專利名稱：：苯并咪唑衍生物、含有它們的組合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療性化合物、含有這些化合物的藥物組合物、其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及有效治療疼痛(pain)、癌癥(cancer)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’schorea)、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、焦慮癥(anxietydisorders)、胃腸道疾病(gastrointestinaldisorder)和/或心血管疾病(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技術(shù)：
：對疼痛控制(painmanagement)已經(jīng)研究過多年。并且，已經(jīng)知道，大麻素受體(例如，CB1受體、CB2受體)配體，包括激動劑、拮抗劑和反激動劑，通過與CB1和/或CB2受體相互作用來減輕各種動物模型中的疼痛。通常，CB1受體支配性地(predominately)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而CB2受體主要位于外周(periphery)，并且主要受限于來源于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和組織。盡管CB1受體激動劑，例如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于動物抗傷害感受模型，但是它們往往產(chǎn)生不希望的CNS副作用，例如影響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受體來介導(dǎo)。然而，一系列證據(jù)表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激動劑能夠控制人類或動物的疼痛，使總體內(nèi)分布得到極大改善。因此，需要新的CB1受體配體，例如激動劑，其可用于控制疼痛或治療其它相關(guān)癥狀或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供CB1受體配體，其可用于治療疼痛和/或其它相關(guān)癥狀或疾病。單獨(dú)使用或者作為前綴使用時，術(shù)語“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”是指任何具有m至n個碳原子的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時，術(shù)語“烷基”是指包含1至約12個碳原子的飽和一價直鏈或支鏈烴基團(tuán)。烷基的示例性實(shí)例包括，但不局限于，C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、異丁基、叔丁基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時，術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含至少3個至多約12個碳原子的飽和一價含環(huán)的烴基團(tuán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，以及飽和環(huán)狀萜和二環(huán)萜。環(huán)烷基可以是未取代的或者被一個或兩個合適的取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時，術(shù)語“烷氧基”是指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指包含碳和氫原子以及選自氮、氧和硫中的至少一個雜原子(優(yōu)選1-3個雜原子)，并且不具有不飽和性質(zhì)的單環(huán)或多環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉基(morpholinyl)、嗎啉代(morpholino)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉代(thiomorpholino)和吡喃基(pyranyl)。雜環(huán)烷基可以是未取代的或者被一個或兩個合適的取代基取代。優(yōu)選地，雜環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)，其中所述環(huán)包含2-5個碳原子和1-3個雜原子，在本發(fā)明中稱為C2-5雜環(huán)烷基。鹵素包括氟、氯、溴和碘。“RT”或“rt”是指室溫。一方面，本發(fā)明的實(shí)施方式提供式I化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或者它們的混合物I其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基和羥基-C1-4烷基；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成C2-5雜環(huán)烷基；以及R3、R4和R5獨(dú)立地選自氟和甲基。在另一種實(shí)施方式中，這些化合物可以是式I的那些，其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羥基-C1-4烷基；以及R3、R4和R5獨(dú)立地選自氟和甲基。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供式I化合物，其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、甲基、2-羥基乙基；以及R3、R4和R5獨(dú)立地選自氟和甲基。進(jìn)一步的發(fā)明實(shí)施方式提供式I化合物，其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、甲基、2-羥基乙基；R3、R4和R5是甲基。更進(jìn)一步的發(fā)明實(shí)施方式提供式I化合物，其中G是-O-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、甲基、2-羥基乙基，并且R1和R2是不同的基團(tuán)；以及R3、R4和R5是甲基。進(jìn)一步的發(fā)明實(shí)施方式提供式I化合物，其中G是-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、甲基、2-羥基乙基，并且R1和R2是不同的基團(tuán)；以及R3、R4和R5是甲基。在另一種實(shí)施方式中，式I中的R1和R2與它們所連接的氮一起形成C2-5雜環(huán)烷基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，式I中的R1和R2與它們所連接的氮一起形成C2-5雜環(huán)烷基，選自嗎啉基、異唑烷基和氮雜環(huán)丁烷基。在另一種實(shí)施方式中，式I中的R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基和羥基-C1-4烷基。在另一種實(shí)施方式中，式I中的G是-CF2-。在另一種實(shí)施方式中，式I中的G是-O-。在另一種實(shí)施方式中，式I中的G是-CHF-。在另一種實(shí)施方式中，R3、R4和R5是甲基。在另一種實(shí)施方式中，R3、R4和R5是-F。進(jìn)一步的發(fā)明實(shí)施方式提供選自如下的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。應(yīng)該理解，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發(fā)明的化合物可以以對映或非對映形式存在或分離成對映或非對映形式，或者作為外消旋混合物存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物或其混合物。本發(fā)明化合物的光學(xué)活性形式可以通過如下方式制備例如外消旋物的手性色譜分離、從光學(xué)活性原料合成，或者基于下面所描述的不對稱合成。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以作為幾何異構(gòu)體，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體而存在。本發(fā)明包括式I的化合物的任何幾何異構(gòu)體。還可以理解本發(fā)明包含式I化合物的互變體。還可以理解本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化，例如水合形式存在，以及非溶劑化的形式存在。還可以理解本發(fā)明包含式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽通?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)操作獲得，例如通過使足夠堿性的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如，HCl或乙酸)反應(yīng)，得到生理學(xué)可接受的陰離子。也可以通過在含水介質(zhì)中，用一當(dāng)量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機(jī)胺(例如膽堿或甲葡胺)處理具有合適酸性質(zhì)子(例如羧酸或苯酚)的本發(fā)明化合物，接著通過常規(guī)純化技術(shù)處理以制備相應(yīng)的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣)鹽。在一個實(shí)施方式中，可將上述式I的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。現(xiàn)在，我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有作為藥物的活性，特別是作為CB1受體的調(diào)節(jié)劑或配體例如激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑。更具體地，本發(fā)明化合物顯示出作為CB1受體激動劑的選擇性活性并用于治療，特別是緩解各種疼痛病癥，例如慢性疼痛(chronicpain)、神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌癥疼痛(cancerpain)、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛(migraine)、內(nèi)臟痛(visceralpain)等。然而，這種列舉不應(yīng)解釋為窮舉性的。另外，本發(fā)明化合物可用于其中存在或牽涉CB1受體功能紊亂的其它疾病狀態(tài)。而且，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、焦慮癥、胃腸道疾病和心血管疾病。本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是用于自身免疫疾病，例如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類似手術(shù)需要，用于膠原性疾病、各種變態(tài)反應(yīng)、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發(fā)明的化合物可用于其中在范例中存在或牽涉大麻素受體的退化或功能異常的疾病狀態(tài)。這可以包括在診斷技術(shù)和成像應(yīng)用(例如正電子成像術(shù)(PET))中使用本發(fā)明化合物的同位素標(biāo)記變體。本發(fā)明的化合物用于治療腹瀉、抑郁、焦慮和應(yīng)激相關(guān)的病癥(stress-relateddisorders)，例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumaticstressdisorder)、驚恐性障礙(panicdisorder)、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥(socialphobia)、和強(qiáng)制性障礙(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各種心理疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸疾病(例如便秘、功能性胃腸疾病例如腸易激綜合征(IrritableBowelSyndrome)和機(jī)能性消化不良)、帕金森病和其它運(yùn)動障礙、外傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞后的心臟保護(hù)(cardioprotection)、脊椎傷損和藥癮，包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)及其它藥物濫用，和交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂例如高血壓。本發(fā)明的化合物可用作止痛劑，在全身麻醉和監(jiān)視麻醉護(hù)理(monitoredanaesthesiacare)過程中使用。不同性質(zhì)試劑的組合通常用于獲得保持麻醉狀態(tài)(例如遺忘、痛覺缺失、肌肉放松和鎮(zhèn)靜)所需效果的平衡。該組合包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscularblockers)和阿片樣物質(zhì)。上述任何式I化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。因此，本發(fā)明提供用于治療的上述式I化合物或藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物。另一方面，本發(fā)明提供上述式I化合物或藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。除非另有相反說明，在本說明書的上下文中，術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語“治療的”和“治療地”也應(yīng)該相應(yīng)理解。本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物，以減輕預(yù)先存在的急性或慢性疾病狀況或復(fù)發(fā)病癥。該定義還包括用于防止復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。本發(fā)明的化合物可用于治療，特別是用于治療各種疼痛病癥，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。在治療溫血動物例如人時，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)藥物組合物的形式通過各種路徑給藥，包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部地、鼻內(nèi)、腹腔內(nèi)、胸內(nèi)(intrathoracially)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、透皮、胸室內(nèi)(intracerebroventricularly)和注入關(guān)節(jié)。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，給藥途徑可為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。當(dāng)確定對于特定患者最適合的各用藥法和劑量水平時，劑量將取決于給藥路徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通常考慮的其它因素。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質(zhì)，其可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細(xì)粉碎固體，其可以為與本發(fā)明微細(xì)粉碎的化合物或者活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有必須粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合并以所需的形狀和尺寸壓縮。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通過攪拌在其內(nèi)分散活性組分。然后將熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具中并使之冷卻和凝固。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“組合物”還意圖包括活性組分與作為載體提供膠囊的包封材料的制劑，其中活性組分(有或沒有其它載體)被與之結(jié)合的載體包圍。相似地，還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性組分的無菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制為聚乙二醇水溶液的形式?？诜盟芤嚎梢酝ㄟ^將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、增溶劑和增稠劑來制備?？诜玫暮鞈覄┛梢酝ㄟ^將微細(xì)粉碎的活性組分和粘性材料分散在水中來制備，所述粘性材料例如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配制領(lǐng)域已知的其它懸浮劑?；诮o藥的方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05％至99w％(重量％)，更優(yōu)選0.10至50w％的本發(fā)明化合物，所有百分比都是基于組合物總重。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以利用已知的標(biāo)準(zhǔn)來確定實(shí)踐本發(fā)明的治療有效量，所述標(biāo)準(zhǔn)包括單個患者的年齡、體重和反應(yīng)，并可以在正在被治療或預(yù)防的疾病的范圍內(nèi)解釋。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。此外，提供任何式I化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的用途，疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。此外，提供一種藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。特別是，提供用于治療，更具體地用于治療疼痛的藥物組合物，其包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。此外，提供用于治療上述任何病癥的藥物組合物，其包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。另一方面，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法，包括使式II化合物與HNR1R2反應(yīng)，其中G、R1、R2、R3、R4和R5是如上所定義的。制備式I化合物的方法的另一種實(shí)施方式包括在至少一種偶聯(lián)試劑的存在下使式II化合物與HNR1R2反應(yīng)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，制備式I化合物的方法包括在一種偶聯(lián)試劑的存在下使式II化合物與HNR1R2反應(yīng)，其中所述試劑選自HATU和EDC。本發(fā)明化合物也可以按照如方案1和2所描繪的合成途徑制備。方案1方案2生物學(xué)評價hCB1和hCB2受體結(jié)合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或得自BioSignal的人類CB2受體(hCB2)膜在37℃解凍，穿過25-號鈍頭針3次，在大麻素結(jié)合緩沖液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀釋，并將含有適量蛋白質(zhì)的等分試樣分配至96-孔板中。從10點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線來評價本發(fā)明化合物對hCB1和hCB2的IC50，所述劑量-反應(yīng)曲線是在300μl的最終體積中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55，940(0.17-0.21nM)而獲得的。分別確定不含和含有0.2μMHU210時的總結(jié)合和非特異性結(jié)合。將板渦旋并在室溫培養(yǎng)60分鐘，通過UnifiltersGF/B(在0.1％聚乙烯亞胺中預(yù)浸過)過濾，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA，pH7.0)洗滌。將濾器在55℃干燥1小時。加入MS-20閃爍液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中計(jì)算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS結(jié)合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或人類CB2受體(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解凍，穿過25-號鈍頭針3次，在GTPγS結(jié)合緩沖液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀釋。本發(fā)明化合物的EC50和Emax由10點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線來評價，所述劑量-反應(yīng)曲線是在300μl體積中用每孔含適量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而獲得的。分別確定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55，212-2的基本和最大刺激結(jié)合。將膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP預(yù)培育5分鐘，然后分配至板(最終15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。將板渦旋并在室溫培育60分鐘，通過UnifiltersGF/B(在水中預(yù)浸過)過濾，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗滌。將濾器在55℃干燥1小時。加入MS-20閃爍液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中計(jì)算放射性(cpm)。以同樣的方式進(jìn)行拮抗劑逆轉(zhuǎn)(antagonistreversal)研究，不同之處在于(a)在恒定濃度的拮抗劑存在下獲得激動劑劑量-反應(yīng)曲線，或(b)在恒定濃度的激動劑存在下獲得拮抗劑劑量-反應(yīng)曲線?；谏鲜鲈囼?yàn)，本發(fā)明具體化合物對具體受體的離解常數(shù)(Ki)可使用下列公式測定Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是本發(fā)明化合物被觀察到50％置換時的濃度；[rad]是此時放射性配體的標(biāo)準(zhǔn)或參比濃度；和Kd是放射性配體對具體受體的離解常數(shù)。利用上述測定，測得本發(fā)明化合物對人類CB1受體的Ki值范圍在3-404nM，這些化合物的EC50值范圍為1-278nM，這些化合物的Emax值范圍為122-154％。實(shí)施例可通過下面實(shí)施例中所描述的本發(fā)明化合物制備、純化、分析和生物測試的方法來進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，且其不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。實(shí)施例12-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺步驟A2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺在0℃，將[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(1.80g，5.21mmol)(關(guān)于制備，參見步驟B至E)溶于75mLTHF。滴加1MHCl/乙醚(7.3mL，7.29mmol)，將溶液在0℃攪拌15min。緩慢加入LiAlH4(988mg，26.1mmol)，將溶液在室溫攪拌過夜。在0℃加入MeOH(5mL)，接著加入水(10mL)，以淬滅反應(yīng)，將溶液在室溫攪拌30min。加入無水Na2SO4(10g)，將溶液在室溫再攪拌30min。過濾溶液，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑。收率1.54g(98％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.49-1.53(m，4H)，1.53-1.57(m，9H)，2.22-2.32(m，1H)，2.87(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.95(t，J＝3.03Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H).步驟B(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯將氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加到4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)與DIPEA(35mL，201mmol)的二氯甲烷(200mL)冷(0℃)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。然后將溶液用200mL二氯甲烷稀釋，用2MHCl、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。濃縮溶劑，產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化，而直接用于下一步。收率35.5g(99％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H).步驟C.{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯將(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(2.0g，9.32mmol)和4-氨基甲基四氫吡喃(1.28g，11.2mmol)在含有TEA(2.0mL，14.0mmol)的50mLEtOH中、在75℃攪拌48h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc，用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用1∶1的己烷∶EtOAc作為洗脫液，通過硅膠快速色譜純化粗產(chǎn)物。收率2.53g(88％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(ddd，J＝25.24，12.06，4.49Hz，2H)，1.73(d，J＝1.76Hz，1H)，1.76(d，J＝1.95Hz，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.22(dd，J＝6.74，5.57Hz，2H)，3.42(td，J＝11.86，2.05Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.01(d，J＝4.30Hz，1H)，4.04(d，J＝3.51Hz，1H)，6.48(br.s，1H)，6.85(d，J＝9.37Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，8.03-8.09(m，2H).步驟D.{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯將{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.53g，8.18mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc。利用Parr氫化裝置，將溶液在H2氣氛(40psi)和室溫?fù)u動過夜。通過硅藻土過濾溶液，蒸發(fā)溶劑。收率2.29g(99％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(ddd，J＝25.09，12.01，4.49Hz，2H)，1.70-1.74(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.99(d，J＝6.64Hz，2H)，3.34(br.s，2H)，3.41(dt，J＝11.81，2.15Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.99(d，J＝3.51Hz，1H)，4.02(d，J＝3.51Hz，1H)，6.38(br.s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.95(br.s，1H).步驟E.[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯將{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.29g，8.20mmol)和DMAP(0.20g，1.64mmol)溶于75mLDCM。滴加三甲基乙酰氯(1.10mL，9.02mmol)，將溶液在室溫攪拌2h。將溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。將殘余物溶于25mLAcOH，利用PersonalChemistry微波裝置在125℃加熱1h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用4∶3的己烷∶丙酮作為洗脫液，通過硅膠快速色譜純化粗產(chǎn)物。收率1.81g(64％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)1.56(s，9H)2.23-2.35(m，1H)3.27-3.35(m，2H)3.78(s，3H)3.96(t，J＝2.93Hz，1H)3.99(t，J＝3.03Hz，1H)4.18(d，J＝7.42Hz，2H)6.63(br.s，1H)7.24-7.28(m，1H)7.41(br.s，1H)7.61(d，J＝1.95Hz，1H).實(shí)施例2N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺步驟A.N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺將粗制的N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(～500mg，1.42mmol)(關(guān)于制備，參見步驟B至F)溶于10mLEtOH-2NHCl(3∶2)，然后在PersonalChemistrySmithSynthesizer微波儀器中、于120℃加熱4h。濃縮和真空干燥后，得到539mg(100％)灰白色固體，為標(biāo)題產(chǎn)物，直接用于步驟A。MS(ESI)(M+H)+＝314.20.步驟B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在室溫下，將4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g，0.288mol)分批加入到乙酸酐(150mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。收集白色固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(42.0g，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，7.26(m，1H)，7.50(s寬峰，1H)，7.87(m，1H)，8.23(dd，J＝6.44，2.73Hz，1H).步驟C.N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺在0℃，將氫化鈉(2.40g，60mmol)分批加入到N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(7.93g，40mmol)的THF(120mL)溶液中。攪拌20min，加入碘代甲烷(17.0g，120mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h，用飽和NaHCO3(30mL)淬滅，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有機(jī)相，用飽和NaCl洗滌(2×30mL)。過濾和濃縮后，得到8.73g(100％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H)，3.30(s，3H)，7.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.95(s，1H).步驟D.N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺在室溫，將4-氨基甲基四氫吡喃(2.50g，21.7mmol)加入到N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(4.61g，21.27mmol)與碳酸鈉(5.10g，47.7mmol)在EtOH(120mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在60℃加熱3天。蒸發(fā)乙醇后，將殘余物溶于EtOAc(400mL)，用H2O(3×50mL)、飽和NaCl(3×50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，得到6.62g(100％)標(biāo)題化合物，為橙-紅色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.52(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，1.93-2.02(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，6.91(d，J＝9.18Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.08，2.64Hz，1H)，8.05(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(t，J＝5.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝309.12.步驟E.N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺在Parr搖動器中，在30-40psiH2和室溫下，用10％Pd/C(0.2g)催化，將N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(5.39g，16.7mmol)在乙酸乙酯(200mL)中氫化18h。通過硅藻土過濾和濃縮后，得到6.0g(100％)紫色固體，為HCl鹽，沒有純化，直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.32-1.46(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.85(s，3H)，1.91-2.06(m，1H)，3.16(d，J＝6.83Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.39-3.51(m，2H)，3.94-4.03(m，2H)，7.01(d，J＝8.59Hz，1H)，7.12(d，J＝2.15Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.49，4.39Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝278.7步驟F.N-甲基-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺將N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽(395.1mg，1.42mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加熱回流20h。蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物沒有純化，直接用于下一步。MS(ESI)(M+H)+356.02.實(shí)施例34-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺步驟A4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺將4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酸(關(guān)于制備，參見下列步驟B和C)(550mg，1.13mmol)、HATU(516mg，1.36mmol)、DIPEA(0.300mL，1.70mmol)和乙醇胺(0.100mL，1.70mmol)在75mLDMF中、在室溫攪拌3h。加入另外2.2mmolHATU(860mg)和乙醇胺(0.130mL)，將溶液在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于DCM，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率450mg(62％).1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.50-1.55(m，2H)，1.56-1.64(m，2H)，1.67(s，9H)，2.31-2.41(m，1H)，3.29(s，3H)，3.35(td，J＝11.67，2.64Hz，2H)，3.51(t，J＝5.76Hz，2H)，3.71(t，J＝5.76Hz，2H)，3.93(d，J＝3.12Hz，1H，3.95-3.98(m，1H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.51(d，J＝1.76Hz，1H)，7.62(d，J＝8.79Hz，2H)，7.85(d，J＝9.18Hz，1H)，7.95(d，J＝8.59Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)+529.0.步驟BN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲酰基-N-甲基苯磺酰胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(關(guān)于制備，參見實(shí)施例1的步驟B至F)(500mg，1.66mmol)和DMAP(40mg，0.332mmol)溶于50mLDCM。加入4-甲?；交酋Ｂ?407mg，1.99mmol)，將溶液在室溫攪拌4h。將溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用65％至100％的EtOAc/己烷，通過硅膠快速色譜純化產(chǎn)物。收率620mg(80％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.50-1.57(m，13H)，2.25-2.35(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.02(t，J＝2.93Hz，1H)，4.20(d，J＝7.42Hz，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.23(d，J＝2.15Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.76(d，J＝8.20Hz，2H)，7.96(d，J＝8.59Hz，2H)，10.10(s，1H).步驟C4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酸將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲?；?N-甲基苯磺酰胺(620mg，1.32mmol)溶于50mLDMF。加入過硫酸氫鉀制劑(Oxone)(1.22g，1.98mmol)，將溶液在50℃加熱48h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水，用DCM萃取3次。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑。收率623mg(97％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.54-1.61(m，13H)，2.27-2.37(m，1H)，3.24(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)，3.99-4.02(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，7.73(d，J＝8.59Hz，2H)，8.19(d，J＝8.40Hz，2H).實(shí)施例4N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(異唑烷-2-基羰基)-N-甲基苯磺酰胺將4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酸(50mg，0.103mmol)懸浮在含有一滴DMF的8mLDCE中。滴加草酰氯(0.012mL，0.134mmol)，將溶液在40℃攪拌1h。滴加異唑烷鹽酸鹽(23mg，0.206mmol)與TEA(0.045mL，0.309mmol)的2mLDCM溶液，將溶液在室溫攪拌1h。將溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率48mg(71％).1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.55(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.66(s，9H)，2.31-2.35(m，1H)，2.37-2.43(m，2H)，3.28-3.28(m，3H)，3.33(td，J＝11.47，2.64Hz，2H)，3.83-3.88(m，2H)，3.91(d，J＝3.32Hz，1H)，3.92-3.95(m，1H)，4.03(t，J＝6.74Hz，2H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.54(d，J＝1.76Hz，1H)，7.58(d，J＝8.59Hz，2H)，7.83(d，J＝8.59Hz，2H)，7.88(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+541.0；C28H36N4O5S+2.0TFA+0.3H2O的理論值(％)C，49.65；H，5.03；N，7.24.實(shí)驗(yàn)值C，49.57；H，4.99；N，7.38.實(shí)施例54-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺將4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(50mg，0.103mmol)懸浮在含有一滴DMF的8mLDCE中。滴加草酰氯(0.012mL，0.134mmol)，將溶液在40℃攪拌1h。滴加氮雜環(huán)丁烷(12mg，0.206mmol)與TEA(0.045mL，0.309mmol)的2mLDCM溶液，將溶液在室溫攪拌1h。將溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率34mg(52％).1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.48-1.54(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，2.30-2.41(m，3H)，3.27(s，3H)，3.33(td，J＝11.62，2.73Hz，2H)，3.91(d，J＝2.93Hz，1H)，3.92-3.96(m，1H)，4.18(t，J＝7.91Hz，2H)，4.33(t，J＝7.71Hz，2H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.51(d，J＝1.56Hz，1H)，7.60(d，J＝8.59Hz，2H)，7.73(d，J＝8.79Hz，2H)，7.85(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+525.0；C28H36N4O4S+1.4TFA+0.1H2O的理論值(％)C，53.92；H，5.52；N，8.17.實(shí)驗(yàn)值C，53.92；H，5.51；N，7.77.實(shí)施例64-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀-N-環(huán)丙基苯甲酰胺將4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酸(55mg，0.113mmol)懸浮在含有一滴DMF的10mLDCE中。滴加草酰氯(0.019mL，0.147mmol)，將溶液在40℃攪拌1h。滴加環(huán)丙胺(0.016mL，0.226mmol)與TEA(0.040mL，0.283mmol)的1mLDCM溶液，將溶液在室溫攪拌1h。將溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率49mg(68％).1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.58-0.64(m，2H)，0.77-0.83(m，2H)，1.48-1.54(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，2.30-2.38(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，3.27(s，3H)，3.33(td，J＝11.57，2.64Hz，2H)，3.91(d，J＝3.32Hz，1H)，3.94(d，J＝2.15Hz，1H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.50(d，J＝1.56Hz，1H)，7.58(d，J＝8.59Hz，2H)，7.85(d，J＝9.18Hz，1H)，7.88(d，J＝8.79Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)+525.0；C28H36N4O4S+0.6TFA+0.3H2O的理論值(％)C，58.60；H，6.27；N，9.36.實(shí)驗(yàn)值C，58.63；H，6.14；N，9.57.實(shí)施例7N-(叔丁基)-4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酰胺將4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酸(55mg，0.113mmol)懸浮在含有一滴DMF的10mLDCE中。滴加草酰氯(0.019mL，0.147mmol)，將溶液在40℃攪拌1h。滴加叔丁胺(0.018mL，0.170mmol)與TEA(0.040mL，0.283mmol)的2mLDCM溶液，將溶液在室溫攪拌1h。將溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率26mg(35％).1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.43(s，9H)，1.47-1.54(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，2.30-2.38(m，1H)，3.27(s，3H)，3.33(td，J＝11.57，2.44Hz，2H)，3.91(d，J＝2.93Hz，1H)，3.94(d，J＝3.32Hz，1H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.49(d，J＝1.76Hz，1H)，7.57(d，J＝8.79Hz，2H)，7.80-7.86(m，3H)；MS(ESI)(M+H)+541.0.實(shí)施例84-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺在室溫，將4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酸(40mg，0.0824mmol)、2-甲氧基乙基胺(0.011mL，0.123mmol)、DIPEA(0.045mL，0.247mmol)和HATU(38mg，0.0989mmol)在5mLDMF中攪拌1h。蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率19mg(42％).1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.52-1.56(m，2H)，1.57-1.64(m，2H)，1.68(s，9H)，2.32-2.40(m，1H)，3.30(s，3H)，3.32-3.38(m，5H)，3.56(s，4H)，3.94(d，J＝3.29Hz，1H)，3.95(d，J＝3.02Hz，1H)，4.53(d，J＝7.68Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.92，2.06Hz，1H)，7.54(d，J＝1.65Hz，1H)，7.62(d，J＝8.78Hz，2H)，7.90(d，J＝9.06Hz，1H)，7.93(d，J＝8.51Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)+543.0；C28H38N4O5S+2.5TFA的理論值(％)C，47.88；H，4.93；N，6.77.實(shí)驗(yàn)值C，47.95；H，4.75；N，7.04.實(shí)施例9N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基羰基)苯磺酰胺在室溫，將4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酸(72mg，0.153mmol)、嗎啉(0.016mL，0.184mmol)、DIPEA(0.080mL，0.459mmol)和HATU(70mg，0.183mmol)在5mLDMF中攪拌1h。蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率52mg(51％).1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.54-1.59(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)，1.71(s，9H)，2.35-2.42(m，1H)，3.32(s，3H)，3.35-3.40(m，3H)，3.63(s，2H)，3.77-3.79(m，4H)，3.96(d，J＝3.33Hz，1H)，3.98(d，J＝3.58Hz，1H)，4.56(d，J＝7.42Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.64-7.68(m，2H)，7.92(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+555.0；C29H38N4O5S+2.7TFA+0.5H2O的理論值(％)C，47.41；H，4.82；N，6.43.實(shí)驗(yàn)值C，47.41；H，4.84；N，6.45.實(shí)施例104-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺在室溫，將4-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酸(50mg，0.106mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(12mg，0.127mmol)、DIPEA(0.055mL，0.318mmol)和HATU(48mg，0.128mmol)在5mLDMF中攪拌2h。蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率36mg(53％).1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.52-1.56(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，2.33-2.39(m，1H)，3.30(s，3H)，3.33-3.38(m，5H)，3.57(s，3H)，3.93(d，J＝3.33Hz，1H)，3.95(d，J＝3.07Hz，1H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.57(d，J＝1.79Hz，1H)，7.61(d，J＝8.45Hz，2H)，7.74(d，J＝8.19Hz，2H)，7.90(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+529.0.實(shí)施例114-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酰胺在室溫，將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(60mg，0.199mmol)和4-氯磺酰基苯甲酸(57mg，0.259mmol)在含有DIPEA(0.052mL，0.299mmol)的5mLDMF中攪拌3h。加入氯化銨(53mg，0.995mmol)、HATU(90mg，0.239mmol)和DIPEA(0.175mL，0.995mmol)，將溶液在室溫攪拌3h。蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率13mg(11％).1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.54-1.59(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.70(s，9H)，2.35-2.41(m，1H)，3.32(s，3H)，3.37(td，J＝11.65，2.30Hz，2H)，3.96(d，J＝3.58Hz，1H)，3.98(d，J＝3.58Hz，1H)，4.55(d，J＝7.68Hz，2H)，7.34(dd，J＝9.22，2.05Hz，1H)，7.55(d，J＝1.79Hz，1H)，7.65(d，J＝8.45Hz，2H)，7.91(d，J＝8.93Hz，1H)，8.00(d，J＝8.45Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)+485.0.實(shí)施例124-{[[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺?；鶀-N-羥基-N-甲基苯甲酰胺在室溫，將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(60mg，0.199mmol)和4-氯磺?；郊姿?57mg，0.259mmol)在含有DIPEA(0.052mL，0.299mmol)的5mLDMF中攪拌3h。加入N-甲基羥胺鹽酸鹽(25mg，0.299mmol)、HATU(83mg，0.219mmol)和DIPEA(0.175mL，0.995mmol)，將溶液在室溫攪拌3h。蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率6mg(6％).1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.52-1.55(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，2.33-2.39(m，1H)，3.29-3.30(m，3H)，3.33-3.38(m，5H)，3.93(d，J＝3.33Hz，1H)，3.95(d，J＝3.07Hz，1H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.55(d，J＝1.79Hz，1H)，7.59(d，J＝7.68Hz，2H)，7.71-7.76(m，2H)，7.89(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+515.0.實(shí)施例134-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺?；鶀-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺步驟A.4-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺在室溫，將2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(關(guān)于制備，參見下列步驟B至G)(50mg，0.149mmol)和4-氯磺?；郊姿?43mg，0.194mmol)在含有DIPEA(0.039mL，0.224mmol)的5mLDMF中攪拌3h。加入乙醇胺(0.012mL，0.194mmol)、HATU(62mg，0.223mmol)和DIPEA(0.130mL，0.745mmol)，將溶液在室溫攪拌3h。蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產(chǎn)物，凍干，得到標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的TFA鹽。收率14mg(14％).1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.52-1.61(m，2H)，1.67(s，9H)，1.71-1.81(m，4H)，2.04-2.11(m，2H)，2.21-2.27(m，1H)，3.30(s，3H)，3.51(t，J＝5.50Hz，2H)，3.71(t，J＝5.63Hz，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(d，J＝8.96Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.63(d，J＝7.42Hz，2H)，7.86(d，J＝8.96Hz，1H)，7.95(d，J＝7.42Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)+563.0；C28H36N4O4SF2+1.5TFA+0.8H2O的理論值(％)C，49.77；H，5.27；N，7.49.實(shí)驗(yàn)值C，49.77；H，5.27；N，7.43.步驟B.[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯在0℃，將4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基環(huán)己酮(1.00g，4.4mmol)溶于30mLDCM。滴加DAST(1.45mL，11.0mmol)，將溶液在室溫攪拌過夜。將溶液用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用3∶1的己烷∶EtOAc作為洗脫液，通過硅膠快速色譜純化粗產(chǎn)物。收率508mg(46％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19-1.36(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.59-1.75(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(br.s，1H).步驟C.[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺鹽酸鹽在室溫，將[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(505mg，2.03mmol)在5mL1MHCl/AcOH中攪拌2h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物用乙醚洗滌，過濾，干燥。收率330mg(88％).1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.28-1.40(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.84(d，J＝3.12Hz，2H)，1.86-1.89(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.85(d，J＝7.03Hz，2H).步驟D.(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯按照與實(shí)施例1步驟C相同的操作，使用[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]胺鹽酸鹽(210mg，1.12mmol)、(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.934mmol)和TEA(0.390mL，2.80mmol)的10mLEtOH溶液。使用5％乙醚/DCM作為洗脫液，通過硅膠快速色譜純化粗產(chǎn)物。收率200mg(62％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.34-1.47(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.90-1.93(m，1H)，1.94-1.97(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，3.23(dd，J＝6.64，5.66Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.48(br.s，1H)，6.83(d，J＝9.18Hz，1H)，7.66(br.s，1H)，8.05(br.s，1H)，8.07(d，J＝2.54Hz，1H).步驟E.(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯按照與實(shí)施例1步驟D相同的操作，使用(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.583mmol)和催化量10％Pd/C的20mLEtOAc溶液。收率185mg(99％).MS(ESI)(M+H)+314.29.步驟F.{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯將(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯(185mg，0.590mmol)和DMAP(15mg，0.118mmol)溶于10mLDCM。滴加三甲基乙酰氯(0.080mL，0.649mmol)，將溶液在室溫攪拌2h。將溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。濃縮溶劑。將殘余物溶于4mLDCE，加入P2O5(催化量)，利用PersonalChemistry微波裝置將溶液在125℃加熱1h。將溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。使用50至75％的EtOAc/己烷，通過硅膠快速色譜純化粗產(chǎn)物。收率122mg(54％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.43-1.52(m，2H)，1.55(s，9H)，1.57-1.66(m，2H)，1.67-1.74(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，3.79(s，3H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，6.63(br.s，1H)，7.23(d，J＝8.79Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.62(d，J＝1.76Hz，1H).步驟G.2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺在0℃，將{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯(115mg，0.303mmol)溶于10mLTHF。加入1MHCl/乙醚(0.425mL，0.424mmol)，將溶液在0℃攪拌15min。緩慢加入LiAlH4(57mg，1.52mmol)，將溶液在室溫攪拌過夜。在0℃加入MeOH(1mL)和水(2mL)淬滅反應(yīng)。加入無水Na2SO4(5.0g)，將溶液在室溫攪拌30min。過濾溶液，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。收率95mg(93％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.41-1.51(m，2H)1.54(s，9H)1.57-1.67(m，2H)1.68-1.76(m，3H)2.07-2.17(m，3H)2.87(s，3H)4.15(d，J＝7.42Hz，2H)6.61(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)7.01(d，J＝1.95Hz，1H)7.09(d，J＝8.59Hz，1H).權(quán)利要求1.式I化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羥基-C1-4烷基；以及R3、R4和R5獨(dú)立地選自氟和甲基。2.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物，其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、甲基、2-羥基乙基；以及R3、R4和R5獨(dú)立地選自氟和甲基。3.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物，其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、甲基、2-羥基乙基；以及R3、R4和R5是甲基。4.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物，其中G是-O-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、甲基、2-羥基乙基，并且R1和R2是不同的基團(tuán)；以及R3、R4和R5是甲基。5.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物，其中G是-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、甲基、2-羥基乙基，并且R1和R2是不同的基團(tuán)；以及R3、R4和R5是甲基。6.化合物，其選自及其藥學(xué)可接受的鹽。7.式I化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基和羥基-C1-4烷基；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成C2-5雜環(huán)烷基；以及R3、R4和R5獨(dú)立地選自氟和甲基。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式I化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物，其用作藥物。9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療焦慮癥的藥物中的用途。11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、胃腸道疾病和心血管疾病的藥物中的用途。12.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。13.治療溫血動物中疼痛的方法，包括對需要這種治療的所述動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。14.制備式I化合物的方法，包括使式II化合物與HNR1R2反應(yīng)，其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1和R2獨(dú)立地選自-H、羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基和羥基-C1-4烷基；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成C2-5雜環(huán)烷基；以及R3、R4和R5獨(dú)立地選自氟和甲基。全文摘要本發(fā)明制備了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R文檔編號A61K31/4164GK101023075SQ200580031827公開日2007年8月22日申請日期2005年9月22日優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日發(fā)明者丹尼爾·佩奇,劉自平,馬克西姆·特倫布萊,克里斯托弗·沃波爾,楊華申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司