專利名稱：：可用于診斷和治療妊娠并發(fā)癥的核酸和多肽的制作方法
技術領域：
：在一般意義上，本發(fā)明涉及患有妊娠相關高血壓病癥的個體的枱r測和治療。
背景技術：
：先兆子癇高血壓，水腫，和蛋白尿的綜合征，其影響5-10%的妊娠并導致實質上孕婦和胎兒的發(fā)病與死亡。在全世界范圍內先兆子癇每年導致至少200,000例孕婦死亡。先兆子癇的癥狀一般在妊娠第20周后出現(xiàn)，通常由婦女的血壓和尿常規(guī)檢查^r測出來。不過，這些診斷性方法對于該綜合征早期的診斷無效，而早期診斷可以降低個體或發(fā)育中胎兒的危險，如果能夠進行有效治療的話。目前對于先兆子癇沒有已知的治療方法。先兆子癇的嚴重性可以從輕度到威脅生命而有所不同。輕度形式的先兆子癇可以通過臥床休息和經常監(jiān)測來進行治療。對于中度到重度的病例，推薦住院治療并且開出處方血壓藥或抗驚厥以預防顛癇發(fā)作。如果病情變得威脅到母親或嬰兒的生命，則終止妊娠并且胎兒早產。胎兒和胎盤的正確發(fā)育由幾種生長因子或血管生成因子所調節(jié)。小心調控血管生成和促有絲分裂信號途徑對于維持發(fā)育中胎盤內的滋養(yǎng)層細胞的適當增殖、遷移和血管生成是關鍵的。盡管已經鑒定了幾種這類因子，如VEGF和P1GF,但仍有許多蛋白在先兆子癇或驚厥發(fā)病機理中所起的作用尚未鑒定出來。需要準確診斷有患妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的危險或患有上述疾病的個體的方法，特別是在最嚴重的癥狀出現(xiàn)之前。還需要挽救孕婦和胎兒生命并防止早產的治療方法。發(fā)明概述我們已發(fā)現(xiàn)了一種診斷并有效治療妊娠相關高血壓病癥，包括先兆子癇和驚厥的方法。在一些情況下i貪斷和治療都可以在癥狀出現(xiàn)之前進行。這種早期診斷和治療可以挽救孕婦和胎生命并預防早產。我們已發(fā)現(xiàn)與獲自正常妊娠患者的胎盤樣本相比，在取自先兆子癇婦女患者的胎盤樣本中，編碼下列分泌型基因產物的基因(GenBank號顯示于括號中)的水平顯著提高卵泡抑制素相關蛋白(U76702),白介素8(M28130),抑制素A(M13981),VEGF-C(U43142),血管生成素(M11567),(3致育素(U38805),假想蛋白(AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白(AF013250),紅細胞分化蛋白(J03634),脂肪生成抑制因子(X58377),促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白(X58022),a-l抗胰凝乳蛋白酶(X68733),胰島素樣生長因子結合蛋白-5(L27559),CD33L(D86368),細胞因子受體樣因子1(AF059293),血小板衍生的內皮生長因子(NP一001953)，賴氨酰羥化酶同種型2(U84573),stanniocalcin前體(U25997)，分泌型巻曲相關蛋白(AF056087),和半凝乳素-3(NM—002306)。我們還發(fā)現(xiàn)在取自患有先兆子癇的婦女的胎盤樣品中下列分泌型基因產物的基因表達水平顯著降低a防御素(L12691),ADAM-TS3(AB002364),縮膽嚢素前體(AW043690),干擾素刺激型T-細胞a趨化劑(chemoattractant)前體(AF030514),和azurocidin(M96326)。這些基因和由所述基因編碼的多肽可以用于診斷，治療，處理，和預防妊娠相關高血壓病癥。我們還發(fā)現(xiàn)了在先兆子癇型胎盤中差異表達的細胞內靶標，為合適的候選物，用于篩選新的治療性化合物。在先兆子癇型胎盤中增多的細胞內基因產物為精胺氧化酶(U01134),UDP糖基轉移酶2家族多肽B28(AF091582),神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2(X63759),中性肽內切酶(J03779),CDC28蛋白激酶調控亞基2(X54942)和(3葡萄糖苷酶(J03060)。在先兆子癇型胎盤中降低的細胞內基因產物為羊毛甾醇合酶(U22526)，4丐/4丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶(AI688589),雌激素受體-可變剪接的轉錄本H(X86816),趨化因子(CX3C基序)受體1(U27699),酪氨酸酶相關蛋白1(M20681),羥基-S-5-類固醇脫氫酶(AL080151),二氫嘧啶酶樣-4(J03634),和細胞色素P450-家族11(D84361)。為了以下說明的目的，上述所有多肽統(tǒng)一稱為"本發(fā)明的多肽"。如上所述，所述多肽進一步分成"分泌型多肽，，和"細胞內多肽"。盡管本文給出的詳細說明具體涉及到與特定GenBank編號相關聯(lián)的多肽，但是對于本領域4支術人員顯而易見的是，所述詳細說明還可以應用于與特定多肽基本上相同的家族成員，同種型，同源物，和/或變體。基于此數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)降低本發(fā)明多肽的水平或生物學活性的化合物可以用于治療或預防個體的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，所述本發(fā)明多肽的基因在先兆子癇中上調。類似地，我們發(fā)現(xiàn)提高本發(fā)明多肽的水平或生物學活性的化合物可以用于治療或預防個體的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，所述本發(fā)明多肽的基因在先兆子癇中下調。這些試劑包括，但不限于，對所述蛋白質特異性的抗體，耙向所述蛋白質的反義或RNAi的核石咸寡聚物，純化的蛋白質，純化的天然或合成性化合物，化學化合物，和小分子。因此，本發(fā)明介紹了一種測量任何一種或多種本發(fā)明的多肽(分泌型或細胞內)或編碼本發(fā)明多肽的核酸水平的方法，作為早期診斷和處理妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的4企測手孚殳。在一方面，本發(fā)明介紹了一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的方法，其包括測量來自個體的樣品中的任何一種或多種下列分泌型或細胞內多肽，或其片段的水平卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(GenBank編號AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子15血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，和P-葡萄糖苷酶。在此方法中，與正常的參照樣品，標準或水平相比，以上任何一種或多種多肽，或其片段水平的提高(例如，10%,20%，30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,96%,97%,98%,99%或更高)都是妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向性的診斷性指征。該方法還可以包括測量兩種、三種、四種或五種或更多種上面所列的分泌型或細胞內多肽，或其片段。在優(yōu)選的實施方案中，所述多肽為卵泡抑制素相關蛋白，抑制素-A,卩致育素，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,或分泌型巻曲相關蛋白。妊娠相關高血壓病癥的非限制性例子包括先兆子癇，驚厥，妊娠期高血壓，慢性高血壓，HELLP綜合征，和出生時小于妊娠年齡(SGA)。在相關的方面，本發(fā)明介紹了一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的方法，其包括測量來自個體的樣品中的任何一種或多種下列分泌型或細胞內多肽，或其片段的水平a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin，羊毛甾醇合酶，4丐M丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族11。在此方法中，與正常的參照樣品，標準或水平相比，以上任何一種或多種多肽，或其片段水平的降低(例如，10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,96%,97%,98%,99%或更高)都是妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向性的診斷性指征。對于任何包括測量多肽或其片段水平的診斷性方法來說，測量都可以利用免疫測定法(例如，ELISA或蛋白印跡)來進行。該方法還可以包括測量兩種、三種、四種或五種或更多種分泌型或細胞內多肽或編碼上面所列的多肽，或其片段的核酸。所述測量還可以對于一個以上的多肽同時進行，例如利用可以排列成結合性分子陣列的微陣列(例如，抗體的陣列，也稱作抗體陣列)以檢測本發(fā)明的多肽，或利用排列成本發(fā)明的多肽陣列的微陣列，也稱作蛋白質陣列，其可以用于檢測生物學樣品中針對多肽的抗體水平。在另一方面，本發(fā)明介紹了一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的方法，其包括測量來自個體的樣品中的編碼任何一種或多種下列分泌型或細胞內多肽，或其片段的核酸水平卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A,VEGF-C,血管生成素，(3致育素，假想蛋白(GenBank編號AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2，中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2,和P-葡萄糖苷酶。在此方法中，與正常的參照樣品，標準或水平相比，任何一種或多種編碼以上多肽，或其片段的核酸分子水平的提高(例如，10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%，90%,95%,96%，97%,98%,99%或更高)都是妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向性的診斷性指征。在優(yōu)選的實施方案中，所述核酸編碼卵泡抑制素相關蛋白，抑制素-A,P致育素，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，或分泌型巻曲相關蛋白。在相關方面，本發(fā)明介紹了一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的方法，其包括測量來自個體的樣品中的編碼任何一種或多種下列分泌型或細胞內多肽，或其片段的核酸水平a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin，羊毛甾醇合酶，4丐/4丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-S-5-類固醇脫氬酶，二氬嘧咬酶樣-4,和細胞色素P450-家族11。在此方法中，與正常的參照樣品，標準或水平相比，編碼任何一種或多種以上多肽，或其片^R的核酸分子水平的降4氐(例如，10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%，90%，95%,96%,97%,98%,99%或更高)都是妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向性的診斷性指征。以上方法還可以包括測量兩種、三種、四種或五種或更多種編碼上面所列的分泌型或細胞內多肽，或其片段的核酸。妊娠相關高血壓病癥或妊娠相關高血壓病癥傾向性的診斷可以錄^自與正常參照樣品水平相比，本發(fā)明多肽相對水平的改變(例如，提高或降低)，或緣自在正常參照水平之上或之下的發(fā)明多肽絕對水平的枱r測。該診斷還可以緣自與獲自相同個體的在先樣品的水平相比，一種多肽水平的變化。在另一種優(yōu)選的實施方案中，參照標準或水平是來自這種樣品的水平或數(shù)目。在另一種優(yōu)選的實施方案中，在測量所述水平之前至少l周，2周，3周，4周，5周，6周，9周，12周，15周，18周或更長時間獲得參照樣品。參照標準或水平還可以是來自正匹配胎兒的妊娠期，母親年齡，妊娠前血壓，妊娠期間血壓，母親的BMI,胎兒體重，在先i貪斷為妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，以及妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的家族史。在另一種優(yōu)選的實施方案中，參照樣品是取自非妊娠個體；未患妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的妊娠個體的樣品；或在代表任何上述參照樣品的已知正常濃度或水平上的純化蛋白質。在另一種優(yōu)選的實施方案中，該方法進一步包括在來自個體的樣品中測量sFlt-l，VEGF,P1GF,或可溶性endoglin多肽的至少一種的水平，如在美國專利申請公開號20040126828,20050025762，和20050170444;PCT公開號WO2004/008946和WO2005/077007;和美國專利申請系列號11/235,577中所述。該方法還可以包4舌在來自個體的樣品中測量sFlt-l,VEGF，P1GF,或可溶性endoglin多肽的至少兩種的水平，并利用度量標準計算sFlt-l,VEGF,P1GF,或可溶性endoglin的水平之間的關系，其中相對于參照樣品在個體樣品中水平之間關系的改變診斷妊娠相關高血壓病癥或妊娠相關高血壓病癥傾向性。在優(yōu)選的實施方案中，該方法還包括測定體質指標(BMI),胎兒的妊娠期(GA)或二者，并包括在度量標準中的BMI或GA或二者。例如，度量標準可以是先兆子癇抗血管生成指數(shù)(PAAI):[sFlt-1/VEGF+PlGF],可溶性endoglin抗血管生成指數(shù)(sFlt-l+O.25(可溶性endoglin多肽))/PlGF,sFltl/PLGF,(sFltl+可溶性endoglin)/PlGF，(sFltl+可溶性endoglin+卵泡抑制素相關蛋白)/P1GF,或其任意組合。在另一方面，本發(fā)明提供了一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的方法，其包:fe測定編碼選自下列多肽的基因的核酸序列卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A，VEGF-C，血管生成素，|3致育素，假想蛋白，白細胞相關Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，和|3葡萄糖苷酶。提高個體體內所述基因的表達水平或生物學活性的個體核酸序列的改變診斷個體患有妊娠相關高血壓病癥，或對于妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的傾向，或發(fā)展成這種病癥的j頃向性。在另一相關方面，本發(fā)明介紹了一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的方法，其包括測定編碼選自下列多肽的基因的核酸序列a防雄卩素，ADAM-TS3，縮月旦嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin，羊毛甾醇合酶，4丐/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體1,酪氨酸酶相關蛋白1，羥基-5-5-類固醇脫氫酶，dihydropyramidinase-樣-4，和細胞色素P450-家族11。降低個體體內所述基因的表達水平或生物學活性的個體核酸序列的改變診斷個體患有妊娠相關高血壓病癥，或對于妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的傾向，或發(fā)展成這種病癥的傾向性。在以上任何方面的優(yōu)選的實施方案中，所述多肽或編碼所述多肽的核酸是卯泡抑制素相關蛋白，抑制素-A,卩致育素，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,或分泌型巻曲相關蛋白。在以上任何方面的另外的實施方案中，對所述水平進行兩次或多次測量并且測量之間水平的變化是妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的診斷性指征。在優(yōu)選的實施方案中，從第一次測量到下一次測量，任何本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的的核酸水平的改變(例如，10%,20%,30%,40%,50%,60%，70%,80%,90%,95%,96%,97%,98%,99%或更高的提高或降低)是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的診斷性指征。有利地，將所述診斷性方法用于在癥狀出現(xiàn)之前(例如，至少4，5,6,7，8，9,或10周前)i貪斷妊娠相關高血壓病癥。在以上任何診斷性方面的多個實施方案中，所述妊娠相關高血壓病癥是先兆子癇，驚厥，妊娠高血壓，慢性高血壓，HELLP綜合征，或出生時小于妊娠年齡。在以上方面的多個實施方案中，所述樣品是個體的體液(例如，尿，血液，羊水，血清，唾液，血漿，或腦脊液)，其中其中多肽或編石馬本發(fā)明多肽的核酸在正常情況下是可以檢測的。在另外的實施方案中，所述樣品是組織或細胞(例如，胎盤組織或胎盤細胞，內皮細胞，白細胞，和單核細胞)。在以上方面的其它實施方案中，個體是妊娠的人，產后人，或非妊娠人。在以上方面的其它實施方案中，個體是非人動物(例如，牛，馬，綿羊，豬，山羊，狗，或貓)。在一個實施方案中，所述個體是未妊娠的人并且將所述方法用于在妊娠之前診斷發(fā)展成妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的傾向性。在另外的實施方案中，還測量BMI或GA或二者。在另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，用于診斷個體的妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向，其包括至少一種核酸序列，或其互補序列，它選自編碼下列多肽的核酸卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28，神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2,(3葡萄糖苷酶，a防御素，ADAM-TS3，縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，4丐M丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H，趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-5-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族11。該試劑盒還包括對于核酸序列，或其互補序列的使用說明，用于診斷妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向。在優(yōu)選的實施方案中，該試<劑盒包括至少兩種，至少三種，至少四種，或至少五種或更多核酸序列。在另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，用于診斷個體的妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向，其包含一種組分或試劑，用于檢測選自下列多肽的多肽卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2，中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2,卩葡萄糖苷酶，a防雄p素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，4丐/4丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-5-5-類固醇脫氬酶，二氫嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家力矣11。該試劑盒還包括使用所述組分的說明，以;險測多肽來診斷妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。在優(yōu)選的實施方案中，該試劑盒包括組分或試劑，用于4全測至少兩種，至少三種，至少四種，或至少五種或更多本發(fā)明的多肽。優(yōu)選的多肽或核酸包括卵泡抑制素相關蛋白，抑制素-A,卩致育素，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，或分泌型巻曲相關蛋白。在優(yōu)選的實施方案中，用于檢測多肽的組分或試劑包括結合性分子，如對于所述多肽特異性的抗體或抗原結合片段，并且通過下列測定法之一來檢測所述多肽免疫測定法，酶學測定法，或比色測定法。所述組分或試劑還可以是多肽，或其片段，它可以結合特異性結合所述多肽的抗體。這種試劑盒可以用于檢測來自個體的體液樣品中的抗體，其是個體中蛋白質水平的指征。在本發(fā)明的任何以上試劑盒方面的其它優(yōu)選的實施方案中，該試劑盒還還包括參照樣品，標準，或水平。所述參照樣品，標準，或水平可以是取自未患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的個體，或未妊娠的個體的正常參照樣品，標準或水平。所述參照樣品還可以是以已知正常濃度存在的純化多肽。在優(yōu)選的實施方案中，所述診斷試劑盒進行標簽或包括說明書用于診斷個體妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或妊娠相關高血壓病癥傾向。在又一個實施方案中，所述診斷試劑盒進行標簽或包括說明書用于治療性診斷性或治療性劑量確定。有利地，所述診斷試劑盒包括試劑盒使用的標簽或說明書以測定個體樣品的本發(fā)明多肽的水平，并將那些個體樣品水平與參照樣品值或參照樣品值的標準曲線相比，其中所述標準曲線顯示妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的指征值，以及正常值。將會理解的是參照樣品值將取決于試劑盒的希望用途。例如，在用于診斷性目的的試劑盒中，可以將個體樣品與參照值或參照樣品比較本發(fā)明的多肽，所述參照樣品未患妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或未妊娠。在另一個實施例中，用于治療性監(jiān)測的試劑盒可以具有參照值或參照樣品，其是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的陽性參照指征，其中相對于參照樣品個體樣品值的改變(提高或降低)可以用于表示妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的改善，或有效劑量的治療性化合物。在相關方面，本發(fā)明介紹了一種裝置，其診斷個體為患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥或有此傾向。該裝置包括一種組分，可用于比較發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸，其中個體體內本發(fā)明多肽水平的改變(提高或降低)是妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的診斷性指征。在優(yōu)選的實施方案中，該裝置包括以側向流動或量尺形式存在的膜，用于測量和比4支尿樣品中的多肽水平。該裝置還可以包括組分，用于相對于參照樣品，來比較來自個體的樣品中一種或多種本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸分子以及可溶性endoglinsFlt-l,VEGF,和P1GF核酸分子或多肽中至少一種的水平，其中改變(提高或降低)診斷個體中妊娠相關高血壓病癥或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向。在優(yōu)選的實施方案中該裝置包括一種組分或多種組分與度量標準一起使用來比較一種或多種本發(fā)明的多肽，與可溶性endoglin,sFlt-l,VEGF,和P1GF多肽中的至少一種，優(yōu)選兩種的水平。在另一方面，本發(fā)明介紹了一種核酸陣列，其包含一種或多種基質支持物，它與一種多核苷酸探針穩(wěn)定相聯(lián)，其中所述多核苷酸探針能夠在高嚴格條件下與編碼任何本發(fā)明的多肽的核酸的RNA轉錄本，或其互補體雜交。在另一方面，本發(fā)明介紹了一種多肽陣列，其包含一種或多種基質支持物，它與本發(fā)明的多肽；多肽變體，對多肽或變體特異性的抗體；或多肽、變體或抗體的任何組合相聯(lián)。上述每種陣列還可以包括陣列的使用說明書，用于診斷妊娠相關高血壓病癥或其傾向。本文所述的任何診斷方法，試劑盒，或陣列還可以用于監(jiān)測個體中的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。在優(yōu)選的實施方案中，利用診斷性方法在治療期間監(jiān)測個體或確定有效治療劑量。單獨測量本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的的核酸的水平或結合可溶性endoglin,sFlt-l，VEGF,或P1GF蛋白或核酸，或其任意組合的7jc平進行測量。在優(yōu)選的實施方案中分兩次或多次測量所述水平，水平的改變(提高或降低)是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的診斷性指征。在另一種優(yōu)選的實施方案中，將所述水平與參照樣品相比4交，相對于參照樣品來說任何多肽水平的改變(提高或降低)是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的診斷性指征。在一個實施方案中，在實施治療期間或之后測量至少一種下列多肽或編碼下列分泌型或細月包內多肽或其片段的核酸，并與治療前的值相比較卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(弁AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分4^蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L，細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocaldn前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，和p-葡萄糖苷酶。在此實施方案中，與治療前的值相比，任何一種或多種以上多肽，或其片段水平的降低都表示妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的改善。在另一個實施方案中，在實施治療期間或之后測量至少一種下列多肽或編碼下列分泌型或細胞內多肽或其片段的核酸，并與治療前的值相比較a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，calcmm/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體l,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-5-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族11。在此實施方案中，與治療前的值相比，任何一種或多種以上多肽，或其片段水平的提高都表示妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的改善。在本發(fā)明的包括測量sFlt-l,VEGF,或P1GF的診斷性監(jiān)測方法的優(yōu)選實施方案中，該方法可以包括利用度量標準計算sFlt-l,VEGF，或P1GF水平之間的關系，其中相對于參照樣品，個體樣品中所述水平之間關系的改變是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的i貪斷性指征。這種度量標準的一個實例是PAAI。在此例中，個體PAAK直的降低(例如小于20，優(yōu)選小于IO)表示妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的改善。PAAI的降^氐(例如，小于20，優(yōu)選小于IO)還可以表示治療性化合物的有效劑量。在涉及診斷或治療處理監(jiān)測的方法的優(yōu)選實施方案中，利用免疫測定法，如ELISA或蛋白印跡測量多肽，或蛋白陣列或抗體陣列來測量一種以上多肽的表達水平。對于任何監(jiān)測方法來說，水平的測量可以分兩次或多次進^亍，測量之間水平的變化是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的診斷性指征。在另一方面，本發(fā)明提供了一種通過向個體施用能夠降低選自下列分泌型多肽的多肽或編碼多肽的核酸分子的生物學活性或表達水平的化合物，來治療或預防個體的妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的方法卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，々i想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocaldn前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3,其中施用的時間以及量足以治療或預防個體的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。在優(yōu)選的實施方案中，所述化合物核堿寡聚物，其與編碼任何上面所列多肽的核酸序列的至少一部分至少90%,95%，96%,97%,98%,99%或100%互補。所述核堿寡聚物可以是反義核堿寡聚物，優(yōu)選與所需核酸序列的至少8-30個核普酸至少90%，95%,96%,97%,98%,99%或100%互補。所述核堿寡聚物還可以是雙鏈RNA(dsRNA),優(yōu)選小干涉性RNA(siRNA)，其優(yōu)選與所需核酸序列的至少18,19,20,21，22，23,24,25,35,45,或50個核普酸至少90%,95%,96%,97%,98%,99%,或100%互補。在此方面的另一種優(yōu)選的實施方案中，所述化合物是抗體或抗原-結合片段，優(yōu)選特異性結合下列多肽或其片段的任何一種的單克隆抗體卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3。在優(yōu)選的實施方案中，所述抗體或其抗原-結合片段是人或人源化抗體。在另一方面，本發(fā)明提供了一種通過向個體施用能夠提高選自下列分泌型多肽的多肽或編碼多肽的核酸分子的生物學活性或表達水平的化合物，來治療或預防個體的妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥傾向的方法a防舉卩素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干4尤素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidin,其中施用的時間以及量足以治療或預防個體的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。在優(yōu)選的實施方案中，所述化合物是選自a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidin的純化多肽。在任何以上各方面的各種實施方案中，所述方法進一步包括向個體施用抗高血壓化合物(例如，腺普，nifedipine,minoxidil,和硫酸鎂)的步驟。在以上各方面的其它實施方案中，個體是妊娠的人，產后的人，非妊娠的人，或非人動物(例如，牛，馬，綿羊，豬，山羊，狗，或貓)。本發(fā)明的治療性方法可以用于治療或預防妊娠相關高血壓病癥，其包括先兆子癇，驚厥，妊娠高血壓，慢性高血壓，HELLP綜合征，和出生時小于妊娠年齡。優(yōu)選的疾病是先兆子癇和驚厥。在以上各方面的各種實施方案中，所述方法可以結合下面所述的本發(fā)明的診斷性方法，以便在治療期間監(jiān)測個體或確定有效治療劑量。本發(fā)明的任何治療性方面還可以包括施用一種或多種其它化合物，如純化的sFlt-l抗體，sFlt-l抗原-結合片段，煙堿，茶堿，腺苷，nifedipine,minoxidil,硫酸鎂，血管內皮生長因子(VEGF),包括所有同種型如VEGF189,VEGF121,或VEGF165,或其片段；胎盤生長因子(P1GF),包括所有同種型及其片段；純化的可溶性endoglin抗體或可溶性endoglin抗原-結合片段；其中施用的時間以及量足以治療或預防個體的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。這些化合物的優(yōu)選的實例在美國專利申請公開號20040126828,20050025762,和20050170444;PCT公開號WO2004/008946和WO2005/077007;和美國專利申請系列號11/235,577中描述。有利地，所述化合物將是能夠結合sFlt-l或降低sFlt-l表達的化合物?？梢詥为毣蚪Y合本發(fā)明的一種或多種其它方法(診斷或治療)來使用本發(fā)明的任何治療性方面。在另一方面，本發(fā)明提供一種鑒定改善妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的化合物的方法，其包括將表達本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的的核酸分子的細胞與候選化合物相接觸，并將與候選化合物接觸的細胞中的本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸分子的表達水平或生物學活性與未接觸候選化合物的對照細胞中的表達水平或生物學活性相比較，其中本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸分子的表達或生物學活性的改變將候選化合物鑒定為改善妊娠相關高血壓病癥的物。在一個實施方案中，該方法用于鑒定降低多肽，或其片段，或編碼多肽，或其片段的核酸分子的表達的化合物，所述多肽選自下列多肽卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(存AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰鞋化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28，神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，和卩-葡萄糖苷酶。在另一個實施方案中，該方法用于鑒定促進多肽，或其片段，或編碼多肽，或其片段的核酸分子的表達提高的化合物，所述多肽選自下列多肽a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidin,或提高來自個體的樣品中任何一種下列細胞內多肽，或其片段的水平羊毛甾醇合酶，4丐/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氬嘧咬酶樣-4,和細力包色素P450-家族11。所述改變可以在，例如，轉錄，翻譯，蛋白質穩(wěn)定性，生產，或生物學活性中。為了本發(fā)明的目的，下面定義下列縮寫和術語"改變"意指通過如下所述的本領域已知的標準方法檢測的基因或多肽的表達水平的變化(提高或降低)。本文所用的改變包括表達水平10%的變化，優(yōu)選25%的變化，更加優(yōu)選40%的變化，最優(yōu)選a500/0,60%,70%,80%,90%,95%,96%,97%，98%,99%或更大的表達水平的變化。"改變，，還可以表示任何本發(fā)明的多肽的生物學活性的變化(提高或降低)。生物學活性的例子包括配體結合，酶學活性，細胞遷移，細胞增殖，內皮功能紊亂的誘導，或抗血管生成狀態(tài)的誘導。生物學活性可以通過，例如，配體結合測定法；細胞遷移測定法；酶學活性(例如，激酶活性)測定法；Scatchard曲線圖分析；免疫測定法；細胞增殖測定法如BrdU標記，細力包計數(shù)實纟全，或DNA合成定量測定法如H胸苦并入；和本領域標準的或本文所述的血管生成測定法進4亍測量。如本文所用的，改變包括10%的生物學活性的變化，優(yōu)選25%的變化，更加優(yōu)選40%的變化，最優(yōu)選50%,60%,70%,80%,90%,95%,96%,97%,98%,99%或更大的生物學活性的變化。"反義核堿寡聚物"意指一種核堿寡聚物，無論其長度如何，其與編碼本發(fā)明多肽的核酸的編碼鏈或mRNA相互補。反義核堿寡聚物還可以靶向翻譯起始和終止位點。優(yōu)選所述反義核堿寡聚物包含大約8-30個核苷酸。反義核》咸寡聚物還可以包含至少40,60,85,120,或更多個連續(xù)的核苷酸，其與編碼本發(fā)明多肽的mRNA或DNA互補，并且可以長達全長mRNA或基因。"體質指標"意指一種利用身高和體重測量衍生的數(shù)字，其對于體重是否落入健康范圍給出一般性的指示。一般用于測定體質指標的公式是人體體重(千克)除以人體身高(米)的平方，或體重(kg)/(身高(m》2。"化合物"意指任何小分子化學化合物，抗體，核酸分子，多肽，或其片段。"嵌合抗體"意指一種多肽，其至少包含抗體分子的抗原結合部分，所述抗原結合部分連接到另一種蛋白質的至少一部分上(一般是免疫球蛋白的恒定結構域)。"降低，，意指與參照樣品相比，引發(fā)由由本文所述的測定法(見"表達")所檢測的多肽或核酸水平，或由本文所述的測定法(見"生物學活性")所檢測的多肽生物學活性的整體減少的能力，優(yōu)選減少10%，20%,30%,40%,50%,60%,70%，80%,90%,95%,96%，97%,98%,99%或更多。"雙鏈RNA(dsRNA)"意指由有義和反義鏈組成的核酸分子。dsRNAs可以用于介導RNA干涉。"表達"意指通過本領域已知的標準方法進行的基因或多肽的檢測。例如，經常通過免疫測定法(例如，ELISA或蛋白質印跡)來片企測多肽表達，經常通過DNA印跡或多聚酶鏈式反應(PCR)來檢測DNA表達，經常通過RNA印變，PCR,或RNA酶保護測定法來檢測RNA表達。"片段"多肽或核酸分子的一部分。此部分優(yōu)選包含至少10%,20%,30%,40%,50%，60%,70%,80%,或90%的全長相關核酸分子或多肽。片l殳可以包含10,20,30，40，50，60,70,80，90,或100,200,300，400，500,600,700，800，卯O,1000或更多個氨基酸或核苷酸直到高達全長的多肽或核酸分子。"妊娠齡，，意指胎兒的年齡參考量，從母親的最后一次月經期的第一天起計數(shù)，通過以周表示。"妊娠高血壓"意指妊娠20周后形成無蛋白尿的高血壓。"先兆子癇或驚厥病史，，意指在個體本人或在相關家族成員身上先前診斷出先兆子癇或驚厥或妊娠誘導的高血壓。"同源性的"意指任何基因或多肽序列，其在比較序列的長度上與已知基因或多肽序列具有至少30%同源性，更加優(yōu)選40%,50%,60%,70%,80%,最優(yōu)選90%或更高同源性。"同源性"多肽還可以具有比較多肽的至少一種生物學活性。對于多肽來說，比較序列的長度一般將為至少6個氨基酸，優(yōu)選至少10或20個氨基酸，更加優(yōu)選至少25個氨基酸，最優(yōu)選50,100，150,200個氨基酸或更多，直到所述多肽的全長。對于核酸來說，比較序列的長度一般將為至少18個核苷酸，優(yōu)選至少25或50個核苦酸，更加優(yōu)選至少75個核苷酸，最優(yōu)選/人至少100,150,200，250，300個核苷酸或更多個直到所述核酸的全長。"同源性"還可以指用于生成抗體的表位與所述抗體所針對的多肽或其片段之間的基本上的相似性。在這種情況下，同源性指足以引發(fā)抗體產生的相似性，所述抗體特異性地識別目標多肽。"人源化抗體"意指能夠結合預定抗原的免疫球蛋白氨基酸序列變體或其片段。通常，所述抗體將包含輕鏈以及至少重鏈的可變結構域。所述抗體還可以包括重鏈的CHI,鉸鏈，CH2,CH3,或CH4區(qū)域。人源化抗體包括基本上具有人免疫球蛋白氨基酸序列的框架區(qū)(FR)和基本上具有非人免疫球蛋白("引入，，序列)氨基酸序列的互補決定區(qū)(CDR)。一般，人源化抗體具有來自非人來源的一個或多個氨基酸殘基導入其中。一般地，人源化抗體將包含基本上全部的至少一種，典型地兩種，可變結構域(Fab,Fab',F(ab')2,Fabc,Fv)，其中全部或基本上全部的CDR區(qū)域對應于非人免疫球蛋白的CDR區(qū)域，并且全部或基本上全部的FR區(qū)域是人免疫球蛋白共同序列的FR區(qū)域。人源化抗體優(yōu)選將包括至少一部分的免疫球蛋白恒定區(qū)域(Fc),—般是人免疫球蛋白的Fc。"互補決定區(qū)(CDR)"意指每一個免疫球蛋白輕和重鏈內可變區(qū)中的三種高變序列。"框架區(qū)(FR)"意指位于免疫球蛋白輕和重鏈的三個高變序列(CDR)的每一側的氨基酸序列。人源化抗體的FR和CDR區(qū)不需要精確地對應于親本序列，例如，引入CDR或共同F(xiàn)R可以通過取代、插入或刪除至少一個殘基進行誘變，^^而^f吏該位點上的CDR或FR殘基不對應于共有或引入的抗體。不過，這些突變，將不會是廣泛性的。通常，人源化抗體殘基的至少75%,優(yōu)選90%,最優(yōu)選至少95%,96%,97%,98%,99%或100%將對應于親本FR和CDR序列的殘基。"雜交，，意指配對以便在各種嚴格條件下在互補多核苷酸序列，或其部分之間形成雙鏈分子。(見，例如，WahlandBerger(1987)MethodsEnzymol.152:399;Kimmel,MethodsEnzymol.152:507,1987.)。例如，嚴格的鹽濃度一般將小于大約750mMNaCl和75mM檸檬酸鈉，優(yōu)選小于大約500mMNaCl和50mM檸檬酸鈉，最優(yōu)選小于大約250mMNaCl和25mM檸檬酸鈉。低嚴才各度雜交可以在有機溶劑，如曱酰胺缺失的情況下獲得，而高嚴格度雜交可以在至少大約35%的甲酰胺存在時獲得，最優(yōu)選至少大約50%甲酰胺。嚴格溫度條件一般將包括至少大約30°C的溫度，更加優(yōu)選至少大約37°C，最優(yōu)選至少大約42。C。改變其它參數(shù)，如雜交時間，去污劑例如十二烷基磺酸鈉(SDS)濃度，以及加入或排除載體DNA，是本領域技術人員公知的。根據(jù)需要通過組合這些不同的條件來實現(xiàn)各種水平的嚴格度。在優(yōu)選的實施方案中，雜交將發(fā)生于30。C在750mMNaCl,75mM檸檬酸鈉，和1%SDS中。在更加優(yōu)選的實施方案中，雜交將發(fā)生于37。C在500mMNaCl,50mM檸檬酸鈉，1%SDS,35%曱酰胺，和100|tig/ml變性鮭魚精DNA(ssDNA)中。在最優(yōu)選的實施方案中，雜交將發(fā)生于42。C在250mMNaCl,25mM檸檬酸鈉，1%SDS,50%曱酰胺，和200pg/mlssDNA中。對于本領域技術人員來說，對這些條件進行有用的變化是顯而易見的。對于大多數(shù)應用來說，雜交后的洗滌步驟也將變化嚴格度。洗滌嚴格度條件可以通過鹽濃度進行定義。如上，可以通過降低鹽濃度或通過提高溫度來提高洗滌嚴格度。例如，洗滌步驟的嚴格鹽濃度將優(yōu)選小于大約30mMNaCl和3mM檸檬酸鈉，最優(yōu)選小于大約15mMNaCl和1.5mM檸檬酸鈉。洗滌步驟的嚴格溫度條件一般將包括至少大約25°C的溫度，更加優(yōu)選至少大約42°C，最優(yōu)選至少大約68。C。在優(yōu)選的實施方案中，洗滌步驟將發(fā)生于25。C在30mMNaCl,3mM檸檬酸鈉，和0.1%SDS中。在更加優(yōu)選的實施方案中，洗滌步驟將發(fā)生于42°C在15mMNaCl，1.5mM檸檬酸鈉，和0.iy。SDS。在最優(yōu)選的實施方案中，洗滌步驟將發(fā)生于68。C在15mMNaCl,1.5mM檸檬酸鈉，和0.1%SDS中。對于本領域技術人員來說，對這些條件進行其它改變是顯而易見的。雜交技術是本領域技術人員公知的，并且描述于，例如，Benton和Davis(Science196:180,1977);Grunstein和Hogness(Proc.Natl.Acad.Sci,USA72:3961,1975);Ausubel等(CurrentProtocolsinMolecularBiology,WileyInterscience,NewYork,2001);Berger和Kimtnel{GuidetoMolecularCloningtechniques,1987,AcademicPress，NewYork);和Sambrook等,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress，NewYork。"提高"意指與參照樣品相比，引發(fā)由前述的測定法(見"表達")所檢測的多肽或核酸水平，或由前述的測定法(見"生物學活性，，)所檢測的多肽生物學活性的整體提高的能力，優(yōu)選提高10%，20%,30%,40%，50%,60%,70%,80%,90%，95%,96%,97%,98%,99%或更多。"子宮內的生長遲緩(IUGR)"意指一種綜合征，其導致出生重量比妊娠期胎兒的預計胎重小10%。當前世界衛(wèi)生組織對于低出生重量的標準是小于2,500gm(5lbs.8oz.)的體重，或低于根據(jù)美國妊娠期出生重量表的妊娠期的10%,這隨著種族、產次和嬰兒性別而有所不同(Zhang筆Bowes,ObstetGynecol.86:200-208，1995)。這些低出生重量嬰兒也稱作"出生時小于妊娠年齡(SGA)"。先兆子癇已知與IUGR或SGA相關的病癥。"計量標準"意指一種測量?？梢岳糜嬃繕藴蕘?，例如，比專支本發(fā)明的多肽或核酸分子的水平。例示性計量標準包括，但不限于，數(shù)學公式或運算法則，如比率。根據(jù)所用的計量標準，驚厥或先兆子癇的診斷性指征可以顯著地高于或低于利用與參照樣品或水平(例如，來自未患妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的對照個體)相同的計量標準的值。要使用的計量標準可以最佳區(qū)分患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的個體中本發(fā)明的多肽或核酸分子，和/或可溶性endoglin,sFlt-1,VEGF,P1GF,或其任意組合，與參照樣品或標準之間的水平。例如，計量標準可以是先兆子癇抗血管生成指標(PAAI):[sFlt-l/VEGF+PlGF],可溶性endoglin抗血管生成指標(sFlt-l+0.25(可溶性endoglin多肽))/PlGF,sFltl/PLGF,(sFltl+可溶性endoglin)/PlGF5(sFltl+可溶性endoglin十卵泡抑制素相關蛋白)/P1GF,或其任意組合。一些有用的計量標準的實例在美國專利申請公開號20040126828，20050025762,和20050170444;PCT公開號WO2004/008946和WO2005/077007;以及美國專利申請系歹'J號11/235,577中得以描述。"核堿寡聚物"意指包括至少八個通過鍵連接在一起的核堿的化合物，優(yōu)選至少十二個，最優(yōu)選至少十六個。此定義中包括天然和非天然的寡核苷酸，經修飾和未經修飾，以及寡核苷酸模仿物，如蛋白核酸，鎖定核酸，和阿糖核酸。許多可用于本發(fā)明的核堿寡聚物中的核堿和鍵基團的例子，可以見于美國專利申請公開號20030114412,|殳落至和20030114407,段落至,和20030190659,段落至,并入本文作為參考。"可操作性地連接的"意指連接的基因和調控序列，其連接方式允許當合適的分子(例如，轉錄激活蛋白)結合到調控序列上時基因表達。"可藥用的載體"意指一種載體，其對于被處理的哺乳動物來說在病理生理學上是可接受的，同時保留其所施用的化合物的治療特性。一種例示性的可藥用的載體是生理鹽水。其它可藥用的載體及其制劑是本領域技術人員已知的，并在，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,(20thedition),ed.A.Gennaro,2000,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中得以描述。"多態(tài)性"意指編碼本發(fā)明多肽的核酸分子中的遺傳變異，突變，刪除或添加，其是發(fā)展成妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的傾向的指征。多態(tài)性可以存在于基因的啟動子序列，開放閱讀框，內含子序列，或3'非翻譯區(qū)。"妊娠相關高血壓病癥，，意指任何與血壓升高相關或特征是血壓升高的病癥或疾病或妊娠。這些病癥包括先兆子癇(包括早產兒先兆子癇，重癥先兆子癇)，驚厥，妊娠高血壓，HELLP綜合征，C溶血，肝酶升高，低血小板)，胎盤分離，慢性高血壓，子宮內生長限制型妊娠，和出生時小于妊娠年齡(SGA)。應當注意盡管SGA嬰兒妊娠并非經常與高血壓相關4關，在此定義中也包4舌它。"先兆子癇"意指一種多發(fā)性病癥，其特征是由于妊娠或近期妊娠的影響而伴有蛋白尿或水腫，或二者的高血壓，腎小球失調，腦水腫，肝水腫，或凝結異常。先兆子癇一般被定義為下列癥狀的一些組合(1)妊娠20周后心臟收縮壓(BP)>140mmHg和心臟舒張BP>90mmHg(—般分兩次測量，間隔4-168小時)，(2)新出現(xiàn)的蛋白尿(1+bydipstik尿液分析，在24小時尿收集物中〉300mg蛋白，或單一隨機樣品具有蛋白/肌氨酸肝比例>0.3),和(3)產后12周高血壓和蛋白尿消失。重癥先兆子癇一般被定義為(l)心臟舒張BP〉110mmHg(般分兩次測量，間隔4-168小時)或(2)蛋白尿，特征是在24小時尿收集物或兩份隨機尿樣本中測量值為3.5g或更多蛋白，至少3+蛋白bydipstick。在先兆子癇中，高血壓和蛋白尿一般發(fā)生在彼此七天之內。在重癥先兆子癇中，重癥高血壓，重癥蛋白尿和HELLP綜合征(溶血，肝酶升高，低血小板)或驚厥可以同時發(fā)生或一個時間內只發(fā)生一種病癥。偶而地，重癥先兆子癇可以導致發(fā)展成痙攣。這種綜合征的嚴重形式稱作"驚厥"。驚厥還可以包括幾種器官或組織如肝失調或損害(例如，肝細胞損傷，心包壞死)和中樞神經系統(tǒng)失調或損害(例如，腦水腫和腦出血)。痙攣的病因學據(jù)認為是形成腦水肺后次發(fā)的，以及腎小血管的病灶痙攣。"先兆子癇抗血管生成指標(PAAI)"意指sFlt-l/VEGF+PlGF的比率，用作抗血管生成活性的指征。大于10的PAAI，更加優(yōu)選大于20,據(jù)認為是先兆子癇或先兆子癇危險的指征。"早熟先兆子癇"意指癥狀出現(xiàn)<37周或<34周的先兆子癇。"蛋白"或"多肽"或"多肽片段"意指任何超過兩個氨基酸的鏈，不考慮翻譯后修飾(例如，糖基化作用或磷酸化作用)，構成天然發(fā)生多肽或肽的全部或部分，或構成非天然發(fā)生的多肽或肽。"本發(fā)明的多肽"意指任何下列分泌型多肽，其中括號中的數(shù)字表示多肽的GenBank編號卵泡抑制素相關蛋白(FLRG,U76702),白介素8(IL畫8，M28130),抑制素A(M13981),VEGF-C(U43142),血管生成素(Ml1567),卩致育素(U38805)，假想蛋白(AL039458)，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白(LAIR-2，AF013250),紅細胞分化蛋白(J03634),脂肪生成抑制因子(X58377),促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白(CRF-BP，X58022),a-l抗胰凝乳蛋白酶(X68733),胰島素樣生長因子結合蛋白-5(IGFBP-5,L27559),CD33L(D86358),細胞因子受體樣因子1(CRLF1，AF059293),血小板衍生的內皮生長因子(ECGF-I，NP一001953),賴氨酰羥化酶同種型2(PLOD2，U84573),stanniocalcin前體(U25997),分泌型巻曲相關蛋白(AF056087),半凝乳素-3(NM—002306),a防御素(L12691)，ADAM-TS3(AB002364)，縮膽嚢素前體(AW043690),干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體(AF030514),andazuroddin(M96326);或任何of下列細胞內多肽精胺氧化酶(UOl134),UDP糖基轉移酶2家族多肽B28(AF091582),神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2(X63759),中性肽內切酶(J03779),CDC28蛋白激酶調控亞基2(X54942)和卩葡萄糖苷酶(J03060),羊毛甾醇合酶(U22526),鈣/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶(AI688589),雌激素受體-可變剪接的轉錄本H(X86816),趨化因子(CX3C基序)受體1(U27699),酪氨酸酶相關蛋白1(M20681),羥基-5-5-類固醇脫氬酶(AL080151),二氫嘧咬酶樣-4(J03634)和細胞色素P450-家族11(D84361)。此定義中包括剪接變體，同種型，同系物，降解產物，以及上述多肽的任何片段。"參照樣品"意指用于比較目的的任何樣品，標準，或水平。"正常的參照樣品，，可以是先前取自同一個體的樣品，來自未患任何妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的妊娠個體的樣品，來自妊娠個體的樣品，但樣品在妊娠早期取(例如，在妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥之前的第一個或第二個三月期)，來自妊娠但無妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥病史的個體的樣品，未妊娠的個體的樣品，正常濃度的純化參照樣品(即，不是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的指征)。"參照標準或水平"意指來自參照樣品的值或數(shù)字。正常參照標準或水平可以是來自正常個體的值或數(shù)字，所述正常個體與樣品個體通過下列標準來匹配胎兒的妊娠期，孕婦年齡，妊娠前孕婦血壓，妊娠期間孕婦血壓，母親的BMI,胎兒體重，先兆子癇或驚厥的在先診斷，和妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的家族病史。"陽性參照，，樣品，標準或值是來自已知患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的個體的樣品或值或數(shù)字，其與樣品個體通過下列標準來匹配胎兒的妊娠期，孕婦年齡，妊娠前孕婦血壓，妊娠期間孕婦血壓，母親的BMI,胎兒體重，先兆子癇或驚厥的在先診斷，和妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的家力臭病史。"減少或抑制"意指與參照樣品或未用反義核堿寡聚物，dsRNA，或用于RNA干涉的siRNA處理的樣品相比，優(yōu)選引起多肽或核酸水平或多肽生物學活性10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,96%,97%,98%,99%或更多總體降^氐的能力，所述多肽或核酸水平通過前述測定法檢測(見"表達，，)，而所述生物學活性通過前述測定法檢測(見"生物學活性")。"樣品，，意指活檢組織，細胞，體液(例如，血液，血清，血漿，尿，唾液，羊水，或腦脊液)或其它獲自個體的樣本。有利地，所述生物學樣品包括本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸分子或二者。"小干涉性RNAs(siRNAs)"意指一種核堿寡聚物，優(yōu)選dsRNA分子，優(yōu)選長度大于10個核苷酸(nt),更加優(yōu)選長度大于15個核普酸h,最優(yōu)選長度大于19個核苦酸，用于識別待降解的把基因或mRNA。有利地，siRNA與所需核酸序列的18,19，20,21,22,23,24,25，35,45,50個核苷酸至少90%,95%,96%,97%,98%，99%,100%互補。19-25個核苷酸的范圍是優(yōu)選的siRNA大小。siRNA還可以包括短發(fā)夾RNA(shRNA)其中siRNA雙螺旋雙鏈都包括在單一RNA分子中。siRNA包括任何形式的dsRNA(較大dsRNA的蛋白水解產物，部分純化的RNA,基本上純的RNA,合成性RNA,重組生產的RNA)以及變化的RNA,其通過一種或多個核酸的添加、刪了、取代，和/或變化而有別于天然發(fā)生的RNA。這種改變可以包括加入非核苷酸物質，如向21-23ntRNA的末端添加或從內部添加(在RNA的一個或多個核苷酸上)。在優(yōu)選的實施方案中，RNA分子包含3'羥基基團。在本發(fā)明的RNA分子中的核苷酸還可以包含非標準核苦酸，包括非天然發(fā)生的核苦酸或脫氧核糖核普酸?？傊羞@類變化的RNA都稱作RNA類似物。本發(fā)明的siRNAs只需要與天然RNA足夠相似，使得它具有介導RNA干涉(RNAi)的能力。如本文所用的RNAi指通過導入小干涉性RNAs或dsRNAs至細胞或生物中來進4亍的ATP依賴型的輩巴向剪切以及特異性mRNA分子的降解。本文所用的"介導RNAi"指分辨或鑒定哪種RNAs要被降解的能力。"特異性結合"意指識別并結合本發(fā)明的多肽但基本上不識別和結合樣品，例如天然包括本發(fā)明多肽的生物學樣品中的其它分子的化合物或抗體。"個體"意指哺乳動物，包括，但不限于，人或非人哺乳動物，如牛、馬、犬、綿羊，或貓。此定義中包括妊娠，產后，和未妊娠哺乳動物。"基本上相同的"意指當例如利用下面所述的方法進行優(yōu)化比對時，核酸或氨基酸序列與第二種核酸或氨基酸序列，例如，endoglin或可溶性endoglin序列共有至少60%,65%,70%,75%，80%，85%,90%,95%,96%，97%,98%,99%,或100%序列同一性。"基本上的同一性"可以用來指各種類型和長度的序列，如全長序列，表位或免疫原性肽，功能性結構域，編碼和/或調控序列，外顯子，內含子，啟動子，和基因組序列。以本領域已知的各種技術，例如，利用7>眾可獲得的計算機軟件如SmithWatermanAlignment(Smith,T.F.andM.S.Waterman(1981)丄MolBiol147:195-7);并入GeneMatcherPlus(TM)，SchwarzandDayhof(1979)的"BestFit"(SmithandWaterman,AdvancesinAppliedMathematics,482-489(1981》；AtlasofProteinSequenceandStructure,Dayhof，M.O.,Edpp353-358;BLAST程序(BasicLocalAlignmentSearchTool;(Altschul,S.F.,W.Gish,等(1990)J.Mol.Biol215:403-10),BLAST-2,BLAST-P,BLAST-N，BLAST誦X,WU-BLAST誦2，ALIGN,ALIGN-2,CLUSTAL,或Megalign(DNASTAR)軟件來測定兩種多肽或核酸序列之間的百分比同一性。此外，本領域技術人員可以確定合適的參數(shù)用于測量比對，包括實3E見比較序列長度上最大比對所需要的任何算法。通常，對于蛋白質來說，比較序列的長度將為至少6個氨基酸，優(yōu)選10,20，30,40，50，60,70,80,90,100,110，120,130,140,150，200,250,300,350,400,或500個氨基酸或更多，直到全長蛋白。對于核酸，比較序列的長度將為至少18,25,50,100,125,150,200,250,300,350,400,450,500,550，600，650,700,800,900,1000,1100，1200,或至少1500個核苷酸或更多，直到全長核酸分子。要理解的是當將DNA序列與RNA序列相比時，為了測定序列同一性的目的，胸腺嘧啶核苷酸等同于尿嘧啶核苷酸。保守性取代一般包括下列組內的取代甘氨酸，丙氨酸；纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸；天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺；絲氨酸，蘇氨酸；賴氨酸，精氨酸；和苯丙氨酸，酪氨酸。"基質"或"固體支持物"意指可以經修飾來包含分離的個別位點的任何材料，適于附著或關聯(lián)本發(fā)明的核酸探針，多肽，或多肽結合分子，并且可實施至少一種檢測方法。本領域技術人員將會理解的是，可能的底物數(shù)目是非常大的，包括，但不限于，玻璃和經修飾或功能化的玻璃，塑料(包括丙烯酸樹脂，聚苯乙烯和苯乙烯與其它材料的共聚物，聚丙烯，聚乙烯，聚丁烯，聚亞安酯，特氟綸，等)，多糖，尼龍或硝化纖維素，樹脂，硅土或基于硅土的材料包括硅和經修飾的硅，碳，金屬等。一般，底物允許光學檢測并具有低背景熒光。"先兆子癇的癥狀"意指任何下列(1)妊娠20周后心臟收縮壓(BP)〉140mmHg和心臟舒張BP〉90mmHg,(2)新出現(xiàn)的蛋白尿(1+bydipstik尿液分析，在24小時尿收集物中〉300mg蛋白，或隨機尿蛋白/肌氨酸酐比例>0.3)，和(3)產后12周高血壓和蛋白尿消失。先兆子癇的癥狀還可以包括腎失調和腎小球內皮增生或肥大。"驚厥的癥狀"意指由于妊娠或近期妊娠的影響而導致形成任何下列癥狀痙攣，昏迷，血小板減少癥，肝水胂，肺水腫，和腦水腫。"治療性的量，，意指當施用給患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的患者時，施用的量足以引起本文所述的妊娠相關高血壓病癥的癥狀的質或量上的減弱。治療性的量還可以意指當施用給患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的患者時，施用的量足以引起任何一種或多種下列蛋白表達水平降低卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(#AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，(X-1抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanmocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,津fr胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28，神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，和卩葡萄糖苷酶。治療性的量還可以意指當施用給患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的患者時，施用的量足以引起任何一種或多種下列蛋白表達水平提高a防御素，ADAM-TS3，縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，4丐/4丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H，趨化因子(CX3C基序)受體l,酪氨酸酶相關的蛋白15羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族11。測量多肽或編碼上述多肽的核酸的表達水平的測定法是本領域已知的，其中一些在本文進行了介紹。"治療"意指施用化合物或藥物組合物用于預防和/或治療性目的。"治療疾病"或用作"治療性處理"指向已經患疾病的個體實施治療以改善個體的善。優(yōu)選地，基于下面所述的任何特征性癥狀的鑒定或本文所述的診斷性方法的使用，個體被診斷為患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。"預防疾病"指尚未發(fā)病，但其易感，或有發(fā)展成特定疾病的危險的個體的預防性治療。優(yōu)選利用本文所述的診斷性方法，確定個體有發(fā)展成妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的危險。因而，在權利要求書和實施方案中，治療是為了治療性或預防性的目的來對哺乳動物實施的處理。"滋養(yǎng)層"意指覆蓋嚢胚泡的mesectodermal細胞層，其侵蝕子宮粘膜并且通過它，胚胎接收來自母親的營養(yǎng)；所述細胞有助于胎盤的形成。"載體"意指一種DNA分子，通常衍生自質?；蚴删w，可以將DNA片段插入或克隆入其中。重組載體將包含一個或多個獨特的限制性位點，并且可能能夠在指定的宿主或中介生物中自主復制，從而使得克隆的序列可以復制。載體包含可操作性連接到基因或編碼區(qū)上的啟動子，從而在轉染入受體細胞中后，RNA得以表達。由下列本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的介紹以及由權利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將是顯而易見的。附圖簡述圖1是顯示大于1.0的表達率的累積分布函數(shù)(CDF)的圖。軟件BADGE(BayesianAnasysisofGeneExpression)vl.O實施Bayesian法以鑒定不同實驗條件下差異表達的基因。以給予表達數(shù)據(jù)的提高倍增表達的條件概率順序排列基因；零概率值為0.5。理想的CDF具有在零概率值附近的大多數(shù)基因，少數(shù)基因具有高或低的概率。對于0.5%的假陽性率，我們選擇了78個基因，42個上調而36個下調。圖2是顯示利用BADGE程序基于mRNA表達在正常對先兆子癇胎盤中的預測性基因組的彩圖。行代表先兆子癇的預測性基因而列性率生成127個基因的預測性基因組，分別是65個上調而62個下調。顯著上調的基因包括可溶性fms樣酪氨酸激酶1和卯泡抑制素-相關蛋白。來自3個前期胎盤的mRNA表達模式也顯示為其它對照。圖3顯示利用Cluster和Treeview分級聚類affymetrix患者數(shù)據(jù)(通過MichaelEisen,StanfordUniversity)。標記為P的樣品是先兆子癇患者而標記為N的患者是正常的妊娠患者。利用存在和表達標準/人12625到3564個基因中過濾出數(shù)據(jù)組，得到的組是集中于中間的并且對于基因和陣列進行標準化。我們使用分級聚類來分析基因中可能的分類。聚類包括sFltl以及在文獻中確認的其它基因。圖4是顯示在先兆子癇中FIt-l和sFlt-l的mRNA表達的放射自顯影照片。通過RNA印跡分析來測定來自3位患有先兆子癇的患者(PI,P2,P3)和3位正常孕婦(Nl,N2，N3)的胎盤sFlt-l的mRNA表達。較高的條帶(7.5kb)是全長FIt-ImRNA,而較低的更豐富的條帶(3.4kb)是可變剪接的sFlt-lmRNA。肌動蛋白^皮包括為對照而28S顯示為箭頭。圖5是一組顯示在正常和先兆子癇胎盤中FIt-I表達的免疫組織化學的圖。在這些實驗中使用針對人FIt-I的單克隆抗體。這里顯示的數(shù)據(jù)通過先兆子癇胎盤的syncitiotrophoblasts證明FIt-I的表達提高。圖6A顯示卯泡抑制素相關蛋白(FLRG)的氨基酸序列(SEQIDNO:1)。圖6B顯示卵泡抑制素相關蛋白的DNA序列(FLRG)(SEQIDNO:2)。圖7A顯示白介素8的氨基酸序列(SEQIDNO:3)。圖7B顯示白介素8的DNA序列(SEQIDNO:4)。圖8A顯示抑制素A的氨基酸序列(SEQIDNO:5)。圖8B顯示抑制素A的DNA序列(SEQIDNO:6)。圖9A顯示VEGF-C的氨基酸序列(SEQIDNO:7)。圖9B顯示VEGF-C的DNA序列(SEQIDNO:8)。圖IOA顯示血管生成素的氨基酸序列(SEQIDNO:9)。圖10B顯示血管生成素的DNA序列(SEQIDNO:10)。圖IIA顯示卩致育素的氨基酸序列(SEQIDNO:11)。圖1IB顯示卩致育素的DNA序列(SEQIDNO:12).。圖12顯示假想蛋白的DNA序列(SEQIDNO:13)。圖13A顯示白細胞相關的Ig-樣受體分泌型蛋白的氨基酸序列(SEQIDNO:14)。圖13B顯示白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白的DNA序列(SEQIDNO:15)。圖14A顯示紅細胞分化蛋白的氨基酸序列(SEQIDNO:16)。圖14B顯示紅細胞分化蛋白的DNA序列(SEQIDNO:17)。圖15A顯示脂肪生成抑制因子的氨基酸序列(SEQIDNO:18)。圖15B顯示脂肪生成抑制因子的DNA序列(SEQIDNO:19)。圖16A顯示促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白的氨基酸序列(SEQIDNO:20)。圖16B顯示促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白的DNA序列(SEQIDNO:21)。圖17A顯示a-1抗胰凝乳蛋白酶的氨基酸序列(SEQIDNO:22)。圖17B顯示a-1抗胰凝乳蛋白酶的DNA序列(SEQIDNO:23)。圖18A顯示胰島素樣生長因子結合蛋白的氨基酸序列-5(SEQIDNO:24)。圖18B顯示胰島素樣生長因子結合蛋白的DNA序列-5(SEQIDNO:25)。圖19顯示CD33L的氨基酸序列(SEQIDNO:26)。圖20A顯示細胞因子受體樣因子1的氨基酸序列(SEQIDNO:27).圖20B顯示細胞因子受體樣因子1的DNA序列(SEQIDNO:28)。圖21顯示血小板衍生的內皮生長因子的氨基酸序列(SEQIDNO:29)。圖22A顯示賴氨酰羥化酶同種型2的氨基酸序列(SEQIDNO:30)。圖22B顯示賴氨酰羥化酶同種型2的DNA序列(SEQIDNO:31)。圖23A顯示stanniocalcin前體的氨基酸序列(SEQIDNO:32)。圖23B顯示stanniocalcin前體的DNA序列(SEQIDNO:33)。圖24A顯示分泌型巻曲相關蛋白的氨基酸序列(SEQIDNO:34)。圖24B顯示分泌型巻曲相關蛋白的DNA序列(SEQIDNO:35)。圖25A顯示半凝乳素-3的氨基酸序列(SEQIDNO:36)。圖25B顯示半凝乳素-3的DNA序列(SEQIDNO:37)。圖26A顯示a防御素的氨基酸序列(SEQIDNO:38)。圖26B顯示a防御素的DNA序列(SEQIDNO:39)。圖27A顯示ADAM-TS3的氨基酸序列(SEQIDNO:40)。圖27B顯示ADAM-TS3的DNA序列(SEQIDNO:41)。圖28顯示縮膽嚢素前體的DNA序列(SEQIDNO:42)。圖29A顯示干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體的氨基酸序列(SEQIDNO:43)。圖29B顯示干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體的DNA序列(SEQIDNO:44)。圖30A顯示azuroddin的氨基酸序列(SEQIDNO:45)。圖30B顯示azurocidin的DNA序列(SEQIDNO:46)。圖31A顯示精胺氧化酶的氨基酸序列(SEQIDNO:47)。圖31B顯示精胺氧化酶的DNA序列(SEQIDNO:48)。圖32A顯示UDP糖基轉移酶2家族多肽B28的氨基酸序列(SEQIDNO:49)。圖32B顯示UDP糖基轉移酶2家族多肽B28的DNA序列(SEQIDNO:50)。圖33A顯示神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2的氨基酸序列(SEQIDNO:51)。圖33B顯示神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2的DNA序列(SEQIDNO:52)。圖34A顯示中性肽內切酶的氨基酸序列(SEQIDNO:53)。圖34B顯示中性肽內切酶的DNA序列(SEQIDNO:54)。圖35A顯示CDC28蛋白激酶調控亞基2的氨基酸序列(SEQIDNO:55)。圖35B顯示CDC28蛋白激酶調控亞基2的DNA序列(SEQIDNO:56)。圖36顯示卩葡萄糖苷酶的DNA序列(SEQIDNO:57)。圖37A顯示羊毛甾醇合酶的氨基酸序列(SEQIDNO:58)。圖37B顯示羊毛甾醇合酶的DNA序列(SEQIDNO:59)。圖38顯示鈣/鉤調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶的DNA序列(SEQIDNO:60)。圖39顯示雌激素受體-可變剪接的轉錄本H的DNA序列(SEQIDNO:61)。圖40A顯示趨化因子(CX3C基序)受體1的氨基酸序列(SEQIDNO:62)。圖40B顯示趨化因子(CX3C基序)受體1的DNA序列(SEQIDNO:63)。圖41A顯示酪氨酸酶相關蛋白1的氨基酸序列(SEQIDNO:64)。圖41B顯示酪氨酸酶-相關蛋白1的DNA序列(SEQIDNO:65)。圖42顯示羥基-5-5-類固醇脫氬酶的DNA序列(SEQIDNO:66)。圖43A顯示二氫嘧啶酶樣-4的氨基酸序列(SEQIDNO:67)。圖43B顯示二氫嘧咬酶樣-4的DNA序列(SEQIDNO:68)。圖44顯示細胞色素P450家族11的氨基酸序列(SEQIDNO:69)。發(fā)明詳述為了鑒定涉及妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇的發(fā)病機理的分泌型因子，我們利用AffymetrixU95A微陣列芯片對來自19位患有先兆子癇的婦女和15位正常妊娠婦女的胎盤組織的基因表達模式進行了檢測。利用計算機程序BADGE(BayesianAnalysisofDifferentialGeneExpressionversion1.0)(http:〃genomethods.org/badge)(見RamoniandSebastiani,inBertholdandHandeds.IntelligentDataAnalysis:AnIntroduction,Springer,NewYork,NY(1999))和分級聚類分析(Eisen等，Proc.Natl.Acad.Sd.，95:14863-8(1998))分析數(shù)據(jù)以在不同實驗條件下差異表達的基因。我們發(fā)現(xiàn)在取自患有先兆子癇的婦女的血液樣品中，編碼下列分泌型多肽的基因顯示表達提高卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，(3致育素，假想蛋白^AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細月包分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L，細月包因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰鞋化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3。我們還發(fā)現(xiàn)在取自患有先兆子癇的婦女的血液樣品中，編碼下列分泌型多肽的基因顯示表達降低a防御素，ADAM-TS3，縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidin。此外，我們還發(fā)現(xiàn)在來自患有先兆子癇的婦女的胎盤中編碼下列細胞內多肽或酶的基因顯示表達提高精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2，中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，和(3葡萄糖苷酶。在來自患有先兆子癇的婦女的胎盤中編碼下列細胞內基因多肽的基因顯示表達降低羊毛甾醇合酶，4丐/釣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧，定酶樣-4，和細l包色素P450-家族11。為了以下說明的目的，上述所有多肽統(tǒng)一稱為"本發(fā)明的多肽"。盡管本文給出的詳細說明具體涉及到與特定GenBank編號相關聯(lián)的多肽，但是對于本領域技術人員顯而易見的是，所述詳細說明還可以應用于特定多肽的家族成員，同種型，同源物，和/或變體。我們還發(fā)現(xiàn)降低下列多肽的任何一種或多種的表達或生物學活性的治療劑卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(弁AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3,或提高任何一種或多種下列多肽的表達或生物學活性的試劑a防雄卩素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干4尤素刺激型T-細胞a趨化劑前體，或azurocidin,可以用于治療或預防個體中的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。這些試劑包括，^旦不限于，抗體，用于反義或RNAi的核堿寡聚物，純化的天然或合成性化合物，化學化合物，和小分子。本發(fā)明還特別涉及測量任何一種或多種本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸的水平的方法，作為妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的早期診斷和處理的檢測工具。診斷學本發(fā)明特別涉及基于本發(fā)明至少一種多肽的檢測的測定法，以衫、斷妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向性。本發(fā)明還特別涉及基于本發(fā)明的至少兩種，至少三種，至少四種，或至少五種或更多種多肽的;f企測的診斷性測定法，以診斷妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇，驚厥，或患這些病癥的傾向。在個體樣品中測量任何一種或多種本發(fā)明的多肽(游離的，結合的，或總水平、)的水平，并用作妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇，驚厥，或患這些病癥的傾向的指征。診斷性方法還可以結合檢測妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的任何其它標記的水平的方法，所述標記如可溶性endoglin,sFlt-l,VEGF,或P1GF。在一個實施方案中，利用度量標準并入任何一種或多種本發(fā)明的多肽，可溶性endoglin,sFlt-l,VEGF,或P1GF,或其任意組合的水平，來^r測所述多肽的至少兩種的水平之間關系是否是先兆子癇或驚厥的指征?？梢岳脴藴史椒▉頊y量任何體液中任何一種或多種本發(fā)明多肽的水平，所述體液包括，但不限于，尿，血液，血清，血漿，唾液，羊水，或腦脊液。這些方法包括利用針對本發(fā)明多肽的抗體的免疫測定法，ELISA，蛋白質印跡，和定量酶免疫測定法技術如在Ong等(ObstetGynecol.98:608-611,2001)和Su等(Obstet.Gynecol.,97:898-904，2001)中所述的那些。對于測量本發(fā)明的多肽的水平來i兌，ELISA測定法是優(yōu)選的方法。在優(yōu)選的實施方案中，測量卵泡抑制素相關蛋白，抑制素-A，卩致育素，或胰島素樣生長因子結合蛋白-5的水平。在另一種優(yōu)選的實施方案中，還測量體質指標(BMI)和胎兒的妊娠時間，并包括診斷性度量標準。例如，如果任何下列多肽的水平相對于參照樣品提高卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A,VEGF-C,血管生成素，(3致育素，假想蛋白(弁AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L,細胞因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3(例如，10%，20%,30%,40%,50%，60%，70%,80%,90%或更高)，這^皮認為是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的指征。在另一個實施例中，如果下列蛋白質的任何一種的水平相對于參照樣品降低a防雄卩素，ADAM-TS3,縮膽囊素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidin(例如，10%,20%，30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%，96%,97%,98%,99%或更高)，這被認為是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的指征。還可以結合本發(fā)明的任何診斷性方法來利用測量sFlt-l,VEGF，P1GF，和/或可溶性endoglin的度量標準。例如，結合4壬一種或多種本發(fā)明的多肽的測量，利用PAAI(sFlt-l/VEGF+P1GF),作為抗血管生成指標，這是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向性的診斷。PAAI(sFlt-l/VEGF+P1GF)僅僅是有用的度量標準的一個實例，其可以用作診斷性指征。它并不意在限制本發(fā)明。另一個實例是下列可溶性endoglin抗血管生成指標(sFlt-l+0.25(可溶性endoglin多肽))/PlGF。事實上任何相對于參照樣品;險測個體中4壬何本發(fā)明的多肽，可溶性endoglin,sFlt-l,P1GF,或VEGF，或其任意組合的水平變化的度量標準都可以用作診斷性指征。可以用在本發(fā)明的診斷方法中的度量標準的一個實例是(sFltl十可溶性endoglin+卵泡抑制素相關蛋白)/PlGF。特定核酸或多肽的表達水平可以與特定疾病狀態(tài)(例如，妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥)相關聯(lián)，因而可用于診斷。衍生自編碼本發(fā)明多肽的核酸序列的寡核苷酸或更長片段可以用作探針不僅監(jiān)測表達，還鑒定在編碼本發(fā)明多肽的核酸分子中具有遺傳變異，突變，或多態(tài)性的個體，它是發(fā)展成所述病癥的傾向的指征。這些多態(tài)性可以影響核酸或多肽表達水平或生物學活性。相對于正常的參照樣品，遺傳變異，突變，或多態(tài)性的檢測可以用作妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向的診斷性指征。這些遺傳改變可以存在于啟動子序列，開放閱讀框，內含子序列，或基因的非翻譯3，區(qū)。與遺傳改變相關的信息可以用于診斷個體為患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向。如通篇所注，任何本發(fā)明的多肽或其任意組合的生物學活'l"生水平的特定改變，都可以與發(fā)展成妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或形成這些病癥的傾向的概率相關聯(lián)。作為結果，檢測出給定突變的本領域技術人員，隨后可以測定多肽的一種或多種生物學活性以確定突變是否引起或增強先兆子癇或驚厥的概率。在一個實施方案中，患有先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向性的個體將顯示編碼本發(fā)明多肽的核酸表達的改變。檢測核酸中這些改變的方法是本領域標準性的，并且描述于Ausubel等，同上中。在一個實施例中利用RNA印跡法或實時PCR來^r測編碼任何本發(fā)明多肽的核酸的mRNA水平。在另一個實施方案中，能夠檢測編碼本發(fā)明多肽的核酸分子，包括基因組序列，或密切相關分子的PCR探針雜交，可以用于雜交衍生自個體的核酸序列，所述個體患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或具有形成這些病癥的危險。無論它制自高特異性區(qū)域，例如，5'調控區(qū)，或制自低特異性區(qū)域，例如，保守性基序，探針的特異性，以及雜交或擴增的嚴格度(最大，高，中等，或低)，決定了探針是否雜交到天然發(fā)生的序列，等位基因變體，或其它相關序列上。雜交技術可以用于鑒定妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的指征性突變，或可以用于監(jiān)測編碼本發(fā)明多肽的基因的表達水平(例如，通過RNA印跡分析，Ausubel等，同上)?；加腥焉锵嚓P高血壓病癥，如先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向性的個體相對于參照樣品或水平將顯示下列分泌型或細胞內多肽或編碼選自下列分泌型或細胞內多肽的核酸的表達升高(例如，10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%，90%,95%,96%,97%,98%,99%或更高)卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(弁AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2,和卩葡萄糖苷酶，相對于參照樣品。患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向性的個體相對于參照樣品或水平將顯示下列分泌型或細胞內多肽或編碼選自下列分泌型或細胞內多肽的核酸的表達升高(例如，10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%，96%,97%,98%,99%或更高)a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin羊毛甾醇合酶，4丐/4丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氬嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族11,相對于參照樣品。已知多種方案測量這些多肽表達的變化，包括免疫方法(如ELISAs和RIAs),并提供診斷妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或形成這些病癥的危險的基礎。在一個實施方案中，結合可溶性endoglin,sFlt-l，VEGF,或P1GF多肽或核酸，或其任意組合的水平來測量至少一種多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸的水平。測量sFlt-l，VEGF,P1GF,和可溶性endoglin的方法描述于美國專利申請公開號美國專利申請公開號20040126828,20050025762,和20050170444;PCT公開號WO2004/008946和WO2005/077007;和美國專利申請系列號11/235,577中，特此將上述文獻全部并入本文作為參考。在一個實施例中，優(yōu)選至少分兩次測量本文所述的任何核酸或多肽以及隨著時間的水平變化;故用作妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或形成這些病癥的傾向性的指征。在另一個實施例中，將本文所述的任何核酸或多肽的測量與參照樣品相比4支并將與正常參照水平相比的改變用作妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或形成這些病癥的傾向性的指征。相對于參照樣品相同多肽的水平，在患有先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向性的個體體液中任何本發(fā)明的多肽水平可以變化少至10%,20%,30%,或40%,或多達50%,60%,70%,80%,90%,95%，96%,97%,98%,99%或更高。隨著時間從一次測量到下一次測量，在患有先兆子癇，驚厥，或形成這些病癥的傾向性的個體體液中任何本發(fā)明的多肽水平可以變化少至10%,20%,30%,或40%,或多達50%,60%,70%,80%,90%,95%,96%,97%,98%，99%或更高。在一個實施方案中，在妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的癥狀出現(xiàn)之前于妊娠早期收集體液的個體樣品(例如，尿，血漿，血清，羊水，或腦脊液)。在另一個實施例中，樣品可以在妊娠相關高血壓病癥癥狀出現(xiàn)之前于妊娠早期收集體液組織或細胞。非限制性的例子包括胎盤組織，胎盤細胞，內皮細月包，和白細月包如單核細月包。在人類中，例如，在妊娠的第一、第二或第三個三月期期間，從孕婦的肘前靜脈采集孕婦血清樣品。優(yōu)選地，在第個三月期期間，例如，第4,6,8,10,或12周，或第二個三月期期間，例如第14,16,18，20,22,或24周進行測定。這類測定還可以在第二個三月期或第三個三月期末期，例如第26,28,30，32，34，36，38,或40周進行。優(yōu)選在此期間對一種或多種本發(fā)明的多肽水平測量兩次。對于產后先兆子癇或驚厥的診斷，在產物進行測定。對于妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的診斷，可以在妊娠出現(xiàn)之間進行測定。在一個實施例中，對于療法的監(jiān)測和管理，在先兆子癇的診斷之后但是在妊娠期間進行測定。在一個特定的實施例中，在妊娠期間采集體液樣品(例如，血液，血清，血漿，尿，羊水，和腦脊液)并通過ELISA測定至少一種本發(fā)明多肽的水平。在另一個實施例中，在第二個三月期期間和第三個三月期早期采集樣品，從第一次取樣到下一次取樣的本發(fā)明多肽的水平提高或降低是先兆子癇或驚厥，或形成這些病癥的傾向的指征。在另一個特定實施例中，在妊娠期間可以收集系列血液樣品并通過ELISA測定任何一種或多種本發(fā)明多肽的水平。在另一個實施例中，在第二個三月期期間和笫三個三月期早期采集樣品，從第一次取樣到下一次取樣的任何一種或多種本發(fā)明多肽的水平變化是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或形成這些病癥的傾向的指征。在獸醫(yī)學實踐中，可以在妊娠期間任何時間進行測定，但優(yōu)選在妊娠早期進行，在妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的癥狀出現(xiàn)之間。已知物種之間的妊娠期相差^艮大，由獸醫(yī)確定測定的時間，但一般將對應于人妊娠期間的測定時間。本文所述的診斷性方法可以單獨使用或結合本文所述的任何其它診斷性方法使用，以便更加精確地診斷任娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的存在、嚴重性，或評估其發(fā)病時間。例如，最初可以利用使用編碼本發(fā)明多肽的核酸的診斷性方法，隨后可以利用標準免疫學方法(例如，蛋白質印跡或ELISA)來確認多肽的表達增多。此外，子癇或驚厥的存在、;重性，或評估其發(fā)病時間。本文所述的診斷性方法還可以用于監(jiān)測和管理個體中的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥?？梢詥为毧紤]每一種多肽或編碼本發(fā)明多肽核酸的表達水平，盡管提供兩種或多種本發(fā)明多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸的組合用于本發(fā)明的方法中以及本發(fā)明的組合物中以提高分析可信度是在本發(fā)明的范圍之內。一組包含兩種或多種本發(fā)明的多肽，或其片段，兩種或多種，2-5,5-10，10-15,15-20，20-25或25種以上的核酸分子，或其片段或互補核酸分子，或兩種或多種結合分子，如識別本發(fā)明多肽的抗體。在一個實施方案中，選擇這些組的本發(fā)明的多肽，從而使任何一種內的本發(fā)明多肽都共有某些特征，如本文所示在來自先兆子癇婦女的樣品中增多的多肽。類似地，不同組的本發(fā)明的多肽可以由代表不同階段的妊娠相關高血壓病癥的本發(fā)明的多肽組成，例如對于中度先兆子癇的分離組，來服務于先兆子癇，驚厥。本發(fā)明的多肽還可以包括特異性結合sFlt-l,VEGF,P1GF,和可溶性endoglin的結合分子(例如，抗體)，并且可以進一步提供在生物芯片上，如下面所討論的。診斷試劑盒本發(fā)明還提供診斷性檢驗試劑盒。所述診斷性檢驗試劑盒包括實施任上述診斷性測定法所必需的組分或試劑，和使用所述組分或試劑的說明書，以診斷妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的傾向。例如，診斷性檢驗試劑盒可以包括針對任何本發(fā)明多肽的抗體，和檢測，更加優(yōu)選評估抗體和本發(fā)明多肽之間結合所必需的組分?？捎糜诒景l(fā)明的診斷性方法和試劑盒中的抗體的非限定性實例包括人FLRG抗體，目錄號AF1288,R&D系統(tǒng)，Minneapolis,MN和人分泌型巻曲相關蛋白4元體，目錄號AF1384,R&D系統(tǒng)，Minneapolis,MN。對于檢測，將抗體或本發(fā)明多肽進行標記，并將抗體或本發(fā)明多肽進行底物結合，從而可以通過測定抗體和本發(fā)明多肽之間結合后附于底物上的標記量來確證本發(fā)明的多肽-抗體的相互作用。常規(guī)ELISA是用于檢測抗體-底物相互作用的通用的本領域已知的方法，并且可以與本發(fā)明的試劑盒一起提供。本發(fā)明的多肽可以在實際上任何體液中進行檢測，包括，但不限于尿，血清，血漿，唾液，羊水，或腦脊液。本發(fā)明還提供包括編碼本發(fā)明多肽的核酸的診斷性檢驗試劑盒，其可以用于檢測和測定編碼本發(fā)明多肽的核酸的水平。相對于參照，如存在于正常對照中的水平，測定本發(fā)明多肽水平變化的試劑盒，可用作本發(fā)明的方法中的診斷試劑盒。本發(fā)明的診斷試劑盒還可以包括抗體或核酸，以檢測可溶性endoglin,sFlt-1,VEGF,或P1GF多肽或核酸，如美國專利申請公開號20040126828,20050025762,和20050170444;PCT公開號WO2004/008946andWO2005/077007;和美國專利申請系列號11/235,577中所述。有利地，試劑盒包括任何實施上述任何診斷性方法所需的組分。在本發(fā)明的一個實施方案中，這種試劑盒包括涂布以初始試劑(例如，識別抗原的抗體或蛋白)的固體支持物(例如，膜或微量滴定板)，用于制備標準曲線的純化蛋白標準溶液，用于分析運行的質檢的體液(例如血清或尿)對照，綴合標記或酶如辣根過氧化酶或其它標記的次級試劑(例如，與待;險測抗原中的第二個表位反應的二抗，或識別一抗的抗體或蛋白)，底物溶液，終止溶液，洗滌緩沖液和說明書手冊。膜可以支持在標尺結構上，在那里通過將標尺結構置入樣品中而將樣品沉積于膜上，或者可以將膜支持在側流盒中，在那里通過盒中的開口將樣品沉積在膜上。試劑盒還可以是陣列的格式并且可以包括排列在生物芯片，如，例如，GeneChip上的本發(fā)明的多肽或特異性結合本發(fā)明多肽的結合分子的陣列。所述診斷試劑盒一般還包括標記或使用試劑盒組分和用于建立標準曲線的參照樣品或純化蛋白的說明書。在一個實施例中，所述試劑盒包含使用試劑盒來診斷妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或發(fā)展成先兆子癇或驚厥的傾向的it明書。在又一個實施例中，該試劑盒包含使用試劑盒來監(jiān)測治療性處理或劑量方案用于治療妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的說明書。將會理解的是參照樣品值將取決于試劑盒所希望的用途。例如，樣品可以與正常的參照值相比，其中一種或多種本發(fā)明多肽水平的變化或利用一種或多種本發(fā)明多肽水平的度量標準是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或先兆子癇或驚厥傾向的指征。在另一個實施例中，用于治療性監(jiān)測的試劑盒可以具有參照值，其是妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的指征，其中相對于參照樣品一種或多種本發(fā)明多肽水平的變化或利用一種或多種本發(fā)明多肽水平的度量標準可以用于指示治療效力或治療性化合物的有效劑量。陣列和生物芯片本發(fā)明還包括包含一組本發(fā)明多肽的陣列。該陣列可以用于測定陣列中一種或多種基因或多肽的表達。本領域技術人員將會理解的是可以將本發(fā)明多肽組提供在固體支持物，如生物芯片上。例如，可以將多核苷酸偶聯(lián)到陣列(例如，利用Gene芯片進行雜交分析的生物芯片)，樹脂(例如，可以填塞到柱中進行柱層析的樹脂)，或基質(例如，用于RNA印跡分析的硝化纖維素基質)。與編碼任何本發(fā)明多肽的核酸分子互補的核酸分子的固定，不管是共價的抑或是非共價的，可以進行樣品中每一種編碼本發(fā)明多肽的核酸分子的存在或活性的離散分析。在陣列中，例如，與一組編碼本發(fā)明多肽的核酸分子的每個成員互補的多核苷酸可以單獨附著到陣列上不同的，已知的位置上。該陣列可以與，例如，提取自個體體液，組織，或細胞樣品的多核苷酸相雜交。來自樣品的多核苷酸與陣列在陣列的任意位置上的雜交都可以檢測到，因而可以確定樣品中編碼本發(fā)明多肽折核酸或轉錄本的存在或量。在一個實施方案中，采用基于生物芯片的陣列。類似地，可以利用蛋白陣列或抗體陣列進行免疫分析，所述蛋白陣列或抗體陣列包括對本發(fā)明多肽特異性的免疫抗體或其它結合分子。這些蛋白陣列可以與體液，組織，或細胞樣品雜交，所述樣品包含來自個體的本發(fā)明多肽或針對本發(fā)明多肽的抗體。陣列和生物芯片的實例的其它細節(jié)可以見于，例如，美國專利申請公開號20050266409,將所述公開號并入本文作為參考。例示性結合分子和抗體下面介紹可以用在本發(fā)明的診斷性方法和試劑盒中的抗體和結合蛋白的例子。下面介紹的抗體還可以用在本發(fā)明的治療性方法中，并可以進行修飾以提高效能或穩(wěn)定性或減弱對抗體的反應性。這些例子意在舉例說明本發(fā)明而非以任何方式限制本發(fā)明。卯泡抑制素相關蛋白，也稱作FLRG,FSRP,FRP,FLS-I，和FSTL1，是與卵泡抑制素相關的蛋白質。卵泡抑制素一種分泌型糖蛋白，它在體外和體內結合活化素并抑制活化素的生物學功能。卵泡抑制素相關蛋白還以高親和力結合活化素并在真皮和表皮之間的基膜中和血管周圍表達。編碼卵泡抑制素相關蛋白的基因，在傷口愈合過程中得以誘導(Wankell等，J.Endocrin.171:385-395(2001)和Tortoriello等，EndocrinologyU2-3A26-3434(2001))?；罨睾推渌黅GFP超家族成員，或其片段，可以用作特異性結合分子以檢測生物學樣品中的卯泡抑制素相關蛋白。還可以用于檢測生物學樣品中的卵泡抑制素相關蛋白的特異性結合卵泡抑制素相關蛋白的例示性抗體包括在Tortorielle等，同上中描述的多克隆FSRP抗體，和可獲自AbnovaCorporation(例如，目錄號H00010468-A01)的抗體，以及人FLRG抗體，R&D系統(tǒng)(例如，目錄號AF1288和AF1694)。抑制素是二硫鍵連接的二聚體糖蛋白，其由a-亞基和兩個p-亞基其中之一組成。抑制素是TGFP超家族的成員，在腎上腺皮質中表達。一種假說認為抑制素的作用是抑制素結合膜結合型絲氨酸-蘇氨酸激酶ActRII亞基，并阻抑信號產生亞基(ActRI)的磷酸化作用，由此對抗活化素的激活。特異性結合抑制素A的蛋白的一個實例是|3多糖(Vale等，Ann.N.Y.Acad.Sci.1038:142-147(2004)。p)多糖，或其片l殳，可以用作特異性結合分子以檢測生物學樣品中的卵泡抑制素相關蛋白。特異性結合抑制素A的抗體，或其抗原結合片段的例子包括可獲自AbnovaCorp.(例如，目錄號H00003624-A01)的抗體，Abeam(例如，目錄號Abl0599,Ab724),和Genetex(例如，目錄號GTX10599和GTX20724)，以及在Rishi等，Am.J.Surg.Pathol.21:583-589(1997)中描述的抗體，其還可以用于檢測生物學樣品中的抑制素A。P致f卩致育素，也稱作致育素是一種精蛋白，它是介導精子和卵子原生質膜結合與融合的候選分子。致育素是一種異二聚體，具有一個與整合素配體的解聚素家族有同源性區(qū)域的卩亞基，和一個與病毒融合肽有同源性區(qū)域的a亞基。致育素a和卩還顯示與熱激蛋白cahnegin相互作用(Ikawa等，Dev.Biol240:254-261(2001)和Evans等，Dev.Biol.187:94-106(1997))。Calmegin,或其片段，可以用作特異性結合分子以檢測生物學樣品中的卩致育素。還可以用于檢測生物學樣品中的|3致育素的特異性結合卩致育素的抗體，或其抗原結合片段的實例包括在Ikawa等，同上中所述的抗體，以及可由Chemicon(例如，目錄號MAB19292和19030)和UnitedStatesBiological(例如，目錄號A0858-070)商購的抗體。應房素,^:長西f潛合f^-5胰島素樣生長因子結合蛋白-5，也稱作IGFBP-5或ILGFBP-5，是胰島素樣生長因子結合蛋白超家族的成員，它是富含半胱氨酸的蛋白，保守性半胱氨酸殘基聚集在分子的氨基末端和羧基末端區(qū)域。IGFBP-5與IGF-I相互作用并作用來抑制IGF-I的存活作用(Tonner等，Devel叩ment129:4547-4557(2002))并調節(jié)IGF-I配體-受體相互作用(Tonner等，Adv.Exp.Med.Biol.480:45-53(2000》。其它IGFBP-5結合蛋白包括血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-l(Tonner等，J.Endocrinol.167:265-73(2000))和as2-酪蛋白(Tonner等，Adv.Exp.Med.Biol.480:45-53(2000))。IGF,血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1,as2-酪蛋白，或其任意片段，可以用作特異性結合分子以檢測生物學樣品中的IGFBP-5。還可以用于檢測生物學樣品中的IGFBP-5的特異性結合IGFBP-5的抗體，或其抗原結合片段的實例包括來自DiagnosticSystemsLaboratoriesInc.(Y列^口，目錄號R00737),AlphaDiagnosticInternational(伊J^口，目錄號IGFBP5-ls)和Abeam(例如，目錄號Ab4257)的抗體?！繁豝l必y《^蛋^分泌型巻曲相關蛋白是分泌型蛋白家族，其包含N-末端信號肽，巻曲相關的CRD,和與netrins具有某種同源性的C-末端親水性區(qū)i或，但是沒有任何跨膜結構域的證據(jù)。分泌型巻曲相關蛋白似乎充當Wnt信號的可溶性調節(jié)劑，可能是通過與膜巻曲受體竟爭結合分泌型Wnt配體。任何Wnt家族成員蛋白，或其任意片段，可以用作特異性結合分子以檢測生物學樣品中的分泌型巻曲相關蛋白。特異性結合分泌型巻曲相關蛋白并且可以用于檢測生物學樣品中的分泌型巻曲相關蛋白的抗體實例是來自r&d系統(tǒng)的人分泌型巻曲相關蛋白抗體(目錄號AF1384)。篩選測定法如上面所討論的，一種或多種本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸的表達水平在患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或形成這些病癥的傾向性的個體中有所改變?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的多肽(細胞內型和分泌型)可用于高通量低成本篩選候選化合物以鑒定調節(jié)本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核普酸的那些化合物，本發(fā)明多肽的表達在患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的個體中有所改變。可以使用任何方法來實施篩選測定以鑒定改變編碼本發(fā)明多肽的核酸分子的表達的新候選化合物。在一個實施例中，向表達編碼本發(fā)明多肽的核酸序列的培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)基中加入不同濃度的候選化合物。例示性的細胞培養(yǎng)物包括任何哺乳動物，酵母，昆蟲，或細菌性細胞培養(yǎng)物。優(yōu)選的細胞培養(yǎng)物包括哺乳動物細胞培養(yǎng)物如滋養(yǎng)層(例如，BEWO,JAR,和JEG細胞)和HUVECs。這些細胞隨后可以用來，篩選新候選化合物。隨后測量基因表達，例如，通過微陣列分析，RNA印跡分析(Ausubel等，同上)，或RT-PCR，利用制備自所述核酸分子的任何合適片段作為雜交探針。將存在候選化合物時的基因表達水平與缺失候選化合物時在對照培養(yǎng)基中測量的水平相比較。被認為可用于本發(fā)明的化合物是這樣的，其促進選自下列多肽組的多肽，或其片段，或編碼所述多肽，或其片段的核酸分子的表達下降卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(^AL039458)，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細月包因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28，神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，和p-葡萄糖苷酶。其它有用的化合物是促進選自下列多肽組的多肽，或其片段，或編碼所述多肽，或其片段的核酸分子的表達提高a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidin,或促進來自個體的樣品中下列細胞內多肽，或其片段的任一種的水平提高羊毛甾醇合酶，鈣/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-5-5-類固醇脫氫酶，二氳嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族11。這些化合物可以用作，例如，治療劑以治療個體中的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。在另一個實施例中，利用相同的通用方法和標準免疫技術，如訐吏用對于本發(fā)明多肽特異性的抗體的蛋白質印跡或免疫沉淀，可以在多肽生產的水平上測量候選化合物的影響。例如，免疫測定法可以用于檢測或監(jiān)測生物中本發(fā)明多肽的至少一種的表達。能夠結合這種多肽的多克隆或單克隆抗體(如上所迷產生)可以以任何標準免疫測定方式(例如，ELISA,蛋白印跡，或RIA測定法)用來測量所述多肽的水平。在一些實施方案中，認為促進本發(fā)明多肽的表達或生物學活性降低的化合物特別有用。再者，這種分子可以用作，例如，治療劑以延緩，改善，或治療個體中妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或妊娠相關高血壓病癥的癥狀。在又一個實施例中，可以篩選候選化合物以鑒定特異性結合本發(fā)明多肽的化合物。這種候選化合物的效力依賴于其與這種多肽或春功能等同物相互作用的能力。這種相互作用可以艇任何標準結合技術和功能測定法(例如，在Ausubel等，同上中描述的那些)輕易地測定。在一個實施方案中，可以在體外檢測候選化合物特異性結合本發(fā)明多肽的能力。在另一個實施例中，編碼本發(fā)明多肽的核酸與可檢測的報告物表達為轉錄或翻譯融合蛋白，并在異源啟動子，如可誘導啟動子的控制下在分離的細胞(例如，哺乳動物或昆蟲細胞)中表達。隨后將表達融合蛋白的細胞接觸候選化合物，并將該細胞中可檢測報告物的表達與未經處理的對照細胞中可檢測報告物的表達相比較。改變了(例如，才是高或降低)融合到可檢測報告物上的本發(fā)明多肽的表達的候選化合物是可用于治療妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的化合物。在一個特定實施例中，可以利用基于層析的技術來鑒定結合本發(fā)明多肽的候選化合物。例如，可以通過標準技術從工程改造表達所述多肽(例如，上述那些)的細胞中純化出本發(fā)明的重組多肽，并可以固定在柱上。隨后將候選化合物溶液穿過柱，在其結合所述多肽能力的基礎上鑒定對于固定的本發(fā)明多肽特異性的化合物，并將其固定于柱上。為了分離化合物，洗滌柱以除去非特異性結合的分子，隨后從柱上釋放并收集目標化合物?？梢允褂妙愃频姆椒蛛x結合到多肽微陣列上的化合物。如果需要，可以將通過這種方法(或任何其它合適的方法)分離的化合物作進一步純化(例如，通過高效液相層析)。此外，可以測試候選化合物改變(例如，提高或降低)本發(fā)明多肽活性的能力。還可以將通過這種方法分離的化合物用作，例如，治療劑來治療個體中的妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。；故鑒定為以小于或等于10mM的親和力常數(shù)結合本發(fā)明多肽的化合物據(jù)認為在本發(fā)明中特別有用?；蛘撸梢岳萌魏误w內蛋白質相互作用檢測系統(tǒng)，例如，任何雙雜交測定法來鑒定結合本發(fā)明多肽的化合物或蛋白。潛在拮抗劑包括結合本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明多肽的核酸序列的有機分子，肽，肽才莫擬物，多肽，核酸，和抗體。編碼本發(fā)明多肽的DNA序列還可以用于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療性化合物來妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。在表達后，編碼的多肽可以用作草巴標來篩選藥物。此外，可以通過標準:汰術分離編碼多月大氨基末端區(qū)域的DNA序列或Shine-Delgarno或其它翻i奪促進序列(Ausubel等，同上)。任選地，利用如本文所述的那些標準測定法，可以確認在上述4壬何測定法中鑒定的化合物可用于化合物測定，所述化合物改變(例如，提高或降低)本發(fā)明多肽的生物學活性。本發(fā)明的小分子優(yōu)選具有低于2,000道爾頓的分子量，更加優(yōu)選在300和1,000道爾頓之間，最優(yōu)選在400和700道爾頓之間。優(yōu)選這些小分子是有機分子。^/試必合務々炎歡參通常，根據(jù)本領域已知的方法，由天然產物或合成性(或半合成性)提取物大型文庫或化學品文庫或由多肽或核酸文庫來鑒定能夠改變(例如，提高或降低)本發(fā)明多肽活性的化合物。藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)領域的技術人員將會理解，測定提取物或化合物的精確來源對于本發(fā)明的篩選方法并非關鍵性的。用在篩選中的化合物包括已知的化合物(例如，用于其它疾病或病癥的已知的治療劑)?；蛘?，實際上任何數(shù)目的未知化學提取物或化合物都可以利用本文所述的方法進行篩選。這些提取物或化合物的實例包括，但不限于，基于植物，真菌，原核生物或動物的提取物，發(fā)酵肉湯，和合成性化合物，以及現(xiàn)有化合物的修飾。現(xiàn)有多種方法來生成任何數(shù)目的化學化合物的隨機或導向性合成(例如，半合成或全合成)物，所述化合物包括，但不限于，基于糖，脂，肽和核酸的化合物。合成性化合物文庫可以由BmndonAssociates(Merrimack,NH)和AldrichChemical(Milwaukee,WI)商購。或者，以細菌、真菌、植物和動物提取物形式存在的天然化合物文庫可以由多種來源，包括Biotics(Sussex,UK),Xenova(Slough,UK),HarborBranchOceangraphicsInstitute(Ft.Pierce,FL),和PharmaMar,U.S.A.(Cambridge,MA)商購。此外，如果需要，根據(jù)本領域已知的方法來生產天然和合成性產生的文庫，例如，通過標準提取和分餾方法。另外，如果需要，利用標準化學、物理或生化方法輕易修飾任何文庫或化合物。此外，藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)領域的技術人員容易理解無論何時只要可能就應當采用去重復(例如，分類學去重復，生物學去重復，和化學去重復，或其4壬意組合)方法，或消除已知其molt-dismpting活性的材料的重復。當發(fā)現(xiàn)粗制提取物改變(例如，提高或降低)本發(fā)明多肽的活性至少100/。，20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,或更高，或結合本發(fā)明的多肽時，進一步對陽性主要提取物進行分餾以分離對觀察到的作用負責的化學成分。因而，提取、分餾和純化過程的目的是仔細表征和鑒定粗制提取物中的化學實體，其改變(例如，提高或降低)本發(fā)明多肽的活性。這些異質提取物的分餾和純化方法是本領域已知的。如果需要，根據(jù)本領域已知的方法對顯可用作治療劑來治療人類妊娠相關高血壓病癥的化合物進行化學修飾。治療劑本發(fā)明特別涉及治療或預防個體中妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的方法和組合物。我們發(fā)現(xiàn)卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(弁AL039458)，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，oc-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanmocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3的水平在患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或其傾向的個體中提高。所以，本發(fā)明包括降低這些多肽或核酸分子中任何一種或多種的表達水平或生物學活性的方法和試劑。這些試劑包括下調或抑制以上多肽中任何一種或多種的生物學活性的化合物；特異性結合以上多肽中任何一種的純化抗體或抗原結合片段；反義核堿寡聚物；和靶向任何以上多肽的dsRNAs。下面詳細描述這些方法。我們還發(fā)現(xiàn)a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素剌;;敫型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidin的水平在患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或形成這些病癥的傾向的個體中下降。所以，本發(fā)明還包括提高這些多肽或核酸分子中任何一種或多種的表達水平或生物學活性的任何方法和試劑。這些試劑包括上調或提高任何一種或多種以上多肽或多肽本身純化形式的生物學活性的化合物。這些方法和試劑可以結合任何其它妊娠相關高血壓病癥的療法，如有助于降低sFlt-l或可溶性endoglin水平或提高VEGF或P1GF水平的治療，如在美國專利申請公開號20040126828,20050025762,和20050170444;PCT公開號WO2004/008946和WO2005/077007;和美國專利申請系列號11/235,577中所述。除了可以提高個體樣品中任何一種以上多肽水平的化合物的用途之外，本發(fā)明還提供與本文所述治療性方法結合使用的任何慢性高血壓藥藥物的用途。用于治療妊娠期間高血壓的藥物包括甲基多巴，鹽酸肼苯喊漆，或labetalol。對于這些藥物的每一種來說，給藥方式和劑量都由醫(yī)生和生產商的說明書來確定。純化的蛋白質在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，對個體施用任何一種或多種下列多肽的純化形式a防御素，ADAM-TS3，縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azuroddin來治療或預防妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥。純化的a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，千擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azuroddin多肽包括具有與a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidm的氨基酸序列同源，更加有利地，基本上相同的氨基酸序列的，其能夠誘導血管生成或能夠促進血管內皮細胞或臍靜脈內皮細胞的選擇性生長。最近的工作顯示向血管損傷位點遞送能夠表達內皮細胞有絲分裂原如VEGF的核酸分子(例如，DNA或RNA)將會誘導損傷血管的增生和重新內皮化。盡管本發(fā)明并不涉及血管損傷，但這些向內皮細月包遞送核酸的通用技術可以用在本發(fā)明中以遞送編碼a防御素，ADAM-TS3，縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，或azurocidin的核酸。這些通用技術在美國專利號5,830,879和6,258,787中描述，將這些專利號并入本文作為參考。在本發(fā)明中，核酸分子可以是編碼任何下列多肽的任何核酸(例如，DNA或RNA),包括基因組DNA,cDNA,和mRNA,:a防雄卩素，ADAM-TS3，縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，或azurocidin。可以利用本領域常規(guī)方法，例如，重組DNA,PCR擴增來獲得編碼所需蛋白的核酸。遽送焱^的漠4對于本文所述的任何核酸應用來說，可以使用施用核酸的標準方法。例如，為了簡化編碼任何下列多肽的核酸的操作和處理a防雄卩素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，或azurocidin;優(yōu)選將核酸插入到一種盒中，在那里核酸被可操:作性地連接到啟動子上。所述啟動子必須能夠驅動多肽在所需的靶宿主細胞中表達?？梢暂p易地實現(xiàn)合適啟動子的選擇。優(yōu)選地，將會4吏用高表達啟動子。合適啟動子的例子是763個堿基對的巨細胞病毒(CMV)啟動子。還可以使用勞氏肉瘤病毒(RSV)(Davis,等，Hum.Gene.Ther.4:151-159,1993)和小鼠哺乳動物腫瘤病毒(MMTV)啟動子。某些蛋白可以利用它們的天然啟動子進行表達。還可以包括能夠增強表達的其它元件(例如，增強子或導致高水平表達的系統(tǒng)如tat基因和tar元件)。重組載體可以是質粒載體如pUC118，pBR322,或其它已知的包括，例如，大腸桿菌復制起點的質粒載體(見，Sambrook，等,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratorypress,1989)。質粒載體還可以包括可選擇的標記如帶來氨千抗性的卩內酰胺酶基因，條件是標記多肽不會反面影響被治療生物的新陳代謝。還可以將盒結合到合成性遞送系統(tǒng)中的核酸結合部分上，如在PCT公開號W095/22618中公開的系統(tǒng)。可以通過任何適于所用載體的方法將核酸導入細胞中。許多這些方法是本領域公知的(Sambrook等，同上，和Watson等，"重組DNA"，Chapter12,2dedition,ScientificAmericanBooks,1992)。重組載體可以通過諸如磷酸釣沉淀，電穿孔，脂質體介導的轉染，基因槍，微注射，病毒衣殼介導的傳遞，polybrene介導的傳遞，或原生質體融合的方法進行傳遞。關于脂質體制備、成分的耙向和遞送的方法，見Mannino和Gould-Fogerite,(Biotechniques,6:682-690,1988),Feigner和Holm,(BethesdaRes.Lab.Focus,11:21,1989)和Maurer(BethesdaRes.Lab.Focus,11:25，1989)。通過直接注射入跨羊水中或靜脈內遞送可以實現(xiàn)重組載體(質粒載體或病毒載體)的傳遞。還可以利用使用腺病毒載體或腺病毒相關載體(AAV)的基因遞送。腺病毒存在于大量動物物種中，并不是非常致病性的，并且可以在分裂細胞和靜止細胞中充分等同地復制。作為通用規(guī)則，用于基因遞送的腺病毒缺少病毒復制所需的一種或多種基因。可以根據(jù)本領域已知的技術來生產用于用于遞送編碼所需蛋白的核酸的復制缺陷型重組腺病毒載體(見Quantin等，Proc.Natl.Acad.ScLUSA,89:2581-2584,1992;Stratford-Perricadet等，J.Clin.Invest,90:626-630,1992;和Rosenfeld等，Cell,68:143-155,1992)?；蛑委熢谧訉m中應用的例子見美國專利號6,399,585。一旦轉移，核酸由損傷位點上的細胞表達一段時期，足以提高所需蛋白質的血清水平。因為包含核酸的載體在正常情況下并不并入細胞的基因組中，所以目標蛋白的表達只發(fā)生有限的時間。一般，蛋白質在治療水平上表達兩天到幾周，優(yōu)選大約一至兩周?？梢岳肈NA的重復應用以提供治療性蛋白表達的額外時期。抑制蛋白質表達的核堿寡聚物本發(fā)明還特別涉及核堿寡聚物下調任何下列蛋白表達的用途卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，p致育素，假想蛋白(弁AL039458)，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3。在一個實施例中，所述核堿寡聚物是反義核堿寡聚物。通過結合到互補核酸序列(有義或編碼鏈)，反義核堿寡聚物能夠抑制蛋白表達，可能是通過RNA酶H酶學剪切RNA鏈。優(yōu)選反義核堿寡聚物能夠在該蛋白表達水平提高的細胞中減少一種或多種上述多肽或編碼一種或多種上述多肽的核酸的。相對于用對照核堿寡聚物處理的細胞，優(yōu)選蛋白表達降低至少10%,更加優(yōu)選25%，最優(yōu)選50%,60%,70%,80%,90%,95%，96%,97%,98%，99%或更高。選擇和制備反義核石咸寡聚物的方法是本領域公知的。使用反義核堿寡聚物下調VEGF表達的例子見美國專利號6,410，322。測定蛋白表達水平的方法也是本領域么、知的，包括蛋白質印跡，免疫沉淀，和ELISA。本發(fā)明還特別涉及利用RNA干涉(RNAi)來抑制下列蛋白中的任何一種或多種的表達卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C，血管生成素，卩致育素，假想蛋白(存AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3。RNA干涉(RNAi)是轉錄后基因沉,默(PTGS)的一種才幾制，其中將對應于目標基因或mRNA的雙鏈RNA(dsRNA)導入到生物中，導致相應mRNA的降解。在RNAi反應中，將dsRNA分子的有義和反義鏈都加工成小RNA片段或節(jié)段，長度為18-25個核苷酸，優(yōu)選21-23個核普酸(nt)，具有2個核苷酸的3'尾巴?；蛘撸梢院铣砷L度為21-23nt并且具有2個核苷酸的3'尾巴的合成性dsRNAs,純化并用在反應中。這些21-23ntdsRNAs稱作"向導RNA，，或"短干涉性RNAs，，(siRNAs)?？捎糜诒景l(fā)明的dsRNAs或siRNAs基本上與編碼任何一種或多種下列多肽的基因的至少18,19,20,21,22，23,24,或25個連續(xù)核苷酸互補(例如，至少85%，90%,95%,96%,97%,98%,99%,或更高)卯泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A，VEGF-C，血管生成素，j3致育素，假想蛋白(#AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細月包分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L，細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3。siRNA雙螺旋隨后結合核酸酶復合物，所述復合物由把向和破壞與復合物內siRNA具有同源性的內源性mRNAs的蛋白質組成。盡管復合物內的蛋白質的特性尚不清楚，復合物的功能是通過siRNA鏈其中之一與內源性mRNA之間的石威基配對相互作用來革巴向同源性的mRNA分子。隨后在距離siRNA3，末端12nt處剪切所述mRNA并進行降解。以此方式，可以靶向和降解特定基因，由此導致由靶向基因的蛋白表達的降低。siRNAs還可以進行化學合成或獲自化學合成siRNAs的7〉司(例嘖口，DharmaconResearchInc.,Pharmacia,或ABI)。DsRNA的具體要求和修飾的一般性描述在PCT公開號WOO1/75164中進行了介紹。盡管dsRNA分子長度可以變化，但最優(yōu)選使用作為21-23個核苷酸的dsRNA的siRNA分子，其特征是2-3個核苷酸的突出末端一般是(2'-脫氧)胸腺嘧啶或尿嘧啶。siRNA—般包含一個3'羥基基團。還可以使用單鏈siRNA以及飩末端形式的dsRNA和shRNA。為了進一步增強RNA的穩(wěn)定性，可以穩(wěn)定3'突起防止降解。在一個這樣的實施方案中，通過包括噤呤核苷酸如腺噪呤或鳥噪呤來穩(wěn)定RNA?；蛘撸ㄟ^經修飾的類似物來取代嘧啶核苷酸，例如由(2'脫氧)胸腺嘧啶取代尿嘧啶2-核苷酸突起是穩(wěn)定的并且不影響RNAi的效力。缺少2'羥基基團顯著提高了組織培養(yǎng)基中突起的核酸酶耐受性?；蛘遱iRNA可以利用在PCT公開號WO01/75164中給出的任何方法或利用標準的RNA體外轉錄方法和在Elbashir等(Genes&Dev.,15:188-200,2001)中所述的dsRNA退火方法來進4亍制備。如在Elbashir等中所述通過在來自合胞體嚢胚層果蠅胚胎的無細胞果蠅裂解物中于一定條件下孵育對應于靶基因序列的dsRNA來獲得siRNA,在所述條件下處理dsRNA以生成大約21到大約23個核苷酸的siRNA,隨后利用本領域技術人員已知的技術將其分離。例如，可以利用凝月交電泳來分離21-23ntRNA并且隨后可以將RNA從凝月交切片中洗脫出來。此外，可以利用層析(例如，大小排除層析)，甘油梯度離心，和使用抗體的親和性純化來分離21到23nt的RNAs。可以使用多種方法將dsRNA或寡核苷酸轉染，或導入哺乳動物細胞中。例如，有幾種可商購的轉染試劑，包括4旦不限于TransIT-TKOTM(Mirus,Cat#MIR2150),Transmessenger(Qiagen,Cat#301525),和Oligofectamine(Invitrogen,Cat.#MIR12252-011)。每一種轉染劑的方案可以獲自生產商。在本發(fā)明中，dsRNA,或siRNA,與下列蛋白中的任何一種的mRNA序列的至少一部分相互補(例如，85%,90%,95%,96%,97%,98%,99%，或更高)卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C，血管生成素，卩致育素，假想蛋白(存AL039458)，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3,并且可以減少或抑制所述蛋白的表達。優(yōu)選地，相對于用對照dsRNA或siRNA處理的細胞，蛋白表達降低至少10%，更加優(yōu)選25%,最優(yōu)選至少50%。測定蛋白表達水平的方法也是本領域公知的，包括蛋白質印跡，免疫沉淀，和ELISA。在本發(fā)明中，所用的核堿寡聚物包括以任何途徑提高核酸穩(wěn)定性或功能的任何修飾。實例包括對磷酸主鏈、核苷酸間鍵，或對糖部分的修飾。可以用于本發(fā)明的核堿寡聚物中的修飾的例子可見于美國專利申請公開號20030114412中，l殳落至和20030114407，段落至,和20030190659,段落至?；蚝偷鞍踪|表達的測定下列方法可以用于評估蛋白或基因表達并測定任何上述方法的效力以提高或降低任何一種或多種本發(fā)明多肽的表達。利用諸如ELISA,蛋白質印跡，或使用特異性抗體的免疫測定法的方法，對來自個體的樣品(例如，體液如血液，血清，血漿，尿，羊水，和腦脊液，細胞，或組織)測量所需多肽的水平。與參照樣品相比，據(jù)認為陽性結果是本發(fā)明多肽血清水平的至少20%,優(yōu)選30%,更加優(yōu)選至少50%,60%,70%，80%,90%,95%,96%,97%,98%，99%或更多的改變。此外，可以實施體外血管生成測定法以確定個體的血液是否從抗血管生成狀態(tài)轉變到血管生成前的狀態(tài)。這種對于血管生成的體外測定法的一個實例是內皮管測定法。在此測定法中，將生長因子減少型Matrigel(7mg/mL,CollaborativeBiomedicalProducts,Bedford,MA)放置在預冷的48孔細胞培養(yǎng)板的孔中(100pl/孔)并于37。C孵育25-30分鐘讓其聚合。用10%的患者血清處理第3-5代的人臍帶靜脈內皮細胞(30,000+在300W無血清的內皮基本培養(yǎng)基中，Clonetics,Walkersville,MD),將其接種到Matrigel涂布的孔中，并于37。C孵育12-16小時。隨后通過4X的反相對比顯微鏡(NikonCorporation,Tokyo,日本)來評估管形成并利用SimplePCI成像分析軟件進行分析。利用體外血管生成測定法可以認為陽性結果是從從抗血管生成狀態(tài)轉變到血管生成前的狀態(tài)。還可以對來自個體的體液樣品測量編碼本發(fā)明多肽的核酸水。有幾種本領域已知的方法來測定基因表達。一些實例包括由個體的血液樣品制備RNA，使用RNA進行RNA印跡分析，基于PCR的擴增，或RNA酶保護測定法。使用抗體進行治療性處理化合物，如抗體，結合和壓制任何一種或多種下列多肽卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A，VEGF-C,血管生成素，卩致育素，，i想蛋白(弁AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰輕化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3的活性的用途，可以用預防或治療先兆子癇或驚厥。本發(fā)明提供特異性結合任何上述蛋白的抗體。使用所述抗體抑制任何一種或多種上述蛋白的活性。制備方法和抗體的治療性目的的應用在幾個專利中描述，包括美國專利號6,054，297;5，821，337;6,365,157;和6,165,464,將所述專利并入本文作為參考?？贵w可以是多克隆的或單克隆的；優(yōu)選單克隆抗體。上面在"例示性結合分子和抗體"標題下描述了針對本發(fā)明多肽的抗體。單克隆抗體，特別是衍生自嚙齒動物包括小鼠的單克隆抗體，已經用于治療各種疾?。徊贿^，對于它們的應用有限制，包括誘導人抗小鼠免疫球蛋白反應，其引起快速清除和治療效力的減弱。例如，在嚙齒動物單克隆抗體的臨床應用的主要限制是治療期間的抗球蛋白反應(Miller等，血液，62:988-9951983;Schroff等,CancerRes.,45:879-885,1985)。本領域曾嘗試通過構建"嵌合"抗體克服這一問題，其中將結合動物抗原的結構域結合到人恒定結構域上(美國專利號4,816,567;Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855,1984;Boulianne等，Nature,312:643-646，1984;Neuberger等，Nature,314:268-270,1985)。這些嵌合性抗體的生產和應用在下面進行描述。本發(fā)明的單克隆抗體的混合物可以用于對于妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥的有效治療。所述混合物可以包括少至兩種，三種，或四種不同的抗體或多達六種、八種或十種不同的抗體。此外，本發(fā)明的抗體可以結合抗高血壓藥物(例如，甲基多巴，鹽酸耕苯噠。秦，或labetalol)或任何用于治療妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或與妊娠相關高血壓病癥相關聯(lián)的癥狀的其它藥物?？捎糜诒景l(fā)明的方法的抗體的非限制性實例如下抗白介素8(見Leong等，Cytokine16:106-119，2001和Mian等，Clin.CancerRes.9:3167-3175,2003);抗抑制素A(Verotec目錄號MCA951S,見Rishi等Am.J.Surg.Pathol.21:582-589,1997);和抗VEFG-C(例如，Alitalo等，美國專利號6,361,946)。我傳^翔務可以通過本領域已知的方法來生產特異性結合任何本發(fā)明多肽的單克隆抗體。這些方法包括Kohler和Milstein(Nature,256:495-497,1975)和Campbell("MonoclonalAntibodyTechnology,TheProductionandCharacterizationofRodentandHuman雜交omas，，，Burdon等,Eds.，LaboratorytechniqueinBiochemistryandMolecularBiology,Volume13,ElsevierSciencePublishers,Amsterdam,1985)介紹的免疫方法，以及由Huse等(Science,246,1275-1281,1989)介紹的重組DNA方法。單克隆抗體可以培養(yǎng)雜交瘤細胞的上清液或由腹膜內接種雜交瘤細胞至小鼠體內"i秀導的腹水。最初由Kohler和Milstein(Eur.J.Immunol,6,511-519,1976)描述的雜交瘤技術已經廣泛應用來產生雜交細胞系，其分泌高水平的針對任何特異性抗原的單克隆抗體。宿主動物的免疫途徑和程序或來自所述動物的培養(yǎng)的產抗體細胞一般與抗體刺激和生產的已確證的和常規(guī)的技術相一致。一般地，將小鼠用作試驗模型，不過，任何哺乳動物個體包括人個體或來自該個體的產抗體細胞都可以根據(jù)本發(fā)明的方法來操作，以充當哺乳動物，包括人的雜交細胞系生產的基礎。免疫化后，將免疫淋巴細胞與骨髓瘤細胞融合以生成雜交細胞系，其可以無限地進行培養(yǎng)或亞幅度，以產生大量的單克隆抗體。為了本發(fā)明的這一目的，選擇用于融合的免疫淋巴細胞是淋巴球細胞及其正常分化的后代，取自經免疫動物的淋巴結組織或脾組織。對于小鼠系統(tǒng)來說，優(yōu)選使用脾細胞，因為它們提供更濃和更方便的產抗體細胞來源。骨髓瘤細胞提供融合雜交子的持續(xù)增殖。骨髓瘤細胞是衍生自漿細胞的腫瘤細胞。鼠骨髓瘤細胞系，可以獲自，例如，美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC;Manassas,VA)。人骨髓瘤和小鼠-人異質骨髓瘤細胞系已經得以描述(Kozbor等,J.Immunol,133:3001-3005,1984;Brodeur等,MonoclonalAntibodyProductionTechnologyandApplications,MarcelDekker,Inc.,NewYork,pp.51-63,1987)。雜交細胞系可以在體外于細胞培養(yǎng)基中維持。一旦建立了雜交瘤細胞系，它主可以在多種營養(yǎng)充分培養(yǎng)基如次黃嘌呤-氨基蝶呤-胸腺嘧啶(HAT)培養(yǎng)基中維持。另外，雜交細胞系可以任何常規(guī)方式貯藏并保存，包括冷凍和在液氮下貯藏。冷凍細胞系可以復蘇并無限制培養(yǎng)，恢復單克隆抗體的合成和分泌。通過常規(guī)方法如沉淀，離子交換層析，親和力層析等等來從組織培養(yǎng)物中回收分泌型抗體?？梢栽谌魏尾溉閯游镏兄苽淇贵w，包括小鼠，大鼠，兔，山羊和人。所述抗體可以是下列免疫球蛋白類別中的任何一個成員IgG,IgM,IgA,IgD,或IgE,及其亞類，優(yōu)選IgG抗體。盡管優(yōu)選的生產單克隆抗體的動物是小鼠，但本發(fā)明并不限于此；事實上，可以使用人抗體并可以證明是優(yōu)選的。這種抗體可以通過人雜交瘤獲得(Cole等，"MonoclonalAntibodyandCancerTherapy",AlanR.LissInc.,p.77-96,1985)。在本發(fā)明中，可以利用為生產嵌合性抗體而發(fā)展的技術，此方法通過將來自合適抗原特異性的小鼠抗體分子中的基因與來自人抗體分子的基因接合在一起(Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sd.81，6851-6855,1984;Neuberger等，Nature312,604-608,1984;Takeda等，Nature314,452-454,1985);這類抗體在本發(fā)明的范圍中并在下面進行介紹。作為細胞融合技術的備選，Epstein-Barr病毒(EBV)永生化B細胞用于生產本發(fā)明的單克隆抗體(CmwfordD.等，J.ofGen.Virol,64:697-700,1983;KozborandRoder,J.Immunol.,4:1275-1280,1981;Kozbor等，MethodsinEnzymology,121:120-140,1986)。通常，該方法包括從合適的來源分離Epstein-Barr病毒，一般是從感染的細胞系，并將分泌靶抗體的細胞接觸包含該病毒的上清液。洗涂所述細胞，并培養(yǎng)在合適的細胞培養(yǎng)基中。隨后，可以通過Epstein-Barr病毒核抗原的存在鑒定存在于細胞培養(yǎng)物中的病毒轉化細胞，利用本領域已知的標準方法可以鑒定轉化的抗體分泌細胞。用于生產單克隆抗體的其它方法，如重組DNA,也包括在本發(fā)明的范圍之內。名瘦j^賴務任何本發(fā)明的多肽都可以單獨用作免疫原，或可以附著于載體蛋白上或其它物體上，如瓊脂糖珠上。本發(fā)明的任何蛋白都可以由已知表達內源蛋白的細胞如人臍靜脈內皮細胞中純化出來(滋養(yǎng)層或HUVEC;Burrows等，CHn.CancerRes.1:1623-1634,1995;Fonsatti等，Clin.CancerRes.6:2037-2043,2000)。此外，編碼任何本發(fā)明多肽的核酸分子，或其部分，可以利用標準重組DNA技術插入到已知載體中以便在宿主細胞中表達。用于蛋白表達的合適宿主細胞包括baculo病毒細胞(例如，Sf9細力包)，細菌細胞(例如，大腸桿菌)，和哺乳動物細胞(例如，NIH3T3細胞)。備針對肽的抗體的方法是本領域公知的，需要將肽偶^到合適的載體分子，如血清白蛋白上。肽可以是任何長度，優(yōu)選10個氨基酸或更長，更加優(yōu)選25個氨基酸或更長，最優(yōu)選40,50,60，70,80,或100個氨基酸或更長。優(yōu)選地，氨基酸序列與編碼本發(fā)明多肽的核酸序列的任何序列具有至少60%,更加優(yōu)選85%,和，最優(yōu)選90%,95%,96%,97%,98%,99%,或100%同一性。所述肽可以商購獲得或利用本領域公知的技術制備，如，例如，Merrifield固相方法(Science,232:341-347，1985)。該方法可以4吏用商購合成儀如Biosearth9500自動肽機器，封閉氨基酸的剪切用氟化氫實現(xiàn)，利用WatersDeltaPrep3000儀器在15-20pmVydacC4PrepPAK柱上通過制備型HPLC來純化肽。在舉^^^爭^7參本發(fā)明還包括本說明書中所述的抗體的功能等同物。功能等同物包括這樣的多肽，其具有與本發(fā)明的抗體的可變或高變區(qū)氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列。功能等同物具有與這些抗體可比較的結合特性，并且包括，例如，嵌合的，人源化的和單鏈抗體及其片段。生產這類功能等同物的方法在，例如，PCT公開號W093/21319;歐洲專利申請?zhí)?39,400;PCT公開號WO89/09622;歐洲專利申請?zhí)?38,745;歐洲專利申請?zhí)?32424;和美國專利號4,816,567中進行介紹；將上述專利文獻并入本文作為參考。嵌合抗體優(yōu)選具有基本上或完全衍生自人抗體恒定區(qū)的恒定區(qū)，類A源化;元體是嵌合的免疫球蛋白，免疫球;白鏈或其片J(如Fv，F(xiàn)ab,Fab',F(ab')2或抗體的其它抗原-結合亞序列)，其包含衍生自非人免疫球蛋白的最小序列。人源化非人抗體的方法是本領域公知的(綜述見VaswaniandHamilton,AnnAllergyAsthmaImmunol.，81:105-119，1998和Carter,NatureReviewsCancer,1:118-129,2001)。一般地，人源化抗體具有一個或多個氨基酸殘基從非人來源導入其中。這些非人氨基酸殘基通常稱作引入殘基，它一般取自引入可變結構域。人源化基本上可以按照本領域已知的方法來實施(Jones等，Nature,321:522-525，1986;Riechmann等，Nature,332:323-329,1988;和Verhoeyen等，Science,239:1534-15361988)，通過將嚙齒類CDR或其它CDR序列取代為人抗體的相應序列。因此，這類人源化抗體是嵌合性抗體，其中基本上小于完整人可變結構域已被來自非人物種的相應序列所取代(見例如,美國專利號4,816,567)。在實踐中，人源化抗體一般是人抗體，其中一些CDR殘基并且有可能一些FR殘基被來自嚙齒類抗體類似位點的殘基所取代(Presta,Curr.Op.Struct.Biol,2:593-596,1992)。制備人源化抗體的其它方法可以見于美國專利號5,821,337，6,054,297,6,639,055,和Carter,(同上)，將所有這些文獻都并入本文作為參考。人源化抗體選自任何類別的免疫球蛋白，包括IgM,IgG，IgD,IgA和IgE,以及任何同種型，包括IgGl,IgG2，IgG3，和IgG4。當不需要細胞毒性活性時，如在本發(fā)明中，恒定結構域優(yōu)選是IgG2類的。人源化抗體可以包含來自一種以上類別或同種型的序列，選擇特定恒定結構域以優(yōu)化所需效應劑功能是本領域普通技術人員已知的。人抗體還可以利用各種本領域已知的技術來生產，包括嗟菌體展示文庫(Marks等,J.MoIBiol,222:581-597,1991和Winter等A醒.Rev.Immunol,12:433-455,1994)。Cole等和Boerner等的技術也可用于制備人單克隆抗體(Cole等，同上；Boemer等，J.Immunol,Ul:86-95,1991)。除人之外合適的哺乳動物包括可以制備單克隆抗體的任何哺乳動物。除人之外的哺乳動物的例子包括，例如兔、大鼠、小鼠、馬、山羊，或靈長類；優(yōu)選小鼠。抗體的功能等同片段還包括單鏈抗體片段，也稱作單鏈抗體(scFvs)。單鏈抗體片段是重組多肽，其一般結合抗原或受體；這些片段包含抗體可變重鏈氨基酸序列(VH)的至少一個片段，其用或不用一個或多個互連接頭連接到抗體可變輕鏈序列(Vl)的至少一個片段上。這種接頭可以是短的，柔韌性的肽，選擇來確保一旦連接則V^和VH結構域正確進行三維折疊，從而保持完整抗體的靶分子結合特異性，從所述抗體上衍生出單鏈抗體片段。一般，Vl或VH序列的羧基末端通過這種肽接頭共價連接到Vl和Vj!序列的氨基末端。單鏈抗體片段可以通過分子克隆、抗體噬菌體展示文庫或類似技術生成。這些蛋白可以在真核細胞或原核細胞，包括細菌中生產。單鏈抗體片段包含這樣的氨基酸序列，其具有本說明書中所述完整抗體的至少一個可變區(qū)或CDR,但缺少這些抗體的一些或全部的恒定結構域。這些恒定結構域對于抗原結合并非必需，但構成完整抗體結構的主要部分。所以單鏈抗體片段可以克服一些與包含部分或全部恒定結構域的抗體使用相關的問題。例如，單鏈抗體片段趨于無生物學分子和重鏈恒定區(qū)之間的不利相互作用，或其它有害的生物學活性。此外，單鏈抗體片段比完全抗體小得多并且因此可以比完整抗體具有更大的毛細管滲透性，允許單鏈抗體片段更加有效地定位和結合到耙抗原結合位點上。另外，抗體片段可以在原核細胞中以相對大的規(guī)模生產，因而有利于它們的生產。另外，相對小的單鏈抗體片段使得它們與完整抗體比不太可能引起受體中的免疫反應。功能性等同物進一步包括抗體片段，它與那些完整抗體相比具有相同的或相當?shù)慕Y合特性。這些片段可以包含一個或兩個Fab片段或F(ab片段。優(yōu)選抗體片段包含完整抗體的所有六個CDR,盡管包含少于全部這些區(qū)，如三個、四個或五個CDR的片l殳也具有功能。另外，功能性等同物可以是或可以結合下列免疫球蛋白類別中任何一種的成員IgG,IgM,IgA,IgD,或IgE,及其亞類。我脊^錄#爭^7參的*務通過本領域已知的方法制備抗體等同物。例如，可以由完整抗體酶學制備抗體的片段。優(yōu)選地，由編碼這些等同物的DNA制備抗體等同物?？贵w的DNA編碼片段可以通過刪除除了所需部分之外的全部編碼全長抗體的DNA來制備。編碼嵌合型抗體的DNA可以通過重組基本上或完全編碼人恒定列的DNA來制備。嵌合型抗體可以通過重組基本上或完全編碼人恒定區(qū)的DNA,和編碼基本上或完全4汙生自除人之外哺乳動物的可變區(qū)序列的DNA來制備。編碼人源化抗體的DNA可以通過重組編碼除了基本上或完全衍生自相應的人抗體區(qū)域的CDR的恒定區(qū)和可變區(qū)的DNA，與編碼基本上或完全衍生自除人之外的哺乳動物的CDR的DNA來制備。編碼抗體片段的DNA分子的合適來源包括細胞，如雜交瘤，其表達全長抗體。所述片段本身可以用作抗體等同物，或可以重組成等同物，如上所述。在本節(jié)中描述的DNA刪除和重組可以通過已知的方法來實施，如上面所列的公開專利申請中所述的那些。戎#謬遂和遂#"利用標準的本領域已知方法分離和純化單克隆抗體。例如，可以利用標準的本領域已知方法來篩選抗體，如ELISA或蛋白質印跡分析。這類技術的非限制性實例描述于美國專利號6,365,157的實施例II和III中，將其并入本文作為參考。^e傳的治^^途當在體內用于治療或預防妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥時，將治療有效量的本發(fā)明的抗體施用給個體。優(yōu)選地，通過胃腸外或通過持續(xù)灌注靜脈內施用抗體。劑量和劑量方案取決于疾病的嚴重性，以及個體的整體健康。施用抗體的量一般為大約0.001到大約10mg/kg的個體體重，優(yōu)選O.Ol到大約5mg/kg個體體重。對于胃腸外給藥，將抗體與可藥用的胃腸外媒介物相關聯(lián)配制成單位劑量可注射形式(溶液、懸浮液，乳液)。這些媒介物是天然無毒的，并且是非治療性的。這些媒介物的例子是水，鹽水，林格溶液，葡萄糖溶液，和5%人血清白蛋白。還可以使用非水媒介物如混合的油和乙基油酸鹽?？梢詫⒅|體用作載體。媒介物可以包含小量的添加劑如增強等滲性和化學穩(wěn)定性的物質，例如，緩沖劑和防腐劑?？贵w一般在大約1mg/ml到10mg/ml濃度的媒介物中進行配劑。任選地，本發(fā)明的治療劑可以結合任何其它標準的妊娠相關高血壓病癥治療劑；這些方法是熟練技術人員已知的。-勢秀浙量和^f式優(yōu)選地，在妊娠期間施用本發(fā)明的治療性化合物以治療或預防妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或在妊娠之后治療產后先兆子癇或驚厥。給藥的技術和劑量取決于化合物的類型C例如，化學化合物，抗體，反義，或核酸載體)并且是本領域技術人員公知的或易于確定的。本發(fā)明的治療性化合物可以以單位劑量形式，與可藥用的稀釋劑、載體，或賦形劑一起施用。給藥可以是胃腸外，靜脈內，皮下，品服或局部通過直接注射入羊水中。通過持續(xù)灌注的靜脈內遞送是施用本發(fā)明的治療性化合物的優(yōu)選方法。所述組合物對于口服可以是丸劑、片劑、膠嚢、液體，或緩釋片劑；或對于靜脈內、皮下或胃腸外給藥是液體；或對于局部給藥是聚合物或其它緩釋媒介物。本領域公知的制劑方法見于，例如，"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"(20thed.,ed.A.R.Ge腿roAR.,2000,LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,PA)。用于胃腸外給藥的制型可以，例如，包含賦形劑，無菌水，生理鹽水，聚二醇如聚乙二醇，植物油，或氬化的萘。生物相容性，可以生物降解的丙交酯聚合物，聚交酯/乙交酯共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的釋放。納米顆粒制劑(例如，以生物降解的納米顆粒，固體液體納米顆粒，脂質體)可以用于控制化合物的生物分布。其它潛在有用的胃腸外遞送系統(tǒng)包括乙烯-醋酸乙烯共聚物顆粒，滲透泵，可植入的灌注系統(tǒng)，和脂質體。制劑中的化合物濃度根據(jù)許多因素而變化，包括待施用的藥物劑量，以及給藥途徑。化合物可以任選地作為可藥用的鹽施用，如藥品工業(yè)中通常所用的無毒的酸加成鹽或金屬復合物。酸加成鹽的實例包括有機酸如醋酸，乳酸，樸酸，馬來酸，檸檬酸，蘋果酸，抗壞血酸，琥珀酸，苯曱酸，棕櫚酸，辛二酸，水楊酸，酒石酸，曱石黃酸，曱苯石黃酸，或三氟乙醇等等；多聚酸如鞣酸，羧基甲基纖維素，等等；無機酸如鹽酸，疏酸，磷酸，等等。金屬復合物包括鋅、鐵，等等。口服用的劑型包括含有與無毒可藥用賦形劑混合的活性成分的片劑。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖和山梨醇)，潤滑劑，助流劑，和抗粘劑(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸，硅石，氫化植物油，或滑石)。可以將口服用的片劑提供為拒絕片劑，或硬膠嚢，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑相混合，或軟膠嚢，其中將活性成分與水或油介質相混合。施用化合物的劑量和時間取決于各種臨床因素，包括個體的整體健康情況，以及妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇癥狀的嚴重性。通常，一旦檢測到妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或形成先兆子癇的傾向，則利用持續(xù)灌注純化蛋白來治療或預防進一步病癥的進一步發(fā)展。治療可以持續(xù)1-100天，更加優(yōu)選1到60天，最優(yōu)選1到20天，或直到妊娠結束。劑量隨著每一種化合物以及病癥的嚴重性而不同，并進行滴定以達到穩(wěn)定狀態(tài)的血清濃度。本文所述的診斷性方法還可以用于在治療期間監(jiān)測妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或確定治療性化合物的劑量。在一個實施例中，在治療期間施用治療性化合物并確定本發(fā)明多肽的表達水平。調節(jié)任何一種或多種本發(fā)明的核酸或多肽的治療劑被視為在本發(fā)明中特別有用。在一個實施例中，在治療期間，將下列多肽或編碼多肽的核酸的水平降低10%,20%，30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%，95%,96%,97%,98%，99%或更高的治療劑或方法卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白(#AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2,和卩葡萄糖苷酶，被認為是有效的治療劑或有效劑量的治療劑。在另一個實施例中，在治療期間，將下列多肽或編碼多肽的核酸的水平提高10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,96%,97%,98%,99%或更高的治療劑或方法a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，鉀/釣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子受體l,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧啶酶樣_4，和細胞色素P450-家族11,被認為是有效的治療劑或有效劑量的治療劑?？梢岳帽景l(fā)明的方法和組合物來監(jiān)測個體的疾病狀態(tài)或治療，所述個體患有妊娠相關高血壓病癥，如先兆子癇或驚厥，或發(fā)展成這種病癥的傾向性。在一個實施方案中，對存在于體液，如尿，血漿，羊水，或CSF中的本發(fā)明多肽的表達進行監(jiān)測。例如，在評估特定藥物對個體的效力或在評估疾病進展中，這類監(jiān)測可能是有用的。實施例實施例l.來自先兆子癇和血壓正常婦女胎盤組織的基因表達模式為了鑒定涉及先兆子癇發(fā)病機理的新分泌型因子，我們利用AffymetrixU95A微陣列芯片對來自19位患有先兆子癇婦女和15位血壓正常婦女的胎盤組織進行了基因表達模式分析(見表1)。表1:研究患者的臨床特征<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>顯示的數(shù)據(jù)是平均值*p<0.05，**p<0.005利用計算機程序BADGE(BayesianAnalysisofDifferentialGeneExpressionversion1.0)(http:〃genomethods.orgfoadge)(見RamoniandSebastiani，inBertholdandHandeds.IntelligentDataAnalysis:AnIntroduction,Springer,NewYork,NY(1999))和分級聚類分析(Eisen等，Proc.Natl.Acad.Sci.,95:14863-8(1998))來分析數(shù)據(jù)以鑒定在不同實驗條件下差異表達的基因(圖1)。軟件BADGE(BayesianAnalysisofGeneExpression)vl.O才丸行Bayesian方法以鑒定在不同實驗條件下差異表達的基因。表達比率的累積分布函數(shù)(CDF)大于1.0。根據(jù)表達數(shù)據(jù)，以表達提高倍數(shù)的條件概率序列來排列基因；零概率值為0.5。利用BADGE程序發(fā)現(xiàn)在正常對先兆子癇胎盤mRNA表達中的預測基因集。在圖2中顯示預測基因集的彩圖。行代表先兆子癇的預測性基因而列代表相對于平均基因表達對于給定患者的表達水平。預計的1.0%假陽性率生成127個基因的預測性基因集，分別是65個上調而62個下調(表2)。(本發(fā)明多肽的氨基酸和核酸序列見圖6A-44)。表2.預測基因的總結<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>Affy探針Gsnbank概率倍數(shù)基因符號基因名稱41577_atW277230.999102.361PPP1R16B蛋白磷酸酶1,調控(抑制劑)亞基16B40790_atX530040.999032.169BHLHB2基本的螺旋-環(huán)-螺旋，包含類別B,，41024—f_atAF0550330.998912.617GYPE血型糖蛋白E36426gatAF0520950.998791.981NEBLnebuletts34800_atL373620.998682.943LRIG1富含亮氨酸的重復和免疫球蛋白樣結構域136979_atL269530.998682.389SLC2A3溶質栽體家族2(易化的葡萄糖傳送劑)，成員331382_f_atAF0915820.998512.065UGT2B28UDP糖基轉移酶2家族，多肽B2840357—atU203500.998313.380INHBA抑制素，pA(活化素A,活化素ABa多肽)1963—atU011340.998222.714FLT1fms相關的酪氨酸激酶1(血管內皮生長因子/血管滲透性因子受體)35865—atAB0019150.998152.632NR5A2核受體亞家族5，A類，成員239051atX864000.998141.805麗ATneuronatin33642_s—atX687330.998073.236SLC6A8溶質載體家族6(神經遞質傳送劑，肌氨酸)，成員833182—atX637590.998042.698NTRK2神經營養(yǎng)酪氨酸激酶，受體，2型33639_g—atU179860.998021.694ERBB3v-erb-b2成鄉(xiāng)工j&J求細胞白血病病毒癌細胞同系物3(鳥類)34483atAL0394580.997932.234SIGLEC6硅酸結合性Ig樣凝集素61511_atS778120.997931.771SHC3包含轉化蛋白C3的src同源性2結構域38280_s_atU437530.997873.286NTRK2神經營養(yǎng)酪氨酸激酶，受體，2型41420—atAB0206300.997852.479IGFBP5胰島素樣生長因子結合蛋白534088atAB0232230.997832.009NXPH4neurexophilin436284_atY176730.997812.978LY6D淋巴細胞抗原6復合物，位置D33825_atM974960.997772.575SERP1NA3絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制劑，A枝(a-l抗蛋白酶，抗胰島素),<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>Affy探針Genbank概率倍數(shù)基因符號基因名稱蛋白233846—atAA6203770.002600.522…類群Incl.AA620377:ae57a07.sl人cDNA,3末端/克隆4MAGE-95096436416_g_atAI6885890.002590.512CASK鈣/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶(MAGUK家族)1298—atX868160.002560.447…人雌激素受體mRNA,可變剪接的轉錄本H,部分編碼序列40646_atU276990.002350.562CX3CR1趨化因子(COG-C基序)受體l37108—atX727550.002290.529…MRNA;cDNADKFZp779B1535沐自克隆DKFZp779B1535)32997_atAIO185230.002280.363GAGEB1G抗原，家族B,1(前列腺關聯(lián)的)35028_atAB0023140.002270.438GABRB1y-氨基丁酸(GABA)A受體，pi40679—atAB0040660.002130.458SLC6A12溶劑栽體家族6(神經遞質傳送劑，甜菜^/GABA),成員1239498_atAA0449100.002130.497類群Incl.X86400:鈉鉀ATP酶的y亞基的人mRNA38833—atU317670.001990.670HLA-DPA1主要組織相容性復合物，II類，DPal35031ratAF0305140.001830.281KIAA0316KIAA0316基因產物36911atM206810.001800.433TYRP1酪氨酸酶相關蛋白131494_atL126910.001750.434—-類群Incl.D25272:人mRNA,克隆-RES4-1637782atAB0003810.001700.654SST生長激素抑制素36767atX514200.001640.302CYP1A1細胞色素P450,家族l,亞家族A,多肽135539_atAB0192460.001590.386IMPG1interphoto受體基質蛋白多糖138330atX004570.001590.371FRDAFriedreich共濟失調35061atAF0474920.001520.272CXCL11趁化因子(C-X-C基序)配體1134002—atAL0801510.001390.627HSD3B2羥基-S-5-類固醇脫氫酶，3p-和類固醇5-異構酶232017atU388050.001390.531PARD6Bpar-6分離檢測性6同系物(J(C.elegans)<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>*總共選擇了127種基因，其中65種上調，1.0%的假陽性誤差率。無Locuslink分類的基因用Genbank編號標記。利用Cluster和Treeview(MichaelEisen,StanfordUniversity)進4亍Affymetrix患者數(shù)據(jù)的分級聚類。標記為P的樣品是先兆子癇患者，而標記為N的樣品是正常妊娠患者。利用存在和表達標準將數(shù)據(jù)組義人12625過濾至3564，得到的數(shù)據(jù)組是中間值集中的并對基因和陣列進行規(guī)范化。我們利用分級聚類來分析在基因中可能的分類。以上聚類包括sFltl以及文獻中確認的其它基因。由預測基因集，我們發(fā)現(xiàn)在取自患有先兆子癇的婦女的血液樣品中下列分泌型多肽基因的表達上調卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C，血管生成素，(3致育素，假想蛋白0AL039458),白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-1抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L,細胞因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，和半凝乳素-3。我們還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在取自患有先兆子癇的婦女的血液樣品中下列分泌型多肽基因的表達降4氐a防雄卩素，ADAM-TS3,cholecystokmin前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，和azurocidin。此外我們還發(fā)現(xiàn)下列細胞內多肽或酶在先兆子癇胎盤中提高精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2，中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2和卩葡萄糖苷酶。下列細胞內基因產物/酶在先兆子癇胎盤中降低羊毛甾醇合酶，鈣/4丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-5-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧，定酶樣-4，和細胞色素P450-家族11。實施例2.先兆子癇中FIt-l和sFlt-l的mRNA表達由于以上聚類鑒定了sFltl以及其它在文獻中確證的基因，我們選擇利用sFltl確證陣列鑒定先兆子癇的預測性標記的能力。對于這些實驗，通過RNA印跡分析測定來自3位患有先兆子癇的患者(Pl,P2,P3)和3位血壓正常的孕婦(M,N2,N3)的胎盤sFlt-l的mRNA表達(圖4)。較高的條帶(7.5kb)是全長FIt-lmRNA，而較低的更加豐量的條帶(3.4kb)是可變剪接的sFlt-lmRNA。包括肌動蛋白作為對照而28S顯示為箭頭。這些結果顯示對于先兆子癇患者來說sFlt-l基因表達提高，并確證了使用陣列鑒定的預測基因集作為先兆子癇或驚厥或形成先兆子癇或驚厥的傾向性的標記。實施例3.在正常的和先兆子癇患者中FIt-l表達的免疫組織化學分初-為了觀察來自正常的和先兆子癇患者的胎盤樣品中的FIt-l表達，利用針對FIt-l的單克隆抗體進行免疫組織化學分析。檢測到先兆子癇胎盤的合體滋養(yǎng)細胞FIt-l表達的提高(圖5)，進一步確證了陣列鑒定基因的能力，所述基因可以用作先兆子癇或驚厥或形成先兆子癇或驚厥的傾向性的標記。其它實施方案為了闡釋的目的給出了本發(fā)明的具體實施方案的描述。并非意在窮舉或限制本發(fā)明的范圍至本文所述的具體形式。盡管本發(fā)明是參照幾個實施方案進行介紹的，本領域普通技術人員將會理解的是可以進行各種改進而不背離如權利要求書所示的本發(fā)明的精神和范圍。將此將本文引用的所有專利、專利申請和公開出版物并入作為參考。其它的實施方案在權利要求書中。權利要求1.一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥傾向的方法，所述方法包括測量來自所述個體的樣品中的至少一種多肽或其片段的水平，其中所述至少一種多肽或其片段選自卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A，VEGF-C，血管生成素，β致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，α-1抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L，細胞因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型卷曲相關蛋白，半凝乳素-3，精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28，神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2，中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，和β葡萄糖苷酶，并且其中與正常參照中的水平相比，所述至少一種多肽或其片段的水平提高是所述妊娠相關高血壓病癥或所述妊娠相關高血壓病癥傾向的診斷性指征。2.權利要求l的方法，其中所述提高至少為20%。3.權利要求1的方法，其中所述多肽選自卵泡抑制素相關蛋白，抑制素-A,卩致育素，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,和分泌型巻曲相關蛋白。4.一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥傾向的方法，所述方法包括測量來自所述個體的樣品中的至少一種多肽或其片段的水平，其中所述至少一種多肽或其片段選自a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，鈣/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白I,羥基-5-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族II,并且其中與正常參照中的水平相比，所述至少一種多肽或其片段的水平降低是所述妊娠相關高血壓病癥或所述妊娠相關高血壓病癥傾向的診斷性指征。5.權利要求4的方法，其中所述降低至少為20%。6.權利要求1或4的方法，其中所述妊娠相關高血壓病癥選自先兆子癇，驚厥，妊娠高血壓，慢性高血壓，HELLP綜合征，和出生時小于妊娠年齡(SGA)。7.權利要求6的方法，其中所述妊娠相關高血壓病癥是先兆子癇或驚厥。8.權利要求1或4的方法，其中正常參照是先前從所述個體中取的樣品。9.權利要求1或4的方法，其進一步包括測量來自所述個體的樣品中選自可溶性endoglin,sFlt-l，VEGF和P1GF的至少一種多肽，或其片段的水平。10.權利要求9的方法，其進一步包括利用度量標準計算可溶性endoglin,sFlt-l，VEGF或P1GF的所述水平之間的關系，其中相對于參照樣品中的所述水平在個體樣品中所述水平之間的關系變化是所述個體中妊娠相關高血壓病癥或妊娠相關高血壓病癥傾向的診斷性指征。11.權利要求1或4的方法，其中利用免疫測定法進4亍所述測量。12.*1利要求11的方法，其中所述免疫測定法為ELISA。13.權利要求1的方法，其中所述方法包括測量至少兩種多肽或其片段的水平。14.一種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥傾向的方法，所述方法包括測量來自所述個體的樣品中的核酸分子的水平，所述核酸分子選自編碼下列蛋白質的核酸卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，^底想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2,和卩葡萄糖普酶，其中與正常對照中的水平相比，所述核酸分子水平的提高是所述妊娠相關高血壓病癥或所述妊娠相關高血壓病癥傾向的i貪斷性指4i。15.—種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥傾向的方法，所述方法包括測量來自所述個體的樣品中的核酸分子的水平，所述核酸分子選自編碼下列蛋白質的核酸a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azuroddin,羊毛甾醇合酶，4丐/釣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1，羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氳嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族11,其中與正常對照中的水平相比，所述核酸分子水平的降低是所述妊娠相關高血壓病癥或所述妊娠相關高血壓病癥傾向的診斷性指征。16.權利要求14或15的方法，其中正常對照是先前從所述個體中取的樣品。17.權利要求14或15的方法，其中所述妊娠相關高血壓病癥選自先兆子癇，驚厥，妊娠高血壓，慢性高血壓，HELLP綜合征，和出生時小于妊娠年齡(SGA)。18.權利要求17的方法，其中所述妊娠相關高血壓病癥是先兆子癇或驚厥。19.權利要求14或15的方法，進一步包括測量來自所述個體的樣品中編碼選自endoglin,sFlt-l,VEGF或P1GF的多肽的核酸分子的水平。20.權利要求1,4,14或15的方法，其中所迷個體是未妊娠的人，妊娠的人，產后的人或非人。21.權利要求20的方法，其中所述非人選自牛、馬、綿羊、豬、山羊、狗或貓。22.權利要求1，4，14或15的方法，其中所述方法用于在癥狀出現(xiàn)至少4周之前診斷妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥傾向。23.權利要求1，4，14或15的方法，其中所迷樣品是體液，組織或細胞，其中所述多肽或核酸分子在正常情況下是可^r測的。24.權利要求23的方法，其中所述體液選自血液，尿，羊水，唾-液，血;青，血jJ艮禾口月畝脊-液。25.—種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥傾向的方法，所述方法包括測量編碼選自下列多肽的基因的核酸序列卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C，血管生成素，卩致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L，細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,并fr胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2,和p葡萄糖苦酶，其中個體核酸序列的變化診斷個體患有所述妊娠相關高血壓病癥或所述妊娠相關高血壓病癥傾向，所述變化是提高所述個體中基因產物的表達水平或生物學活性。26.—種診斷個體患有或具有妊娠相關高血壓病癥傾向的方法，所述方法包括測量編碼選自下列多肽的基因的核酸序列防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a趨化劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，鉀/釣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H，趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧咬酶樣-4,和細胞色素P450-家族11,其中個體核酸序列的變化診斷個體患有所述妊娠相關高血壓病癥或所述妊娠相關高血壓病癥傾向，所述變化降低所述個體中基因產物的表達水平或生物學活性。27.權利要求25或26的方法，其中所述妊娠相關高血壓病癥選自先兆子癇，驚厥，妊娠高血壓，慢性高血壓，HELLP綜合征，和出生時小于妊娠年齡(SGA)。28.權利要求27的方法，其中所述妊娠相關高血壓病癥是先兆子癇或驚厥。29.—種試劑盒，用于診斷個體中妊娠相關高血壓病癥，或妊娠相關高血壓病癥傾向，其包括下列(a)編碼任何下列多肽的核酸序列或與其互補的序列卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L，細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,4青胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，卩葡萄糖普酶，a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a化學吸引劑前體，azurocidin，羊毛甾醇合酶，釣/鉀調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-5-5-類固醇脫氬酶，二氬嘧p定酶樣-4，和細胞色素P450-家族11;和(b)使用所述核酸序列或與其互補序列的說明書，用于診斷個體中的妊娠相關高血壓病癥。30.權利要求29的試劑盒，其進一步包括參照樣品，標準，或水平。31.權利要求30的試劑盒，其中所述參照樣品是來自未患妊娠相關疾病的個體或未妊娠的個體個體的樣品。32.—種試劑盒，用于診斷個體中的妊娠相關高血壓病癥，其包括下列(a)可用于檢測選自下列的多肽的組分卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L,細胞因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28，神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，卩葡萄糖苷酶，a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a化學吸引劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，鈣/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基_5-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧啶酶樣-4,和細胞色素P450-家族11;和(b)使用所述組分的說明書，用于診斷所述個體中的妊娠相關高血壓病癥。33.權利要求32的試劑盒，其中所述組分是特異性結合所述多肽的結合分子。34.權利要求33的試劑盒，其中所述結合分子是特異性結合所述多肽的抗體，或其抗原結合片段。35.權利要求32的試劑盒，其進一步包括參照樣品，標準，或水平。36.權利要求35的試劑盒，其中所述參照樣品是來自未患妊娠相關疾病的個體或未妊娠的個體的樣品。37.權利要求32的試劑盒，其中通過選自免疫測定法，酶學測定法和比色測定法的測定法來4全測所述多肽。38.包含一種或多種基底支持物的核酸陣列，所述支持物與多種多核苷酸探針穩(wěn)定關聯(lián)，其中所述多核苷酸探針能夠在高嚴格條件下雜交編碼選自下列蛋白的基因的RNA轉錄本，或其互補體卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，a-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocalcin前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，(3葡萄糖苷酶，a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a化學吸引劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，4丐/4丐調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H,趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-5-5-類固醇脫氬酶，二氬嘧咬酶樣-4，和細胞色素P450-家族11。39.包括一種或多種基底支持物的多肽陣列，所述支持物與多種選自下列的多肽穩(wěn)定地關聯(lián)卵泡抑制素相關蛋白，白介素8,抑制素A,VEGF-C,血管生成素，卩致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，oc-l抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5,CD33L,細胞因子受體樣因子1,血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2,stanniocaldn前體，分泌型巻曲相關蛋白，半凝乳素-3,精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28,神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2,中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2,卩葡萄糖苦酶，a防御素，ADAM-TS3,縮膽嚢素前體，干擾素刺激型T-細胞a化學吸引劑前體，azurocidin,羊毛甾醇合酶，釣/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H，趨化因子(CX3C基序)受體1,酪氨酸酶相關蛋白1,羥基-S-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧t定酶樣-4，和細月包色素P450-家族11;所述多肽的變體；對所述多肽或變體特異性的抗體；或所述多肽，變體，或抗體的任意組合。40.權利要求38或39的陣列，其進一步包括使用所述陣列的說明書，用于診斷所述個體中的妊娠相關高血壓病癥。全文摘要本文公開了診斷或治療妊娠相關高血壓病癥的方法，其包括使用選自下列的多肽或其編碼核酸卵泡抑制素相關蛋白，白介素8，抑制素A，VEGF-C，血管生成素，β致育素，假想蛋白，白細胞相關的Ig樣受體分泌型蛋白，紅細胞分化蛋白，脂肪生成抑制因子，促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白，α-1抗胰凝乳蛋白酶，胰島素樣生長因子結合蛋白-5，CD33L，細胞因子受體樣因子1，血小板衍生的內皮生長因子，賴氨酰羥化酶同種型2，stanniocalcin前體，分泌型卷曲相關蛋白，半凝乳素-3，α防御素，ADAM-TS3，縮膽囊素前體，干擾素刺激型T-細胞α化學吸引劑前體，azurocidin，精胺氧化酶，UDP糖基轉移酶2家族多肽B28，神經營養(yǎng)酪氨酸激酶受體2，中性肽內切酶，CDC28蛋白激酶調控亞基2，β葡萄糖苷酶，羊毛甾醇合酶，鈣/鈣調蛋白依賴型絲氨酸蛋白激酶，雌激素受體-可變剪接的轉錄本H，趨化因子(CX3C基序)受體1，酪氨酸酶相關蛋白1，羥基-δ-5-類固醇脫氫酶，二氫嘧啶酶樣-4，和細胞色素P450-家族11。文檔編號A61B5/055GK101299962SQ200580048383公開日2008年11月5日申請日期2005年12月15日優(yōu)先權日2004年12月15日發(fā)明者S·A·卡魯曼基,V·P·蘇克哈特姆申請人:貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心