專利名稱：用于藥物的噻吩并嘧啶和噻唑并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物在治療其中趨化因子受體屬于C-C受體亞科的疾病中的用途，更優(yōu)選目標(biāo)趨化因子受體為CCR2受體。
CCR2是單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的受體。MCP-1是介導(dǎo)白細(xì)胞趨化反應(yīng)和激活的促炎蛋白(pro-inflammatory protein)的趨化因子家族的一員。MCP-1是C-C趨化因子，其為有效的T細(xì)胞和單核細(xì)胞化學(xué)引誘物。MCP-1已牽涉到大量的炎性疾病的病理生理學(xué)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥性腸病。
MCP-1通過(guò)CCR2受體起作用。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可至少部分地通過(guò)此受體起作用。因此在本說(shuō)明書中，當(dāng)提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介導(dǎo)的效果”時(shí)，這包括MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4介導(dǎo)效果的抑制或拮抗作用，同時(shí)MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4通過(guò)CCR2受體起作用。
式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，可用于治療以下疾病 (1)(呼吸道)-氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過(guò)敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘、藥物誘發(fā)哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘，間歇性的和持續(xù)性的，所有都是嚴(yán)重度的；和其它原因的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結(jié)核病和喂鴿者病和其它真菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)血管炎和血栓形成疾?。缓头蝿?dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
(2)(骨和關(guān)節(jié))與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括它們的關(guān)節(jié)炎，既包括原發(fā)性的又包括繼發(fā)性的，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎和腰背痛部和頸痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still’sdisease)；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病(undifferentiatedspondarthropathy)；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病(arthopathies)和骨疾病，諸如結(jié)核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞綜合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶體誘發(fā)的滑膜炎，包括尿酸鹽貯積病、焦磷酸鈣沉積病與鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑液炎癥；貝切特病(Behcet’s disease)；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡、混合型結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌病；幼年型關(guān)節(jié)炎(juvenile arthritis)，包括無(wú)論何種關(guān)節(jié)分布的原發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)綜合征以及風(fēng)濕熱及其全身并發(fā)癥；血管炎(vasculitide)，包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施綜合征(hurg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、微觀多動(dòng)脈炎，和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性愛(ài)爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；藥物誘發(fā)的關(guān)節(jié)痛、腱炎(tendonititides)和肌病。
(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病和遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、表皮嗜曙紅細(xì)胞增多、斑禿、男性型禿發(fā)癥、斯威特綜合征(Sweet’s syndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性的和非傳染性的；脂膜炎；皮膚淋巴瘤；非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損害；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹。
(4)(眼)瞼炎；結(jié)膜炎，包括多年性和春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫性疾??；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)?。桓腥?，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染。
(5)(胃腸道)舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩病、結(jié)腸炎，包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸易激綜合征和可以具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。
(6)(腹部)肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和肝硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性的。
(7)(生殖泌尿系統(tǒng))腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩羅尼病(Peyronie’s disease)；勃起機(jī)能障礙(男性和女性)。
(8)(同種異體移植物排斥)急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后或輸血后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病。
(9)(CNS)阿爾茨海默病和其它癡呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎(vasculitis)；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無(wú)力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性的，無(wú)論是來(lái)源于中樞的還是外周的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、因癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征，包括糖尿病、皰疹后和與HIV-相關(guān)的神經(jīng)病變；神經(jīng)類肉瘤??；惡性、感染性和自身免疫過(guò)程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。
(10)其它自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、高-IgE綜合征、抗磷脂綜合征。
(11)其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、惡性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征(ezary syndrome)和瘤外綜合征。
(12)(心血管)動(dòng)脈粥樣硬化、影響冠狀動(dòng)脈和外周循環(huán)的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；局部缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近靜脈和外周靜脈疾病，包括靜脈炎和血栓形成，包括深部靜脈血栓形成和靜脈曲張并發(fā)癥。
(13)(腫瘤)治療常見(jiàn)癌癥，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴組織增生系統(tǒng)的惡性腫瘤，諸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)以及瘤外綜合征。
申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在這種類型的化合物側(cè)鏈中引入叔胺尤其有利。
此處所使用的“雜原子”是指非碳原子如氧、氮或硫原子。當(dāng)單獨(dú)使用或作為后綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支化結(jié)構(gòu)。這些基團(tuán)可包含多達(dá)10個(gè)，優(yōu)選多達(dá)6個(gè)，更優(yōu)選多達(dá)4個(gè)碳原子。類似地，術(shù)語(yǔ)“烯基”和“炔基”是指包含2～10，優(yōu)選2～6個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支化結(jié)構(gòu)。環(huán)部分(cyclic moiety)如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基的性質(zhì)類似，但是具有至少3個(gè)碳原子。它們可能被橋接。術(shù)語(yǔ)如“烷氧基”和“烷酰基”包括連接到合適的官能團(tuán)上的上述烷基部分。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。芳基包括芳香族碳環(huán)基團(tuán)如苯基和萘基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括芳香族或非芳香族環(huán)，或部分不飽和的環(huán)體系，例如包含4～20，合適地5～10個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)原子中至少一個(gè)是雜原子如氧、硫或氮。環(huán)可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。飽和環(huán)體系也可包含橋基、尤其是烷基橋基(alkyl bridge)。所述基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、四唑基、唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)、苯并噻吩基、哌啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、異噻唑基、嗎啉基、二氧戊環(huán)(dioxolane)、苯并二氧戊環(huán)(benzodioxolane)、4H-1，4-苯并嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、環(huán)氧乙烯基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、或硫嗎啉基。
“雜芳基”是指上述具有芳香性質(zhì)的那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指芳基取代的烷基如芐基。
說(shuō)明書中所用的其它表述包括“烴基”，其是指包括碳和氫原子的任何結(jié)構(gòu)。例如，這些烴基可為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基。
合適地，X1或X2之一是硫，另一個(gè)是氮或CH。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，X1是硫，X2是氮。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X1是CH，X2是硫。
合適地，在式(I)的化合物中，X3和X4兩者都是氮。
因此，式(I)化合物的具體實(shí)例是式(IA)-(ID)的化合物。
其中R1、R2、R3、R4、Ra、Z、Y和p如對(duì)式(I)所定義。
Ra合適地是氫或小的取代基，例如甲基，三氟甲基或氨基，優(yōu)選Ra是氫。當(dāng)式(I)的化合物是式(IA)的化合物時(shí)，Ra可以是、尤其是甲基。
在進(jìn)一步具體的實(shí)施方案中，p是0或1，尤其是p是0。
如果R1是氫，則p合適地是1。然而合適地，R1不是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選取代的芳基，尤其是任選取代的苯基或萘基。合適地，R1是取代的苯基。
如果R1是任選取代的環(huán)烷基，其合適地是任選取代的C5-7環(huán)烷基，例如環(huán)己基。
對(duì)于環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)R1的合適的任選取代基，包括1至4、合適地1至3個(gè)選自官能團(tuán)的基團(tuán)，烴基基團(tuán)例如烷基、烯基、炔基或芳烷基或雜環(huán)基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“官能團(tuán)”是指反應(yīng)性取代基。它們可以包括供電子或吸電子基。這種基團(tuán)的實(shí)例包括鹵素，氧代，氰基，硝基，C(O)nR11，OR11，S(O)qR11，NR12R13，C(O)NR12R13，OC(O)NR12R13，-CH＝NOR11，-NR12C(O)nR11，-NR11CONR12R13，-N＝CR12R13，S(O)qNR12R13或-NR12S(O)qR11，其中R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或R12和R13一起形成任選取代的環(huán)，其任選地包含其它雜原子，例如S(O)q’，氧和氮，n是1或2的整數(shù)，q是0或選自1、2或3的整數(shù)，q’是0、1或2。如果官能團(tuán)包括S(O)qNR12R13或-NR12(O)qR11，q通常是1、2或3的整數(shù)，并且合適地是1或2。
對(duì)于烴基或雜環(huán)基團(tuán)R11、R12和R13，合適的任選取代基包括鹵素，(包括全鹵代烷基例如三氟甲基)，巰基，羥基，烷氧基，氧代，雜芳氧基，鏈烯氧基，炔基氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(其中芳基可以被鹵素、硝基或羥基取代)，氰基，硝基，氨基，單或二-烷基氨基，烷基酰氨基，肟基(例如羥基亞氨基或烷氧基亞氨基)或S(O)qRy，其中q如上所述，Ry是烷基。
R1的具體取代基包括一個(gè)或多個(gè)選自烷基的基團(tuán)，尤其是C1-4烷基例如甲基，C2-4烯基，或炔基例如乙炔基，芐基，飽和雜環(huán)基團(tuán)例如四氫吡喃基，或如上所述官能團(tuán)?？梢栽赗1上形成取代基的具體官能團(tuán)包括鹵素，氰基，C(O)nR11，OR11和S(O)qR11。R11的具體實(shí)例是氫，烷基或芳基，尤其是甲基或苯基。
n的具體實(shí)例是1。q的具體實(shí)例是0。
因此，R1的取代基的實(shí)例是一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)(例如氯或氟)，羥基，甲氧基，氰基，甲基，甲硫基，乙?；?，乙炔基，芐基或苯基磺酰基。
R1基團(tuán)的實(shí)例包括基團(tuán)(a)-(u)
合適地，R1被一或兩個(gè)鹵素基團(tuán)取代，鹵素基團(tuán)優(yōu)選選自氯或氟。
R1基團(tuán)的具體實(shí)例是2-氯-3-氟苯基。
或者，R1上的兩個(gè)取代基可連接到一起形成任選取代的稠合雙環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選，稠合雙環(huán)具有式(i)
其中A是任選取代的4-7元環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。上述R1上的任何取代基可以位于R1基團(tuán)的環(huán)A上。環(huán)A的特別合適的任選取代基包括官能團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)或烴基例如烷基或芳烷基。環(huán)A可以是飽和或不飽和的。當(dāng)不飽和時(shí)，它可以是芳香性的。合適地，環(huán)A形成稠合的五或六元環(huán)。
優(yōu)選，環(huán)A包括至少一個(gè)雜原子。
雙環(huán)基團(tuán)R1的具體實(shí)例包括子式(v)-(f’)的基團(tuán)
其中r是1、2或3，R15、R16、R17、R18和R19獨(dú)立地選自氫或如上所述的R1取代基。尤其是，如果R15、R16、R17、R18和R20不是氫，它們選自烷基例如甲基、甲氧基、芐基、哌啶基或苯基磺酰基，或其中R16、R17、R18和R19中的兩個(gè)在相同碳原子上，它們可以形成氧代取代基(oxosubstituent)。這種基團(tuán)的具體實(shí)例在下文說(shuō)明。
合適地，Z是基團(tuán)NR6，其中R6如上所述。
在具體的實(shí)施方案中，R6是氫或C1-3烷基，例如甲基。優(yōu)選R6是氫。
如果R6是與環(huán)R1鍵合形成稠合雙環(huán)系統(tǒng)的C2-6亞烷基或C2-6亞烯基，其合適地連接在R1環(huán)的鄰位。合適地，它包括2-4個(gè)碳原子。尤其是，在這種情況下，p是0，R6是-(CH2)2-。因此，這種基團(tuán)-Z-(CH2)p-R1的具體實(shí)例是子式(aa)的基團(tuán)
Y的具體實(shí)例包括基團(tuán)，-O-，-C(O)-，-NR8-，-NR8C(O)-或-C(O)NR8-，其中R8是氫或C1-4烷基例如甲基。尤其是，任意R8基團(tuán)是氫或甲基。為了避免引起疑問(wèn)，本文列舉的Y基團(tuán)的左側(cè)與式(I)中的R2基團(tuán)連接，并且右側(cè)，如本文中所示，與雙環(huán)核心環(huán)連接。
尤其是，Y選自-O-，-C(O)-，-NH-，-NHCO-，-N(CH3)C(O)-，或-CONH-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自-O-或-NH-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y是-NR8C(O)-，例如-NHC(O)-。因此，式(I)的化合物可以表示為下式(IE)
其中R1、R2、R3、R4、Ra、Z、X1、X2、X3、X4和p如對(duì)式(I)所定義。
其中R8是任選取代的烷基，合適的任選取代基包括如上所述官能團(tuán)。
優(yōu)選R8是未取代的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2是直鍵(direct bond)。
在可供選擇的實(shí)施方案中，R2是C1-6直鏈或支化的亞烷基，尤其是C2-3亞烷基。
如果R2是插入有基團(tuán)NRb的亞烷基鏈，該基團(tuán)不會(huì)在鏈的末端位置。優(yōu)選Rb是氫。
如果R3或R4包括任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，合適的任選取代基包括官能團(tuán)，例如氰基，氧代，羧基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基團(tuán)，其中任意環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)取代基本身可以任選被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)、任選取代的烴基例如任選取代的烷基或雜環(huán)基團(tuán)取代。
在一具體的實(shí)施方案中，R3或R4是任選取代的C1-10烷基。
合適地，R3和/或R4是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，正戊基或正己基，尤其是甲基，乙基或異丙基。
當(dāng)基團(tuán)R3或R4具有為官能團(tuán)的取代基時(shí)，具體實(shí)例包括氰基、C(O)nR11如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羥基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上所定義。尤其是，R11在這種情況下選自雜環(huán)如嗎啉代，或芳基如苯基。
尤其是，如果R3或R4是烷基，它們?nèi)芜x被雜環(huán)基團(tuán)取代，所述雜環(huán)基團(tuán)本身任選被取代。雜環(huán)基團(tuán)的具體實(shí)例包括呋喃基，四氫呋喃基、噻吩基，吡咯基，唑基，異唑基，噻唑基，噻二唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯烷基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，烷基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，哌啶基，哌嗪基，二氧戊環(huán)基，苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基(benzo-1，3-dioxolyl)，2，3-二氫吲哚，或硫雜環(huán)丙烷基。
此外，R3或R4可以包括被芳基(例如苯基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)任選取代的烷基，芳基和環(huán)烷基中的任何一個(gè)本身可以是任選取代的。
當(dāng)R3和R4上的這些芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)取代基本身被取代時(shí)，那些取代基合適地選自任選地帶有所述官能團(tuán)作為取代基的C1-3烷基，或如上所定義的官能團(tuán)。這種情況下的具體官能團(tuán)包括鹵素如氟、氰基、氧代(當(dāng)環(huán)為至少部分不飽和時(shí))、C(O)nR11羧基或甲基羧酸酯、OR11如羥基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上定義。
在可供選擇的實(shí)施方案中，R3和R4與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)，其任選地包括另外的雜原子。尤其是，這些環(huán)是飽和環(huán)。這些的實(shí)例是式(I)的化合物，其中式R4R3N-包括子式(xx)-(xxv)的基團(tuán)。
其中R20是氫或取代基。
合適的取代基R20包括烷基，尤其是C1-4烷基如甲基、芳烷基如芐基、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，尤其是飽和的雜環(huán)基團(tuán)如吡咯烷基或哌啶基，其本身可為任選取代的，以及官能團(tuán)如氰基、-NR12R13、C(O)nR11、OR11或S(O)qR11，其中n、q、R11、R12和R13如上所定義。具體官能團(tuán)C(O)nR11包括羧基或甲基羧酸酯。具體官能團(tuán)OR11為羥基或甲氧基。具體官能團(tuán)S(O)qR11為硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺?；约氨交酋；?br>
當(dāng)R20為雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，它可任選地被官能團(tuán)取代，尤其是以上對(duì)于R20列出的官能團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，R3與R2或R8一起與它們連接的氮原子形成任選取代的雜環(huán)，該雜環(huán)任選地包含另外的雜原子。當(dāng)R3與R2一起與它們連接的氮原子一起形成環(huán)時(shí)，可在R2鏈中任何合適的碳原子處進(jìn)行連接，但是合適地在與基團(tuán)Y直接鄰接的R2碳處連接。因此，子式(x)基團(tuán)
的合適實(shí)例包括子式(bb)或(cc)的基團(tuán)
其中R4如上所述，R25、R26、R27和R28獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基例如甲基。優(yōu)選R25、R26、R27和R28都是氫，或都是甲基，最優(yōu)選它們都是氫。
(x)的特別優(yōu)選的基團(tuán)是上述式(bb)的基團(tuán)。
因此在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IF化合物的用途
其中R1、Ra、R4、Y、X1、X2、X3、X4、Z和p如上所述。
子式(bb)至(ff)的基團(tuán)中的基團(tuán)R4的具體實(shí)例包括列于表1中的那些。
表1
在特別優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)R4包括被雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基，雜環(huán)基團(tuán)如上所述是任選取代的。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是被取代的芳基(例如取代的苯基)取代的烷基，其中取代基如上所述。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4是基團(tuán)S(O)qR11，其中q和R11如上所述。
如果R3與R8與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)(所述雜環(huán)包括另外雜原子)，子式(y)基團(tuán)
的合適實(shí)例包括子式(g’)的基團(tuán)
這種基團(tuán)的具體實(shí)例是
當(dāng)R3和R4與R2一起形成任選取代的橋環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，具體的結(jié)構(gòu)具有式(h’)
合適的任選取代基是如上對(duì)烷基R3或R4描述的那些。
式(I)的新化合物構(gòu)成了本發(fā)明的另方面。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(IG)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如對(duì)式(I)所定義的，環(huán)A是任選取代的雜環(huán)，其任選包含其它雜原子，R4’是取代的C1-10烷基，條件是基團(tuán)R4’上的至少一個(gè)取代基選自任選取代的雜環(huán)基，取代的芳基，環(huán)烷基，基團(tuán)C(O)R11或基團(tuán)S(O)qR11，其中q和R11如上所述。
合適地，環(huán)A是飽和環(huán)。環(huán)A的合適任選取代基是如上所述R2和R3中的那些。
尤其是，環(huán)A-R4’是選自上述(bb)、(cc)、(dd)、(ee)和(ff)的基團(tuán)，尤其是基團(tuán)(bb)。
對(duì)R4’上雜環(huán)或芳基取代基而言，合適取代基是任選地帶有所述官能團(tuán)作為取代基的C1-3烷基，或如上所定義的官能團(tuán)。這種情況下的具體官能團(tuán)包括鹵素如氟、氰基、氧代(當(dāng)環(huán)為至少部分不飽和時(shí))、C(O)nR11，如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羥基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺?；?，其中n、q和R11如上定義。
如果R4’帶有C(O)R11取代基，則合適地，R11如上所述，但尤其是甲基。
如果R4’帶有取代基S(O)qR11，則合適地，q是2，R11如上所述。尤其是，R11是雜環(huán)或芳基基團(tuán)。
在可供選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(IH)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如對(duì)式(I)所定義， R2′是C1-10直鏈或支化的亞烷基，其可以任選地插入基團(tuán)NRb，其中Rb是氫或C1-3甲基；或R2′與存在于Y中的任何R8基團(tuán)一起可以形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)，和 R3”和R4”與它們連接的氮原子一起形成取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子。
尤其是，由R3”和R4”形成的環(huán)是飽和環(huán)。合適地，它們被上述列出作為烷基R3和R4的可能取代基任何基團(tuán)取代。尤其是，R3”和R4”一起形成子上述式(xx)-(xxv)的基團(tuán)。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(IJ)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如對(duì)式(I)所定義， R3和R4與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，并且其被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)取代(a)被任選取代的雜環(huán)基取代的烷基，(b)被取代的芳基取代的烷基，(c)被環(huán)烷基取代的烷基，(d)基團(tuán)C(O)R11，或(e)基團(tuán)S(O)qR11，其中q和R11如上所述。
在(a)和(b)中的雜環(huán)或芳基基團(tuán)的合適取代基是任選地帶有所述官能團(tuán)作為取代基的C1-3烷基，或如上所定義的官能團(tuán)。這種情況下的具體官能團(tuán)包括鹵素如氟、氰基、氧代(當(dāng)環(huán)為至少部分不飽和時(shí))、C(O)nR11，如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羥基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上定義。
如果(d)適用，則合適地，R11如上所述，但尤其是甲基。
如果(e)適用，則合適地，q是2，R11如上所述。尤其是，R11是雜環(huán)或芳基基團(tuán)。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案提供了式(IK)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1和Z如對(duì)式(I)所定義， Y’是基團(tuán)，-NR8’-，-NR8’C(O)-，-C(O)NR8’-，S(O)mNR8’-或-NR8’S(O)m-，其中m是0，1或2 R2′與R8′一起形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)， R3″′″和R4″″獨(dú)立地選自取代的C1-10烷基(條件是至少一個(gè)取代基不是羥基)，任選取代的C2-10烯基，任選取代的C1-10炔基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)， 或R3″″和R4″″與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子。
在該實(shí)施方案中，因此合適的基團(tuán)R3″″和R4″″以及取代基如上對(duì)R3和R4所定義。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(IL)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、R2、R3、R4、R8和m如對(duì)式(I)所定義。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案包括式(IM)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、Y和R2如對(duì)式(I)所定義，R3″″′和R4″″獨(dú)立地選自任選取代的C1-10烷基，任選取代的C2-10烯基，任選取代的C1-10炔基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，條件是至少一個(gè)R3″″′或R4″″′不是任選取代的烷基。
R3″″′和R4″″′的合適實(shí)例如為以上對(duì)式R3和R4所定義。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(IN)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、p、R1、Z、Y和R2如對(duì)式(I)所定義，Ra’是C2-4烯基，C2-4炔基，三氟甲基，或環(huán)丙基。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(IP)的化合物
(IP) 其中R1、p、Z、Ra、X1、X2、X3和X4如對(duì)式(I)所定義，R2是亞烷基，其與R3″″″′與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，R4″″″′是雜環(huán)基團(tuán)，其被至少一個(gè)取代的烷基所取代，并且任選包括其它取代基。
尤其是，式(IP)的化合物是式(IPa)的化合物
其中R1、p、Z、Ra、X1、X2、X3和X4如對(duì)式(I)所定義，R60是取代的C1-10烷基，任選取代的C2-10烯基，任選取代的C1-10炔基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)； x是0、1或2；y和z獨(dú)立地選自0、1、2、3、4或5，條件是y+z在2至7的范圍之內(nèi)。
烷基R60的合適取代基和烯基、炔基或雜環(huán)基團(tuán)R60的任選取代基包括官能團(tuán)，例如氰基，氧代，羧基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基團(tuán)，其中任何環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)取代基可以本身任選被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)、任選取代的烴基例如任選取代的烷基或雜環(huán)基團(tuán)取代。
尤其是，R60是取代的烷基，尤其是取代的甲基。
尤其是，R60被雜環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)本身可以是任選取代的。雜環(huán)基團(tuán)的具體實(shí)例包括呋喃基，四氫呋喃基、噻吩基，吡咯基，唑基，異唑基，噻唑基，噻二唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯烷基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，烷基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，哌啶基，哌嗪基，二氧戊環(huán)基，苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫吲哚，或硫雜環(huán)丙烷基。
此外，R60可以包括被芳基(例如苯基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)任選取代的烷基，芳基和環(huán)烷基中的任何一個(gè)本身可以是任選取代的。
如果在R60上的芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)取代基本身是取代的，那些取代基合適地選自任選地帶有所述官能團(tuán)作為取代基的C1-3烷基，或如上所定義的官能團(tuán)。這種情況下的具體官能團(tuán)包括鹵素如氟、氰基、氧代(當(dāng)環(huán)為至少部分不飽和時(shí))、C(O)nR11，如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羥基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺?；渲衝、q和R11如上定義。
合適地，在式(IPA)中，x是0或1。合適地，y和z兩個(gè)都是2?；蛘?，y或z中的一個(gè)是0，另一個(gè)是4。
式(I)化合物的合適藥學(xué)可接受的鹽包括堿鹽，例如堿金屬鹽例如鈉鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，有機(jī)胺鹽例如三乙胺，嗎啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，普魯卡因，二芐胺，N，N-二芐基乙胺或氨基酸例如賴氨酸。在另一個(gè)方面，如果化合物具有足夠的堿性，合適的鹽包括酸加成鹽例如甲磺酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，檸檬酸鹽，馬來(lái)酸鹽和與磷酸和硫酸形成的鹽。根據(jù)帶電官能團(tuán)的數(shù)目和陽(yáng)離子或陰離子的化合價(jià)，可以有一個(gè)以上的陽(yáng)離子或陰離子。優(yōu)選的藥學(xué)可接受的鹽是鈉鹽。
包括羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯是例如藥學(xué)可接受的酯，其在人類或動(dòng)物體中水解產(chǎn)生母體酸或醇。
對(duì)于羧基而言，合適藥學(xué)可接受的酯包括C1-6烷基酯例如甲酯或乙酯，C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯(phthalidyl ester)，C3-8環(huán)烷氧基-羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧代環(huán)戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧代環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧羰基氧基乙酯例如1-甲氧羰基氧基乙酯，并可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。
包括羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無(wú)機(jī)酯，例如磷酸酯和α-酰氧烷基醚和相關(guān)化合物，其由于酯的體內(nèi)水解而分解得到母體羥基。α-酰氧烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。形成羥基基團(tuán)的體內(nèi)可水解的酯的選擇，包括烷?；郊柞；?，苯乙?；腿〈谋郊柞；捅揭阴；?，烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
合適的酰胺包括例如，N-C1-6烷基酰胺和N，N-二-(C1-6烷基)酰胺例如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
式(I)的具體化合物列舉在下面的表2、3和4中。
表2
用于合成實(shí)施例的化學(xué)路線和其制備中的某些中間體表示為A-G，并在實(shí)施例表后進(jìn)行了描述。如果實(shí)施例包括兩種所述方案，在其制備中順序使用兩者。同樣如下面的表所示，舉例說(shuō)明基團(tuán)Y，以使所示分子的左例與R2連接，右側(cè)與環(huán)連接。類似地，如果合適的話，所示Z分子的左側(cè)與環(huán)連接，右側(cè)與(CH2)p基團(tuán)連接。最后，當(dāng)Rd和Re形成環(huán)時(shí)，除非另有陳述，在上述式中，所示分子的左側(cè)在Rd位置連接，右側(cè)在Rc位置連接。
表4
表5
式(I)的化合物合適地通過(guò)對(duì)普通化學(xué)技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的各種途徑來(lái)制備。尤其是其中Y是基團(tuán)-NR8C(O)-的式(I)化合物可以如下制備使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng)
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4和p如對(duì)式(I)所定義，
其中R2、R3和R8如對(duì)式(I)所定義，R4a為如對(duì)式(I)中所定義的R4，或其前體；而后，如果需要或必須的話，將任何前體基團(tuán)R4a轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R4。
該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺中、在堿例如N，N-二異丙基乙胺和HATU的存在下、在室溫下進(jìn)行。
前體基團(tuán)R4a的實(shí)例包括胺保護(hù)基例如叔丁氧基羰基(Boc)基團(tuán)，其可以使用常規(guī)的脫保護(hù)方法除去。而后，通過(guò)烷基化反應(yīng)或還原胺化反應(yīng)，氫基團(tuán)可以被可供選擇的R4基團(tuán)替代。這種反應(yīng)的實(shí)例在下文說(shuō)明。
式(IV)的化合物合適地通過(guò)式(VI)化合物的水解來(lái)制備。
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4、Z和p如對(duì)式(I)所定義，R30是烴基例如C1-6烷基。
合適水解是在有機(jī)溶劑例如甲醇中、在溫度例如25至45℃下進(jìn)行的，并使用氫氧化鋰來(lái)進(jìn)行水解。
式(VI)的化合物合適地如下制備使式(VII)化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)
其中X1、X2、X3、X4、Z和Ra如對(duì)式(I)所定義，R30如對(duì)式(VI)所定義的，R31是烴基例如C1-6烷基，其任選被式COOR35的羧酸酯基團(tuán)取代，其中R35是烴基例如C1-6烷基，
其中R1、Z和p如對(duì)式(I)所定義。
該反應(yīng)合適地在無(wú)水有機(jī)溶劑例如丙-2-醇中、在堿例如N，N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。合適地使用范圍從60至100℃的溫度。
式(VII)的化合物合適地通過(guò)氧化式(IX)化合物來(lái)制備，
其中X1、X2、X3、X4、Z和Ra如對(duì)式(I)所定義，R30如對(duì)式(VI)所定義的，R31如對(duì)式(VII)所定義的。
使用氧化劑例如間氯過(guò)苯甲酸、在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中、在室溫下合適地進(jìn)行氧化。
式(IX)的化合物(其中R31是基團(tuán)CH2COOR30，其中R30如對(duì)式(VI)所定義，X1是CH，X2是硫)可以如下制備使式(X)的化合物與式(XI)的化合物反應(yīng)
其中X3和X4如對(duì)式(I)所定義，R32和R33是離去基團(tuán)，例如鹵素基團(tuán)，并且尤其是氯，
其中R30如對(duì)式(VII)所定義。
該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中、在堿例如N，N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。合適地使用范圍從-10℃至室溫的溫度。
式(X)的化合物可以如下制備使式(XII)化合物與鹵化劑例如磷酰氯(POCl3)反應(yīng)
其中Ra、X3和X4如對(duì)式(I)所定義。
該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。合適地使用范圍從80至120℃的溫度。
或者，式(IX)的化合物(其中X1或X2之一是CH，另一個(gè)是S)可以如下制備使式(XIII)的化合物與式(XIV)的化合物反應(yīng)
其中X3和X4如對(duì)式(I)所定義，R31如對(duì)式(VII)所定義，
其中R30如對(duì)式(VI)所定義，R31如對(duì)式(VII)所定義，R36是離去基團(tuán)，例如鹵素，尤其是氯。
該反應(yīng)合適地在無(wú)水有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中、在堿例如正丁基鋰的存在下進(jìn)行。合適地使用范圍從-65至0℃的溫度。
式(XIII)的化合物可以如下制備使式(XV)化合物式(XVI)的化合物反應(yīng)
其中X1和X2中的一個(gè)是CH，另一個(gè)是S，其中Ra、X3和X4如對(duì)式(I)所定義，R37是離去基團(tuán)，例如鹵素，尤其是氯， NaS-R31 (XVI)。
該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行，使用從25至60℃的溫度。
在可供選擇的途徑中，式(I)的化合物可以通過(guò)式(XVII)化合物與式(XVIII)的化合物反應(yīng)來(lái)制備
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4、Z和p如對(duì)式(I)所定義，R40是烷基例如甲基，
其中R2、R3和Y如對(duì)式(I)所定義，R4a是在對(duì)式(I)中所定義的R4，或其前體；而后，如果需要或必須的話，將任何前體基團(tuán)R4a轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R4。
該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如異丙醇中、在堿例如N，N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。合適地使用范圍從60至100℃的溫度。該途徑對(duì)于其中Y是基團(tuán)例如-NR8-是特別合適的。當(dāng)Y是基團(tuán)例如-O-時(shí)，那么合適的堿是六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉，合適的溶劑是DMA。
式(XVII)的化合物可以通過(guò)式(XIX)化合物與如上所述的式(VIII)化合物反應(yīng)來(lái)制備，
其中Ra、X1、X2、X3和X4如對(duì)式(I)所定義，R40如對(duì)式(XVII)所定義，R42是離去基團(tuán)，例如鹵素，并且尤其是氯。合適的反應(yīng)條件與如上所述的式(VII)與式(VIII)化合物的反應(yīng)條件相似。
其中R42是鹵素例如氯的式(XIX)化合物合適地通過(guò)將式(XX)的化合物用鹵化劑例如磷酰氯鹵化來(lái)制備
其中X1、X2、X3、X4和Ra如對(duì)式(I)所定義，R40如對(duì)式(XVII)所定義。合適的反應(yīng)條件與如上所述的對(duì)式(XII)化合物的鹵化條件相似。
其中Ra是氫且X3和X4兩個(gè)都是氮的式(XX)化合物，合適地通過(guò)式(XXI)的化合物與甲酸反應(yīng)來(lái)制備
其中X1和X2如對(duì)式(I)所定義，R40如對(duì)式(XVII)所定義。該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如甲酸中進(jìn)行。合適地使用范圍從80至120℃的溫度。
其中Ra不是氫的式(XX)的化合物，可以通過(guò)式(XXI)的化合物與式(XXII)的化合物反應(yīng)來(lái)制備。
RaC(O)Cl(XXII) 其中Ra如對(duì)式(I)所定義。在這種情況下，該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中、在堿例如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。合適地使用范圍從環(huán)境溫度至80℃的溫度。
其中X1是S且X2是N的式(XXI)化合物，合適地通過(guò)式(XXIII)的化合物與式(XXIV)的化合物反應(yīng)來(lái)制備
其中R40如對(duì)式(XVII)所定義， Cl-CH2-C(O)-NH2 (XXIV)。
該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如乙醇中進(jìn)行。合適地使用范圍從40至100℃的溫度。然后加入堿例如甲醇鈉并繼續(xù)加熱。
在可供選擇的途徑中，式(I)的化合物可以通過(guò)式(XXV)化合物與如上所述的式(VIII)化合物反應(yīng)來(lái)制備
其中R3、R4、R2、Y、X1、X2、X3、X4和Ra如對(duì)式(I)所定義，條件是任選保護(hù)所有氨基，R50是離去基團(tuán)。該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中、在低溫例如從0至-100℃下進(jìn)行。可以存在惰性氣氛，例如氬氣氛。合適的離去基團(tuán)R50的實(shí)例R50包括鹵素例如氯。
而后，如果需要的話，可以使用常規(guī)方法除去所有的保護(hù)基。
在另一可供選擇的方法中，式(I)的化合物，其中R3和R2與它們連接的氮一起形成雜環(huán)，例如以使上述式(x)的基團(tuán)是式(bb)-(ff)的基團(tuán)，它們可以通過(guò)使式(XXVI)的化合物與式(XXVII)的化合物反應(yīng)來(lái)制備
其中R1、Y、Z、X1、X2、X3、X4、p和Ra如對(duì)式(I)所定義，R3a和R2a與它們所相連的氮原子一起形成環(huán)，R4-R51 (XXVII)。
其中R4如對(duì)式(I)所定義，R51是離去基團(tuán)，例如鹵素，并且尤其是溴。該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺中、在堿例如堿金屬碳酸鹽例如碳酸鉀的存在下進(jìn)行。合適地使用中等溫度例如從0至50℃，方便地在室溫下。
或者，如果R4是任選取代的烷基，可以使式(XXVI)的化合物與式(XXVIII)的化合物在弱還原劑(mild reducing agent)的存在下反應(yīng)R4x-C(O)H(XXVIII) 其中基團(tuán)R4x-CH2-相當(dāng)于所需要的R4基團(tuán)。該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中、在中等溫度例如從0至50℃下進(jìn)行，并且方便地在室溫下進(jìn)行。合適的脫水劑是硫酸鎂。
在這種情況下，使用的式(XXVI)化合物合適地是鹽形式，例如酸加成鹽，例如三氟乙酸鹽。
式(XXVI)的化合物可以合適地通過(guò)對(duì)式(XXVIII)化合物脫保護(hù)來(lái)制備
其中X1、X2、X3、X4、Ra、Z、R1和p如對(duì)式(I)所定義，R2a和R3a如對(duì)式(XXVI)所定義，R52是胺保護(hù)基，例如芐氧基羰基(Boc)或叔丁氧基羰基。合適的脫保護(hù)條件對(duì)技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，但可以包括在溴化氫的存在下、在中等溫度下用酸例如乙酸或鹽酸處理。
式(XXVIII)的化合物可以合適地通過(guò)式(XXIX)化合物與如上所述的式(VIII)化合物反應(yīng)來(lái)制備
其中X1、X2、X3、X4和Ra如對(duì)式(I)所定義，R2a和R3a如對(duì)式(XXVI)所定義，R52如對(duì)式(XXVIII)所定義，R53離去基團(tuán)，例如鹵素，尤其是氯。合適的反應(yīng)條件與如上所述的式(VII)與式(VIII)化合物的反應(yīng)條件類似。
式(XXIX)的化合物可以合適地通過(guò)式(XXX)化合物與式(XXXI)的化合物反應(yīng)來(lái)制備
其中X1、X2、X3、X4和Ra如對(duì)式(I)所定義，其中R53如對(duì)式(XXIX)所定義，R54是離去基團(tuán)，例如鹵素，并且尤其是氯，
其中R2a和R3a如對(duì)式(XXX)所定義，R52如對(duì)式(XXVIII)所定義。該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行。
其中Y是-NR8C(O)-的式(XXVIII)化合物，也可以使用與如上所述的式(IV)與式(V)化合物的反應(yīng)相似的條件，通過(guò)使如上所述的式(IV)化合物與式(XXXII)化合物的反應(yīng)來(lái)制備
其中R8如對(duì)式(I)所定義，R2a和R3a如對(duì)式(XXX)所定義，R52如對(duì)式(XXVIII)所定義。
其中Z是基團(tuán)-NR6C(O)-的式(I)的化合物，可以通過(guò)使式(XXXIII)的化合物與式(XXXIV)的化合物反應(yīng)來(lái)制備
其中R2、R3、R4、R6、Ra、X1、X2、X3、X4和Y如對(duì)式(I)所定義，
其中p和R1如對(duì)式(I)所定義，R55是離去基團(tuán)，例如鹵素，尤其是氯。
該反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如乙腈、二甲基亞砜(DMSO)或水中、在堿例如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。合適地使用中等溫度，例如從0至50℃，方便地在環(huán)境溫度下。
式(XXXIII)的化合物可以通過(guò)對(duì)式(XXXV)化合物脫保護(hù)來(lái)制備
其中R2、R3、R4、R6、Y、X1、X2、X3、X4和Ra如對(duì)式(I)所定義，R56是氮保護(hù)基，例如芐基衍生物，例如4-甲氧基苯甲基。適合于除脫保護(hù)基的條件對(duì)化學(xué)人員是顯而易見(jiàn)的，但可以包括酸化，例如使用有機(jī)酸例如三氟乙酸，在高溫下，例如從50-90℃，尤其是在大約70℃進(jìn)行的酸化。
式(XXXV)的化合物可以通過(guò)類似于如上所述關(guān)于制備式(I)化合物的方法來(lái)制備。例如，Y是-NHC(O)-時(shí)，式(XXXVI)化合物可以使用類似于化合物(IV)和化合物(V)之間反應(yīng)所描述的那些條件，與如上所述式(V)的化合物反應(yīng)
或者，R4基團(tuán)可以加進(jìn)隨后的反應(yīng)步驟中，使用試劑例如式(XXVII)或(XXVIII)的化合物，將其施用于R4被氫替代的相應(yīng)式(XXXV)化合物。
這些方法對(duì)于本發(fā)明新化合物的應(yīng)用，形成了本發(fā)明的進(jìn)一步方面。
式(V)、(XXII)、(XXIII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXX)、(XXXI)和(XXXIV)的化合物，是已知的化合物，或者是由已知的化合物通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備，常規(guī)方法對(duì)技術(shù)熟練的化學(xué)工作者是顯而易見(jiàn)的。
也可預(yù)想這些方法的變化形式。
如上所定義的新中間體化合物構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明還提供如上所定義的式(I)的化合物，其用于治療炎性疾病。當(dāng)以這種方式使用時(shí)，化合物合適地被配制成還包含藥學(xué)可接受載體的藥物組合物，并且這些藥物組合物構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
而且，本發(fā)明提供如上所定義的式(I)的化合物在制備治療炎性疾病的藥物中的用途。
一些式(I)的化合物可具有手性中心。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有這種光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及任何這些形式的式(I)化合物，和包含這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式和包含這些化合物的藥物組合物。
也應(yīng)該理解，某些式(I)的化合物可以以溶劑化和非溶劑化形式存在，例如水合形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有這些溶劑化形式和包含這些形式的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物可為下述合適的形式口服使用(例如片劑、錠劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如微細(xì)分散的粉末或液態(tài)氣溶膠)、吹入給藥(例如微細(xì)分散的粉末)或腸胃外給藥(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌間給藥的無(wú)菌水性或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)。
本發(fā)明的組合物可通過(guò)常規(guī)操作使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥物賦形劑來(lái)獲得。因此，目的用于口服使用的組合物可包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
片劑配制用的合適藥學(xué)可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或海藻酸(algenicacid)；粘合劑如淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，以及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可以是包衣或未包衣的，以改變它們的崩解和隨后活性成分在腸胃道內(nèi)的吸收，或提高它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在任意種情況下，使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)包衣劑和操作。
口服使用的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或者為軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性混懸劑通常包含細(xì)粉形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或潤(rùn)濕劑，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七氧乙烯基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨酸糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七氧乙烯基十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨酸糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯失水山梨酸糖醇單油酸酯。水性混懸劑也可包括含一種或多種防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑、和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通過(guò)使活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來(lái)配制油性混懸劑。油性混懸劑也可包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑如以上列出的那些甜味劑和調(diào)味劑，以提供適口的口服制品。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)保存。
通過(guò)加入水而適于制備水性混懸劑的可分散的粉末和顆粒通常包含活性成分以及分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑例如有上述的那些。也可存在另外的賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳液的形式。油相可為植物油如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟，或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的樹(shù)膠如阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍樹(shù)膠，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯(如失水山梨糖醇單油酸酯)，和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。該乳液也可包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿和酏劑可與甜味劑一起配制，甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，也可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥物組合物也可為無(wú)菌可注射的水性或油性混懸劑的形式，該混懸劑可根據(jù)已知操作來(lái)配制，使用一種或多種上述合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑。無(wú)菌可注射的制品也可為在無(wú)毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓劑制劑可通過(guò)使活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合來(lái)制備，該賦形劑在常溫下是固態(tài)，但是在直腸溫度下是液態(tài)，因此在直腸中融化，釋放出藥物。合適的賦形劑包括可可酯和聚乙二醇。
局部制劑如乳膏、軟膏、凝膠劑和水性或油性溶液或混懸劑，通?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的常規(guī)操作，使活性成分與常規(guī)局部可接受的載體或稀釋劑一起配制來(lái)獲得。
用于吹入給藥的組合物可為微細(xì)分散的粉末形式，該粉末包含平均直徑為例如30μ或更小的顆粒，該粉末自身或者僅包括活性成分，或者包括用一種或多種生理可接受的載體如乳糖稀釋的活性成分。然后用于吹入的粉末方便地保留在包含例如1-50mg活性成分的膠囊中，供渦輪推動(dòng)的吸入裝置(turbo-inhaler device)使用，如對(duì)吸入已知試劑色甘酸二鈉那樣。
用于吸入給藥的組合物可為常規(guī)的加壓氣溶膠形式，其設(shè)置成將活性成分分配成包含微細(xì)分散固體的氣溶膠或液滴?？墒褂贸Ｒ?guī)的氣溶膠推進(jìn)劑如揮發(fā)性氟化烴或烴，并且氣溶膠裝置通常設(shè)置成分配計(jì)量量的活性成分。
對(duì)于制劑的更多信息，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第五卷中第25.2章。
與一種或多種賦形劑結(jié)合以制備單個(gè)劑型的活性成分的量必須根據(jù)治療的主體和具體給藥途徑而改變。例如，目的用于人的口服給藥的制劑通常包含例如0.5mg-2g的活性試劑，以及混合有合適、方便量的賦形劑，賦形劑的量可為整個(gè)組合物的約5～約98重量％。劑量單位形式通常包含約1mg～約500mg的活性成分。對(duì)于給藥途徑和劑量制度的更多信息，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷中第25.3章。
根據(jù)公知的醫(yī)藥原理，用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的劑量大小，將自然地根據(jù)病癥性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或病人的年齡和性別、以及給藥途徑而變化。
為了治療或預(yù)防目的而使用式I化合物的過(guò)程中，通常給藥該化合物，從而得到例如0.5mg-75mg/kg體重的日劑量，如果需要以分份劑量(divideddose)給藥。當(dāng)使用腸胃外途徑時(shí)，通常給藥較低劑量。因此，例如對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，通常將使用例如0.5mg-30mg/kg體重的劑量。類似地，吸入給藥，將使用例如0.5mg-25mg/kg體重的劑量。然而口服給藥是優(yōu)選的。
另一方面，本發(fā)明提供治療炎性疾病的方法，即給藥上述式(I)化合物或上述藥物組合物。
下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而并非對(duì)其進(jìn)行限制，除非另外說(shuō)明外，使用以下一般操作。
在4分子篩上干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。無(wú)水四氫呋喃(THF)由Aldrich SURESEALTM瓶獲得。除非另外說(shuō)明，使用其它市售的試劑和溶劑，而沒(méi)有進(jìn)一步純化。用無(wú)水MgSO4干燥有機(jī)溶劑提取物。在Bruker WM200、WM250、WM300或WM400儀器上記錄1H、13C和19F NMR，并且視情況而定，使用Me2SO-d6與Me4Si或CCl3F作為適當(dāng)?shù)膬?nèi)標(biāo)，除非另外說(shuō)明?；瘜W(xué)位移表示為d(ppm)，峰的多重性表明如下s，單峰；d，雙峰；dd，雙雙峰；t，三重峰；dt，雙三峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。在VG 12-12四極、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SE或VG改進(jìn)的AEI/Kratos MS9分光計(jì)上記錄質(zhì)譜。對(duì)于TLC分析，使用Merck預(yù)涂TLC板(硅膠60 F254，d＝0.25mm)。在二氧化硅(Merck KieselgelArt.9385)上進(jìn)行快速色譜。在Kofler block上或用Büchi熔點(diǎn)裝置進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定，并且未校正。所有的溫度均表示為攝氏度(℃)。
實(shí)施例1 合成路線(A) 表2中化合物7的制備 4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-羧酸酰胺
將氰基亞氨基二硫代碳酸單甲基酯單鉀鹽(cyanimidodithiocarbonic acidmonomethyl ester monopotassium salt)(30克)和2-氯乙酰胺(16.6克)的混合物在乙醇(60毫升)中一起回流加熱1.5小時(shí)。使混合物冷卻到室溫，而后加入甲醇鈉(9.4g)。將混合物再加熱，并在回流下持續(xù)3小時(shí)。冷卻混合物至室溫，蒸干。加入水(100ml)，過(guò)濾固體，用水洗滌，在50℃真空干燥，得到4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-羧酸酰胺(9.6g)。
2-甲硫基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮
將4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-羧酸酰胺(9.6克)溶于甲酸(30毫升)中，并將該混合物回流加熱14小時(shí)。然后將混合物冷卻到室溫，而后加入水(100ml)。過(guò)濾殘余物，用水洗滌，在60℃真空干燥，產(chǎn)生2-甲硫基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(8.9克)。LCMS M/z(+)199(MH+). 7-氯-2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶
將2-甲硫基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮以漿液形式懸浮在磷酰氯(20毫升)中，并在100℃下加熱過(guò)夜。真空蒸發(fā)大部分剩余的磷酰氯。將黑色殘余物倒在冰(200g)上，并攪拌合成混合物，直至冰已經(jīng)熔化。通過(guò)過(guò)濾收集殘余物，用水洗滌，在40℃真空干燥，得到7-氯-2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶，為赭色固體(7.8克)。LCMS M/z(+)217.9/219(MH+) (3-氯-4-氟-苯基)-(2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺
將7-氯-2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶(1.5克)、4-氟-3-氯苯胺(1.1克)和二異丙基乙胺(1.2毫升)的混合物在80℃、在異丙醇(10毫升)中加熱18小時(shí)。將混合物冷卻并真空蒸發(fā)至干。
通過(guò)過(guò)濾收集殘余物，用異丙醇洗滌，產(chǎn)生(3-氯-4-氟-苯基)-(2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺(1.1克)。LCMS M/z(+)327(MH+). N7-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(2-二甲基氨基-乙基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺
將(3-氯-4-氟-苯基)-(2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺(0.16克)和N，N-二甲基乙二胺(0.9克)的混合物在100℃、在N-甲基吡咯烷(4毫升)中攪拌18小時(shí)。將得到的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至膠質(zhì)。將膠質(zhì)溶于二氯甲烷中，施加到硅膠柱上，使用20％甲醇/二氯甲烷洗脫產(chǎn)物，產(chǎn)生N7-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(2-二甲基氨基-乙基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺(0.055克)。LCMS M/z(+)367(MH+). 實(shí)施例2 合成路線(B) 中間體化合物的制備 4-{[(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐基酯
在-60℃，在氬氣氛圍中，將二異丙基乙胺基鋰(22毫升，2M溶液，在四氫呋喃、庚烷和乙苯中)加入到4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶(7.2克)的無(wú)水四氫呋喃(70毫升)溶液中。在-60℃攪拌20分鐘之后，加入4-異氰酰-哌啶-1-羧酸芐基酯(10克)，使混合物升溫至室溫，而后在水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空濃縮，并通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用20％乙酸乙酯/異己烷至100％乙酸乙酯的梯度作為洗脫液。獲得膏狀固體產(chǎn)物(8.6克)。
1H-NMR(CDCl3)1.39-1.55(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.99(2H，t)，4.05-4.30(3H，m)，5.12(2H，s)，6.61(1H，d)，7.27-7.37(5H，m)，7.89(1H，s)，8.89(1H，s).LCMS M/z(+)429(M-H+) 4-({[4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸芐基酯
將4-{[(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐基酯(4.9克)、6-氨基吲唑(1.67克)和N，N-二異丙基乙胺(3.96毫升)的混合物在無(wú)水丙-2-醇(120毫升)中加熱至90℃，保持18小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過(guò)過(guò)濾分離黃色沉淀4-({[4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸芐基酯，用丙-2-醇洗滌并真空濃縮至干(4.52克)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.39-1.56(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.89-3.05(2H，m)，3.93-4.08(3H，m)，5.08(2H，s)，7.28-7.47(6H，m)，7.72(1H，d)，7.99(1H，s)，8.34(1H，s)，8.43(1H，s)，8.58-8.63(2H，m)，9.95(1H，s)，12.597(1H，bs).LCMSM/z(+)526(MH-) 根據(jù)需要，可以使用其它親核物質(zhì)代替6-氨基吲唑，得到式(I)的化合物。
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-哌啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
將4-({[4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸芐基酯(4克)在室溫與30％溴化氫/乙酸(30ml)一起攪拌2小時(shí)。真空濃縮溶劑，得到4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-哌啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺固體(4.4克)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.70-1.88(2H，m)，1.92-2.06(2H，m)，2.96-3.11(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)3.99-4.15(1H，m)，7.41-7.47(1H，m)，7.72(1H，d)，8.02(1H，s)，8.31(1H，s)，8.40-8.68(4H，m)，8.79(1H，d)，10.144(1H，bs).LCMSM/z(+)394(M+). 實(shí)施例3 合成路線(C) 表2中第166號(hào)化合物的制備 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
在室溫，將三乙酰氧基硼氫化鈉(150毫克)加入到4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-哌啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-硫代酰胺(carbothioamide)(130mgs)的三氟乙酸鹽、N，N-二異丙基乙胺(0.13毫升)、1，2，3-噻二唑-4-甲醛(110毫克)和MgSO4(滿刮鏟重量，不記錄)在無(wú)水四氫呋喃(5毫升)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，而后在水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空濃縮，并通過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的梯度作為洗脫液。獲得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，為白色固體(135毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.52-1.67(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.15(2H，t)，2.84-2.94(2H，m)，3.67-3.81(1H，m)，4.02(2H，s)，7.43(1H，t)，7.72-7.80(1H，m)，8.15-8.21(1H，m)，8.32(1H，s)，8.57-8.63(2H，m)，9.02(1H，s)，10.007(1H，bs).LCMS M/z(+)526(MH+). 根據(jù)需要，使用通過(guò)途徑B(溴化氫鹽)或途徑E(三氟乙酸鹽)制備的化合物代替4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-哌啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-硫代酰胺，得到式(I)的化合物。根據(jù)需要，使用醛和酮代替1，2，3-噻二唑-4-甲醛，進(jìn)一步得到式(I)的化合物。
實(shí)施例4 合成路線(D) 表2中第230號(hào)化合物的制備 4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[1-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺
將4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸哌啶-4-基酰胺(0.1克)和3-溴吡咯烷酮(bromopyrolidinone)(0.49克)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液在室溫下、在固體碳酸鉀(0.1g)的存在下攪拌24小時(shí)。加入水(5毫升)，并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(5毫升)中。
用硫酸鈉再次干燥，真空蒸發(fā)有機(jī)層。使用反相HPLC純化殘余物，用5-95％乙腈/水洗脫，產(chǎn)生4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[1-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺(0.077克)。LCMSM/z(+)489(MH+) 根據(jù)需要，使用途徑B(溴化氫鹽)或途徑E(三氟乙酸鹽)制備的化合物代替4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸哌啶-4-基酰胺，得到的化合物式(I)。根據(jù)需要，使用溴化物、氯化物和甲磺酸酯或鹽代替3-溴吡咯烷酮，進(jìn)一步得到式(I)的化合物。
實(shí)施例5 合成路線(E)的實(shí)施例 制備用于本發(fā)明化合物制備中的中間體 4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
將4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(84克)和甲烷硫醇鈉(43.5克)在40℃、在二氯甲烷(400毫升)中攪拌88小時(shí)。然后用水(2×500ml)洗滌混合物，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶，為淡褐色固體(82.36克)。LCMS M/z(+)183(MH+) 4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
在-65℃，在氬氣氛圍中，將4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(17.68克)溶于無(wú)水四氫呋喃(300毫升)中并攪拌。然后用30分鐘逐滴加入正丁基鋰(1.6M，在己烷中，66毫升)。使混合物在-65℃進(jìn)一步攪拌30分鐘，然后用5分鐘逐滴加入氯甲酸甲酯(9ml)，攪拌混合物，用16小時(shí)升溫至室溫。將得到的沉淀過(guò)濾，并用水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)洗滌，然后真空濃縮，得到4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，為黃色固體(14.23克)。LCMSM/z(+)241(MH+) 4-(甲磺?；?噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
將4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(14.23克)和間氯過(guò)氧苯甲酸(22.51克)在室溫下、在二氯甲烷(400毫升)中攪拌16小時(shí)。然后加入更多量的間氯過(guò)氧苯甲酸(2.9克)，并將混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。濾出形成的沉淀，用焦亞硫酸鈉溶液(300ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)洗滌濾液，然后干燥(MgSO4)，真空濃縮，并通過(guò)快速色譜法純化，使用二氯甲烷作為洗脫液，得到4-(甲磺?；?噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，為淺黃色固體(9.1克)。LCMS M/z(+)273(MH+). 4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
將4-(甲磺酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(1.43克)、4-氟-3-氯苯胺(4.5克)和N，N-二異丙基乙胺(0.92毫升)在90℃、在無(wú)水丙-2-醇(50毫升)中攪拌72小時(shí)。將混合物真空濃縮，并在甲醇/二氯甲烷(10:90，150ml)和0.5M氫氧化鈉水溶液(2×100ml)之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空濃縮，并將粗產(chǎn)品在氫氧化鋰一水合物(800mg)、甲醇(50ml)和水(10ml)的混合物中、在60℃攪拌90分鐘。然后真空濃縮混合物，在二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之間分配，得到未溶解的固體，過(guò)濾收集固體，并再懸浮在水中，并用2M鹽酸水溶液中和至pH值7。將得到的沉淀過(guò)濾，用水洗滌，真空干燥，得到4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸固體(350毫克)。
LCMS M/z(+)324(MH+)，RT＝2.34 根據(jù)需要，可以使用其它的苯胺、胺或氧親核物質(zhì)例如甲醇鈉來(lái)代替4-氟-3-氯苯胺，得到式(I)的化合物。
4-{[4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在室溫下，將N，N-二異丙胺(2.5毫升)加入到4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2克)、羥基苯并三唑(830毫克)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.5克)和1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽(1.5克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，而后進(jìn)一步加入1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽(500毫克)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(500毫克)和N，N-二異丙胺(0.8毫升)。將混合物在35℃下攪拌2天，然后在水和二氯甲烷之間分配，干燥(Na2SO4)有機(jī)相，真空濃縮至膠質(zhì)。將其通過(guò)硅膠色譜純化，得到4-{[4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為白色固體(2.76克)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.35-1.51(11H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.78-2.93(2H，m)，3.88-4.00(3H，m)，7.43(1H，t)，7.72-7.80(1H，m)，8.16-8.21(1H，m)，8.33(1H，s)，8.57-8.63(2H，m)，10.00(1H，s).LCMS M/z(+)506/508(MH+). 在這種情況下，產(chǎn)物是BOC保護(hù)的化合物，然后將其脫保護(hù)，例如使用下面的反應(yīng)路線F?？梢詫?duì)其進(jìn)行使用上述反應(yīng)路線(C)的還原胺化或烷基化(D)，以產(chǎn)生其它的式(I)化合物。
根據(jù)需要，可以使用其它胺來(lái)代替1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽，直接得到式(I)的化合物，不需要后面的步驟。
實(shí)施例6 合成路線(F) 制備用于本發(fā)明化合物制備中的中間體 4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸哌啶-4-基酰胺
將4-{[4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.75克)溶于10N鹽酸的甲醇(150毫升)溶液中，并加熱到50℃，保持30分鐘。當(dāng)停止放出氣體時(shí)，真空濃縮混合物，產(chǎn)生4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸哌啶-4-基酰胺，為白色固體(2.15克)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.76-2.03(4H，m)，2.91-3.08(2H，m)，3.24-3.35(2H，m)，4.00-4.11(1H，m)，7.43(1H，t)，7.78-7.85(1H，m)，8.19-8.23(1H，m)，8.60(2H，d)，8.81-8.87(1H，m)，9.02-9.23(2H，m)，10.33(1H，bs).LCMSM/z(-)406/406(M-H). 實(shí)施例 7 合成路線(G) 表2中化合物145的制備 4-(4-甲氧基-芐基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
將4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(3.0克)、4-甲氧基芐胺(1.8克)和二異丙基乙胺(2.3毫升)的混合物在80℃、在異丙醇(10毫升)中加熱4小時(shí)。冷卻之后，加入水(10ml)，隨后加入氫氧化鋰一水合物(1.0g)。在室溫下繼續(xù)攪拌72小時(shí)。然后通過(guò)加入濃鹽酸(10N)將溶液酸化，通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體，用水洗滌，在55℃真空干燥。將該固體再溶于二甲基甲酰胺(20毫升)中，而后加入HATU(4.2克)、二異丙基乙胺(1.9毫升)和N-甲基-4-氨基哌啶(1.27克)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。真空濃縮，產(chǎn)生4-(4-甲氧基-芐基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺固體(1.75克)。LCMS M/z(+)412(MH+). 在該途徑中，4-甲磺?；?噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯可以代替4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯。
4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
將4-(4-甲氧基-芐基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(1.3克)溶于三氟乙酸(10毫升)中，并在70℃加熱40小時(shí)。然后真空除去三氟乙酸，并將殘余物用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液的混合物洗滌。將形成的固體過(guò)濾，并用乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)生4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺。(0.81g).LCMS M/z(+)292(MH+). 4-(3-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
將4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(0.15g；0.5mmol)、二異丙基乙胺(0.12毫升)和3，4-二氟苯甲酰氯(0.176克)的混合物在室溫下、在乙腈(2.0毫升)中攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮。將得到的殘余物溶于二甲亞砜、乙腈和水的混合物中，使用反相HPLC純化，用5-95％乙腈/水洗脫，產(chǎn)生4-(3-4-二氟-苯甲酰氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(0.01克)。LCMS M/z(+)432(MH+). 實(shí)施例8 合成路線(H) 表2中第165號(hào)化合物的制備 5-氨基嘧啶-4，6-二硫醇
在氮?dú)夥諊?，將二氯氨基嘧?28.9克)和氫硫化鈉一水合物(52.1克)在水(700毫升)中的懸浮液回流加熱。3小時(shí)之后，加入另外的氫硫化鈉一水合物(19.5克)，繼續(xù)加熱3小時(shí)，然后將混合物冷卻至室溫。加入濃HCl，調(diào)節(jié)pH值至6-7，將得到的淺黃色沉淀濾出，然后真空濃縮濾液至～500毫升。冷卻(冰浴)濾液，加入2M HCl，調(diào)節(jié)pH值至3，將得到的沉淀過(guò)濾，用冰凍水洗滌，在60℃高真空干燥，得到5-氨基嘧啶-4，6-二硫醇黃色固體(24克)。LCMS M/z(+)160(MH+). 7-巰基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
將乙基草酰氯(280μl)逐滴加入到冰冷卻的5-氨基嘧啶-4，6-二硫醇(300毫克)的吡啶(10毫升)溶液中。將反應(yīng)升溫至室溫，并攪拌4小時(shí)。將混合物真空濃縮，與甲苯共沸，并在隨后的步驟中使用所產(chǎn)生的粗產(chǎn)物7-巰基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯。
7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸
將粗產(chǎn)物7-巰基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯溶于2M NaOH(10毫升)中并冷卻(冰浴)。將碘代甲烷(0.22毫升)逐滴加入，并在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(320毫克)，并在50℃真空烘箱中干燥。
1H-NMR(DMSO)2.7(3H，s)，8.9(1H，s).LCMS M/z(+)228(MH+). 7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
將乙酰氯(0.5ml)逐滴加入到冰-冷卻的甲醇(10毫升)溶液中。加入7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，而后進(jìn)一步回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯(330毫克)。LCMS M/z(+)242(MH+). 7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
在惰性氣氛中，將一份間氯過(guò)氧苯甲酸(472毫克)加入到7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯(330毫克)在二氯甲烷(20毫升)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。然后加入1，4-二烷(20毫升)，而后加入3-氯-4-氟苯胺(300毫克)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)過(guò)夜。將得到的混合物真空濃縮，利用色譜(bond elute 10g，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯(260毫克)的油性殘余物；LCMSM/z(+)338(MH+)。
7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸
將7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯(160毫克)懸浮在四氫呋喃(5ml)和2M氫氧化鈉(3ml)中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物真空濃縮并用檸檬酸酸化混合物。將得到的7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸沉淀通過(guò)過(guò)濾收集并干燥(210毫克)。LCMSM/z(+)324(MH+). 7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
將HATU(495毫克)、N，N-二異丙胺(450毫升)和1-甲基哌啶-4-胺(150毫克)加入到7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(210毫克)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水(10毫升)，并用二氯甲烷(2X15毫升)提取反應(yīng)混合物。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)物，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。對(duì)殘余物利用色譜(10g bond elute，用20％甲醇/二氯甲烷+1％氨洗脫)，得到7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺，為褐色固體(43毫克)。
1H-NMR(DMSO，373K)1.9(2H，m)，2.1(2H，m)，2.8(3H，s)，3.2(2H，m)，3.4(2H，m)，4.1(1H，m)，7.4(1H，t)，7.8(1H，m)，8.1(1H，m)，8.3(1H，d)，8.6(1H，s)，9.8(1H，s).LCMS M/z(+)421(MH+). 實(shí)施例9 反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基-3-羥基-哌啶4-基)-酰胺
將反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-羥基-哌啶-4-基)-酰胺鹽酸鹽(97mg)懸浮在THF(5ml)中。向其中加入二異丙基乙胺(0.08ml)、苯甲醛(0.047ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(97mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。LCMS表明反應(yīng)不完全，因此加入更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(97mg)，并將反應(yīng)進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入甲醇(5ml)猝滅反應(yīng)，蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物，使用0％EtOAc/異己烷至EtOAc的梯度作為洗脫液，得到反式-4-(4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基-3-羥基-哌啶-4-基)-酰胺，為灰白色固體(50mg)。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO)1.55(m，1H)，1.83(m，1H)，2.01(m，1H)，2.79(d，1H)，2.95(m，1H)，3.46(d，1H)，3.52-3.68(m，4H)，4.75(d，1H)，7.21-7.37(m，7H)，7.85(dd，2H)，8.37(s，1H)，8.46(d，1H)，8.53(s，1H)，9.95(s，1H).LCMS M/z(+)478(MH+). 反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-羥基-哌啶-4-基)-酰胺鹽酸鹽
將預(yù)先形成的乙酰氯(2.5ml)的甲醇(25ml)溶液加入到反式-4-{[4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(114mg)中，并在室溫下將得到的溶液攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶液，得到反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-羥基-哌啶-4-基)-酰胺鹽酸鹽，為黃色固體(97mg)。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO)1.79(m，1H)，2.08(m，1H)，2.83(m，1H)，3.03(m，1H)，3.27-3.35(m，2H)，3.87(m，1H)，3.98(m，1H)，7.24(t，2H)，7.88(m，2H)，8.53(s，1H)，8.55(s，1H)，8.72(d，1H)，8.95(s，1H)，9.21(s，1H)，10.02(s，1H).LCMS M/z(+)388(MH+). 反式-4-{[4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-3-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向7-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸芐基酯(4.29g)的乙醇(100ml)溶液中加入二碳酸二-叔丁基酯(4.0g)。用氬氣吹掃燒瓶，而后加入10％鈀/碳(1.0g)。將氛圍替換為氫氣，并在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。過(guò)濾溶液，用少量甲醇洗滌，蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物，使用異己烷至40％EtOAc/異己烷的梯度作為洗脫液。獲得7-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁基酯油(2.34g)。
將7-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁基酯(545mg)溶于二烷(5ml)中。向此溶液中加入二異丙基乙胺(0.57ml)、芐胺(0.324ml)和三氟甲磺酸鐿(III)(10mg)。密封溶液，并在微波烘箱中加熱到140℃，保持20分鐘。將溶液蒸發(fā)，通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物，使用50％EtOAc/異己烷至EtOAc的梯度作為洗脫液。獲得反式-4-芐基氨基-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和反式-3-芐基氨基-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯油。LCMS M/z(+)307(MH+).將該混合物溶于乙醇(20ml)中，并用氬氣吹掃反應(yīng)燒瓶。加入10％鈀/碳(100mg)，并將氛圍替換為氫氣。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾懸浮液并蒸發(fā)，得到反式-4-氨基-3-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和反式-3-氨基4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的混合物白色固體，其不用純化就可以使用。將羥氨(302mg)的混合物加入到4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(404mg)、二異丙基乙胺(0.49ml)和HATU(530mg)的DMF(7ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在EtOAc(50ml)和水(100ml)之間分配。將有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘余物，使用20％EtOAc/異己烷至EtOAc的梯度作為洗脫液，得到反式-4-{[4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(114mg)，為油狀物。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO)1.43(s，9H)，1.85(d，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，3.99-4.07(m，1H)，5.06(d，1H)，7.23(t，2H)，7.86(dd，2H)，8.38(s，1H)，8.49(d，2H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)(1質(zhì)子不明顯).LCMS M/z(+)488(MH+). 4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
向4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(10.0g)的異丙醇(60ml)懸浮液中加入N，N-二異丙基乙胺(8.1ml)和4-氟苯胺(4.4ml)。將得到的溶液85℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)。將殘余物用水(100ml)稀釋，并用濃鹽酸酸化。將得到的沉淀過(guò)濾，用水洗滌并干燥，得到產(chǎn)物，為綠色固體13g。
1H NMR(DMSO)7.22-7.26(m，2H)，7.84-7.89(m，2H)，8.56(s，1H)，8.64(s，1H)，9.99(s，1H).LCMS M/z(+)290(MH+). 實(shí)施例10 N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
將2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(160mg)和氫氧化鋰一水合物(24mg)溶于甲醇(5ml)和THF(5ml)中，并回流攪拌4小時(shí)。使混合物冷卻，真空濃縮，真空干燥殘余物。然后將其溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并在室溫下、在氬氣氛圍中攪拌。加入N-甲基嗎啉(0.28ml)，而后加入氯甲酸異丁酯(0.072ml)。15分鐘之后，加入4-氨基-1-芐基哌啶(0.11ml)。繼續(xù)攪拌過(guò)夜，除去氬氣源，真空濃縮混合物。將殘余物吸附到硅膠上，利用色譜(12g Redisep柱體，用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到實(shí)施例N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，為白色固體(37mg)。
1H-NMR(DMSO，373K)1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.8(d，2H)，3.5(s，2H)，3.7(m，1H)，6.6(s，2H)，7.1(m，2H)，7.3(m，5H)，7.9(m，2H)，8.1(m，2H)，9.4(s，1H).LCMS M/z(+)477(MH+). 2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
將2-氨基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(240mg)、4-氟苯胺(0.104ml)、濃鹽酸(10滴)和甲醇(5ml)密封在微波容器中，并在140℃微波加熱45分鐘。將混合物冷卻至室溫，并將得到的沉淀濾出，用冷甲醇(5ml)洗滌，得到2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，為淺黃色粉末(162mg)。
1H-NMR(DMSO，373K)3.9(s，3H)，7.2(t，2H)，7.9(m，2H)，8.6(s，1H)，10.1(m，1H).LCMS M/z(+)319(MH+). 2-氨基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
將2-氨基-4，6-二氯-5-甲?；奏?2.8g)、巰基乙酸甲酯(1.304ml)和碳酸鉀(6.05g)懸浮在乙腈(120ml)中，并在氬氣氛圍中回流攪拌過(guò)夜。使混合物冷卻到室溫，真空濃縮。將殘余物用水(100ml)研磨，過(guò)濾。將獲得的固體物質(zhì)收集，并與甲苯共沸一次，用二氯甲烷(50ml)研磨一次，得到2-氨基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，為黃色固體(2.78g)。
1H-NMR(DMSO，373K)3.85(s，3H)，7.6(s，2H)，7.75(s，1H).LCMSM/z(+)244(MH+). 實(shí)施例11 生物學(xué)測(cè)定 a)THP-1細(xì)胞中MCP-1介導(dǎo)的鈣通量 在合成細(xì)胞培養(yǎng)基RPMI 1640中生長(zhǎng)人單核細(xì)胞的細(xì)胞系THP-1，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％胎牛血清(foetal calf serum)，6mM谷氨酰胺和青霉素-鏈霉素(50 IU/ml青霉素，50μg鏈霉素/ml，Gibco BRL)。在測(cè)定緩沖液中洗滌THP-1細(xì)胞，并將其再懸浮相同的緩沖液中，密度為1×106個(gè)細(xì)胞/毫升，所述測(cè)定緩沖液包含HBSS(含有Ca2+和Mg2+)(沒(méi)有酚紅)(Gibco BRL)+20mM HEPES+0.71mg/ml丙磺舒(Propenecid)+2mls/升CaCl2 1M(BDH)+0.3mg/ml BSA(Sigma)pH值7.4。然后，在37℃用測(cè)定緩沖液+1mM FLUO-4(分子探針)裝載細(xì)胞40分鐘，在測(cè)定緩沖液中洗滌兩次，并以2×105個(gè)細(xì)胞/毫升的密度再懸浮。將100μl的細(xì)胞懸浮液加入到黑色透明底部的96孔板的孔中，得到2×104個(gè)細(xì)胞/孔。通過(guò)離心分離，使細(xì)胞成粒，并用測(cè)定緩沖液洗滌。將100μl緩沖液+50μl化合物加入到孔中，并培養(yǎng)20分鐘(37℃)。使用FLIPR(FLuorometric Imaging Plate Reader-Molecular Devices)記錄熒光。將hMCP-1加入至孔中，以刺激細(xì)胞。
用hMCP-1刺激THP-1細(xì)胞，以特異和劑量依賴性方式引起[Ca2+]i的快速瞬時(shí)增加。劑量響應(yīng)曲線表明了大約4nm的EC50值。將化合物溶于DMSO(10mM)中，并在起始于10μM的各濃度范圍內(nèi)測(cè)定對(duì)鈣釋放的抑制。
在該篩選中測(cè)試了上述某些化合物，并發(fā)現(xiàn)其是活性的。例如，表2中化合物74的IC50值為0.379μM，表2中化合物128的IC50值為0.313μM。
b)hMCP-1受體-結(jié)合測(cè)定 i)hMCP-1受體的克隆和表達(dá) 使用合適的寡聚核苷酸引物，基于公開(kāi)的MCP-1受體序列(Charo等人1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)，從THP-1細(xì)胞RNA通過(guò)PCR克隆MCP-1受體B(CCR2B)cDNA。將得到的PCR產(chǎn)物克隆到載體PCR-IITM中(InVitrogen，San Diego，CA.)。將無(wú)錯(cuò)CCR2B cDNA以Hind III-Not I片段的形式亞克隆到真核生物表達(dá)載體pCDNA3(In Vitrogen)中，分別產(chǎn)生pCDNA3/CC-CKR2a和pCDNA3/CCR2B。
通過(guò)磷酸鈣沉淀將線性化的pCDNA3/CCR2B DNA轉(zhuǎn)染到CHO-K1細(xì)胞中(Wigler等人1979，Cell，16，777)。在細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)染24小時(shí)之后，通過(guò)以1mg/ml加入遺傳霉素硫酸鹽(G418，Gibco BRL)來(lái)選擇轉(zhuǎn)染細(xì)胞。按照現(xiàn)有的描述，進(jìn)行RNA和Northern印跡的制備(Needham等人1995，Prot.Express.Purific.，6，134)。將CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)確定為最高級(jí)的MCP-1受體B表達(dá)子。
ii)膜片段的制備 在DMEM中生長(zhǎng)CHO-CCR2B細(xì)胞，DMEM中補(bǔ)充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1x非必需氨基酸，1x次黃嘌呤和胸苷補(bǔ)充物和青霉素-鏈霉素(50μg鏈霉素/ml，Gibco BRL)。按照現(xiàn)有的描述，利用細(xì)胞溶解作用/差速離心方法制備膜片段(Siciliano等人1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。按照生產(chǎn)商的說(shuō)明書，用BCA蛋白測(cè)定估計(jì)蛋白濃度(Pierce，Rockford，Illinois)。
iii)測(cè)定 使用Bolton和Hunter結(jié)合，制備125I-標(biāo)記的MCP-1(Bolton等人1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc]。
將測(cè)試化合物溶于DMSO中，并進(jìn)一步在測(cè)定緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5nM MgCl2，0.03％BSA，pH值7.2)稀釋，得到起始于10μM的頂部最終濃度的濃度范圍。所有的培養(yǎng)物具有100μl的最終體積和1％的DMSO濃度。培養(yǎng)物包括200pM125I-標(biāo)記的MCP-1(Amersham Pharmacia)、2.5mg/ml閃爍親近測(cè)定珠(Amersham Pharmacia RPNQ)和大約5μgCHO-CCR2B細(xì)胞膜。通過(guò)1μM未標(biāo)記的MCP-1的內(nèi)含物來(lái)代替測(cè)試化合物，確定非特異性結(jié)合。在1％DMSO(沒(méi)有化合物)的存在下確定總結(jié)合。在密封的光學(xué)板(optiplates)中進(jìn)行培養(yǎng)，并在室溫保持16小時(shí)，而后將該板在Packard TopCount(Packard TopCountTM)上計(jì)數(shù)。由雙份數(shù)據(jù)點(diǎn)產(chǎn)生劑量響應(yīng)曲線，并使用GraphPad Prizm軟件計(jì)算IC50值。使用下式100-((化合物結(jié)合-非特異性結(jié)合)/(總結(jié)合-非特異性結(jié)合)×100)來(lái)計(jì)算單個(gè)濃度化合物的抑制百分?jǐn)?shù)。
上述測(cè)定中，各實(shí)施例中列出的每個(gè)化合物顯示了比20μmol更好的IC50值。
實(shí)施例12 藥物組合物 該實(shí)施例用于說(shuō)明，但并非意圖限制，此處所定義的代表性藥物劑型用于人類治療或預(yù)防目的，其中活性成分稱為“化合物X”。
實(shí)施例A (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) (i) (j) (k) (l) 注釋 上述制劑中的化合物X可以包括本文中所說(shuō)明的化合物。
上述制劑可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)操作獲得。片劑(a)-(c)可以通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行腸溶包衣，例如提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素的包衣。氣溶膠制劑(h)-(k)可以與標(biāo)準(zhǔn)的、計(jì)量的氣溶膠分配器結(jié)合使用，懸浮劑失水山梨糖醇三油酸酯和大豆磷脂可以用其它懸浮劑例如失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚丙三醇油酸酯或油酸替代。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療C-C趨化因子介導(dǎo)病癥的藥物中的用途
其中X1或X2選自硫，氮或CH，條件是X1或X2中的至少一個(gè)是硫或氮；
X3或X4之一是氮，另一個(gè)是N或CH；
Ra是氫，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，三氟甲基，鹵素，氨基，C1-3烷基氨基，二-C1-3烷基氨基，C1-4烷氧基，羥基，硫代C1-4烷基，或環(huán)丙基；
p是0或選自1、2、3或4的整數(shù)；
R1是氫，或任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基環(huán)，其中兩個(gè)取代基可連接到一起形成任選取代的稠合雙環(huán)，所述稠合雙環(huán)可包含雜原子，
Z是氧或基團(tuán)NR6或-NR6C(O)-，其中R6是氫或C1-6烷基，或R6是C2-6亞烷基或C2-6亞烯基，其與環(huán)R1鍵合形成稠合雙環(huán)系統(tǒng)；
Y是直鍵或基團(tuán)，-O-，-C(O)-，-S(O)m-，-NR8-，-NR8C(O)-，-C(O)NR8-，S(O)mNR8-或-NR8S(O)m-，其中m是0、1或2，R8是氫或任選取代的C1-4烷基，
R2是直鍵，任選取代的C1-10直鏈或支化的亞烷基，其任選插入有基團(tuán)NRb，其中Rb是氫或C1-3甲基；或R2與R8一起可形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)，
R3和R4獨(dú)立地選自任選取代的C1-10烷基，任選取代的C2-10烯基，任選取代的C1-10炔基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，
或R3和R4與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，
或R3與R2或R8與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，或R3和R4與R2一起形成任選取代的橋環(huán)結(jié)構(gòu)。
2.權(quán)利要求1的用途，其中，在式(I)的化合物中，X1或X2之一是硫，另一個(gè)是氮或CH。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中，在式(I)的化合物中，Ra是氫，甲基，三氟甲基或氨基，優(yōu)選Ra是氫。
4.前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的用途，其中p是0或1。
5.前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的用途，其中在式(I)的化合物中，R1是任選取代的苯基。
6.權(quán)利要求1至4中任意項(xiàng)的用途，其中在式(I)的化合物中，R1是式(i)的稠合雙環(huán)
其中A是任選取代的4-7元環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。
7.前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的用途，其中在式(I)的化合物中，Z是基團(tuán)NR6，其中R6如權(quán)利要求1中所定義。
8.前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的用途，其中在式(I)的化合物中，Y選自-O-，-C(O)-，-NH-，-NHCO-，-N(CH3)C(O)-，或-CONH-。
9.權(quán)利要求8的用途，其中Y是-NHCO-。
10.前述權(quán)利要求中任意項(xiàng)的用途，其中在式(I)的化合物中，R4R3N-包括子式(xx)-(xxv)的基團(tuán)。
其中R20是氫或選自烷基、芳烷基例如芐基、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)和官能團(tuán)的取代基。
11.權(quán)利要求1至9中任意項(xiàng)的用途，其中在式(I)的化合物中，子式(x)基團(tuán)
是子式(bb)、(cc)、(dd)、(ee)或(ff)的基團(tuán)
其中R4如權(quán)利要求1中所定義，R25、R26、R27和R28獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基。
12.權(quán)利要求11的用途，其中在式(I)的化合物中，子式(x)的基團(tuán)是上述式(bb)的基團(tuán)。
13.式(IG)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如對(duì)式(I)所定義，環(huán)A’是任選取代的雜環(huán)，其任選包含其它雜原子，R4’是取代的C1-10烷基，條件是基團(tuán)R4’上的至少一個(gè)取代基選自任選取代的雜環(huán)基，取代的芳基，環(huán)烷基，基團(tuán)C(O)R11或基團(tuán)S(O)qR11，其中R11選自氫，任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，q是0或選自1、2或3的整數(shù)。
14.式(IH)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如對(duì)式(I)所定義，R2′是C1-10直鏈或支化的亞烷基，其任選插入有基團(tuán)NRb，其中Rb是氫或C1-3甲基；或R2′與Y中存在的任何R8基團(tuán)一起可形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)，R3”和R4”與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子。
15.式(IJ)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如對(duì)式(I)所定義，R3和R4與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，其可以被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)取代(a)被任選取代的雜環(huán)基取代的烷基，(b)被取代的芳基取代的烷基，(c)被環(huán)烷基取代的烷基，(d)基團(tuán)C(O)R11或(e)基團(tuán)S(O)qR11，其中q和R11如上所述。
16.式(IK)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1和Z如權(quán)利要求1中所定義，
Y’是基團(tuán)-NR8’-，-NR8’C(O)-，-C(O)NR8’-，S(O)mNR8’-或-NR8’S(O)m-，其中m是0、1或2，
以及R2″與R8’一起形成任選取代的環(huán)烷基或雜環(huán)，
R3′和R4′獨(dú)立地選自取代的C1-10烷基(條件是至少一個(gè)取代基不是羥基)，任選取代的C2-10烯基，任選取代的C1-10炔基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，
或R3′和R4′與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子。
17.式(IL)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、R2、R3、R4、R8和m如權(quán)利要求1中所定義。
18.式(IM)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、Y和R2如權(quán)利要求1中所定義，R3″和R4″獨(dú)立地選自任選取代的C1-10烷基，任選取代的C2-10烯基，任選取代的C1-10炔基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，條件是R3″或R4″中的至少一個(gè)不是任選取代的烷基。
19.式(IN)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、p、R1、Z、Y和R2如對(duì)式(I)所定義，Ra’是C2-4烯基，C2-4炔基，三氟甲基，或環(huán)丙基。
20.式(IP)的化合物
其中R1、p、Z、Ra、X1、X2、X3和X4如權(quán)利要求1中所定義，R2是亞烷基，其與R3′與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，R4′是雜環(huán)基團(tuán)，其被至少一個(gè)取代的烷基所取代，并且任選包括其它取代基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其為式(IPa)的化合物
其中R1、p、Z、Ra、X1、X2、X3和X4如權(quán)利要求1中所定義，R60是取代的C1-10烷基，任選取代的C2-10烯基，任選取代的C1-10炔基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)；
x是0、1或2；y和z獨(dú)立地選自0、1、2、3、4或5，條件是y+z在2至7的范圍之內(nèi)。
22.制備權(quán)利要求13至21中任意項(xiàng)的化合物的方法，其選自
(a)其中Y或同等基團(tuán)是基團(tuán)C(O)NR8-，使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng)，
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4、Z和p如權(quán)利要求1中所定義，
其中R2、R3和R8如權(quán)利要求1中所定義，R4’是在權(quán)利要求1中所定義的R4，或其前體；而后，如果需要或必須的話，將任何前體基團(tuán)R4’轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R4；
(b)使式(XVII)的化合物與式(XVIII)的化合物反應(yīng)，
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4、Z和p如權(quán)利要求1中所定義，R40是烷基，
其中R2、R3和Y如權(quán)利要求1中所定義，R4a是對(duì)式(I)所定義的R4，或其前體；而后，如果需要或必須的話，將任何前體基團(tuán)R4a轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R4；
(c)使式(XXV)的化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)，
其中R3、R4、R2、Y、X1、X2、X3、X4和Ra如權(quán)利要求1中所定義，條件是任選保護(hù)所有氨基，R50是離去基團(tuán)，
其中R1、Z和p如對(duì)式(I)所定義；
(d)為制備其中R3和R2與它們連接的氮一起形式雜環(huán)的式(I)化合物，使式(XXVI)的化合物與式(XXVII)的化合物反應(yīng)，
其中R1、Y、Z、X1、X2、X3、X4、p和Ra如權(quán)利要求1中所定義，R3a和R2a與它們所相連的氮原子一起形成環(huán)，
R4-R51
(XXVII)
其中R4如權(quán)利要求1中所定義，R51是離去基團(tuán)，
或者，如果R4是任選取代的烷基，則可以使式(XXVI)的化合物或其鹽與式(XXVIII)的化合物在弱還原劑的存在下反應(yīng)，
R4x-C(O)H
(XXVIII)
其中基團(tuán)R4x-CH2-相當(dāng)于所需要的R4基團(tuán)；或
(e)為制備其中Z是基團(tuán)-NR6C(O)-的式(I)化合物，使式(XXXIII)的化合物與式(XXXIV)的化合物反應(yīng)
其中R2、R3、R4、R6、Ra、X1、X2、X3、X4和Y如權(quán)利要求1中所定義，
其中p和R1如權(quán)利要求1中所定義，并且R55是離去基團(tuán)。
23.權(quán)利要求13至21中任意項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物，其用于治療。
24.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求13至21中任意項(xiàng)的化合物以及組合有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
25.治療C-C趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)需要這種治療患者給藥權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物。
26.權(quán)利要求1至12中任意項(xiàng)的用途，其中式(I)的化合物選自
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(1-丙基哌啶-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(2-吡咯烷-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(1-甲基哌啶-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(2-哌嗪-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(3-嗎啉-4-基丙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[2-(二甲基氨基)乙基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[2-(二乙基氨基)乙基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲丙基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-苯胺基-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氯苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(芐基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-羥基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜-7-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(6-甲氧基-2-萘基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-乙?；交?氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟芐基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-噻吩基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-丁基哌啶-4-基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-{[5-(羥甲基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-羥基芐基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)苯甲酸，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(3-甲氧苯甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯苯基)(甲基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(3-氰基芐基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)環(huán)丙烷羧酸乙酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-吡唑-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[4-(甲磺?；?芐基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-苯胺基-N-(1-芐基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3-吡咯烷-1-基丙酰胺，
N1-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}-N3-(3-嗎啉-4-基丙基)-β-丙氨酸酰胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N7-(4-氟苯基)-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(4-氯苯基)-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3，4-二氯苯基)-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N7-苯基-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-甲基苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(4-氟苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(4-氯苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(4-甲基苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3，4-二氟苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
7-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺，
N7-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-{1-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
5-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-糠酸，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(2-氯代吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
6-{4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}己酸甲酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-{1-[(2-氨基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基)甲基]哌啶-4-基}-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-{[6-(羥甲基)吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-5-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-{[5-氰基-6-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
3-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)苯甲酸，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-氰乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(5-甲基異唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(環(huán)丁基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，2，4-二唑-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-氧代吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[3-(嗎啉-4-基磺?；?丙基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(硫雜環(huán)丙烷-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[2-(苯磺?；?乙基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-甲氧苯甲基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1-甲基丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-{4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[2-(二乙基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[氰基(苯基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(苯甲酰氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3，4-二氟苯甲?；?氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-[(3-氰基苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基-4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-苯胺基-N-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(1-丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]氨基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(1-芐基-1H-吲哚-5-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[1-(苯磺?；?-1H-吲哚-5-基]氨基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(3，4-二氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(1H-吲哚-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
7-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-乙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基吡咯烷-3-基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
6-[(4-芐基哌嗪-1-基)羰基]-N-(3-氯-4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-6-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(4-甲基-5-氧代四氫呋喃-2-基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1-甲基-2-氧代丙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1-苯乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-{1-[4-(甲磺酰基)芐基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-[1-(2-噻吩基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-(1-{[6-(羥甲基)吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-{1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(喹啉-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[(2-甲基喹啉-6-基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[(4-芐基嗎啉-2-基)甲基]-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
6-[(4-芐基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]-N-(3-氯-4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(2-硫嗎啉-4-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-6-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(2-羥基芐基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-{1-[4-(甲磺?；?芐基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(3，4-二甲氧基芐基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-{[5-(羥甲基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(1H-吡唑-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
1’-{[4-(1H-吲哚-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]羰基}-1，4’-聯(lián)哌啶-4-羧酸乙酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(3-氟-2-羥基芐基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(2-羥基-3-甲氧苯甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(3-苯基丁基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(3-羥基芐基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-{[(2R)-1-(4-氰基芐基)吡咯烷-2-基]甲基}-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-甲基環(huán)己基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，和
N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-甲氧基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基-3-羥基-哌啶4-基)-酰胺，
N-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
27.權(quán)利要求1至12中任意項(xiàng)的用途，用于制備治療其中趨化因子與一或多種趨化因子受體結(jié)合的趨化因子介導(dǎo)疾病的藥物。
28.權(quán)利要求27的用途，其中趨化因子受體屬于CXC趨化因子受體亞科。
29.權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的用途，其中趨化因子受體是CXR2受體。
30.權(quán)利要求1至12中任意項(xiàng)的用途，用于制備治療患有炎性疾病或處于炎性疾病危險(xiǎn)中的患者的炎性疾病的藥物。
31.權(quán)利要求1至12中任意項(xiàng)的用途，用于制備治療其中血管生成與CXCR2趨化因子水平提高有關(guān)的疾病的藥物。
32.權(quán)利要求1至12中任意項(xiàng)的用途，用于制備治療牛皮癬的藥物。
31.權(quán)利要求1至12中任意項(xiàng)的用途，用于制備治療COPD的藥物。
32.權(quán)利要求1至12中任意項(xiàng)的用途，用于制備治療癌癥的藥物。
33.權(quán)利要求1至12中任意項(xiàng)的用途，用于制備治療胃腸道疾病的藥物。
34.權(quán)利要求23的化合物、鹽或溶劑化物，其用于治療其中趨化因子與一或多種趨化因子受體結(jié)合的趨化因子介導(dǎo)疾病。
35.權(quán)利要求34的化合物、鹽或溶劑化物，其中趨化因子受體屬于CXC趨化因子受體亞科。
36.權(quán)利要求34或權(quán)利要求35的化合物、鹽或溶劑化物，其中趨化因子受體是CXR2受體。
37.權(quán)利要求23的化合物、鹽或溶劑化物，其用于治療在患有炎性疾病或處于炎性疾病危險(xiǎn)之中的患者中治療炎性疾病。
38.權(quán)利要求23的化合物、鹽或溶劑化物，其中所述疾病是其中血管生成與CXCR2趨化因子水平提高有關(guān)的疾病。
39.權(quán)利要求23的化合物、鹽或溶劑化物，其中疾病是牛皮癬。
40.權(quán)利要求23的化合物、鹽或溶劑化物，其中疾病是COPD。
41.權(quán)利要求23的化合物、鹽或溶劑化物，其中疾病是癌癥。
42.權(quán)利要求23的化合物、鹽或溶劑化物，其中疾病是胃腸道疾病。
全文摘要
本發(fā)明披露式(I)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療C－C趨化因子介導(dǎo)的病癥例如炎性疾病的藥物中的用途，其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、Y、R2、R3和R4如說(shuō)明書所定義。某些式(I)的化合物是新的，并且也描述和要求了這些化合物以及它們的制備。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1993129SQ20058002661
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者賈斯廷·F·鮑爾, 艾倫·W·福爾, 喬恩·溫特 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司