ)充有5.6mM葡萄糖的1ml KRB中的孔中。在37℃下培養(yǎng)30分鐘后，移出樣品用于胰島素水平測量。使用Mercodia Rat insulin ELISA試劑盒，根據(jù)制造商說明書，使用已知胰島素濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線測量胰島素水平。對于每孔，胰島素水平都減去葡萄糖不存在下預(yù)培養(yǎng)的基線分泌水平。數(shù)據(jù)用XLfit 3軟件分析。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物增加胰島素分泌的EC50低于10μM。在胰島素分泌測定中EC50低于1μM的化合物可能優(yōu)選。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中A和B之一是氮，而另一個是CR1；
W和Y獨(dú)立地是鍵，非支鏈或支鏈C1-3亞烷基，或非支鏈或支鏈C2-3亞烯基；
X選自CH2、O、S、CH(OH)、CH(鹵素)、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)、C(O)CH2C(O)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(O)NR2、S(O)和S(O)2；
G是CHR3、N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亞烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4、N-S(O)2R4、N-C(O)R4或N-P(O)(O-Ph)2；或者N-雜環(huán)基或N-雜芳基，該兩個中的任一個均可任選被一個或兩個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素的基團(tuán)取代；
R1是氫、鹵素、氰基、C(O)NH2、C1-4烷基、SO2C1-4烷基、SOC1-4烷基或SC1-4烷基；
R2是氫或C1-4烷基；
R3是C3-6烷基；
R4是C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其中任一個均可任選被一個或多個鹵素原子、NR5R55、OR5、C(O)OR5、OC(O)R5或氰基取代，并可以含有被O或S替代的CH2基團(tuán)；或者C3-7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-4亞烷基C3-7環(huán)烷基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基雜環(huán)基或C1-4亞烷基雜芳基，其中任一個均可被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、SO2Me、NO2或C(O)OR5的取代基取代；
R5和R55獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或者R5和R55一起可以形成5或6元雜環(huán)；
R6是氫、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙炔基、C(O)NR7R77或C1-4亞烷基S(O)f；
R7和R77獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或者R7和R77一起可以形成5或6元雜環(huán)；
R8是氫、鹵素、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R11是氫或羥基；
d是0、1、2或3；
e是1、2、3、4或5；
條件是d+e是2、3、4或5；且
f是0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A是氮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是C1-4烷基、氫或氰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R6是氫、甲基或鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中G是N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5或N-雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中G是N-C(O)OR4。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4代表任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其可以含有可被O或S替代的CH2基團(tuán)；或者C3-7環(huán)烷基、芳基或C1-4亞烷基C3-7環(huán)烷基，其中任一個均可被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、NO2或C(O)OC1-4烷基的取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4代表任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其可以含有可被O或S替代的CH2基團(tuán)；或者可被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、NO2或C(O)OC1-4烷基的取代基取代的C3-7環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由R4代表的基團(tuán)是未取代的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中d和e各自代表1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中d和e各自代表2。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中當(dāng)W是C2-3亞烯基時，雙鍵處的立體化學(xué)是(E)。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中-W-X-Y-代表4或5個原子的鏈。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其是式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中A和B之一是氮，而另一個是CR1；
W和Y獨(dú)立地是鍵、C1-3亞烷基或C2-3亞烯基；
X選自CH2、O、S、CO、CO2、COS、SCO、COCH2S、COCH2CO、OCO、CONR2、SO和SO2；
G是CHR3、NCOOR4或NCONR4R5；
R1是氫、鹵素、氰基或C1-4烷基；
R2是C1-4烷基；
R3是C3-6烷基；
R4是任選被一個或多個氟原子或氰基取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、CF3、硝基、氰基或CO2C1-4烷基取代的C3-7環(huán)烷基或芳基；且
R5是氫或C1-4烷基。
15.實施例1至136之任一實施例中定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
16.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-15之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體。
17.一種用于治療其中GPR116起作用的疾病或病癥的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的權(quán)利要求1-15之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
18.一種用于調(diào)節(jié)飽足的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的權(quán)利要求1-15之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
19.一種用于治療肥胖癥的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的權(quán)利要求1-15之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
20.一種用于治療糖尿病的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的權(quán)利要求1-15之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
21.一種用于治療代謝綜合征(綜合征X)、葡萄糖耐受不良、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，其包括給予有此需要的個體有效量的權(quán)利要求1-15之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
22.式(XII)的化合物
其中A和B之一是氮，而另一個是CR1；
W和Y獨(dú)立地是鍵，非支鏈或支鏈C1-3亞烷基，或非支鏈或支鏈C2-3亞烯基；
X選自CH2、O、S、CH(OH)、CH(鹵素)、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)、C(O)CH2C(O)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(O)NR2、S(O)和S(O)2；
R1是氫、鹵素、氰基、C(O)NH2、C1-4烷基、SO2C1-4烷基、SOC1-4烷基或SC1-4烷基；
R2是氫或C1-4烷基；
R5和R55獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或者R5和R55一起可以形成5或6元雜環(huán)；
R6是氫、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙炔基、C(O)NR7R77或C1-4亞烷基S(O)f；
R7和R77獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或者R7和R77一起可以形成5或6元雜環(huán)；
R8是氫、鹵素、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R11是氫或羥基；
d是0、1、2或3；
e是1、2、3、4或5；
條件是d+e是2、3、4或5；且
f是0、1或2。
全文摘要
式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽是GPR116激動劑，并可用于治療肥胖癥和用于治療糖尿病。
文檔編號A61P3/04GK101123964SQ200580048550
公開日2008年2月13日 申請日期2005年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者M·C·T·法伊夫, L·S·伯特拉姆, G·H·托馬斯, G·M·威廉姆斯 申請人:普羅西迪恩有限公司