專利名稱：腎小球疾病治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及腎小球疾病的預防和/或治療劑。
背景技術：
腎臟的腎小球發(fā)生病變的腎小球疾病(原發(fā)性腎小球腎炎)在臨床上分為溶鏈菌感染后急性腎炎、半月體形成性腎炎(快速進行性腎炎)、IgA腎病、膜性腎病、膜性增生性腎炎、局灶性腎小球硬化癥(focalglomerulosclerosis)以及微小病變型腎病綜合癥(minimal changenephrotic syndrome)七類。其中，除溶鏈菌感染后急性腎炎、半月體形成性腎炎以及微小病變型腎病綜合癥之外，各疾病通常被稱為慢性腎小球腎炎，其發(fā)病原因、時期在多數(shù)情況下較不明確，且其中大多數(shù)的病理過程為進行性，多數(shù)情況下，最終會演變成腎衰竭或轉(zhuǎn)向透析治療。
根本治愈所述腎小球疾病的藥劑尚未發(fā)現(xiàn)，出于采用藥物療法抑制或延遲轉(zhuǎn)向透析治療的目的，使用類固醇劑、抗血小板劑、抗凝固劑、免疫抑制劑等藥劑，且在近年，采用的是腎素-血管緊張素系抑制劑的血管緊張素II受體拮抗藥(ARB)等。
其中，有報告表明，ARB除了對因阻礙血管緊張素II(1型)受體導致的全身血壓上升具有抑制作用之外，還具有在腎臟中，由腎小球輸出小動脈的擴張而產(chǎn)生的腎小球內(nèi)壓上升的矯正效果以及抑制腎小球膜細胞增殖的作用等，發(fā)明人認為，使用本藥劑，能夠抑制腎小球疾病的進展惡化(參照非專利文獻1、2)。
另外，有報告表明，在腎疾病中，高脂血癥的惡化程度與蛋白尿、腎功能惡化的程度在統(tǒng)計學方面是相關的，現(xiàn)狀是，出于除去高脂血癥等腎疾病的惡化因素的目的，在腎疾病的治療中，也使用辛伐他汀(simvastatin)等高脂血癥治療劑。
然而，在分別單獨使用ARB、高脂血癥治療劑的情況下，對腎疾病的治療效果是有限的，這顯然是遠遠不夠的。
非專利文獻1Lassila M et al.Antiproteinuric Effect of RASBlockadeNew Mechanisms.Curr Hypertens Rep.6(5)383～92頁，2004非專利文獻2Weiss RH et al.TGF-beta-and angiotensin-II-inducedmesangial matrix protein secretion is mediated by protein kinase C.Nephrol Dial Transplant.13(11)2804～13頁，1998發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種對腎小球疾病的預防和/或治療發(fā)揮優(yōu)異效果的藥劑。
本發(fā)明人等考慮到上述實際情況并深入研究后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在將ARB與高脂血癥治療劑組合使用的情況下，其中，在將坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)或其鹽與匹伐他汀(Pitavastatin)或其鹽(HMG-CoA還原酶抑制劑)組合使用的情況下，與將它們單獨使用時相比，顯示出明顯的腎疾病治療效果，可有效用作腎小球疾病的預防和/或治療劑。
即，本發(fā)明提供含有匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽的腎小球疾病的預防和/或治療劑。
另外，本發(fā)明提供匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽在制造腎小球疾病的預防和/或治療劑中的使用。
并且，本發(fā)明還提供腎小球疾病的預防和/或治療方法，其特征在于，給藥有效量的匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽。
發(fā)明效果本發(fā)明的腎小球疾病的預防和/或治療劑對以IgA腎病、局灶性腎小球硬化癥、膜性腎病、膜性增生性腎炎等慢性腎小球腎炎、急性腎炎和快速進行性腎小球腎炎等急性腎小球腎炎為代表的各種腎小球疾病的預防和/或治療很有效果。


圖1是在兩周內(nèi)反復經(jīng)口給藥各藥劑的情況下，尿液中總蛋白質(zhì)排泄量的示意圖。圖中各值表示個別值和平均值。
具體實施例方式
已知本發(fā)明所用的匹伐他汀((3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸)可作為具有強效的HMG-CoA還原酶抑制作用的抗高脂血癥治療劑(日本專利第2569746號、美國專利第5102888號、歐洲專利第304063號)。并且，已知匹伐他汀也可作為有效的腎小球疾病治療劑(WO02/85363)。
作為匹伐他汀可舉出游離酸、其鹽或內(nèi)酯體等。作為鹽優(yōu)選為鈉鹽或鉀鹽。
另外，已知，用于本發(fā)明的坎地沙坦酯(2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙酯)通過對血管緊張素II受體的拮抗，顯示出降血壓作用、改善心力衰竭作用等(日本特開平4-364171號公報、美國專利第5196444號)。作為坎地沙坦酯的鹽可舉出鹽酸鹽、甲磺酸鹽、鉀鹽等。
上述匹伐他汀和坎地沙坦酯除上述公開專利公報和專利公報所述的方法之外，還可以利用公知的方法制造。
本發(fā)明的藥劑是將匹伐他汀或其鹽與坎地沙坦酯或其鹽組合使用的藥劑。如后述實施例所示，在使用腎小球疾病的病態(tài)模型的大鼠腎小球基底膜(大鼠GBM)抗體所引發(fā)的大鼠中，與分別單獨給藥匹伐他汀鈣和坎地沙坦酯時相比，在并用兩藥劑的情況下，尿液中的總蛋白質(zhì)排泄量明顯降低。
因此，本發(fā)明的藥劑有效用于動物的腎小球疾病的預防和/或治療，尤其是包括人類在內(nèi)的哺乳動物的腎小球疾病的預防和/或治療。這類腎小球疾病的例子可舉出IgA腎病、局灶性腎小球硬化癥、膜性腎病、膜性增生性腎炎等慢性腎小球腎炎，急性腎炎和快速進行性腎小球腎炎等急性腎小球腎炎。
本發(fā)明的腎小球疾病的預防和/或治療劑中的匹伐他汀或其鹽與坎地沙坦酯或其鹽的使用方式?jīng)]有特別限制，可以同時或間隔時間投藥各藥劑，也可以作為配合劑給藥。
即，匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽可以與制劑學能夠允許的稀釋劑、賦形劑等一起混合，制成單一試劑，也可以分別制成兩種藥劑，形成套裝(Kit)。并且，兩種藥劑分別制成制劑的情況下，還可以是互不相同的劑型。
本發(fā)明的藥劑可以根據(jù)用法形成各種劑型的醫(yī)藥品制劑，所述劑型可以舉出例如散劑、顆粒劑、細粒劑、片劑、膠囊、干糖漿劑等經(jīng)口給藥或注射劑、栓劑等非經(jīng)口給藥。
這些制劑可以根據(jù)其劑型與在制劑學上能夠允許的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等醫(yī)藥品添加物適當混合、稀釋或溶解，按照常規(guī)方法制造。
例如，在散劑的情況下，可根據(jù)需要，將有效成分(匹伐他汀或其鹽和/或坎地沙坦酯或其鹽)添加適當?shù)馁x形劑、潤滑劑等，充分混合，進行調(diào)制；在片劑的情況下，可根據(jù)需要添加適當?shù)馁x形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等，按照常規(guī)方法制片，進行調(diào)制。并且片劑可根據(jù)需要實施涂敷，制成薄膜衣藥片、糖衣藥片等。
另外，在注射劑的情況下，可采用液劑(無菌水或非水溶液)、乳劑、懸濁劑的形態(tài)。用于該注射劑的非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑(vehicle)，可舉出例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、油酸乙酯等可注射有機酸酯。另外，該組合物中可酌情配合防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等助劑。
本發(fā)明的藥劑中匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽的含量可根據(jù)制劑酌情選擇，例如，關于匹伐他汀或其鹽，含量約為0.1～10質(zhì)量％，優(yōu)選約為0.5～5質(zhì)量％；關于坎地沙坦酯或其鹽，含量約為1～50質(zhì)量％，優(yōu)選約為10～50質(zhì)量％。
在本發(fā)明中，如上所述，匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽另行制成的制劑可以同時或間隔時間給藥，在此情況下，各組分的給藥次數(shù)可以不相同。
本發(fā)明的藥劑的給藥量可根據(jù)患者的體重、年齡、性別、腎小球疾病的種類和癥狀酌情決定，例如，在匹伐他汀或其鹽的情況下，每天的給藥0.1～40mg，優(yōu)選1～20mg，而在坎地沙坦酯或其鹽的情況下，每天的給藥0.1～100mg，優(yōu)選1～20mg。其劑量可按照每日一次或分成數(shù)次給藥。
實施例下面，利用實施例對本發(fā)明作出更詳細的說明。但本發(fā)明并非受限于這些實施例。
實施例1大鼠腎小球基底膜(GBM)腎炎模型的藥理試驗在將Wistar系雄性大鼠(6周齡，購自日本醫(yī)科學動物資材研究所)進行四天檢疫馴養(yǎng)后，用于試驗。首先，制作大鼠GBM兔IgG抗體，然后，用生理食鹽水調(diào)制抗體溶液(31mg，IgG抗體/mL生理食鹽水)，用時調(diào)制。然后，在無麻醉下，將大鼠固定，以1mL/kg的比例，向尾靜脈內(nèi)給藥抗體溶液，由此引發(fā)進行性的腎病，將模型分為四組(N＝7)，直接實施下述試驗。
按照懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中的匹伐他汀鈣(30mg/kg，N＝7)給藥組、坎地沙坦酯(3mg/kg，N＝7)給藥組、以及懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中的匹伐他汀鈣(30mg/kg)與坎地沙坦酯(3mg/kg)的并用給藥組(N＝7)，分別將藥劑在兩周內(nèi)反復經(jīng)口給藥。另外，設置未給藥組(N＝7)作為對照組。
各試驗均在給藥兩周后，用代謝盒(metabolic cage)(杉山元社制)采集18小時的尿液，測量尿液中總蛋白質(zhì)排泄量。結(jié)果如圖1所示。
如圖1所示，對照組的未給藥組的18小時的尿液中總蛋白質(zhì)排泄量顯示出316mg/18h/Kg的高值。匹伐他汀給藥組顯示出138mg/18h/Kg的低值，然而與對照組相比，并非是可認為有效抑制的組，而坎地沙坦酯給藥組顯示出92mg/18h/Kg的低值，然而與對照組相比，并非是可認為有效抑制的組。
反之，匹伐他汀和坎地沙坦酯并用組顯示出54mg/18h/Kg的非常低的值，與對照組相比，可認為實現(xiàn)了有效抑制(圖1)。
權利要求
1.一種腎小球疾病的預防和/或治療劑，其特征在于含有匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽。
2.如權利要求1所述的腎小球疾病的預防和/或治療劑，其特征在于在單一制劑中含有匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽。
3.如權利要求1所述的腎小球疾病的預防和/或治療劑，其特征在于其是含有匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽作為各自的制劑的套裝。
4.匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽在制造腎小球疾病的預防和/或治療劑中的使用。
5.如權利要求1所述的使用，其特征在于腎小球疾病的預防和/或治療劑，在單一制劑中含有匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽。
6.如權利要求1所述的使用，其特征在于腎小球疾病的預防和/或治療劑是含有匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽作為各自的制劑的套裝。
7.一種腎小球疾病的預防和/或治療方法，其特征在于投藥有效量的匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽。
8.如權利要求7所述的預防和/或治療方法，其特征在于使匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽含于單一制劑中進行給藥。
9.如權利要求7所述的預防和/或治療方法，其特征在于使匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽作為各自的制劑進行給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及以匹伐他汀或其鹽和坎地沙坦酯或其鹽為有效成分的腎小球疾病的預防和/或治療劑。本發(fā)明的藥物對腎小球疾病的預防和/或治療發(fā)揮優(yōu)異效果。
文檔編號A61P13/12GK101052402SQ20058003765
公開日2007年10月10日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權日2004年10月29日
發(fā)明者中川隆 申請人:興和株式會社, 日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社