專利名稱：頭皮和毛發(fā)處理組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及毛發(fā)和頭皮處理領(lǐng)域。更詳細地，本發(fā)明涉及毛發(fā)與頭皮處理組合物，其可作為藥物、含藥化妝品或化妝產(chǎn)品提供。本發(fā)明還涉及處理頭皮和毛發(fā)的方法。

背景技術(shù)：
在這個充滿壓力的老齡化社會，涉及頭皮和/或毛發(fā)的各種問題日益增加。對于處理那些問題的頭皮和/或毛發(fā)護理產(chǎn)品的需求也快速增長。
已經(jīng)開發(fā)了許多處理頭皮和/或毛發(fā)的產(chǎn)品，包括適用于各種毛發(fā)和頭皮狀況的毛發(fā)化妝品及毛發(fā)生長促進配方。例如，已經(jīng)開發(fā)了通過預防頭皮屑與搔癢來預防毛發(fā)缺失的產(chǎn)品。
通常，禿頂、脫發(fā)、毛發(fā)缺失、毛發(fā)稀少、頭皮屑和頭皮搔癢的已知成因包括某些器官如毛腺中雄性激素的活化、皮脂的過度產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化物的生成、毛囊和應激中血液循環(huán)的減少。小囊的營養(yǎng)不足無法生長出濃密及漂亮的毛發(fā)并可能引起毛發(fā)稀少。此外，小囊中血液循環(huán)的減少可引起營養(yǎng)不足以及廢物排泄功能的缺損?？紤]到以上描述的關(guān)于毛發(fā)缺失的機制，改善頭皮角質(zhì)層的代謝回轉(zhuǎn)、抑制過量皮脂的產(chǎn)生以及促進頭皮的血液循環(huán)已被認為是開發(fā)用于處理關(guān)于頭皮和/或毛發(fā)問題的成分的關(guān)鍵。
通常，通過將有效消除或緩解禿頂或毛發(fā)缺失的一種或多種成因的病成分組合在一起來制備常規(guī)的頭皮和毛發(fā)處理產(chǎn)品。例如，維生素，如維生素B和維生素E；氨基酸，如絲氨酸和蛋氨酸、煙酸、日本獐牙菜提取物；血管擴張劑，如乙酰膽堿衍生物；抗炎劑，如紫草素(erythrorhizon)；雌性激素，如雌二醇；以及皮膚功能因子，如用于制造治療和預防禿頂、毛發(fā)缺失和/或毛發(fā)稀少的組合物的cepharathin。(日本專利特許公開號H2-48516、H5-255044、H7-206647、H7-277930和2001-288047) 本發(fā)明的一位發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在15位具有兩個雜原子的前列腺素化合物具有毛發(fā)生長促進活性并且提交了國際申請(WO2005/013928，通過參考引將該申請的公開內(nèi)容引入本文)。
發(fā)明概述 本發(fā)明的一個目的是提供用于毛發(fā)和頭皮處理的組合物，其不僅有效預防頭皮屑和頭皮搔癢而且促進毛發(fā)生長和/或預防毛發(fā)缺失，且具有極好的穩(wěn)定性和安全性。本發(fā)明的進一步的目的在于提供處理受頭皮和/或毛發(fā)問題困擾的患者的頭皮和/或毛發(fā)的方法。
本發(fā)明提供了用于頭皮和/或毛發(fā)處理的組合物，其包括薄荷醇衍生物和在15位具有兩個雜原子的前列腺素化合物。
本發(fā)明還提供了處理需要該組合物的患者的頭皮和/或毛發(fā)的方法，包括將有效量的薄荷醇衍生物和15位具有兩個雜原子的前列腺素化合物局部應用至患者的頭皮和/或毛發(fā)。
發(fā)明詳述 本說明書和權(quán)利要求中使用的PG化合物命名法是基于下式(A)表示的前列腺烷酸的編號系統(tǒng)。

式(A)顯示C-20碳原子的基本骨架，但本發(fā)明不限于具有相同碳原子數(shù)目的骨架的那些。在式(A)中，從羧酸(1號)開始對構(gòu)成PG化合物基本骨架的碳原子編號，α-鏈中朝著五元環(huán)的方向的碳原子將編號為2-7，環(huán)中那些原子是8-12，ω-鏈中那些為13-20。當α-鏈中的碳原子數(shù)目減少時，從2位開始順序刪除編號；當α-鏈中的碳原子數(shù)目增加時，將化合物命名為在2位具有替代羧基(C-1)的相應取代基的取代化合物。類似地，當ω-鏈中的碳原子數(shù)目減少時，從20位開始順序刪除編號；且當ω-鏈中的碳原子數(shù)目增加時，超過20位的碳原子被命名為取代基。除非另有說明，化合物的立體化學與上述式(A)的立體化學相同。
通常，術(shù)語PGD、PGE和PGF分別表示在9位和/或11位具有羥基的PG化合物，但在本說明書中，除了在9位和/或11位具有羥基的PG化合物之外，這些術(shù)語還包括在9位和/或11位具有取代基的PG化合物。此類化合物被稱為9-脫羥基-9-取代的-PG化合物或11-脫羥基-11-取代的-PG化合物。具有氫取代羥基的PG化合物簡單地命名為9-或11-脫羥基-PG化合物。
如上所述，PG化合物的命名法是基于前列腺烷酸的骨架。然而，在化合物具有部分類似于前列腺素的結(jié)構(gòu)的情況下，可以使用縮寫“PG”。因此，其中α-鏈通過兩個碳原子擴展的PG化合物，即在α-鏈中具有9個碳原子，被命名為2-脫羧基-2-(2-羧乙基)-PG化合物。類似地，在α-鏈中具有11個碳原子的PG化合物被命名為2-脫羧基-2-(4-羧丁基)-PG化合物。進一步地，ω-鏈通過兩個碳原子擴展的PG化合物(即在ω-鏈中具有10個碳原子)被命名為20-乙基-PG化合物。然而，這些化合物還可根據(jù)IUPAC命名法命名。
類似物(包括取代的衍生物)或衍生物的實例包括α-鏈末端的羧基被酯化的PG化合物；α-鏈被加長的化合物；其生理上可接受的鹽；在2-3位有雙鍵或在5-6位有三鍵的化合物、在3，5，6，16，17，18，19和/或20位有取代基的化合物；在9位和/或11位具有替代羥基的低級烷基或羥基(低級)烷基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，在3，17，18和/或19位的優(yōu)選取代基包括具有1-4個碳原子的烷基，特別是甲基和乙基。在16位的優(yōu)選取代基包括低級烷基，如甲基和乙基、羥基、鹵素原子如氯和氟、芳氧基如三氟甲苯氧基。在17位的優(yōu)選取代基包括低級烷基如甲基和乙基、羥基、鹵素原子如氯和氟、芳氧基如三氟甲苯氧基。在20位的優(yōu)選取代基包括飽和或不飽和的低級烷基如C1-4烷基、低級烷氧基如C1-4烷氧基、低級烷氧基烷基如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在5位的優(yōu)選取代基包括鹵素原子如氯和氟。在6位的優(yōu)選取代基包括形成羰基的氧代基團。在9位和/或11位具有羥基、低級烷基或羥基(低級)烷基取代基的PGs的立體化學可為α、β或其混合物。
進一步地，上述類似物或衍生物可以是在ω-鏈末端具有烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中該鏈短于原始PGs。
本發(fā)明使用的優(yōu)選前列腺素化合物由式(I)表示
其中L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧代，其中L和M至少有一個為氫之外的基團，且五元環(huán)至少可以有一個雙鍵； A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性的衍生物； B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-； Z1和Z2為氧、氮或硫； R2和R3為任選取代的低級烷基，其任選地連接在一起以形成低級亞烷基， R1為飽和或不飽和的二價低級或中級脂肪族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)團取代，且脂肪族烴中的至少一個碳原子任選地被氧、氮或硫取代；和 Ra為飽和或不飽和的低級或中級脂肪族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；低級烷氧基；低級烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷基氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基。
本發(fā)明使用的更優(yōu)選的前列腺素化合物由式(II)表示
其中L和M為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧，其中L和M至少有一個為氫之外的基固，且五元環(huán)至少可以有一個或多個雙鍵； A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性的衍生物； B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-； Z1和Z2為氧、氮或硫； R2和R3為任選取代的低級烷基，其任選地連接在一起以形成低級亞烷基， X1和X2為氫、低級烷基或鹵素； R1為飽和或不飽和的二價低級或中級脂肪族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)團取代；且脂肪族烴中的至少一個碳原子任選地被氧、氮或硫取代； R4為單鍵或低級烯基；和 R5為低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。
在上式中，R1和Ra定義中的術(shù)語“不飽和的”意欲包括至少一個或多個雙鍵和/或三鍵，所述雙鍵和/或三鍵在主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間孤立地、分開地或連續(xù)地存在。根據(jù)通常的命名法，兩個系列位置之間的不飽和鍵通過標示指出兩個位置的較小編號來表示，兩個末端位置之間的不飽和鍵通過標示兩個位置的編號表示。
術(shù)語“低級或中級脂肪族烴”指具有1-14個碳原子，優(yōu)選1-10，特別是1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基(對于側(cè)鏈，1-3個碳原子是優(yōu)選的)。
術(shù)語“鹵素原子”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有說明，貫穿說明書的術(shù)語“低級”意欲包括具有1-6個碳原子的基團。
術(shù)語“低級烷基”指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，并且包括，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“低級亞烷基”指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的二價飽和烴，并且包括如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞戊基和亞己基。
術(shù)語“低級烷氧基”指低級烷基-O-基團，其中低級烷基如上定義。
術(shù)語“羥基(低級)烷基”指如上定義的被至少一個羥基基團取代的低級烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。
術(shù)語“低級烷?；趸敝赣墒絉CO-O-表示的基團，其中RCO-是由如上定義的低級烷基的氧化形成的?；?，如乙?；?。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷基”指由如上定義的低級烷基的環(huán)化形成的環(huán)狀基團，但是含有三個或多個碳原子，并且包括如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷基氧基”指環(huán)(低級)烷基-O-，其中環(huán)(低級)烷基如上定義。
術(shù)語“芳基”可包括未取代的或取代的芳香烴(優(yōu)選單環(huán)的基團)，如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子為鹵素原子和鹵素(低級)烷基，其中鹵素原子和低級烷基如上定義。
術(shù)語“芳氧基”指由式ArO-表示的基團，其中Ar為如上定義的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基團”可包括單至三環(huán)，優(yōu)選單環(huán)的雜環(huán)基團，其為具有任選取代的碳原子和1-4，優(yōu)選1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子中的1或2種雜原子的5-14元，優(yōu)選5-10元環(huán)。雜環(huán)基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑浣基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在這種情況下的取代基的實例包括鹵素以及鹵素取代的低級烷基、其中鹵素原子和低級烷基如上所述。
術(shù)語“雜環(huán)氧基基團”指由式HcO-表示的基團，其中Hc為如上所述的雜環(huán)基團。
術(shù)語A的“功能性衍生物”包括鹽(優(yōu)選藥學上可接受的鹽)、醚、酯及酰胺。
適宜的“藥學上可接受的鹽”包括常規(guī)使用的無毒鹽，例如與無機堿成的鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或與有機堿成的鹽，例如胺鹽(例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、苯甲胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲胺)乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和茶堿鹽)，堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基銨鹽等等。這些鹽可通過常規(guī)方法制備，例如由相應的酸和堿或通過鹽交換制備。
醚的實例包括烷基醚，例如，低級烷基醚如甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙醚；和中級或高級烷基醚如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鯨烷基醚；不飽和醚如油基醚和亞油基(linolenyl)醚；低級烯基醚如乙烯醚、烯丙醚；低級炔基醚如乙炔醚和丙炔醚；羥基(低級)烷基醚如羥乙基醚和羥異丙基醚；低級烷氧基(低級)烷基醚如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚如二苯醚、甲苯磺酰基醚、叔丁苯基醚、水楊基醚、3，4-二-甲氧苯基醚和苯甲酰胺苯醚；和芳基(低級)烷基醚如苯甲醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的實例包括脂肪族酯，例如低級烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙乙酯；低級烯基酯如乙烯酯和烯丙酯；低級炔基酯如乙炔酯和丙炔酯；羥基(低級)烷基酯如羥基乙酯；低級烷氧基(低級)烷基酯如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任選取代的芳基酯，如，例如苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、水楊基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰胺苯酯；和芳基(低級)烷基酯如苯甲基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺指由式-CONR′R″，其中R′和R″分別為氫、低級烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰、低級烯基和低級炔基，并且包括例如低級烷基酰胺如甲基酰胺、乙酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺如酰替苯胺和酰替甲苯胺；和烷基-或芳基-磺酰胺如甲基磺酰胺、乙基磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的優(yōu)選實例包括羥基和氧代，并且特別地，M和L為具有所謂的PGF型的5-元環(huán)結(jié)構(gòu)的羥基。
A的優(yōu)選實例為-COOH、其藥學上可接受的鹽、酯或酰胺。
優(yōu)選的B為CH2-CH2-，所謂的13，14-二氫型。
X1和X2的優(yōu)選實例為氟，所謂的16，16-二氟型。
優(yōu)選的R1為含有1-10個碳原子，優(yōu)選6-10個碳原子的烴基殘基。進一步地，脂肪族烴中的至少一個碳原子任選地被氧、氮或硫取代。
例如，R1的實例包括下述基團 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-， -CH2-C≡C-CH2-O-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH- -CH2-C＝C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，以及 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
優(yōu)選的Ra是含有1-10個碳原子，更優(yōu)選1-8個碳原子的烴。Ra可以具有一個或兩個含有一個碳原子的側(cè)鏈。
優(yōu)選的Z1和Z2是氧。
R2和R3優(yōu)選地連接在一起形成C2或C3亞烷基。
上述式(I)和(II)和α-和/或ω鏈的構(gòu)型可以與原始PGs相同或不同。但是，本發(fā)明還包括具有原始型構(gòu)型的化合物與非原始型構(gòu)型的化合物的混合物。
在本發(fā)明中，任何異構(gòu)體例如單一互變異構(gòu)體、其混合物、或旋光異構(gòu)體、或其混合物、外消旋混合物以及其它立體異構(gòu)體均可用于同一目的。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的前列腺素化合物是13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-PGF2α異丙酯、13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲(trinor)-PGF2α異丙酯、13，14-二氫-15，15-三亞甲二氧基-20-乙基-PGF2α異丙酯、13，14-二氫-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α異丙酯和13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯。特別地，優(yōu)選使用13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯。
本發(fā)明組合物中前列腺素化合物的用量是可以有效提供足夠血液循環(huán)促進作用和/或頭皮軟化效果并且不會引起產(chǎn)品制造困難的量。用量根據(jù)組合物的總重可以為0.0001-10.0wt％(干重)，優(yōu)選地，0.001-5.0wt％。
本發(fā)明化合物中使用的薄荷醇衍生物可以是在化妝品或醫(yī)藥品中使用的任何薄荷醇例如1-薄荷醇和dl-薄荷醇。薄荷醇衍生物可商購獲得或通過提取薄荷草本植物(Mentha herbs)例如胡椒薄荷(peppermint)獲得。薄荷醇衍生物可單獨或組合使用。
本發(fā)明組合物中的薄荷醇衍生物的用量是可以有效提供抗炎、抗皮膚粗糙、抗頭皮屑、抗搔癢、毛發(fā)生長促進和/或毛發(fā)缺失預防效果的量。另外，應該確定用量的上限以使組合物不會提供不利的刺激感覺并且不會引起產(chǎn)品制造困難。
根據(jù)組合物的總重量，本發(fā)明組合物中薄荷醇衍生物的量可以是0.001-5.0wt％，優(yōu)選地為0.01-3.0wt％。
本發(fā)明組合物可以進一步包括通常加入到常規(guī)頭皮和/或毛發(fā)處理組合物中的活性成分，只要不損害本發(fā)明的目的。
可以加入本發(fā)明的組合物中的活性成分的實例包括能夠改善血循環(huán)的物質(zhì)例如日本當藥(Swertia japonica)提取物，維生素E或其衍生物，乙酰膽堿衍生物，千金藤素，氯化三甲胺丁酸甲酯，煙酸和煙酸衍生物和米諾地爾；局部刺激劑例如辣椒酊，壬酸香蘭酰胺(vanilamide)，壬酸香草酰胺(vanillylamide)，樟腦，姜酊和煙酸芐酯；抗皮脂溢劑例如吡哆醇或其衍生物，硫和維生素B6；代謝促進劑例如光敏顏料301，胎盤蛋白，生物素，煙酰胺，維生素B6和其衍生物，生物素，泛酸和其衍生物，千金藤堿，單硝基愈創(chuàng)木酚，單硝基愈創(chuàng)木酚鈉，6-苯甲基氨基嘌呤，二氯醋酸二異丙胺，日柏酚，十五酸單酸甘油酯，DADA，CTP和SD-35；抗炎藥例如甘草酸，甘草次酸或其衍生物，腺苷或其衍生物，紫草根(lithospermi radix)提取物，水楊酸和其衍生物，羥甲辛吡酮(octopirox)，氧化鋅，尿囊素，氯化苯甲烴銨，異丙基甲基苯酚，樟腦，魚石脂，愈創(chuàng)藍油烴，epsilon，氨基己酸，氯化溶菌酶和鹽酸苯海拉明；5α-還原酶抑制劑例如奧生多龍和非那司提；保濕劑例如甘油，1，3-丁二醇，丙二醇，二丙二醇，聚乙二醇400，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，glucamE-10，透明質(zhì)酸，生物透明質(zhì)酸，山梨醇溶液，赤蘚醇，麥芽糖醇，可溶膠原，硫酸軟骨素，由晚香玉(polianthes tuberosa)獲得的多糖，脲，三糖，維生素C磷酸酯鈣鹽和羧酸酯吡咯烷酮鈉；雌激素例如雌二醇和雌甾酮；氨基酸例如絲氨酸，蛋氨酸和色氨酸，維生素例如維生素A，B2，B12和D，泛酸或其衍生物，等等。
通常加入到常規(guī)頭皮和/或毛發(fā)處理組合物中的植物提取物也可以加入本發(fā)明的組合物中。植物提取物的實例包括由以下的植物獲得的那些藥用蜀葵，薏苡仁，皺葉酸模，辣椒，蘆薈，薄葉西方雪果，艾蒿，水稻，蔓荊，迷迭香，骨碎樸(Drynaria fortunei)，金雀花，龍膽根，丹參(Salvia miltiorrhiza)，絲瓜，桔梗，松樹，苦參(Sophoraflavescens Aiton)，日本當歸根，紅花，日本小檗，檳榔果(檳榔子)，tasmanian藍桉膠，夏枯草，木通，Achyrantes root，柴胡根，山茶，甘草(Glycyrrhiza)，蛇麻草，菊花，遠志(Polygala senega)，芝麻，蛇床子(Cnidium officinal)，何首烏，葛根，Rosa maikwai H.Haraflower，番紅花，迷迭香，地黃，花葵，棕兒茶，菊苣，Hierb Luisa(Lemongrass)，紫杉，茵陳蒿，Borassus filabellifer，茴香，普通錦葵，玫瑰果實，蕁麻，遠志根，kakocha，何首烏，熊耳草，闊葉纈草，瓜拉那，星苞矢車菊，干斑蝥，梓樹果實，金盞花，丹桂，日本貓薄荷(Schizonepeta tenuifolia Briq.var japonica Kitagawa)，牽牛子，童氏老鸛草，cuachalalate，白屈菜(Chelidonium majus)，Kumaseba，中國五倍子(Galla rhois)，牛蒡子{Arctii fructus}，芫荽葉，日本皂莢，柴胡根，梔子果實，日本胡椒，牡丹，車前子，terculia foetida，常山根，策樁子，蟾毒，日本當藥，側(cè)柏，紫蘇葉，槐屬，大黃，狹葉胡椒，珠子草(Chanca piedra)(Phyllanthus niruri)，丁香，苦樹地上部，聚合草，檳榔果(檳榔子)，馬錢子，木瓜，益母草，胡枝子，問荊(Regro)(Equisetum arvense)，松香，棉，牡丹皮，西門肺草(beinwell)(Symphytum officinale L.)，山金車花，甜繡球花(Sweet hydrangea)(Hydrangea macrophylla var.thunbergii)，中國冬蟲夏草(Cordycepssinensis)，日本香茶菜，大麥，橙子，海藻，黃瓜，牛蒡，香菇，Ransium domesticum，枇杷，葡萄葉，洋李，絲瓜，Rosa maikwai H.Hara，百合花和蘋果。
另外，可將以下物質(zhì)加入到本發(fā)明的組合物中，只要它們不會損害本發(fā)明的效果乳酸或其烷基酯；有機酸例如琥珀酸，蘋果酸和檸檬酸；蛋白酶抑制劑例如凝血酸；油例如橄欖油，角鯊烷，液體石蠟，肉豆蔻酸異丙酯，高級脂肪酸和高級醇；多元醇例如甘油和丙二醇；其他的例如表面活性劑例如氫化蓖麻油環(huán)氧乙烷加成物，濕潤劑，增稠劑，抗氧化劑，紫外線吸收劑，清涼劑，香料，顏料，乙醇和水。
本發(fā)明的頭皮和毛發(fā)處理組合物可以是任何形式，只要其適合于頭皮外用，例如液體、乳液、軟膏、乳膏、凝膠和氣溶膠。本發(fā)明的組合物可以使用常規(guī)的用于制備所需形式的基礎(chǔ)成分來制備。本發(fā)明組合物可以以醫(yī)藥品、含藥化妝品或化妝品的形式提供。
本發(fā)明的頭發(fā)和頭皮護理組合物可以用于治療或預防毛發(fā)缺失、禿頂、脫發(fā)、頭皮屑和/或頭皮搔癢。適合于該組合物的病癥的非限制性實施例包括治療或預防男性型禿頂、主要在女性中觀察到的擴散性脫發(fā)和局限性脫發(fā)脫發(fā)。
可任選地將本發(fā)明的組合物應用或噴霧于頭皮上。由于各成分組合的緣故，活性成分可有效地經(jīng)皮被吸收。
根據(jù)患者的年齡和性別以及所治療的頭發(fā)缺失或毛發(fā)稀少的程度來確定本發(fā)明的頭發(fā)和頭皮護理組合物的劑量。用量可以根據(jù)組合物的劑量形式而變化。通常。對于成年男性，應用的組合物的量為0.0001-l00mg/day/kg體重，優(yōu)選地應用的前列腺素化合物的量為0.001-10mg/day/kg體重?？梢詫⒃撚昧恳苑謩┝棵刻?-4次來提供。
合成實施例1 13，14-二氫-15，15-三亞甲二氧基-20-乙基-PGF2α異丙酯(5)
向在甲苯(10.2ml)中的化合物1(510.0mg，1.273mmol)的溶液中加入1，3-丙二醇(0.92ml，12.73mmol)和催化量的對-甲苯磺酸并將混合物在回流下加熱17小時。此后，將反應保持靜置，直到其冷卻至室溫，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液進行洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法將殘留物純化(Merck 7734，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得到化合物2(581.3mg)。
將在甲苯(11.6ml)中的化合物2(580.0mg，1.265mmol)的溶液冷卻至-78℃，逐滴向其中加入1.5M-DIBAH(甲苯中，2.95ml，4.427mmol)并將混合物攪拌1小時，然后向所得混合物中逐滴加入甲醇(1.79ml)。向其中加入飽和的羅謝爾鹽水溶液(100ml)并將混合物強力攪拌30分鐘。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，并用飽和的鹽水洗滌有機層，使用硫酸鎂進行干燥并減壓蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法將殘留物純化(Merck7734，己烷∶乙酸乙酯＝l∶9-0∶10)得到化合物3(275.2mg，由1的產(chǎn)率為61.4％)。
0℃，向在THF(6ml)中的(4-羧丁基)三苯基溴化磷(1.346g，3.038mmol)分散液中加入在THF(6.07ml，6.07mmol)中的1M-叔丁醇鉀。在室溫將反應攪拌1小時然后冷卻至-20℃。向其中加入在THF(7ml)中的化合物3并在-20-0℃攪拌2小時。向反應中加入冰冷的水，通過減壓蒸發(fā)除去THF。在0℃向濃縮的殘留物中逐滴加入冰冷的1N鹽酸水溶液以將溶液調(diào)節(jié)至pH4。
使用乙酸乙酯萃取溶液并使用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，使用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。往殘留物中加入醚并在室溫攪拌17小時，然后使用硅藻土過濾。減壓蒸發(fā)濾液得到化合物4的粗品。
在45℃往在乙腈(7.6ml)中的化合物4(0.7594mmol)加入DBU(0.45ml，3.038mmol)、異丙基碘化物(0.30ml，3.038mmol)并攪拌4小時。減壓蒸發(fā)反應混合物。往殘留物加水并用乙酸乙酯萃取。使用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，使用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。經(jīng)由硅膠柱色譜法(Merck 9385，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)純化殘留物得到727.2mg期望的產(chǎn)品(由3的收率為72.1％)。由此獲得的化合物4(羧酸，259.0mg)通過分離HPLC進一步純化得到化合物5(異丙酯，240.3mg，HPLC純化的收率為92.8％)。
化合物5的1H-NMR譜(200MHz，CDCl3)δ5.57-5.14(2H，m)，5.01(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.17(1H，bs)，3.97(1H，bs)，4.00-3.78(4H，m)，2.76(1H，d，J＝6.2Hz)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.44-2.06(5H，m，)，1.88(2H，bt，)，1.93-1.18(22H，m)，1.23(6H，d，J＝6.2Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz) 合成實施例2 13，14-二氫-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α異丙酯(10)
向化合物1(797.8mg，2.002mmol)的甲醇(2.4ml)溶液加入催化量的對-甲苯硫酸鹽、原甲酸甲酯(2.19ml，20.02mmol)以及無水硫酸鎂(1.20g，10.01mmol)并加熱回流4小時。冷卻反應并加入碳酸氫鈉，并且使用硅藻土過濾。減壓蒸發(fā)濾液并將殘留物經(jīng)由硅膠柱色譜法(Merck 7734g，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)純化得到化合物7(884.3mg，收率98.9％)。
將化合物7(767.5mg，1.719mmol)的甲苯(15.4ml)溶液冷卻至-78℃，逐滴向其中加入1.5M-DIBAH(甲苯中，4.0ml，6.016mmol)并將混合物攪拌1小時。然后向反應中逐滴加入甲醇并將反應加熱至室溫。向其中加入飽和的羅謝爾鹽水溶液(150ml)并將混合物強力攪拌30分鐘。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，并用飽和的鹽水洗滌有機層，使用硫酸鎂進行干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由硅膠色譜法(Merck9385，己烷∶乙酸乙酯＝1∶9)純化得到化合物8(415.8mg，收率70.2％)。
0℃，向在THF中的(4-羧丁基)三苯基溴化磷(1.250g，2.819mmol)分散液中加入在THF(5.64ml，5.64mmol)中的1M-叔丁醇鉀。在室溫將反應攪拌1小時然后冷卻至-20℃。向其中逐滴加入在THF(4ml)中的化合物8(242.8mg，0.7048mmol)并在-20-0℃攪拌2小時。向反應中加入冰冷的水，通過減壓蒸發(fā)除去THF。在0℃向殘留物中逐滴加入冰冷的1N鹽酸水溶液以將溶液調(diào)節(jié)至pH5。使用乙酸乙酯萃取溶液并使用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，使用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。往殘留物加入醚并在室溫攪拌17小時，然后使用硅藻土過濾。減壓蒸發(fā)濾液得到化合物9的粗品(羧酸)。
在45℃往化合物9(0.7048mmol)的乙腈(7ml)溶液中加入DBU(0.42ml，2.819mmol)、異丙基碘化物(0.28ml，2.819mmol)并將混合物攪拌16小時。減壓蒸發(fā)反應混合物。往殘留物加水并用乙酸乙酯萃取。使用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，使用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由硅膠色譜柱(Merck 9385，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化得到化合物10(268.0mg，得自于8的收率為80.8％)。
將以上上獲得的化合物10(共370mg)通過分離HPLC進一步純化得到純化的化合物10(341.9mg，HPLC純化的收率為92.4％)。
化合物10的1H-NMR譜(200MHz，CDCl3)δ5.54-5.13(2H，m)，5.00(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.18(1H，bs)，3.95(1H，bs)，3.16(6H，s)，2.66(1H，d，J＝6.4Hz)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.48-2.06(5H，m)，1.89(2H，bt)，1.79-1.17(20H，m)，1.23(6H，d，J＝6.2Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz) 合成實施例3 13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α異丙酯(12) 以與合成實施例相同的方法由化合物11制備化合物12。

化合物11的1H-NMR譜(200MHz，CDCl3)δ 8.04-7.93(2H，m)，7.63-7.38(3H，m)，7.35-7.11(5H，m)，5.21-5.03(2H，m)，2.98-2.24(HH，m)，2.12-1.98(1H，m)，1.80-1.50(2H，m) 化合物12的1H-NMR譜(200MHz，CDCl3)δ7.35-7.12(5H，m)，5.56-5.35(2H，m)，5.00(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.15(1H，bs)，3.96(4H，s)，3.92(1H，bs)，3.18(1H，bd)，2.86(1H，bd)，2.75-2.63(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46-1.15(17H，m)，1.22(6H，d，J＝6.2Hz) 合成實施例4 13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯(15)
在0℃向在甲醇(91.8ml)中的化合物13(9.18g，19.59mmol)的溶液中加入8N的氫氧化鈉水溶液(24.49ml)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后在0℃使用6N的鹽酸酸化。使用乙酸乙酯(100ml+50ml)萃取混合物。使用飽和的氯化鈉水溶液(100mlx2)洗滌有機層，在無水硫酸鎂上進行干燥。在減壓下蒸發(fā)萃取物獲得為油狀物的粗制酸14。
在0℃向在乙腈(60ml)中的粗制酸14和1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7烯(11.72ml)的溶液中逐滴加入碘乙烷(6.27ml)。將反應混合物在45攪拌17小時，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)。向殘留物加入水(100ml)。使用乙酸乙酯(100mlx2)萃取混合物。使用0.1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌有機層。在無水硫酸鎂上干燥萃取物并蒸發(fā)。將殘留物通過兩次硅膠柱色譜法純化(Merck 7734，220g，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3，-＞BW-300，210g，己烷∶2-丙醇＝6∶1)得到為無色油狀物的乙酯15(8.60g，18.92mmol，，由13產(chǎn)率為96.6％)。
化合物15的1H-NMR(在CDCl3中200MHz，TMS＝0ppm)δ5.58-5.29(2H，m)，4.15(1H，brs)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.97(1H，brs)，3.94(4H，s)，2.80-2.70(IH，br)，2.49-2.36(IH，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，2.36-2.15(4H，m)，1.90-1.83(2H，m)，1，83-1.12(20H，m)，1.26(3H，t，J＝7.lHz)，0.88(3H，t，J＝6.5Hz)。
實施例 將通過使用實施例來更詳細地解釋本發(fā)明。但是那些實施例不應該用于限制本發(fā)明的范圍。
使用表1中所列成分制備頭皮和毛發(fā)處理洗液并對其預防頭皮屑和頭皮搔癢的效果進行了評估。在以下實施例中，除非另外指明，成分的用量表示為基于組合物總重量的重量百分數(shù)(干重量)。
1)洗液的制備 將甘草酸銨、煙酰胺、13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯(以下，稱為″PG化合物A″)、DL-α-生育酚醋酸酯、L-薄荷醇和香料加到乙醇中得到醇成分。將乳酸、乳酸鈉、二丙二醇，聚氧乙烯氫化蓖麻油和顏料加到純水中得到水性成分。將醇成分和水性成分混合，攪拌并過濾得到測試組合物。實施例2、4、6、7和8為比較實施例 表1 (2)預防頭皮屑和頭皮搔癢以及使用效果的評估。
抱怨有頭皮屑和頭皮搔癢的男性接受使用實施例1-8的組合物的處理并評估了預防頭皮屑和頭皮搔癢的效果。還評估了使用效果。該研究使用每組5個人進行。
將2-3ml組合物應用于每個測試者的頭皮，一天兩次共一個月。在此期間測試者每天使用不含藥物成分的洗發(fā)劑一次來洗滌他的頭發(fā)。在治療期結(jié)束時，通過吸附裝置收集測試者的頭皮屑并測定頭皮屑的蛋白量。根據(jù)以下所列評估標準對頭皮屑的量進行評估并將平均分數(shù)列于表1。另外，根據(jù)以下所列評估標準，測試者評估了頭皮上的搔癢和使用感覺。平均分數(shù)列于表1。
評估標準 i)頭皮搔癢 3非常癢 2中等癢 1有些癢 0幾乎不癢 ii)頭皮屑的量 3很多頭皮屑 2中等量的頭皮屑 1一些頭皮屑 0幾乎沒有頭皮屑 iii)使用感覺 每個人根據(jù)以下所列標準對組合物的使用感覺進行評估并評分，平均分數(shù)列于表1。
5非常好 4好 3中等 2不好 1非常不好 (3)頭發(fā)生長促進試驗(小鼠毛發(fā)復原試驗) 根據(jù)Ogawa等人(Normal and Abnormal EpidermalDifferentiation，M.Seiji和I.A.Barstein編輯，Todai Shuppan-kai出版，通過參考將該參考文獻引入本文)進行試驗。使用雄性C3H小鼠(60天大)。將每只小鼠背部的毛發(fā)剪去，大小為大約2×4cm。從第二天開始，每天一次將測試組合物應用到修剪區(qū)域。在第18天，評估相對于總的修建區(qū)域所觀察的毛發(fā)再生區(qū)域的比例并根據(jù)以下所列標準進行評分。每個測試組合物使用3只小鼠并在表2中列出平均值。
評估標準 0沒有觀察到毛發(fā)再生 1在小于10％的修剪區(qū)域觀察到毛發(fā)再生 2在大約30％的修剪區(qū)域觀察到毛發(fā)再生 3在大約50％的修剪區(qū)域觀察到毛發(fā)再生 4在大于80％的修剪區(qū)域觀察到毛發(fā)再生 在表2中列出結(jié)果 表2 (4)組合物中13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯(PG化合物A)的穩(wěn)定性 將實施例1和2的組合物在室溫貯存2個月。此后，從每種組合物中稱出大約5g并精確測定重量。向其中精確加入5ml內(nèi)標辛苯(octanophene)得到測試溶液。將2微升測試溶液注入到液相色譜柱中并測定PG化合物A的穩(wěn)定性。由色譜圖讀取PG化合物與內(nèi)標辛苯的峰面積的比例(PG化合物A/辛苯)。根據(jù)預先制備的標準曲線由峰面積比例確定重量比例(PG化合物A/辛苯)并計算組合物中PG化合物A的重量。同時，如上將相同的化合物在0℃貯存2個月。此后，如上以同樣的方法測定組合物中PG化合物A的重量。以在0℃貯存的PG化合物A的重量為100％計算在室溫貯存的所述化合物與0℃貯存化合物的比例。
測量條件 LC系統(tǒng)LC-2010C(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan) 檢測器紫外分光計 波長254nm 柱CAPCELL PAK C18 MGII(S-3)(Shiseido Co.，Ltd，Tokyo，Japan) 操作溫度40℃ 流動相稀釋的磷酸鹽和乙腈的混合溶劑 流速調(diào)節(jié)以使PG化合物A的保留時間為大約16分鐘。
在表3中列出結(jié)果 表3 配制實施例 配制實施例如下所示 配制實施例1 配制的目標和效果 預防頭皮屑和頭皮搔癢。提供令人愉悅的感覺 表4 配制實施例2 配制的目標和效果 預防頭皮屑和頭皮搔癢。提供令人愉悅的感覺 表5 配制實施例3 配制的目標和效果 預防頭皮屑和頭皮搔癢。提供令人愉悅的感覺 表6 配制實施例4 配制的目標和效果 預防頭皮屑和頭皮搔癢。預防頭發(fā)缺失，提供令人愉悅的感覺 表7 配制實施例5 配制的目標和效果 預防頭皮屑和頭皮搔癢。供令人愉悅的感覺。預防頭發(fā)變灰。
表8
權(quán)利要求
1.頭皮和/或毛發(fā)處理組合物，包括薄荷醇衍生物和15位具有兩個雜原子的前列腺素化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中前列腺素化合物是由以下式(I)表示的化合物
其中L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧代，其中L和M至少有一個為氫之外的基團，且五元環(huán)至少可以有一個雙鍵；
A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能性的衍生物；
B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z1和Z2為氧、氮或硫；
R2和R3為任選取代的低級烷基，其任選地連接在一起以形成低級亞烷基，
R1為飽和或不飽和的二價低級或中級脂肪族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)團取代，且脂肪族烴中的至少一個碳原子任選地被氧、氮或硫取代；和
Ra為飽和或不飽和的低級或中級脂肪族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；低級烷氧基；低級烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷基氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中前列腺素化合物由式(II)表示
其中L、M、A、B、Z1、Z2、R1、R2、R3同權(quán)利要求2，
X1和X2為氫、低級烷基或鹵素；
R4為單鍵或低級烯基；和
R5為低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-前列腺素化合物。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-前列腺素化合物。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-PGF2α異丙酯。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α異丙酯。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15，15-三亞甲二氧基-20-乙基-PGF2α異丙酯。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氫-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α異丙酯。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述前列腺素化合物和13，14-二氫-15，15-亞乙二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯。
11.如權(quán)利要求1-10任一項所述的組合物，其中基于組合物的總重量該組合物包括的前列腺素化合物的量為0.0001-10wt％(干重)和薄荷醇衍生物的量為0.001-5.0wt％(干重)。
全文摘要
提供了頭皮和毛發(fā)處理組合物，包括薄荷醇衍生物和15位具有兩個雜原子的前列腺素化合物。本發(fā)明的組合物可不僅可有效預防頭皮屑和頭皮搔癢，而且可有效預防或治療頭發(fā)缺失、禿頂或頭發(fā)稀少。
文檔編號A61K8/34GK101160114SQ200580045568
公開日2008年4月9日 申請日期2005年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日
發(fā)明者飯野雅人, 八卷悟史, 中西聰, 田島正裕, 上野隆司 申請人:株式會社·R-技術(shù)上野