專利名稱：含有分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素的制品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含前列腺素制品及該制品的制備方法，所述制品將含有分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物或其鹽的水性液體制劑保存于經(jīng)滅菌處理的樹脂制容器中，其特征在于，通過用環(huán)氧乙烷氣體進行滅菌處理，抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物的含有率降低。
背景技術(shù)：
一般情況下，作為保存水性液體制劑的容器可以使用將聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯等合成樹脂成形得到的樹脂制容器。此處，由于滴眼液之類水性液體制劑直接對與人體特別敏感的器官眼睛給藥，所以嚴格地要求在滴眼前保持無菌狀態(tài)。因此，要求保存滴眼液的容器為無菌狀態(tài)，必須進行滅菌處理。作為該容器的滅菌方法，已知有γ射線滅菌、電子射線滅菌、環(huán)氧乙烷氣體滅菌、過氧化氫水滅菌、高壓蒸汽滅菌等。
另一方面，前列腺素是具有生理活性的物質(zhì)，正在研究開發(fā)多種前列腺素衍生物。作為對眼科應(yīng)用有用的前列腺素，專利文獻1中公開了13，14-二氫-15-酮-前列腺素衍生物，專利文獻2中公開了13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α衍生物，專利文獻3中公開了15-脫氧-15-單氟前列腺素F2α衍生物，另外，專利文獻4中公開了15-脫氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物。關(guān)于前列腺素衍生物的結(jié)構(gòu)，專利文獻1及專利文獻2以分子內(nèi)不含氟原子的前列腺素衍生物為對象，而專利文獻3及4以分子內(nèi)有氟原子的前列腺素衍生物為對象。
專利文獻1特開平2-108號公報專利文獻2特表平3-501025號公報專利文獻3特開平10-251225號公報專利文獻4特開平11-71344號公報發(fā)明內(nèi)容此處，關(guān)于前列腺素衍生物的保存穩(wěn)定性，分子內(nèi)不含氟原子的前列腺素衍生物13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙基酯(拉坦前列素，latanoprost)即使保存在例如通過γ射線或電子射線進行了滅菌處理的樹脂制容器中，拉坦前列素的含有率也不發(fā)生經(jīng)時減低，而分子內(nèi)有氟原子的前列腺素衍生物保存在通過γ射線或電子射線進行了滅菌處理的樹脂制容器中時，有其含有率易降低的特異性。
所以，發(fā)現(xiàn)一種在將含有分子內(nèi)有氟原子的前列腺素衍生物的水性液體制劑保存在樹脂制容器中時能夠抑制水性液體制劑中的該前列腺素衍生物的含有率降低的滅菌方法已成為重要的課題。
因此，本發(fā)明人等為解決上述課題進行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如果將含有分子內(nèi)有氟原子的前列腺素衍生物的水性液體制劑保存在進行了環(huán)氧乙烷滅菌處理的樹脂制容器中，則能夠顯著地抑制水性液體制劑中該分子內(nèi)有氟原子的前列腺素衍生物的含有率降低，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明為(1)一種含前列腺素制品，所述制品將含有分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物或其鹽的水性液體制劑保存于經(jīng)滅菌處理的樹脂制容器中，其特征在于，通過用環(huán)氧乙烷氣體對該容器進行滅菌處理，能夠抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物或其鹽的含有率降低。
(2)如上述(1)所述的含前列腺素制品，其中，水性液體制劑為滴眼液。
(3)如上述(1)或(2)所述的含前列腺素制品，其中，分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物為分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素F2α衍生物或其鹽。
(4)如上述(3)所述的含前列腺素制品，其中，分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素F2α衍生物為在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物。
(5)如上述(4)所述的含前列腺素制品，其中，在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物為15-脫氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物。
(6)如上述(5)所述的含前列腺素制品，其中，15-脫氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物為16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述衍生物的烷基酯。
(7)如上述(1)或(2)所述的含前列腺素制品，其中，樹脂制容器的材質(zhì)為聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
(8)如上述(1)或(2)所述的含前列腺素制品，其中，分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物為16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述衍生物的烷基酯，樹脂制容器的材質(zhì)為聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
(9)一種含前列腺素制品的制備方法，其特征在于，當制備將含有分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物或其鹽的水性液體制劑保存于經(jīng)滅菌處理的樹脂制容器中的制品時，通過用環(huán)氧乙烷氣體對容器進行滅菌處理，抑制水性液體制劑沖該前列腺素衍生物或其鹽的含有率降低。
(10)如上述(9)所述的方法，其中，水性液體制劑為滴眼液。
作為本發(fā)明的含有前列腺素制品的有效成分的分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物(以下，稱為該前列腺素衍生物)只要是分子內(nèi)含有氟原子的前列腺素衍生物即可，沒有特殊的限制，優(yōu)選分子內(nèi)含有氟原子的前列腺素F2α衍生物，較優(yōu)選在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物，更優(yōu)選15-脫氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物。作為特別優(yōu)選的例子，可以舉出16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述衍生物的烷基酯，或上述衍生物的鹽。作為烷基酯的具體例，可以舉出甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、叔丁酯、戊酯、己酯等低級烷基酯。
實施了環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理的樹脂制容器只要是用環(huán)氧乙烷氣體進行了滅菌處理的樹脂制容器即可，沒有特殊的限制。
環(huán)氧乙烷氣體滅菌只要是使用環(huán)氧乙烷氣體進行滅菌處理的方法即可，沒有特殊的限制，例如可按以下順序進行。在規(guī)定的溫度、規(guī)定的濕度下，在足以滅菌的時間內(nèi)，將樹脂制容器暴露在環(huán)氧乙烷氣體中進行滅菌，之后，進行通風除去環(huán)氧乙烷氣體即可。滅菌溫度可以根據(jù)樹脂容器的特性適當?shù)剡x擇，優(yōu)選30～60℃。另外，相對濕度為20～90％，優(yōu)選為30～80％。
作為樹脂制容器的材質(zhì)，例如可以舉出聚丙烯、聚丙烯-聚乙烯共聚物、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸樹脂、聚苯乙烯等，可優(yōu)選舉出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等，特別優(yōu)選舉出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物等。此處，丙烯-乙烯共聚物只要是含有乙烯成分的丙烯聚合物即可，沒有特殊的限制，優(yōu)選含有10摩爾％以下乙烯成分的丙烯聚合物。
本發(fā)明的含前列腺素制品優(yōu)選該前列腺素衍生物在容器中以溶解于水的狀態(tài)存在。該前列腺素衍生物的濃度可以考慮水性液體制劑的用途等適當?shù)剡x擇。例如為滴眼液時，滴眼液中該前列腺素衍生物的濃度可以根據(jù)對象疾病或癥狀等適當?shù)剡x擇，優(yōu)選0.00005～0.05％(W/V)。
在權(quán)利要求書及說明書中，該該前列腺素衍生物的含有率是指規(guī)定期間后水性液體制劑中存在的該前列腺素衍生物的濃度相對于在含前列腺素制品的制備初期水性液體制劑中存在的該前列腺素衍生物的濃度的比例(％)，例如將該前列腺素衍生物溶解于水中時，是指規(guī)定時間后水溶液中存在的該前列腺素衍生物的濃度相對于溶解的該前列腺素衍生物的濃度的比例(％)。
本發(fā)明的含前列腺素制品為滴眼液時，可以根據(jù)需要加入表面活性劑、抗氧化劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑等。作為表面活性劑，例如可以舉出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、硬脂酸聚烴氧酯40等。作為抗氧化劑，可以舉出乙二胺四乙酸或其鹽、二丁基羥基甲苯等。作為等滲劑，可以舉出氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、甘油、丙二醇等。作為緩沖劑，可以舉出硼酸、硼砂、檸檬酸、磷酸氫二鈉、ε-氨基己酸等。作為防腐劑?？梢耘e出苯扎氯銨、葡萄糖酸氯己定、苯索氯銨、山梨酸、山梨酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯等。含有該前列腺素衍生物的滴眼液的配制方法無需特殊的方法或操作，可以根據(jù)廣泛使用的方法，配制滴眼液。滴眼液的pH為3～8，特別優(yōu)選為4～7。
在下述的保存穩(wěn)定性試驗項目中進行詳細地說明，如果將本發(fā)明的水性液體制劑在進行了環(huán)氧乙烷滅菌處理的樹脂制容器中保存該前列腺素衍生物，則與保存在采用γ射線滅菌及電子射線滅菌中的任一種方法處理的樹脂制容器中相比，能夠顯著抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物的含有率降低。
具體實施例方式
以下，實施保存穩(wěn)定性試驗，詳細地說明本發(fā)明，其只用于更好地理解本發(fā)明，并不能限定本發(fā)明的范圍。
1、滴眼液的配制
1-1滴眼液1的配制方法作為該前列腺素衍生物的代表例，使用0.0005％(W/V)的16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯(以下稱為本化合物)。使用0.05％(W/V)聚山梨酸酯80作為非離子性表面活性劑，將本化合物溶解于精制水中，配合乙二胺四乙酸(適量)、濃甘油(適量)及苯扎氯銨(適量)等常用于滴眼液中的添加劑等，得到滲透壓約為1、pH約為6的滴眼液1。
1-2滴眼液2的配制方法使用分子內(nèi)不含氟原子的前列腺素衍生物拉坦前列素代替本化合物，通過與1)滴眼液1的配制方法相同的操作，得到滴眼液2。
2、樹脂制容器的制備采用注射吹塑成形加工丙烯-乙烯無規(guī)共聚物(含有3％乙烯成分)，得到5m1滴眼樹脂制容器。
3、試驗方法實施例1對“2、樹脂制容器的制備”中得到的樹脂制容器進行環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理(環(huán)氧乙烷濃度20％(V/V)、溫度40℃、相對濕度50％、滅菌3小時)后，在該容器中加入“1、滴眼液的配制”中得到的滴眼液1。將該裝入滴眼液的容器在溫度40℃、相對濕度75％下保存，在保存開始前及保存30天后，用高效液相色譜法測定容器內(nèi)的本化合物的濃度，以保存開始時的濃度作為基準(100％)計算本化合物的含有率。其結(jié)果如表1所示。需要說明的是，表1中的值為3例的平均值。
比較例1除將環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理改為γ射線滅菌處理(32kGy)之外，采用與實施例1相同的操作計算本化合物的含有率。
比較例2除將環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理改為電子射線滅菌處理(23kGy)之外，采用與實施例1相同的操作計算本化合物的含有率。
比較例3
除使用未滅菌處理的容器作為容器之外，采用與實施例1相同的操作計算本化合物的含有率。
比較例4除將滴眼液1改為滴眼液2之外，采用與實施例1相同的操作計算拉坦前列素的含有率。
比較例5除將滴眼液1改為滴眼液2，并且將環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理改為γ射線滅菌處理(32kGy)之外，采用與實施例1相同的操作計算拉坦前列素的含有率。
比較例6除將滴眼液1改為滴眼液2，并且將環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理改為電子射線滅菌處理(23kGy)之外，采用與實施例1相同的操作計算拉坦前列素的含有率。
比較例7除將滴眼液1改為滴眼液2，并且使用未滅菌處理的容器作為容器之外，采用與實施例1相同的操作計算拉坦前列素的含有率。


4、試驗結(jié)果及討論從表1可知，在進行了環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理的丙烯-乙烯無規(guī)共聚物制容器中保存含有本化合物的滴眼液時，與保存在進行了γ射線滅菌處理、電子射線滅菌處理的容器中時相比，經(jīng)過一段時間后滴眼液中本化合物的含有率較高。另外，根據(jù)實施例1及比較例3可知，在進行了環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理的容器中保存含有本化合物的滴眼液時，與未進行滅菌處理時相比，經(jīng)過一段時間后滴眼液中本化合物的含有率相同。由此可確認，在進行了環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理的樹脂容器中保存本化合物時，能夠抑制水性液體制劑中本化合物的含有率降低。
進而，根據(jù)比較例4～7可知，即使在用γ射線、電子射線或環(huán)氧乙烷氣體進行了滅菌處理的容器中保存含有分子內(nèi)不含氟原子的前列腺素衍生物拉坦前列素的滴眼液，滴眼液中的拉坦前列素的含有率也均未降低，另外，與保存在未進行滅菌處理的容器中時相比，滴眼液中拉坦前列素的含有率相同。由此可確認，含有拉坦前列素之類分子內(nèi)不含氟原子的前列腺素衍生物的水性液體制劑保存在經(jīng)任意滅菌處理的容器中均穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種含前列腺素制品，是將含有分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物或其鹽的水性液體制劑保存于經(jīng)滅菌處理的樹脂制容器中形成的制品，其特征在于，通過用環(huán)氧乙烷氣體對所述容器進行滅菌處理，抑制水性液體制劑中所述前列腺素衍生物或其鹽的含有率降低。
2.如權(quán)利要求1所述的含前列腺素制品，其中，水性液體制劑為滴眼液。
3.如權(quán)利要求1或2所述的含前列腺素制品，其中，分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物為分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素F2α衍生物。
4.如權(quán)利要求3所述的含前列腺素制品，其中，分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素F2α衍生物為在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物。
5.如權(quán)利要求4所述的含前列腺素制品，其中，在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物為15-脫氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物。
6.如權(quán)利要求5所述的含前列腺素制品，其中，15-脫氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物為16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述這些物質(zhì)的烷基酯。
7.如權(quán)利要求1或2所述的含前列腺素制品，其中，樹脂制容器的材質(zhì)為聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
8.如權(quán)利要求1或2所述的含前列腺素制品，其中，分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物為16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述這些物質(zhì)的烷基酯，樹脂制容器的材質(zhì)為聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
9.一種含前列腺素制品的制備方法，其特征在于，在制備將含有分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物或其鹽的水性液體制劑保存于經(jīng)滅菌處理的樹脂制容器中的制品時，通過用環(huán)氧乙烷氣體對容器進行滅菌處理，抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物或其鹽的含有率降低。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，水性液體制劑為滴眼液。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種含前列腺素制品，該含前列腺素制品在將以分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物為有效成分的水性液體制劑保存于經(jīng)滅菌處理的樹脂制容器中時，能夠抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物的含有率降低。在實施了環(huán)氧乙烷氣體滅菌處理的樹脂制容器中，保存以分子內(nèi)具有氟原子的前列腺素衍生物為有效成分的水性液體制劑。由此，能夠抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物的含有率降低。
文檔編號A61K9/08GK101072568SQ200580042148
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月9日
發(fā)明者門武博, 岡本智之, 淺田博之, 木村章男 申請人:參天制藥株式會社