專利名稱：1－芳基－4－取代的異喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明為關(guān)在具有有用的藥理特性的1-芳基-4-取代的異喹啉。本發(fā)明進(jìn)一步為關(guān)在利用此等化合物以治療各種發(fā)炎及免疫系統(tǒng)疾病以及作為定位C5a受體的探針。
背景技術(shù)：
C5a，為74個(gè)氨基酸的勝肽，產(chǎn)生在利用補(bǔ)體C5轉(zhuǎn)化酶裂解補(bǔ)體蛋白C5的補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中。C5a同時(shí)兼具過敏毒性(例如，緊縮支氣管性與血管痙攣性)及趨化性效應(yīng)。因此，具有造成血管及細(xì)胞方面的發(fā)炎性反應(yīng)的活性。由在其為血漿蛋白，因此，通常幾乎隨時(shí)處在激勵(lì)刺激的位置，而為引發(fā)所述的造成初始發(fā)炎性刺激的擴(kuò)增及放大的復(fù)雜系列事件方面的重要介導(dǎo)物。CR5勝肽的過敏毒性及趨化性效應(yīng)被認(rèn)為經(jīng)由其與C5a受體(CD88抗原)，一種52kD的膜結(jié)合G-蛋白偶合受體(GPCR)，的相互作用所調(diào)節(jié)。C5a為多形核白血球的強(qiáng)效化學(xué)吸引劑，攜帶嗜中性細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞及單細(xì)胞至發(fā)炎及/或細(xì)胞受傷部位。C5a已知為多種發(fā)炎性細(xì)胞最具效力的趨化劑的其中一種。C5a也為多種抗細(xì)菌功能(例如吞噬作用)「先行準(zhǔn)備」或預(yù)備嗜中性細(xì)胞。此外，C5a可刺激發(fā)炎性調(diào)節(jié)物(例如，組織胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素、及白三烯素)的釋放，及刺激溶酶體酵素及其它胞毒成分自粒性細(xì)胞的釋放。至在其它作用，C5a亦可促進(jìn)被活化的氧自由基的制造及平滑肌的收縮。
相當(dāng)多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)暗示，在許多自體免疫疾病及發(fā)炎及相關(guān)病癥中，C5a的含量增加。阻斷C5a與其受體或其它試劑結(jié)合的拮抗劑，包括調(diào)節(jié)與C5a-受體交互作用相關(guān)的訊號傳導(dǎo)的反向激動劑，可抑制病原性病癥，包括化學(xué)趨化性、與促成所述的等發(fā)炎及自體免疫病癥相關(guān)的過敏毒素活性。本發(fā)明提供此等試劑，以及具有進(jìn)一步相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
在特定方面中，本發(fā)明提供式I的1-芳基-4-取代的異喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自氫、鹵素、氰基、氨基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的鹵代烷基、任選經(jīng)取代的鹵代烷氧基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、任選經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷氧基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R2選自-NR4R5、-(CRARB)OR4、-CRARBNR4R5、-C(RA’)＝CRARB或-CRARBQ；R3代表0至4個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的鹵代烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的鹵代烷氧基、任選經(jīng)取代的羥烷基、任選經(jīng)取代的烷氧烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-烷氨基、任選經(jīng)取代的氨基烷基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(雜芳基)C0-4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、C2-C4烷?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)與R5結(jié)合，從而與R4及R5所結(jié)合的氮一起形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、酮基或W-Z的取代基所取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)；Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基，其中當(dāng)R2為-NR4R5時(shí)，Ar為任選經(jīng)取代的雜芳基；RA、RA’及RB，其相同或不同，每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(i)氫或羥基、或(ii)烷基、環(huán)烷基、或(環(huán)烷基)烷基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；E為單一共價(jià)鍵、氧、或NRA；X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自3-至7-員的飽和、不飽和、或芳香族的碳環(huán)基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、酮基、羥基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；Q為任選經(jīng)取代的碳環(huán)或任選經(jīng)取代的雜環(huán)基，這些基團(tuán)為飽和、不飽和、或芳香族的，并包括3至18個(gè)編排在1、2、或3個(gè)通過鍵結(jié)而呈稠合、螺狀或偶合的環(huán)中的環(huán)原子；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0至8的整數(shù)；以及n每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1或2的整數(shù)。
其它特定方面中，本文提供式II的1-芳基-4-取代的異喹啉類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Ar為經(jīng)取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基；A為OR4、NR4R5、或CR4(XRy)2；R1選自(i)氫、鹵素、氨基或氰基；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代；R3代表0至4個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的烷氧烷基、任選經(jīng)取代的羥烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-烷氨基、任選經(jīng)取代的氨基烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基氧基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的芳烷基、任選經(jīng)取代的芳氧基、任選經(jīng)取代的芳烷氧基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)、任選經(jīng)取代的雜環(huán)-氧基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或雜芳基C0-4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、C2-C4烷酰基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)與R5結(jié)合，從而與R4及R5所結(jié)合的氮一起形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、酮基或W-Z的取代基所取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)；R8及R9獨(dú)立地選自(i)氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或C3-C7環(huán)烷基C0-C4烷基；E為單一共價(jià)鍵、氧或NRA；X為單一共價(jià)鍵、-CRARB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-或-NRB-；以及Ry為(i)氫；或在其它特定方面中，本發(fā)明提供式IX的1-芳基-4-取代的異喹啉類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為選自氫、鹵素、氰基、氨基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的鹵代烷基、任選經(jīng)取代的鹵代烷氧基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、任選經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷氧基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R3代表0至4個(gè)取代基，其各獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的羥烷基、任選經(jīng)取代的胺烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-烷氨基、-O-(CRARB)m-XRA、-O-(CRARB)m-Y、-N(RB)-(CRARB)m-XRA或-N(RB)-(CRARB)m-Y；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或雜芳基C0-4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、C2-C4烷?；?或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)與R5結(jié)合，即與R4及R5所結(jié)合的氮結(jié)合，形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)為被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、酮基及W-Z的取代基所取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)；Ar為任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基；RA及RB，可相同或不同，每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(i)氫、羥基、及(ii)烷基、環(huán)烷基及(環(huán)烷基)烷基，這些基團(tuán)任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NRB-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNRB-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自3-至7-員的飽和、不飽和、或芳香族的碳環(huán)基或雜環(huán)基，其為任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、酮基、羥基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單-或二(C1-4烷基)氨基或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0至8的整數(shù)；以及n每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2的整數(shù)。
特定具體實(shí)施例中，本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)物對在C5a受體表現(xiàn)出高度親合性(亦即，與C5a受體結(jié)合的親合性常數(shù)小在1微摩爾)或?qū)5a受體表現(xiàn)出非常高度的親合性(亦即，與C5a受體結(jié)合的親合性常數(shù)小在100納摩爾)。在特定的具體實(shí)施例中，此等調(diào)節(jié)物對人類的C5a受體所表現(xiàn)出的親合性高在對大鼠或小鼠的C5a受體，較佳為至少5倍以上，更佳為10倍以上?；衔飳5a受體的親合性例如，可藉由例如實(shí)施例16所提供的試驗(yàn)的放射性配位體結(jié)合試驗(yàn)予以決定。
在特定方面中，本文所述的調(diào)節(jié)物為C5a受體拮抗劑，例如反向激動劑。在標(biāo)準(zhǔn)的體外C5a受體-調(diào)節(jié)的趨化性試驗(yàn)(例如實(shí)施例11所提供的試驗(yàn))或鈣移動試驗(yàn)(例如實(shí)施例18所述)中，某些此等化合物所表現(xiàn)出的EC50為1微摩爾或以下，500nM或以下，100nM或以下，或25nM或以下。
其它方面，C5a受體拮抗劑實(shí)質(zhì)上不含C5a受體激動劑活性(亦即，如在實(shí)施例17所述的GPT結(jié)合試驗(yàn)中表現(xiàn)出小在5％的激動活性)。
其它方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供包括至少一種如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物的藥物組合物，與生理上可接受的載劑或賦形劑組合。亦提供制備此等藥物組合物的方法。此等組成物特別為用在治療C5a-介導(dǎo)的炎癥，例如與各種發(fā)炎有關(guān)的炎癥以及免疫系統(tǒng)失調(diào)。
其它方面中，所提供的方法為抑制細(xì)胞的C5a受體的訊號-傳導(dǎo)活性，包括將表現(xiàn)C5a受體的細(xì)胞與至少一種如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物接觸，因而可降低C5a受體的訊號傳導(dǎo)作用。
又所提供的方法為在體外抑制C5a與C5a受體結(jié)合，包括在足以檢測C5a與C5a受體結(jié)合的抑制的條件及量下將C5a受體與至少一種如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物接觸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在人類患者中用在抑制C5a與C5a受體結(jié)合的方法，包括將表現(xiàn)C5a受體的細(xì)胞與至少一種如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物接觸。
其它方面中，本發(fā)明提供治療所述的需要抗-發(fā)炎治療或免疫調(diào)控治療的患者的方法。此方法通常包括對所述的患者給予治療有效量的本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物。本發(fā)明亦涵蓋治療罹患所述的等病癥的人類、馴養(yǎng)的陪伴動物(寵物)或家畜動物。在特定的此等方面中，所提供的方法為在治療患有纖維囊腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷、或支氣管性氣喘的患者，包括對所述的患者給予治療有效量的本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物。又此等方面中，所提供的方法為在治療患有中風(fēng)、心肌梗塞、動脈硬化、缺血性心臟病、或缺血性-再灌注損傷，包括對所述的患者給予治療有效量的本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供抑制C5a受體-介導(dǎo)的細(xì)胞趨化性(較佳為白血球(例如嗜中性細(xì)胞)趨化性)的方法，包括將哺乳動物的白血球細(xì)胞與治療有效量的本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物接觸。某些具體實(shí)施例中，所述的白血球細(xì)胞為靈長類白血球細(xì)胞，例如人類白血球細(xì)胞。
其它方面中，本發(fā)明提供利用本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)物作為探針以定位受體的方法，尤其為C5a受體，。此定位作用可在，例如，在組織切片(例如，經(jīng)由放射自顯術(shù))或在活體內(nèi)(例如，經(jīng)由正子射出斷層掃描術(shù)，PET，或單正子射出計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)，SPECT，掃描及成像)達(dá)成。特定的此等方面中，本發(fā)明提供在組織樣本中定位C5a受體的方法，包括(a)在允許所述的化合物與C5a受體結(jié)合的條件下，使含有C5a受體的組織樣本與如本文所述的具有可檢測標(biāo)記的化合物接觸；以及(b)檢測所述的被結(jié)合的化合物。此方法可視需要進(jìn)一步包括在檢測前洗滌所述的被接觸的組織樣本的步驟。適合的可檢測標(biāo)記包含，例如，放射線標(biāo)記如125I、氚、14C、32P、及99Tc。
本發(fā)明亦提供包裝的醫(yī)藥制劑，包括(a)存在在容器中的本文所述的藥物組合物；以及(b)使用所述的組成物治療患有一種或多種與C5a受體調(diào)控有關(guān)的病癥(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷、支氣管性氣喘、中風(fēng)、心肌梗塞、動脈硬化、缺血性心臟病、或缺血性-再灌注損傷)的患者的說明書。
又另一方面，本發(fā)明提供制備所述的本文所揭示的化合物的方法，包含中間物的方法。
參照下列詳細(xì)的說明將可明了本發(fā)明的此等及其它方面。
具體實(shí)施例方式
如上述，本發(fā)明提供1-芳基-4-取代的異喹啉，其可調(diào)控C5a受體活化作用及/或C5a受體-介導(dǎo)的訊號傳導(dǎo)。此等化合物可在體外或活體內(nèi)各方面調(diào)控(較佳為抑制)C5a受體活性。
化學(xué)說明及專門用語通常本文所述的化合物為使用標(biāo)準(zhǔn)命名。至在具有不對稱中心的化合物，應(yīng)了解(除非另行指明)所有光學(xué)異構(gòu)物及其混合物皆包含在本發(fā)明中。具有二個(gè)或多個(gè)不對稱元素的化合物亦可呈非鏡像異構(gòu)物的混合物存在。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可產(chǎn)生Z-及E-形，除非另行指明否則所述的化合物的所有異構(gòu)物形式為包含在本發(fā)明中。當(dāng)化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時(shí)，所列舉的化合物非限在任何特定的互變異構(gòu)物，而為欲包括所有互變異構(gòu)形式。又所列舉的化合物為包括其中一個(gè)或多個(gè)原子被同位素(亦即具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子)取代的化合物。藉由一般實(shí)例，但非限制性，氫的同位素包含氚及氘以及碳的同位素包含11C、13C以及14C。
本文中利用通式說明的特定化合物包含變量符號(例如，R1至R5、R8至R13、Ar)。除非另行說明，此等式中的各變量符號為獨(dú)立在任何其它變量符號而界定，且在式中出現(xiàn)超過一次的任何變量符號其在每次出現(xiàn)時(shí)為獨(dú)立的界定。因此，例如，若一基團(tuán)顯示為被0至2個(gè)R*取代，則所述的基團(tuán)可未被取代或最多被兩個(gè)R*基團(tuán)取代且R*每次出現(xiàn)獨(dú)立地選自R*的定義。再者，應(yīng)明了取代基及/或變量符號的組合僅可發(fā)生在此組合可產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
本文所使用的「1-芳基-4-取代的異喹啉」為指本文所提供的式I、式II及/或其它化學(xué)式的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。應(yīng)了解此等化合物可如所指示者進(jìn)一步被取代(例如，1-芳基-3，4-二取代的異喹啉為包含在「1-芳基-4-取代的異喹啉」中)。
本文所列舉的化合物的「藥學(xué)上可接受的鹽」為酸鹽或堿鹽，在此技藝中一般視為可適合用在與人類或動物的組織接觸，不具有過量的毒性或致癌性，以及較佳為不具刺激性、過敏反應(yīng)、或其它問題或復(fù)雜的因素。此等鹽類包含堿性殘基的無機(jī)及有機(jī)酸鹽類或例如胺類，以及酸性殘基的堿性物質(zhì)或有機(jī)鹽類例如羧酸。特定醫(yī)藥鹽類包含，但非限在，酸的鹽類，例如氫氯酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、羥乙酸、反丁烯二酸、硫酸、磺胺酸、氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸(ethane disulfonic)、2-羥乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、麩胺酸、抗壞血酸、帕莫酸(pamoic)、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙酸、羥基順丁烯二酸、氫碘酸、苯基乙酸、烷酸例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH其中n為0至4，等。類似地，藥學(xué)上可接受陽離子包含，但非限在鈉、鉀、鈣、鋁、鋰以及銨。熟在此技藝的人士應(yīng)明了本文所提供的化合物的其它藥學(xué)上可接受鹽類包含列在雷氏藥學(xué)大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，p.1418(1985)者。通常，藥學(xué)上可接受的酸鹽或堿鹽，可由含有堿或酸部分的母化合物藉由任何習(xí)知的化學(xué)方法合成。簡言的，此等鹽類可藉由將這些化合物的游離酸或堿與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機(jī)溶劑中，或者兩者的混合物中反應(yīng)而予以制備；通常，以使用非水性介質(zhì)為較佳，例如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
應(yīng)了解式I或式II(及/或本文所提供的其它化學(xué)式)的各化合物可(但不必要)調(diào)制成水合物、溶劑化物或非-共價(jià)復(fù)合物。此外，其各種結(jié)晶形及同素異形體(polymorphs)亦包含在本發(fā)明的范疇中，如本文所提供的各化學(xué)式的化合物的前藥?！盖八帯篂橐环N化合物，其可能并不完全符合本文所提供的化合物在結(jié)構(gòu)上的需求，但給予至患者后，其在體內(nèi)被修飾，而產(chǎn)生式I、式II或本文提供的其它化學(xué)式的化合物。例如，前藥可為本文提供的化合物的?；苌铩Ｇ八幇衔锲渲械牧u基、胺或硫氫基(sulfhydryl)為與任何基團(tuán)結(jié)合的，當(dāng)給予至哺乳動物受者體內(nèi)時(shí)，分別切斷所述的鍵結(jié)而形成游離的羥基、氨基、或硫氫基。前藥的實(shí)例包含，但非限在，本文所提供的化合物中醇及胺官能性基團(tuán)的乙酸鹽(酯)、甲酸鹽(酯)、磷酸鹽(酯)及苯甲酸鹽(酯)衍生物。本文所提供的化合物的前藥可由修飾所述的化合物中存在的官能性基團(tuán)而制備，所述的修飾可在活體內(nèi)被切斷而產(chǎn)生母化合物。
「治療有效量」(或劑量)為指給予至患者，產(chǎn)生可辨別的患者效益(例如，自欲治療的病癥提供可檢測的緩解)的用量。此等緩解可利用任何適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)予以檢測，包含減輕一或多種癥狀。通常治療有效量或劑量在體液(例如血液、血漿、血清、CSF、滑液、淋巴、細(xì)胞間隙液、淚液或尿液)中所產(chǎn)生的化合物的濃度足以在體外試驗(yàn)抑制白血球細(xì)胞的趨化性及/或改變C5a受體活性或活化作用如藉由體外鈣移動試驗(yàn)所測量者。應(yīng)明了所述的可辨別的患者效益可能在給予單一劑量后顯而易見，或根據(jù)預(yù)定的療法重復(fù)給予治療有效劑量后才顯見，此為根據(jù)所給予的化合物的指示。
本文使用的「取代基」為指共價(jià)鍵結(jié)至所欲分子中的原子的分子部分。例如，「環(huán)取代基」可為共價(jià)鍵結(jié)至為環(huán)成員的原子(較佳為碳或氮原子)的部分(例如鹵素、烷基、鹵代烷基或本文所討論的其它取代基)。本文使用的「被取代」為指將指定原子上的任一個(gè)或多個(gè)氫原子以被指明的取代基中的選出物取代，惟并未超過被指定的原子的正常價(jià)數(shù)，以及所述的取代作用可產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物(亦即，可被單離、具有特征及可測試其生物活性的化合物)。當(dāng)取代基為酮基(亦即，＝O)時(shí)，原子上的兩個(gè)氫為被取代。當(dāng)酮基為芳香族的碳原子的取代基時(shí)，可造成-CH-轉(zhuǎn)變?yōu)?C(＝O)-因而喪失芳香族性。例如被酮基取代的吡啶基為吡啶酮。
「任選經(jīng)取代」為指一基團(tuán)可未被取代或在一個(gè)或多個(gè)任何可得的位置上，典型地為1、2、3、4或5位置，以一個(gè)或多個(gè)本文所揭示的適當(dāng)取代基進(jìn)行取代。任選的取代作用亦以「以0至X個(gè)取代基取代」表示，其中X為取代基的最大數(shù)目。
適當(dāng)?shù)娜〈?，例如，鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、迭氮基、CONH2、-COOH、SO2NH2、烷基(例如，C1-C8烷基)、烯基(例如，C2-C8烯基)、炔基(例如，C2-C8炔基)、烷氧基(例如，C1-C8烷氧基)、烷基醚(例如，C2-C8烷基醚)、烷硫基(例如，C1-C8烷硫基)、鹵代烷基(例如，C1-C8鹵代烷基)、羥烷基(例如，C1-C8羥烷基)、胺烷基(例如，C1-C8胺烷基)、鹵代烷氧基(例如，C1-C8鹵代烷氧基)、烷?；?例如，C1-C8烷?；?、烷酮(例如，C1-C8烷酮)、烷酰氧基(例如，C1-C8烷酰氧基)、烷氧羰基(例如，C1-C8烷氧羰基)、單-或二-(C1-C8烷基)氨基、單-或二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、單-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、單-或二-(C1-C8烷基)磺酰氨基、烷基亞磺?；?例如，C1-C8烷基亞磺?；?、烷基磺?；?例如，C1-C8烷基磺?；?、芳基(例如，苯基)、芳烷基(例如，(C6-C18芳基)C1-C8烷基，例如苯甲基及苯乙基)、芳氧基(例如，C6-C18芳氧基例如苯氧基)、芳烷氧基(例如，(C6-C18芳基)C1-C8烷氧基)及/或3-至8-員雜環(huán)基例如熏草基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、惡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、N-嗎啉基或吡咯啶基。本文所提供的化學(xué)式中的特定基團(tuán)可任選經(jīng)1至3個(gè)，1至4個(gè)或1至5個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基取代。
非位在兩個(gè)字或符號中的破折號(「-」)為指取代基的附接點(diǎn)。例如，-CONH2為經(jīng)由碳原子連接。
如本文所使用，「烷基」為包含支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基；此處指明，此等基團(tuán)具有指定的碳原子數(shù)。因此，本文使用的「C1-C6烷基」(或「C1-6烷基」)，為指具有1至6個(gè)碳原子的烷基?！窩0-C4烷基」為指單一共價(jià)鍵(C0烷基)或C1-C4烷基。烷基包含具有1至8個(gè)碳原子(C1-C8烷基)、1至6個(gè)碳原子(C1-C6烷基)、以及1至4個(gè)碳原子(C1-C4烷基)的基團(tuán)，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基以及3-甲基戊基。在特定具體實(shí)施例中，較佳的烷基為甲基、乙基、丙基、丁基以及3-戊基。本文所界定的「胺烷基」為指被一個(gè)或多個(gè)-NH2取代基取代的烷基。本文所界定的「羥烷基」為指被一個(gè)或多個(gè)-OH取代基取代的烷基。
「亞烷基」為指二價(jià)烷基，如上述界定。C0-C4亞烷基為單一共價(jià)鍵或具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基。
「烯基」為指直鏈或支鏈烴，包括一個(gè)或多個(gè)不飽和的碳-碳鍵，例如乙烯基及丙烯基。烯基包含C2-C8烯基、C2-C6烯基以及C2-C4烯基(其分別具有2至8、2至6或2至4個(gè)碳原子)，例如乙烯基、烯丙基或異丙烯基。
「炔基」為指直鏈或支鏈烴，包括一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵。炔基包含C2-C8炔基、C2-C6炔基以及C2-C4炔基，其分別具有2至8、2至6或2至4個(gè)碳原子。炔基包含，例如，乙炔基及丙炔基。
如本文所使用，「烷氧基」為指經(jīng)由氧橋附接的上述烷基、烯基或炔基。烷氧基包含C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基，其分別具有1至6個(gè)或1至4個(gè)碳原子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基以及3-甲基戊氧基為代表性的烷氧基。類似地，「烷硫基」為指經(jīng)由硫橋附接的上述烷基、烯基或炔基。
「烷?；篂橹附?jīng)由羰基橋附接的上述界定的烷基。烷酰基包含C2-C8烷?；?、C2-C6烷酰基以及C2-C4烷?；@些基團(tuán)分別具有2至8個(gè)、2至6個(gè)或2至4個(gè)碳原子?！窩1烷?；篂橹?(C＝O)-H，其(以及C2-C8烷酰基)為包含在「C1-C8烷?；怪小Ｒ阴；鶠镃2烷酰基。
「烷酮」為具有指定的碳原子數(shù)在至少一個(gè)位置被酮基取代的上述界定的烷基。「C3-C8烷酮」、「C3-C6烷酮」以及「C3-C4烷酮」分別為指具有3至8、至6或至4個(gè)碳原子的烷酮。例如，C3烷酮基具有結(jié)構(gòu)-CH2-C(＝O)-CH3。
類似地，「烷基醚」為指經(jīng)由碳-碳鍵連接的直鏈或支鏈醚取代基。烷基醚包含C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚以及C2-C4烷基醚，這些基團(tuán)分別具有2至8、至6或至4個(gè)碳原子。例如，C2烷基醚具有結(jié)構(gòu)式-CH2-O-CH3。
「烷氧基羰基」為指經(jīng)由酮基(-(C＝O)-)橋接的烷氧基(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-C(＝O)-O-烷基的基團(tuán))。烷氧基羰基包含C1-C8、C1-C6以及C1-C4烷氧基羰基，在所述的基團(tuán)的烷基部分，這些基團(tuán)分別具有1至8、至6或至4個(gè)碳原子(亦即，所述的酮基橋接的碳不包含在所述的指定的碳原子數(shù)中)。「C1烷氧基羰基」為指-(C＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基為指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2。
如本文所使用，「烷酰氧基」為指經(jīng)由氧橋連接的烷?；?例如，具有一般結(jié)構(gòu)-O-C(＝O)-烷基的基團(tuán))。烷酰氧基包含C1-C8、C1-C6及C1-C4烷酰氧基，在所述的基團(tuán)的烷基部分，這些基團(tuán)分別具有1至8、至6或至4個(gè)碳原子。
「烷氨基」為指具有一般結(jié)構(gòu)-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二級或三級胺，其中各烷基可相同或不同。此等基團(tuán)包含，例如，單-或二-(C1-C8烷基)氨基，其中各烷基可相同或不同且包含1至8個(gè)碳原子，單-或二-(C1-C6烷基)氨基及單-或二-(C1-C4烷基)氨基亦同。「單-或二-(C1-C4烷氨基)C0-C4烷基」為指藉由單一共價(jià)鍵(C0烷基)或C1-C4亞烷基連接的單-或二-(C1-C4烷基)氨基(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-C0-C4烷基-NH-(C1-C4烷基)或-C0-C4烷基-N(C1-C4烷基)2，所述烷基各自相同或不同)。類似地，「單-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基」為指經(jīng)由烷氧基連接的烷氨基(亦即，式-O-(C1-C4烷基)-NH(C1-C4烷基)或-O-(C1-C4烷基)-N(C1-C4烷基)2的基團(tuán))。
「(C1-C6烷基)(2-乙酰胺)氨基」為指氨基其中一個(gè)氫以C1-C6烷基取代以及其它氫以2-乙酰氨基取代。
「胺羰基」為指一酰氨基(亦即，-(C＝O)NH2)?！竼?或二-(C1-C6烷基)胺羰基」為指一酰氨基其中一或兩個(gè)氫為以獨(dú)立地選擇的C1-C6烷基取代。此等基團(tuán)亦可以「-C(＝O)NH(烷基)」或「-C(＝O)N(烷基)(烷基)」表示。
「鹵素」為指氟、氯、溴、及碘?！耕u代烷基」為經(jīng)1個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的支鏈或直鏈烷基(例如，「鹵C1-C8烷基」具有1至8個(gè)碳原子；「鹵C1-C6烷基」具有1至6個(gè)碳原子)。鹵代烷基的實(shí)例包含，但非限在，單-、二-或三-氟甲基；單-、二-或三-氯甲基；單-、二-、三-、四-或五-氟乙基；以及單-、二-、三-、四-或五-氯乙基。典型的鹵代烷基為三氟甲基或二氟甲基。本文所提供的特定化合物中，存在不超過5或3個(gè)鹵代烷基?！耕u代烷氧基」為指經(jīng)由氧橋附接的上述界定的鹵代烷基?！耕uC1-C8烷氧基」具有1至8個(gè)碳原子。
「碳環(huán)」為任何具有1或2個(gè)稠合、側(cè)接或螺環(huán)的各環(huán)具有3至8個(gè)原子且所有環(huán)成員皆為碳的飽和、部分飽和、或芳香族基團(tuán)，?！柑辑h(huán)」包括芳香族基團(tuán)例如苯基及萘基，以及包括芳香族及非芳香族環(huán)(例如，四氫萘基)的基團(tuán)，以及具有飽和及部分飽和環(huán)(例如環(huán)己基及環(huán)己烯基)的基團(tuán)。當(dāng)指定取代作用時(shí)，碳環(huán)可在任何環(huán)原子上被取代而此取代作用可產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物?！窩3-C10碳環(huán)」為指具有3至10個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)?！?C3-C10碳環(huán))C0-C4烷基」為藉由單一共價(jià)鍵或C1-C4亞烷基連接的C3-C10碳環(huán)。
某些碳環(huán)為「環(huán)烷基」(亦即，飽和或部分飽和的碳環(huán))。此等基團(tuán)典型地包含3至約8個(gè)環(huán)碳原子；某些具體實(shí)施例中，這些基團(tuán)具有3至7個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基，以及被存在的一個(gè)或多個(gè)雙或三鍵(例如，環(huán)己烯基)以及橋接或架接的飽和環(huán)基團(tuán)(例如降冰片烷或金剛烷)修飾的基團(tuán)。若被取代，任何環(huán)碳原子可被鍵結(jié)至任一指定的取代基。
名詞「(環(huán)烷基)烷基」、「環(huán)烷基」以及「烷基」為如上所界定，以及所述的附接點(diǎn)為位在烷基。此名詞包括，但非限在，環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基以及環(huán)己基乙基?！?C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基」為指藉由單一共價(jià)鍵或C1-C4亞烷基連接的3-至7-員環(huán)烷基。
類似地，「(環(huán)烷基)烷氧基」為指經(jīng)由烷氧基連接的環(huán)烷基(亦即，式O-烷基-環(huán)烷基的基團(tuán))。
「環(huán)烷氧基」為指經(jīng)由氧橋連接的上述界定的環(huán)烷基(例如，環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基)。
其它碳環(huán)為「芳基」(亦即，包括至少一個(gè)芳香族環(huán)的碳環(huán))。除了芳香族環(huán)的外，其它非-芳香族環(huán)亦可存在在芳基中。代表性的芳基包含苯基、萘基(例如1-萘基及2-萘基)、聯(lián)苯基、四氫萘基及氫茚基。
「芳烷基」為指經(jīng)由亞烷基連接的芳基。某些芳烷基為芳基C0-C2烷基，其中芳基為藉由單一共價(jià)鍵或亞甲基或伸乙基部分連接。此等基團(tuán)包含，例如，其中苯基或萘基為經(jīng)由鍵結(jié)或C1-C2烷基連接的基團(tuán)，例如苯甲基、1-苯基-乙基及2-苯基-乙基。
「芳氧基」為指經(jīng)由氧連接的芳基(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-O-芳基的基團(tuán))。苯氧基為代表性的芳氧基。
「芳烷氧基」為指經(jīng)由烷氧基連接的芳基(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-O-烷基-芳基的基團(tuán))。
「雜原子」為除了碳以外的原子，例如氧、硫或氮。
「雜環(huán)」或「雜環(huán)基」指具有1或2個(gè)稠合、側(cè)接或螺環(huán)，各環(huán)含有3至8個(gè)原子，且至少一環(huán)含有1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、O及S的雜原子，其余的原子為碳的飽和、部分未飽和或芳香族基團(tuán)。某些雜環(huán)為3-至10員單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)；其它為4-至6-員單環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)狀環(huán)可經(jīng)由任何雜原子或碳原子附接而產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，以及若所得的化合物為穩(wěn)定的，可在碳及/或氮原子上進(jìn)行取代。任何氮及/或硫雜原子可任選經(jīng)氧化，以及任何氮可任選經(jīng)四級化(quatemized)。
變異物「(雜環(huán))烷基」為指藉由單一共價(jià)鍵或亞烷基連接的雜環(huán)。此等基團(tuán)包含，例如，(3-至10-員雜環(huán))C0-C4烷基，所述的雜環(huán)包含3至10個(gè)環(huán)成員且為藉由單一共價(jià)鍵或C1-C4烷基連接。除非另行指明，否則此等基團(tuán)的雜環(huán)部分可為飽和、部分飽和或芳香族性?！?4-至6-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基」為指具有4至6個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)烷基其為藉由單一共價(jià)鍵或C1-C4亞烷基連接。
某些雜環(huán)為「雜芳基」(亦即包括至少一個(gè)具有1至4個(gè)雜原子的芳香族環(huán)的基團(tuán))。當(dāng)雜芳基中S及O的總數(shù)超過1時(shí)，這些雜原子不會彼此相鄰；雜芳基中S及O的總數(shù)較佳為不大在1、2或3，更佳為不大在1或2以及最佳為不大在1。雜芳基的實(shí)例包含吡啶基、呋喃基、吲哚基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、咪唑基、惡唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、異惡唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、以及5，6，7，8-四氫異喹啉。
本文中所提及的其它雜環(huán)為「雜環(huán)烷基」(亦即，飽和或部分飽和的雜環(huán))。雜環(huán)烷基具有1或2個(gè)環(huán)，各環(huán)具有3至約8個(gè)環(huán)原子，一般為5至7個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基的實(shí)例包含嗎啉基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基。
雜環(huán)基的其它實(shí)例包含，但非限在丫啶基、丫辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、 基、 烯基、辛啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫糠基[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋占基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異 基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、惡二唑基、1，2，3-惡二唑基、1，2，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、惡唑啶基、惡唑基、惡唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡惡噻基、啡惡嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶惡唑(pyridooxazole)、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、醌啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)、噻吩并惡唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、及舢基。
「C5a受體」為一種專一性地結(jié)合C5a勝肽的G-蛋白質(zhì)偶合受體。特定較佳的C5a受體為人類，例如Gerard及Gerard(1991)Nature349614-17所述的可產(chǎn)生人類C5a受體PCR產(chǎn)物的序列的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。所述的人類C5a受體亦可為Boulay(1991)Biochemistry30(12)2993-99所述者(編碼所述的受體的核苷酸序列可以GENBANK存取編號M62505而得)。非-靈長類C5a受體包含大鼠C5a受體(由GENBANK存取編號X65862、Y09613或AB003042的核苷酸序列編碼)、犬C5a受體(由GENBANK存取編號X65860的核苷酸序列編碼)、以及天竺鼠C5a受體(由GENBANK存取編號U86103的核苷酸序列編碼)。
「C5a受體調(diào)節(jié)物」(本文中亦稱為「調(diào)節(jié)物」)為可調(diào)控C5a受體活化作用及/或活性(亦即，C5a受體-介導(dǎo)的訊號傳導(dǎo)，如利用本文所提供的C5a受體-介導(dǎo)的趨化性或鈣移動試驗(yàn)所測量者)的任何化合物。某些具體實(shí)施例中，在標(biāo)準(zhǔn)C5a受體放射性配位體結(jié)合試驗(yàn)中此等調(diào)節(jié)物與C5a受體結(jié)合時(shí)可表現(xiàn)出小在1微摩爾的親合常數(shù)；以及/或在標(biāo)準(zhǔn)C5a受體-介導(dǎo)的趨化性試驗(yàn)或鈣移動試驗(yàn)中表現(xiàn)出小在1微摩爾的EC50。其它具體實(shí)施例中在此等試驗(yàn)中所述的C5a受體調(diào)節(jié)物可表現(xiàn)出小在500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM、或5nM的親合常數(shù)或EC50。調(diào)節(jié)物可為C5a受體激動劑或拮抗劑，然而，為了本文所述的某些目的，與C5a結(jié)合的結(jié)果，所述的調(diào)節(jié)物較佳為可抑制C5a活化作用(亦即，所述的調(diào)節(jié)劑為拮抗劑)。此外，或者，調(diào)節(jié)劑可為C5a受體的反向激動劑。某些具體實(shí)施例中，本文所提供的調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)靈長類C5a受體，例如人類C5a受體，的活化作用及/或活性，所述的受體可為被選殖、以重組方式表現(xiàn)的受體或自然表現(xiàn)的受體。為了治療任何特定物種的非-人類動物，較佳的化合物為可對特定物種的C5a受體表現(xiàn)出高親合性者。
某些C5a受體調(diào)節(jié)物可在標(biāo)準(zhǔn)的體外C5a受體介導(dǎo)的趨化性試驗(yàn)中表現(xiàn)出高度活性，如本文實(shí)施例11所指明者。此等化合物在標(biāo)準(zhǔn)的C5a介導(dǎo)的趨化性試驗(yàn)中所表現(xiàn)出的EC50為4μM或以下，此試驗(yàn)中EC50較佳為1μM或以下，此試驗(yàn)中EC50更佳為0.1μM或以下，以及此試驗(yàn)中EC50甚至更佳為10nM或以下。
C5a受體的「反向激動劑」為一種化合物其可將C5a受體的活性降低至無所添加的C5a時(shí)的基礎(chǔ)活性程度以下。反向激動劑亦可抑制C5a在C5a受體上的活性，及/或可抑制C5a與C5a受體的結(jié)合。所述的化合物抑制C5a與C5a受體結(jié)合的能力可藉由結(jié)合試驗(yàn)，例如實(shí)施例16所述的放射性配位體結(jié)合試驗(yàn)，予以測量。C5a受體的基礎(chǔ)活性可由GTP結(jié)合試驗(yàn)決定，例如實(shí)施例17的試驗(yàn)。C5a受體活性的減少亦可由GTP結(jié)合試驗(yàn)或鈣移動試驗(yàn)予以決定，例如實(shí)施例18的試驗(yàn)。
C5a受體的「中性拮抗劑」為一種化合物其可抑制C5a在C5a受體上的活性，但不會顯著改變C5a受體的基礎(chǔ)活性。C5a受體的中性拮抗劑可抑制C5a與C5a受體結(jié)合。
C5a受體的「部分激動劑」可將C5a受體的活性提升至高在無C5a時(shí)受體的基礎(chǔ)活性程度，但不會將C5a受體的活性提升至由飽和程度的自然的激動劑，C5a，所引起的程度。部分激動化合物可抑制C5a與C5a受體結(jié)合。C5a受體的部分激動劑通?？商嵘鼵5a受體的活性，造成由受體-飽和濃度的自然的激動劑，C5a，所引起的活性程度提升5％至90％的程度。
C5A受體調(diào)節(jié)物如上述，本發(fā)明提供式I、II、及IX的1-芳基-4-取代的異喹啉類其可在各種情形中用在改變C5a受體活性，包含治療患有與C5a受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病或失調(diào)的患者，例如自體免疫失調(diào)及發(fā)炎病癥。C5a受體調(diào)節(jié)物亦可用在各種體外試驗(yàn)(例如，受體活性的試驗(yàn))，作為檢測及定位C5a受體的探針以及作為配位體結(jié)合及C5a受體-介導(dǎo)的訊號傳導(dǎo)的試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)物。
式I、II、或IX的特定化合物包含其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基者。式I、II、或IX的其它化合物包含其中R1為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基者，或其中R1為氫、甲基、乙基或甲氧基的化合物。
式I、II、或IX的其它化合物包含其中R3代表0至2個(gè)取代基者，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、單-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基。某些其它化合物中R3為不存在，例如，異喹啉的碳環(huán)為未被取代者。式I、II、或IX的其它化合物包含其中R3為R3代表0至2個(gè)取代基者，所述取代基各自各獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、COOH、CONH2、或SO2NH2。
又式I、II、或IX的其它化合物包含其中R4為下列者(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并異噻唑基或四氫萘基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、C2-C4烷?；?或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基取代；或(ii)與R5結(jié)合，即與R4及R5所結(jié)合的氮結(jié)合，形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、酮基或W-Z的取代基所取代；以及R5為
(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)。
式I、II、或IX的某些其它化合物中，Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。式I、II、或IX的某些其它化合物中，Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各任選經(jīng)單-、二-、或三-取代。
又式I、II、或IX的其它化合物中，Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述的殘基獨(dú)立地選自由任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、或任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
式I、II、或IX的特定化合物包含其中A為NR4R5者以及本文中較佳為式II-a的化合物。式II-a的特定化合物包含其中R4為選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基C0-C4烷基及四氫萘基C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷?；駽2-C4烷酰氧基的基團(tuán)取代；以及R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基者。
本文所提供的式II-a的其它化合物包含其中R4與R5結(jié)合以形成含有1或2個(gè)稠合或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)者；這些雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。式II-a的某些其它化合物包含其中R4與R5結(jié)合以形成飽和的4-至7-員雜環(huán)者，這些雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。式II-a的某些其它化合物包含其中R4與R5組合以形成氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、升嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基、哌啶基、升哌啶基等者。
式II-a的某些其它化合物中，R4為與R5組合以形成雜環(huán)，所述雜環(huán)包括2個(gè)環(huán)，各環(huán)為被0至3個(gè)獨(dú)立地選自由鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基所組成群的取代基所取代。式II-a的某些化合物其中R4為與R5組合以形成雙環(huán)狀雜環(huán)包含所述的雜環(huán)為四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、苯基咪唑基、吡啶惡嗪基、苯并惡嗪基等者。
本發(fā)明提供式II的化合物及其藥學(xué)上鹽類，所述的化合物為如式III 其中R3及R3a獨(dú)立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R13代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(i)Rx；及(ii)苯基及吡啶基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基所取代；以及G為CH2、硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-員雜芳基環(huán)，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代。
式III的某些化合物中，G為氧。
式III的其它化合物中，R13代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、甲氧基、乙基、苯基或苯氧基的取代基，所述的苯基或苯氧基各被0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代。
式II-a的某些化合物包含如式(IV)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽類 其中R3及R3a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R10及R11獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C2鹵代烷基或C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)；以及R12代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩相鄰的R12基團(tuán)可結(jié)合以形成稠合的5-至7-員碳環(huán)或雜環(huán)。
本發(fā)明提供式IV的某些化合物包含其中R12代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、單-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基的取代基者。
其它式IV的化合物包含其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各任選經(jīng)單-、二-、或三-取代者。
式II-a的其它化合物包含如式(V)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽類
其中R3及R3a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R12及R13獨(dú)立地代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基；R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C2鹵代烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1-6烷氧羰基、CH2CO2-C1-6烷基或SO3H；以及x為0、1、或2，或某些化合物中x為1。
式V的某些化合物包含其中R12及R13獨(dú)立地代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基；以及R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)者。
本發(fā)明提供式V的某些化合物包含其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或?yàn)?-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，這些基團(tuán)各任選經(jīng)單-、二-、或三-取代者。
又式II-a的其它化合物包含如式(VI)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽類 其中R3及R3a獨(dú)立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；
R12及R13代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基；G為CH2、NH、硫或氧；G3為N、CH、或CRx以及x為0、1、或2，或某些化合物中x為1。
本文提供的式II-a的其它化合物包含可滿足式VII者 其中R3及R3a獨(dú)立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R12及R13獨(dú)立地代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基；G為CH2、NH或氧；以及x為0、1、或2，或某些化合物中x為1。
本文所提供的式VI或式VII的某些化合物中，R12及R13獨(dú)立地代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、單-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基的取代基。式VI及式VII的其它化合物包含其中R12及R13獨(dú)立地代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基者。
式VII的其它化合物包含其中R5為C1-C6烷基；以及R12及R13各代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基者。
本文所提供的式II的其它化合物包含其為在本文中界定為式II-b的化合物者，其中A為OR4；以及R4為C2-C6烷基、C2-C6烯基、苯基C0-C4烷基、萘基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或吡咯基C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷?；娜〈〈?。
式II-b的某些化合物包含其中R4為苯基、苯甲基、吡啶基或吡啶甲基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-C1-C4烷氨基(C0-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基的取代基所取代者。
又本文所提供的其它化合物包含可滿足式VIII的式II-b者 其中D為CH或N；R3及R3a獨(dú)立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R21代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx及LRd的取代基；或者兩相鄰的R21基團(tuán)可結(jié)合以形成5-至7-員碳環(huán)狀或雜環(huán)狀環(huán)，這些雜環(huán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代；L為單一共價(jià)鍵或-CH2-；以及Rd為哌嗪基、嗎啉基、哌啶基或吡咯啶基。
本文所提供的式VIII的某些化合物包含其中R21代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx及LRd的取代基；R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或?yàn)?-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，這些基團(tuán)各任選經(jīng)單-、二-、或三-取代者。
又式VIII的其它化合物包含其中下式的基團(tuán) 為選自萘基、四氫萘基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、氫茚基、吲哚基、吲唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[1，4]二惡烷基或苯并惡唑基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代者。
任一式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的某些化合物包含其中Ar取代基為單-、二-、或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基、或任選經(jīng)取代的雜芳基的化合物者。任一式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的其它化合物中，Ar選自單-、二-、或三-取代的苯基，或Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-、或三-取代。
任一式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的某些化合物包含Ar取代基為被1至3個(gè)獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基的殘基取代的苯基的化合物。
式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的某些化合物包含R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基者。式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的其它化合物中，R1為氫、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基，或者R1為氫、甲基、乙基或甲氧基。
又式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的其它化合物包含其中R3代表0至2個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、單-或二-(C1-6烷基)氨基、或(氨基)C0-6烷基者。式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的某些其它化合物中，R3代表0至2個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、COOH、CONH2、或SO2NH2。
式IX的某些化合物，包含其中Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各任選經(jīng)單-、二-、或三-取代者。式IX的某些其它化合物中，所述的Ar取代基為未被取代或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基或任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基的基團(tuán)取代。
式IX的某些其它化合物中，Ar為吲唑基、吲哚基、或苯并咪唑基，這些基團(tuán)各任選經(jīng)1至3個(gè)獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基或任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基的殘基所取代。
式IX的其它化合物包含其中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基；以及R3代表0至2個(gè)取代基，各獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、單-或二-(C1-6烷基)氨基或(氨基)C0-6烷基者。
又式IX的其它化合物包含其中R4為選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基C0-C4烷基或四氫萘基C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷?；駽2-C4烷酰氧基的基團(tuán)所取代；以及R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基者。
式IX的某些其它化合物中，R4與R5為結(jié)合形成含有1或2個(gè)稠合或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)；所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。式IX的某些其它化合物中，R4與R5為結(jié)合形成飽和的4-至7-員雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。式IX的某些特定化合物中，由R4與R5結(jié)合所形成的雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、升嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基、哌啶基或升哌啶基。
式I、II、IX及上述其它化學(xué)式的某些化合物中，「任選經(jīng)取代的」殘基為被0至4個(gè)獨(dú)立地選自酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、硝基、-COOH、胺羰基、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6胺烷基、C1-6羥烷基、C1-6羧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、C3-6烷酮、C1-6烷基醚、單-或二-(C1-6烷基)氨基C0-6烷基、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代，其中n及Z為如上述。式I及上述其它化學(xué)式的其它化合物中，「任選經(jīng)取代的」殘基為被0至4個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氰基、氨基、-COOH、胺羰基、-SO2NH2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基或單-或二-(C1-4烷基)氨基C0-4烷基的取代基所取代。類似地，某些化合物中，「單-、二-或三-取代的」殘基為被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自上述指定的基團(tuán)的取代基所取代。
本文所提供的化學(xué)式的某些化合物，其具有二或多個(gè)立體中心，具有超過至少50％的非鏡像異構(gòu)形式。例如，此等化合物可能具有超過至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、或98％的非鏡像異構(gòu)形式。某些此等化合物具有超過至少99％的非鏡像異構(gòu)形式。
本文所提供的化學(xué)式的某些化合物，其具有一個(gè)或多個(gè)立體中心，具有超過至少50％的鏡像異構(gòu)形式。例如，此等化合物可能具有超過至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、或98％的鏡像異構(gòu)形式。某些此等化合物具有超過至少99％的非鏡像異構(gòu)形式。應(yīng)了解單一鏡像異構(gòu)物(光學(xué)活性形式)可藉由非對稱合成法、由光學(xué)上純的前驅(qū)物合成或藉由消旋物的離析而得。消旋物的離析可藉由習(xí)知方法例如在離析劑存在下進(jìn)行結(jié)晶作用，或者利用層析作用，例如掌性HPLC管柱而完成。
本文提供的1-芳基-4-取代的異喹啉及其醫(yī)藥上可接受的鹽類在檢測上可改變(調(diào)節(jié))C5a受體活性及/或配位體結(jié)合，如利用標(biāo)準(zhǔn)體外C5受體-介導(dǎo)的趨化性試驗(yàn)(詳述在實(shí)施例11)、放射性配位體結(jié)合(詳述在實(shí)施例16)、或C5a受體-介導(dǎo)的鈣移動試驗(yàn)(詳述在實(shí)施例18)測定者。較佳的化合物在此等標(biāo)準(zhǔn)C5a受體-介導(dǎo)的趨化性試驗(yàn)、放射性配位體結(jié)合、及/或鈣移動試驗(yàn)中可表現(xiàn)出EC50約500nM或以下，更佳為在此等試驗(yàn)中表現(xiàn)出EC50約250nM或以下，又更佳為在此等試驗(yàn)中表現(xiàn)出EC50約200、150、100、50、25、10、或5nM或以下。
利用C5a受體結(jié)合試驗(yàn)或功能試驗(yàn)(例如實(shí)施例中所述者)可方便地進(jìn)行化合物的初始特征化，且可藉由在高效篩選裝置中施用此試驗(yàn)而迅速執(zhí)行。在已公開的文獻(xiàn)，例如美國專利第5,807,824號中發(fā)現(xiàn)其它適用在測定小分子化合物對C5a受體結(jié)合及受體調(diào)控活性的試驗(yàn)，以及適用在測量其在活體內(nèi)對C5a-引起的嗜中性球減少癥的作用的試驗(yàn)，所述的篇專利所揭示的關(guān)在實(shí)施例6-9，第19-23欄，以及其討論補(bǔ)體及發(fā)炎的第1-2欄為以參考資料合并在本文。熟在此技藝者應(yīng)了解此等試驗(yàn)可輕易地適用在所認(rèn)為適當(dāng)?shù)牟煌锓N的細(xì)胞或動物。
在特定具體實(shí)施例中，較佳的化合物具有適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥特性，包含口服生體可用率(次致死或較佳為藥學(xué)上可接受的口服劑量(較佳為小在2克，更佳為小在或等在1克)可提供一種可檢測的活體內(nèi)作用例如降低C5a-引起的嗜中性球減少癥)、在亳微摩爾濃度及較佳為次-毫微摩爾濃度上抑制白血球趨化性的能力、低毒性(較佳的化合物為當(dāng)其以C5a受體-調(diào)節(jié)量給予至受者時(shí)為不具毒性的)、副作用少(較佳的化合物為當(dāng)以所述的化合物的C5a受體-調(diào)節(jié)量給予至受者時(shí)，所產(chǎn)生的副作用與安慰劑相當(dāng))、低血清蛋白結(jié)合作用、以及在體外及體內(nèi)具有適當(dāng)?shù)陌肷?較佳的化合物在體外表現(xiàn)出的半生期等在活體內(nèi)半生期而允許Q.I.D.投藥，較佳為T.I.D.投藥，更佳為B.I.D.投藥的半生期而最佳為每日投藥一次)?；衔镌隗w內(nèi)分布至補(bǔ)體反應(yīng)的位置亦須令人滿意(例如，用在治療CNS失調(diào)的化合物較佳為可穿透血腦障壁，而典型地以使用低腦濃度的化合物治療末梢神被失調(diào)為佳)。
可使用此技藝中所知悉的例行性的分析法以評估此等特性，且鑒定出適合特定用途的最佳化合物。例如，用在預(yù)測生體可用率的分析法包含通過人類小腸細(xì)胞單層的運(yùn)送，例如Caco-2細(xì)胞單層。人類中化合物穿透血腦障壁可由被給藥(例如，靜脈給藥)的實(shí)驗(yàn)動物中的化合物的腦濃度加以預(yù)測。血清蛋白質(zhì)結(jié)合作用可由白蛋白結(jié)合分析法加以預(yù)測，例如Oravcová等人(1996)所述的分析法，Journal ofChromatographyB6771-27。化合物半生期為與需要達(dá)到治療有效量的化合物的給藥頻率成反比。化合物在體外的半生期可由Kuhnz及Gieschen(1998)Drug Metabolism and Disposition 261120-27所述的微粒體半生期分析法加以預(yù)測。
如上述，本文所提供的較佳化合物為非毒性的。通常，應(yīng)以相對意義了解本文所使用的「非毒性」一詞且其為指任何被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)可給予至哺乳動物(較佳為人類)的物質(zhì)，或符合已建立的限制條件而可能被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)可給予至哺乳動物(較佳為人類)的物質(zhì)。此外，極佳的非毒性化合物通常可符合一個(gè)或多個(gè)下列限制條件(1)實(shí)質(zhì)上不會抑制細(xì)胞ATP的制造；(2)不會顯著地延長心臟QT間隔；(3)不會造成實(shí)質(zhì)上的肝臟腫大；或(4)不會造成肝臟酵素實(shí)質(zhì)上的釋出。
如本文所使用，「實(shí)質(zhì)上不會抑制細(xì)胞ATP的制造」的化合物為指符合本文實(shí)施例20所述的限制條件。換句話說，如實(shí)施例20所述以100μM的此等化合物處理的細(xì)胞所表現(xiàn)出的ATP濃度為在未被處理的細(xì)胞中所測得的ATP濃度的至少50％。又更佳的具體實(shí)施例中，此等細(xì)胞所表現(xiàn)出的ATP濃度為在未被處理的細(xì)胞中所測得的ATP濃度的至少80％。
「不會顯著地延長心臟QT間隔」的化合物為指一化合物以可在活體內(nèi)產(chǎn)生治療有效濃度的最低劑量的兩倍劑量給予至天竺鼠、迷你豬或狗時(shí)，不會造成統(tǒng)計(jì)上顯著的心臟QT間隔的延長(由心電圖判定)。在特定較佳具體實(shí)施例中，以0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40、或50mg/kg的劑量非口服或被口給予時(shí)，不會造成統(tǒng)計(jì)上顯著的心臟QT間隔的延長。「統(tǒng)計(jì)上顯著」為指利用統(tǒng)計(jì)上顯著性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)式分析法(例如學(xué)生T試驗(yàn)(student’s Ttest))測定經(jīng)由對照修正的結(jié)果若p＜0.1程度或更佳為p＜0.05程度則具有顯著性。
「不會造成實(shí)質(zhì)上的肝臟腫大」的化合物為指若以可在活體內(nèi)產(chǎn)生治療有效濃度的劑量的兩倍劑量每天處理實(shí)驗(yàn)用的囓齒類(例如小鼠或大鼠)5-10天，其結(jié)果為肝臟對體重比的增加不大在相稱的對照組的100％。又更佳的具體實(shí)施例中，此等劑量不會造成大在相稱的對照組的75％或50％的肝臟腫大。若使用非-囓齒哺乳動物(例如，狗)，此等劑量不應(yīng)造成肝臟對體重比的增加大在相稱的未被處理對照組的50％，較佳為不大在25％，且更佳為不大在10％。此等分析法中較佳的劑量包含以非口服或被口給予0.O1、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40、或50mg/kg。
類似地，「不會促進(jìn)肝臟酵素實(shí)質(zhì)上釋出」的化合物為指若以可在活體內(nèi)產(chǎn)生治療有效濃度的劑量的兩倍劑量給予時(shí)，所述的劑量不會提高實(shí)驗(yàn)用囓齒類動物的ALT、LDH、或AST血清濃度達(dá)超過偽-處理對照組的100％。又更佳的具體實(shí)施例中，此等劑量不會提高此等血清濃度大在相稱的對照組的75％或50％?；蛘?，若在體外肝細(xì)胞分析法中，化合物「并未實(shí)質(zhì)上促進(jìn)肝臟酵素的釋放」，亦即以等在化合物在活體內(nèi)的治療濃度的最低量的兩倍劑量的濃度(在體外與肝細(xì)胞接觸或培養(yǎng)的培養(yǎng)基或其它此等溶液的濃度得知)處理后，在培養(yǎng)基中并未檢測到此等肝臟酵素有任何超過基值程度的釋放，所述的基值程度為相稱的偽-處理對照細(xì)胞的培養(yǎng)基中的濃度。在更佳的具體實(shí)施例中，當(dāng)此等化合物為以化合物在活體內(nèi)的治療濃度的五倍、及較佳為十倍的濃度進(jìn)行處理后，在培養(yǎng)基中并未檢測到此等肝臟酵素有任何超過基值的釋放。
其它具體實(shí)施例中，特定較佳的化合物在濃度等在所述的活體內(nèi)治療有效濃度的最低量時(shí)不會抑制或引起微粒體細(xì)胞色素P450酵素活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性、或CYP3A4活性。
特定較佳的化合物在濃度等在所述的活體內(nèi)治療有效濃度的最低量時(shí)為非破壞性(clastogenic)或誘發(fā)突變性的(例如，利用標(biāo)準(zhǔn)分析法判定，如中國倉鼠卵細(xì)胞體外微核分析法、鼠淋巴癌分析法、人類淋巴細(xì)胞染色體異常分析法、囓齒動物骨髓微核分析法、沙門菌逆突變分析(Ames test)等)。其它具體實(shí)施例中，特定較佳的化合物在此等濃度時(shí)，不會引起姐妹染色分體互換(sister chromatid exchange)(例如，在中國倉鼠卵細(xì)胞)。
某些具體實(shí)施例中，較佳的化合物為以高專一性行使其受體-調(diào)節(jié)作用。此為指除了具有大在100毫微摩爾，較佳為大在1微摩爾，更佳為大在4微摩爾的親合常數(shù)的C5a受體，所述的化合物僅結(jié)合、活化、或抑制特定受體的活性。本文亦提供高專一性的C5a受體調(diào)節(jié)化合物，相對在其它細(xì)胞受體，其可對C5a受體表現(xiàn)出200-倍以上的親合性。此等受體包含神被傳導(dǎo)物受體例如α-或β-腎上腺素受體、蕈毒堿(muscarinic)受體(尤其為m1、m2或m3受體)、多巴胺受體、及代謝性麩胺酸受體；以及組織胺受體及細(xì)胞激素受體(例如，介白素受體、尤其為IL-8受體)。此等受體亦包含GABAA受體、生物活性勝肽受體(除了C5a受體及C3a受體，包含NPY或VIP受體)、神被激素(neurokinin)受體、緩動素(bradykinin)受體、及激素受體(例如，CRF受體、促甲狀腺素釋放激素受體或黑色素-凝集激素受體)。以高專一性作用的化合物可表現(xiàn)出較少的非所欲的副作用。
某些具體實(shí)施例中，本文所提供的調(diào)節(jié)物不會在檢測上以高親合性或甚至中度親合性結(jié)合所述的不會介導(dǎo)發(fā)炎反應(yīng)的受體，例如GABA受體、MCH受體、NPY受體、多巴胺受體、血清素受體及VR1受體。此外，或者，某些較佳的C5a受體調(diào)節(jié)物對C5a受體所表現(xiàn)出的親合性實(shí)質(zhì)上高在對不會介導(dǎo)發(fā)炎反應(yīng)的受體所表現(xiàn)出者(例如，至少五倍以上，至少十倍以上或至少100倍以上)。用在評估與所述的不會介導(dǎo)發(fā)炎反應(yīng)的受體結(jié)合的試驗(yàn)包含，例如，詳述在美國專利第6,310,212號者，其在實(shí)施例14，第16-17欄中所揭示的GABAA受體結(jié)合試驗(yàn)為以參考資料合并在本文，詳述在美國專利申請案第10/152,189號者，其在實(shí)施例2，第104-105頁中所揭示的MCH受體結(jié)合試驗(yàn)為以參考資料合并在本文，詳述在美國專利第6,362,186號者，其在實(shí)施例19，第45-46欄中所揭示的CRF1及NPY受體結(jié)合試驗(yàn)為以參考資料合并在本文，詳述在美國專利第6,355,644號者，其在第10欄中所揭示的多巴胺受體結(jié)合試驗(yàn)為以參考資料合并在本文，以及詳述在美國專利第6,482,611號者，其在實(shí)施例4-5，第14欄中所揭示的VR1受體結(jié)合試驗(yàn)為以參考資料合并在本文。應(yīng)了解本文提供的C5a受體調(diào)節(jié)物可能，但不需要，與一或多種其它已知的可介導(dǎo)發(fā)炎反應(yīng)的受體(例如C3a受體及/或A3受體)結(jié)合。
特定較佳的化合物為C5a受體拮抗劑，其在本文所討論的任何C5a受體-介導(dǎo)的功能試驗(yàn)中不具有顯著的(例如，大在5％)激動活性。具體地，可評估此非所欲的激動活性，例如，在實(shí)施例17的GTP結(jié)合試驗(yàn)中，在無自然的激動劑，C5a，存在下測量小分子介導(dǎo)的GTP結(jié)合作用。類似地，在鈣移動試驗(yàn)(例如，實(shí)施例18所述者)中，可在無自然的激動劑，C5a，存在下直接分析小分子化合物刺激鈣濃度的能力。由本文提供的化合物所表現(xiàn)出的較佳的C5a激動活性的程度為小在由自然的激動劑，C5a，所引起的反應(yīng)的10％、5％或2％。
亦較佳者為，某些具體實(shí)施例中，C5a受體調(diào)節(jié)物可抑制發(fā)炎性細(xì)胞(例如，嗜中性球)中C5a-引起的氧化爆發(fā)(oxidative burst，OB)的發(fā)生，其可利用體外嗜中性球OB試驗(yàn)方便地測定。
為了檢測的目的，本文提供的化合物可被同位素-標(biāo)示或放射線標(biāo)示。因此，式I(或本文中具體列舉的任何其它化學(xué)式)所列舉的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)原子其為被具有與一般可在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原予質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的相同元素的原子所取代。本文所提供的可存在在化合物中的同位素的實(shí)例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如，2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F或36Cl。此外，以重同位素(例如，氘，亦即2H)取代可提供因較穩(wěn)定的代謝產(chǎn)生的特定治療上的優(yōu)點(diǎn)，例如增加活體內(nèi)半生期或降低劑量需求且，因此，在某些狀況下較適合使用。
藥物組合物本發(fā)明亦提供包括一或多種本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)物與至少一種生理上可接受的載劑或賦形劑組成的藥物組合物。藥物組合物可包括，例如，一或多種水、緩沖液(例如，中性緩沖鹽水或磷酸緩沖鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞楓、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白質(zhì)、佐劑、多肽或氨基酸(例如甘胺酸)、抗氧化劑、螯合劑(例如EDTA或麩氨基硫)及/或防腐劑。如上述，本文所提供的藥物組合物中亦可包含其它活性成分(但非必須)。
藥物組合物可調(diào)制成任何適合的投藥方式，包含，例如，局部、被口、被鼻、直腸或非被腸投藥。本文所使用的非被腸的投藥方式包含皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如靜脈內(nèi))、肌內(nèi)、脊髓、頭顱內(nèi)、膜內(nèi)及腹膜內(nèi)注射，以及任何相似的注射或輸液技術(shù)。特定具體實(shí)施例中，以適用在口服形式的組成物較佳。此等形式包含，例如，錠劑、片劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、分散性的粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。又其它具體實(shí)施例中，本文所提供的組成物可調(diào)制成凍干物。在某些情形下(例如，在治療皮膚病癥例如灼傷或癢)可能以局部給予的調(diào)配物為佳。
為了提供美觀及可口的制劑，被口給予的組成物可進(jìn)一步包括一或多種成分，例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑以及防腐劑。錠劑含有與生理上可接受的賦形劑混合的活性成分，且所述的賦形劑可適用在制造錠劑。此等賦形劑包含，例如，惰性稀釋劑(例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、?；虮澜鈩?例如，玉米淀粉或褐藻酸)、黏結(jié)劑(例如，淀粉、明膠或阿拉伯膠)以及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可未被包覆或藉由已知技術(shù)將其包覆俾延長其在腸道中的崩解及吸收作用因而提供長時(shí)間持續(xù)性的作用。例如，可采用延長時(shí)間的物質(zhì)，例如硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯。
口服配方亦可呈硬明膠膠囊的形式，所述的活性成分為與惰性固體稀釋劑混合(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)，或呈軟明膠膠囊的形式，所述的活性成分為與水或油介質(zhì)混合(例如，花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油)。
水性懸浮液包含與適用在制造水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。此等賦形劑包含懸浮劑(例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠、以及阿拉伯膠)；以及分散或濕潤劑(例如，自然產(chǎn)生的磷脂(如卵磷脂)、環(huán)氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇的部分酯類的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐的部分酯類的縮合產(chǎn)物(如聚乙烯去水山梨醇單油酸酯))。水性懸浮液亦可包含一或多種防腐劑，例如，對-羥基苯甲酸乙酯或?qū)?羥基苯甲酸正-丙酯，一或多種著色劑、一或多種調(diào)味劑及/或一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮在植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中調(diào)制而成。所述的油性懸浮液可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？商砑又T如前述的甜味劑，及/或調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。此等懸浮液可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)加以保存。
分散性的粉劑及粒劑適用在添加水的水性懸浮液制劑，提供與分散或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶檮┘皯腋┤缟纤稣?。亦可含有其它賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑及著色劑。
藥物組合物亦可為水包油乳劑的形式。所述的油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液體石蠟)或其混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛蔀樽匀?產(chǎn)生的樹膠(例如，阿拉伯膠或黃耆膠)、自然-產(chǎn)生的磷脂(例如，大豆卵磷脂、及衍生自脂肪酸與己糖醇的酯類或部份酯類)、酸酐(例如，去水山梨醇單油酸酯)以及衍生自脂肪酸與己糖醇及環(huán)氧乙烷的部份酯類的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯)。所述的乳劑亦可包括一或多種甜味劑及/或調(diào)味劑。
糖漿劑或酏劑可與甜味劑一起調(diào)制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。此配方亦可包括一或多種緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑及/或著色劑。
局部給予的調(diào)配物典型地包括與活性劑組合的局部載劑，可具有或不具有其它選擇性成分。適合的局部載劑及其它成分為此技藝中已知者，且應(yīng)了解載劑的選擇為根據(jù)特定物理形式及遞送模式。局部載劑包含水；有機(jī)溶劑類例如醇類(例如，乙醇或異丙醇)或甘油；二醇類(例如，丁二醇、異戊二烯二醇或丙二醇)；脂肪族醇類(例如，羊毛脂)；水與有機(jī)溶劑的混合物及有機(jī)溶劑的混合物例如醇及甘油；脂質(zhì)為主的物質(zhì)例如脂肪酸、酰基甘油酯(包含油類，例如礦物油、以及天然來源或合成的脂肪)、磷酸甘油酯類、鞘脂類及蠟；蛋白質(zhì)為主的物質(zhì)例如膠原及明膠；硅為主的物質(zhì)(非-揮發(fā)性及揮發(fā)性兩種)；以及烴為主的物質(zhì)例如微囊海綿(microsponge)及聚合物基質(zhì)。組成物可進(jìn)一步包含一或多種用在改善被施用的調(diào)配物的安定性或功效的成分，例如安定劑、懸浮劑、乳化劑、黏度調(diào)整劑、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透性加強(qiáng)劑、保濕劑及持續(xù)釋放物質(zhì)。此等成分的實(shí)例為詳述在Martindale--The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)以及Martin(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences。調(diào)配物可包括微膠囊，例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊、微脂粒、白蛋白微球、微乳劑、奈米顆粒或奈米膠囊。
局部調(diào)配物可制成各種任何物理形式包含，例如，固體、糊狀物、乳霜、泡沫、乳狀液、凝膠、粉末、水性液體及乳液。此等形式的物理外觀及黏度為由所述的調(diào)配物中的乳化劑及黏度調(diào)整劑的含量來決定。固體通常為結(jié)實(shí)且非-可傾倒性的以及一般為調(diào)配為條狀或棒狀，或特定型式；固體可為不透明或透明的，以及視需要包含溶劑、乳化劑、保濕劑、軟化劑、香料、染劑/著色劑、防腐劑及其它可增加或加強(qiáng)最終產(chǎn)物的功效的活性成分。乳霜及乳狀液通常為彼此相似的，主要的不同處在在其黏度；乳狀液及乳霜兩者可為不透明、半透明或透明的以及被常包含乳化劑、溶劑、及黏度調(diào)整劑，以及保濕劑、軟化劑、香料、染劑/著色劑、防腐劑及其它可增加或加強(qiáng)最終產(chǎn)物的功效的活性成分。凝膠可在黏度范圍下予以制備，自濃稠或高黏度至稀薄或低黏度。這些調(diào)配物，與乳狀液及乳霜相似，亦可包含溶劑、乳化劑、保濕劑、軟化劑、香料、染劑/著色劑、防腐劑及其它可增加或加強(qiáng)最終產(chǎn)物的功效的活性成分。液體比乳霜、乳狀液、或凝膠更稀薄且被常不含乳化劑。液體的局部施用產(chǎn)物被常含有溶劑、乳化劑、保濕劑、軟化劑、香料、染劑/著色劑、防腐劑及其它可增加或加強(qiáng)最終產(chǎn)物的功效的活性成分。
局部施用的調(diào)配物中適合的乳化劑包含，但非限在，離子性乳化劑、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、非-離子性乳化劑如聚氧乙烯油酸酯、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇聚醚-12(ceteareth-12)、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇聚醚醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯及甘油硬脂酸酯。適合的黏度調(diào)整劑包含，但非限在，保護(hù)膠體(protective colloid)或非-離子性樹膠例如羥乙基纖維素、三仙膠、硅酸鎂鋁、二氧化硅、微晶蠟、蜜蠟、石蠟及棕櫚酸鯨蠟酯。凝膠組成物可藉由添加膠凝劑而形成，所述的膠凝劑例如甲殼素(chitosan)、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚季銨鹽類(polyquaterniums)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波姆(carbomer)或氨化的甘草酸鹽。適合的界面活性劑包含，但非限在，非離子性、兩性、離子性及陰離子性界面活性劑。例如，在局部施用的調(diào)配物中可采用一或多種硅氧聚合體(dimethicone copolyol)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA、以及椰子酰胺MEA、油脂甜菜堿(oleyl betaine)、椰子酰氨基丙基磷脂酰PG-氯化二硬脂基氯化物(dimonium chloride)、及十二酯硫酸銨。適合的防腐劑包含，但非限在，抗微生物劑例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、己二烯酸、苯甲酸、及甲醛，以及物理性安定劑與抗氧化劑例如維生素E、抗壞血酸鈉/壞血酸及沒食子酸丙酯。適合的保濕劑包含，但非限在，乳酸及其它羥酸類及其鹽類、甘油、丙二醇、及丁二醇。適合的軟化劑包含羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、礦脂、新戊酸異硬脂酯(isostearyl neopentanoate)及礦物油。適合的香料及著色劑包含，但非限在，F(xiàn)D&C Red No.40及FD&C Yellow No.5。其它在局部施用的調(diào)配物中可包含的適合的添加劑成分包含，但非限在，研磨料(abrasive)、吸收劑、抗-結(jié)劑(anti-cakingagent)、抗-發(fā)泡劑、抗-靜電劑、收斂劑(例如，金縷梅、醇及草本萃取物例如甘菊萃取物)、黏結(jié)劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑、膜形成劑(filmforming agent)、調(diào)節(jié)劑(conditioning agent)、推進(jìn)劑(propellant)、遮光劑(opacifying agent)、pH調(diào)整劑及保護(hù)劑(protectant)。
凝膠調(diào)配物的適合的局部載劑的實(shí)例為羥丙基纖維素(2.1％)；70/30異丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨醇酯80(1.9％)。泡沫調(diào)配物的適合的局部載劑的實(shí)例為鯨蠟醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季銨鹽52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去離子水(30.05％)；P75烴推進(jìn)劑(4.30％)。所有百分比皆為重量百分比。
局部用組成物的典型的遞送模式為包含利用手指涂擦；利用物理性涂抹器涂擦，例如布、紙巾、海綿、棉花棒或刷子；噴涂(包含噴霧、氣霧或泡沫噴涂)；滴管施用；噴灑；浸漬；及沖洗。亦可使用被控制釋放的載劑。
藥物組合物可制備成無菌注射水溶液或油質(zhì)懸浮液。所述的調(diào)節(jié)物，根據(jù)所使用的載劑及濃度，可懸浮或溶解在所述的載劑中。此等組成物可根據(jù)已知技藝?yán)蒙鲜鲞m合的分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑予以調(diào)配?？刹捎玫目山邮艿妮d劑及溶劑為水、1，3-丁二醇、林格氏(Ringer’s)溶液及等張的氯化鈉溶液。此外，可使用無菌、固定油類(fixedoils)作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了此目的可使用任何溫和的固定油，包含合成性單-或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用在制備注射用組成物，以及可將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑及/或緩沖劑溶解在所述的載劑中。
本文所述的C5a調(diào)節(jié)物可調(diào)制成吸入型調(diào)配物，包含噴灑劑、噴霧劑、或氣霧劑。此等調(diào)配物為特別適用在治療氣喘或其它呼吸性病癥。關(guān)在吸入型調(diào)配物，本文所提供的化合物可經(jīng)由熟在此技藝者已知的任何吸入方法遞送。此等吸入方法及裝置，包含，但非限在，具有推進(jìn)劑(例如CFC或HFA)或生理上及環(huán)境上可接受的推進(jìn)劑的定劑量吸入器。其它適合的裝置為呼吸管理吸入器、多劑量乾粉末吸入器、及氣霧噴霧器。本方法中所使用的氣霧調(diào)配物典型地包含推進(jìn)劑、界面活性劑及共-溶劑以及填充在習(xí)知的氣霧容器，所述的容器經(jīng)由適合的計(jì)量閥予以密封。
吸入性組成物可包括液體或粉末狀的組成物，其包含適合霧化及支氣管內(nèi)使用的活性成分，或包括經(jīng)由氣霧單位分配定劑量給予的氣霧組成物。適合的液體組成物包括存在在水性、藥學(xué)上可接受的吸入性溶劑，例如，等張鹽水或無菌水，的活性成分。所述的溶液可經(jīng)由泵或擠壓-驅(qū)動的霧化噴灑分配器的方式給予，或經(jīng)由任何其它用在造成或使所需劑量的液體組成物吸入至患者的肺中的習(xí)知裝置而給予。適合給予的調(diào)配物，所述的載劑為液體者，例如，鼻噴灑劑或鼻滴劑，包含水性或油性的活性化成分。
適合鼻給予的調(diào)配物，所述的載劑為固體者，包含粗粉末，其粒子大小為，例如200至500微米的范圍，其為以給予鼻粉的方式給予(亦即，藉由自接近鼻子的所述的粉末的容器快速吸入通過鼻道)。適合的粉末組成物包含，例如，所述的活性成分的粉末狀制劑(所述的活性成分為均勻地與乳糖或其它支氣管內(nèi)給予可接受的惰性粉末混合)。所述的粉末組成物可經(jīng)由氣霧分配器給予或裝入可破膠囊由患者將所述的膠囊插入一裝置其可刺破所述的膠囊且以適合吸入的穩(wěn)定的氣流吹出所述的粉末。
所述的調(diào)節(jié)物亦可制備成栓劑形式(例如，用在直腸給予)。此等組成物可經(jīng)由將所述的藥物與適合的非-刺激性賦形劑混合而制備，所述的非-刺激性賦形劑在普通溫度下為固體但在直腸溫度下為液體因而可在直腸中溶化而釋出藥物。適合的賦形劑包含，例如，可可脂及聚乙二醇類。
藥物組合物可調(diào)配成持續(xù)釋放的調(diào)配物(亦即，調(diào)配物(例如膠囊)在給予后可緩慢釋放所述的調(diào)節(jié)物)。此等調(diào)配物通常為利用已知技術(shù)予以制備以及經(jīng)由，例如，口服、直腸、或皮下植入的方式給予，或在所欲的標(biāo)的位置植入的方式給予。此等調(diào)配物中所使用的載劑具有生物兼容性，以及亦可具有生物可降解性；較佳地所述的調(diào)配物可提供相對恒定程度的調(diào)節(jié)物的釋放。持續(xù)釋放調(diào)配物中調(diào)節(jié)物的含量為根據(jù)，例如，植入位置、釋放速率及所期望的持續(xù)釋放時(shí)間以及欲治療或預(yù)防的病癥的性質(zhì)。
除了或連同上述給予模式外，調(diào)節(jié)物可方便地添加在食物或飲水中(例如，給予至非-人類動物包含陪伴動物(例如狗及貓)及家畜)。所述的細(xì)成物可調(diào)配成動物的飼料及飲水俾使動物隨著其飲食而攝取適量的組成物。所述的組成物亦可方便地呈現(xiàn)為預(yù)混物組成物以添加在飼料或飲水中。
調(diào)節(jié)物一般為以治療上的有效量給予。較佳的全身性給藥范圍為自每日每公斤體重約0.1mg至約140mg(每日每位人類患者為約0.5mg至約7g)，口服劑量通常高在靜脈內(nèi)劑量的約5-20倍。活性成分的含量為根據(jù)欲處理的宿主及特定投藥形式而改變，所述的活性成分可與載體物質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生單一劑型。劑量單位形式通常含有自約1mg至約500mg的活性成分。
本文亦提供被包裝的藥物組合物，其包括存在一容器中(較佳為密封者)的治療有效量的至少一種C5a受體拮抗劑以及使用C5a受體拮抗劑治療與C5a受體調(diào)節(jié)作用有關(guān)的病癥(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注傷害、支氣管性氣喘、慢性肺阻塞癥(COPD)、纖維囊腫、阿滋海默癥、中風(fēng)、心肌阻塞、動脈硬化、缺血性心臟病或缺血-再灌注傷害)的說明書。所述的活性劑可調(diào)配為投藥用的單一醫(yī)藥制劑(例如，存在在相同的藥物組合物)?；蛘?，各活性劑可調(diào)配成個(gè)別投藥，藉由相同或不同的投藥途徑。被包裝的醫(yī)藥制劑中，治療有效量可包裝成單一劑量單位；或者為了方便可將多個(gè)劑量包裝在一起。C5a受體調(diào)節(jié)物可存在在任何適合的容器中包含，但非限在，塑料、紙、金屬或玻璃包裝例如安瓿、瓶、玻璃小瓶、泡罩包裝、注輸袋、注射器、吸入器或管子。例如，口服給予的活性劑的被包裝的醫(yī)藥制劑可包括含有錠劑列的泡罩包裝。說明書可呈現(xiàn)在貼在容器上的卷標(biāo)或外部包裝上，或以藥品說明書(package insert)提供。
用法本文提供的C5a受體調(diào)節(jié)物可在體外及活體內(nèi)，各種狀態(tài)下做為C5a受體的激動劑或(較佳為)拮抗劑，例如反向激動劑。某些觀點(diǎn)中，C5a拮抗劑可在體外或活體內(nèi)抑制C5a受體配位體(例如，C5a)與C5a受體的結(jié)合。通常，此等方法包括在水溶液中存在有C5a受體配位體及其它適合配位體與C5a受體結(jié)合的條件下，將C5a受體與足夠濃度的一或多種本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)物接觸的步驟。C5a受體可存在在懸浮液中(例如，存在在被單離的膜或細(xì)胞制備物中)，或存在在培養(yǎng)或被單離的細(xì)胞中。某些具體實(shí)施例中，C5a受體為由患者的細(xì)胞所表現(xiàn)，以及所述的水溶液為體液。通常，與所述的受體接觸的C5a受體調(diào)節(jié)物的濃度應(yīng)足以在體外抑制C5a與C5a受體的結(jié)合，例如，使用本文所述的鈣移動試驗(yàn)或趨化性試驗(yàn)所測量者。
本文亦提供調(diào)控，較佳為抑制，C5a受體的訊號-傳導(dǎo)活性的方法。此調(diào)控可經(jīng)由在適合調(diào)控物與受體結(jié)合的條件下，將C5a受體(在體外或活體內(nèi))與治療有效量的一或多利本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)物接觸而達(dá)成。所述的受體可存在在溶液或懸浮液中、存在在培養(yǎng)或被單離的細(xì)胞制備物中或存在在患者中。訊號傳導(dǎo)活性的調(diào)控可藉由檢測鈣離子的傳導(dǎo)作用(亦稱為鈣移動或流動作用)，或藉由檢測其對C5a受體-調(diào)節(jié)的細(xì)胞趨化性的影響而予以評估。本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)物較佳為以口服或局部給予的方式給予至患者(例如，人類)，且調(diào)控C5a受體訊號-傳導(dǎo)活性時(shí)存在在所述的動物的至少一種體液中。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患有與C5a受體調(diào)控反應(yīng)有關(guān)的病癥的患者的方法。如本文所使用，「治療」包括疾病-修飾處理及癥狀性處理兩者，其中任一者皆可預(yù)防(亦即，癥狀發(fā)作前，為了預(yù)防、延遲或減輕癥狀的嚴(yán)重性)或治療(亦即，癥狀發(fā)作后，為了減輕癥狀的嚴(yán)重性及/或持續(xù)時(shí)間)。若C5a受體活性的調(diào)控造成病癥或其癥狀的減輕則為「與C5a受體調(diào)控反應(yīng)有關(guān)」的病癥。患者可包含靈長類(尤其為人類)、被豢養(yǎng)的陪伴動物(例如狗、貓、馬)及家畜(例如牛、豬、羊)，其劑量如上述。
與C5a受體調(diào)控反應(yīng)有關(guān)的病癥包含下列自體免疫病癥-例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡(以及相關(guān)的腎小球腎炎)、牛皮癬、克隆氏癥(Crohn’s disease)、大腸激躁癥、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥、支氣管性氣喘、天皰瘡(pemphigus)、類天皰瘡、硬皮病(scleroderma)、重癥肌無力(myasthenia gravis)、自體免疫溶血性及血小板減少性狀態(tài)，古柏氏癥候群(Goodpasture’s syndrome)(以及相關(guān)的腎小球腎炎及肺出血)、組織移植排斥及移植器官的超急性排斥反應(yīng)。
關(guān)在氣喘的治療，本文所提供的C5a受體拮抗劑可用在預(yù)防或減少急性早期氣喘發(fā)作及此等氣喘發(fā)作后的晚期反應(yīng)的嚴(yán)重性。
發(fā)炎、發(fā)炎性矢調(diào)及相關(guān)病癥-例如，嗜中性球減少癥(neutropenia)、敗血癥、敗血性休克、阿滋海默癥、中風(fēng)、與嚴(yán)重灼傷、肺傷害、及缺血-再灌注傷害有關(guān)的發(fā)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、以及急性(成人)呼吸窘迫癥候群(ARDS)、慢性肺阻塞癥(COPD)、全身性發(fā)炎反應(yīng)癥候群(SIRS)、新生兒-發(fā)作的多為統(tǒng)發(fā)炎疾病(NOMID)、穆克-威爾癥候群(Muckle-Well syndrome)、扁平苔癬、家族性的寒冷型自身炎癥癥候群(FCAS)、發(fā)炎性腸病(IBD)、結(jié)腸炎、纖維囊腫、腹主動脈瘤破裂及多發(fā)性器官功能不全癥候群(MODS)。亦包含與胰島素-依賴型糖尿病有關(guān)的病態(tài)后遺癥(包含糖尿病性視網(wǎng)膜病)、狼瘡性腎炎、海曼腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎及其它形式的腎小球腎炎、接觸型敏感性反應(yīng)、及由血液與可造成補(bǔ)體活化的人工表面接觸造成的發(fā)炎，例如，發(fā)生在，血液的體外循環(huán)期間(例如，血液透析期間或經(jīng)由心-肺機(jī)器期間，例如，與血管手術(shù)有關(guān)者如冠狀動脈繞道移植或心瓣膜重建)如體外循環(huán)后-透析癥候群，或與接觸其它人工器皿或容器表面(例如，心室輔助器、人工心臟機(jī)器、輸血管、血液儲存袋、血漿分離器、血小板分離器等)有關(guān)者。
心血管及腦血管失調(diào)-例如，心肌梗塞、冠狀動脈栓塞、血管阻塞、術(shù)后血管再阻塞、動脈硬化、創(chuàng)傷性中樞神被為統(tǒng)傷害、以及缺血性心臟病。例如，為了降低心肌梗塞或栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，對具有心肌梗塞或栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者(亦即，具有一個(gè)或多個(gè)被認(rèn)可的關(guān)在心肌梗塞或栓塞方面的風(fēng)險(xiǎn)因子(例如，但非限在，肥胖、抽煙、高血壓、高膽固醇血癥、具有心肌梗塞或栓塞的先前或遺傳病史)的患者)給予治療有效量的本文所提供的化合物。
眼睛失調(diào)-例如，血管性視網(wǎng)膜病變、眼睛發(fā)炎、年齡有關(guān)的黃斑點(diǎn)退化、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、貝西氏病(Behcet’s disease)、春季型角結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜微血管梗塞、視網(wǎng)膜出血、防止IFN-a治療時(shí)的眼睛并發(fā)癥、以及葡萄膜炎。
血管炎-例如，免疫性血管炎、顯微鏡下多血管炎、邱-施二氏癥候群(Churg-Strauss syndrome)、川崎癥候群(Kawasaki syndrome)、偉格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)及蕁麻疹性血管炎。
HIV感染及AIDS-本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)物可用在抑制HIV感染，延遲AIDS發(fā)展或降低HIV感染及AIDS的癥狀的嚴(yán)重性。
另一觀點(diǎn)中，在器官移植至接受者患者前，C5a受體調(diào)節(jié)物可用在傾注一捐贈的器官。此傾注較佳為利用溶液(例如，藥物組合物)進(jìn)行，所述的溶液中含有足以在體外及/或活體內(nèi)抑制C5a受體調(diào)控的作用的濃度的調(diào)節(jié)物。此傾注較佳為可降低器官移植后的一或多種發(fā)炎后遺癥的嚴(yán)重性及頻率，相較在對照(包含，無限制、病史對照)的移植接收者(其接受未被此種傾注的捐贈器官的移植物)中所發(fā)生者。
另一觀點(diǎn)中，本文所提供的C5a拮抗劑可用在治療阿滋海默癥、多發(fā)性硬化、及與心肺繞道手術(shù)及相關(guān)手術(shù)有關(guān)的認(rèn)知功能減退。此方法包括對患有一或多種上述病癥的患者，或被認(rèn)為具有發(fā)展出一或多種此等病癥的風(fēng)險(xiǎn)者給予治療有效量的本文所提供的C5a拮抗劑。
另一觀點(diǎn)中，本發(fā)明的C5a受體調(diào)節(jié)物可用在治療與懷孕(包含抗磷脂癥)有關(guān)的失調(diào)。
適合的患者包含患有或可能患有本文中所指明的失調(diào)或疾病者。如本文所述可治療的典型的患者包含哺乳動物，特別為靈長類，尤其為人類。其它適合的患者包含被豢養(yǎng)的陪伴動物例如狗、貓、馬等，或家畜動物例如牛、豬、羊等。
一般，本文所提供的治療方法包括對患者給予治療有效量的一或多種本文提供的化合物。治療方案為依據(jù)所使用的化合物及欲治療的特定病癥而異；在治療大部分的失調(diào)方面，投藥頻率較佳為每日四次或以下。通常，劑量方案以每日2次較佳，每日1次更佳。然而，應(yīng)了解，任何特定患者的特定劑量濃度及治療方案為依據(jù)各種因素包含所采用的特定化合物的活性、年齡、體重、健康情形、患者的性別及飲食、投藥次數(shù)及途徑、排泄率、任何共同-給予的藥物及特定疾病的嚴(yán)重程度，以及開立藥方的醫(yī)生的判斷。通常，較佳為采用足以提供有效治療的最低劑量。一般為使用適合欲治療或預(yù)防的病癥的醫(yī)療或獸醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)以監(jiān)測患者的治療功效。
本文提供的某些治療方法進(jìn)一步包括對患者給予治療有效量的一或多種本文提供的化合物或其類型并與至少一種抗-發(fā)炎或免疫調(diào)節(jié)藥劑組合。
如上述，本文提供的某些化合物及組成物為作為C5a受體-介導(dǎo)的趨化性的抑制劑(例如，其可在此等趨化性的試驗(yàn)中作為標(biāo)準(zhǔn)物)。因此，本文提供抑制C5a受體-介導(dǎo)的細(xì)胞趨化性，特別為白血球(例如，嗜中性球)趨化性，的方法。此方法包括將白血球細(xì)胞(特別為靈長類白血球細(xì)胞，尤其為人類白血球細(xì)胞)與一或多種本文提供的化合物接觸。較佳地所述的濃度足以在體外趨化性試驗(yàn)中抑制白血球細(xì)胞的趨化性，因此在對照試驗(yàn)中所觀察到的趨化性程度顯著高在，如上述，在已添加本文所述的化合物的試驗(yàn)中所觀察到的程度。
依照囑方的自約每日每公斤體重0.1mg至140mg的劑量程度為用在治療或預(yù)防涉及致病的C5a活性的病癥(約每日每人0.5mg至7g)?？膳c載劑物質(zhì)組合而產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量為根據(jù)欲治療的宿主及特定投藥模式而異。劑量單位型式通常包含自約1mg至約500mg間的活性成分。至在以被口、穿皮、靜脈內(nèi)、或皮下方式給予的化合物，較佳為給予足量的化合物以達(dá)到5ng(納克)/mL-10μg(微克)/mL血清的血清濃度，更佳為應(yīng)給予足夠的C5a受體調(diào)節(jié)物以達(dá)到20ng-1μg/mL血清的血清濃度，最佳為應(yīng)給予足夠的C5a受體調(diào)節(jié)物以達(dá)到50ng-200ng/mL血清的血清濃度。至在直接注射至滑膜(用在治療關(guān)節(jié)炎)，應(yīng)給予足夠的C5a受體調(diào)節(jié)物以達(dá)到約1微摩爾的局部濃度。
在獨(dú)立的觀點(diǎn)中，本發(fā)明提供本文所提供的化合物在體外及活體內(nèi)的各種非-醫(yī)藥用途。例如，此等化合物可被標(biāo)記而作為用以檢測及定位C5a受體(存在在例如細(xì)胞制備物或組織切片、其制備物或分液的樣本中)的探針?；衔镆嗫稍贑5a受體活性試驗(yàn)中作為陽性對照物，在測定候選藥劑與C5a受體結(jié)合的能力中作為標(biāo)準(zhǔn)物，或在正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(positron emission tomography，PET)成像或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(single photon emission computerized tomography，SPECT)中作為放射性顯跡物。此等方法可用在特征化活對象體內(nèi)的C5a受體。例如，利用各利已知的技術(shù)(例如，如上述，以諸如氚的放射性核利予以放射性標(biāo)記)將C5a受體調(diào)節(jié)物予以標(biāo)記，然后與樣本培養(yǎng)一段適合的培養(yǎng)時(shí)間(例如，由第一次試驗(yàn)的結(jié)合時(shí)間決定)。培養(yǎng)后，移除未結(jié)合的化合物(例如，藉由洗滌)，以及利用適合所采用的標(biāo)記的任何方法來檢測所述的被結(jié)合的化合物(例如，以自動放射顯影術(shù)或閃爍計(jì)數(shù)檢測放射線標(biāo)記的化合物；分光法可用在檢測冷光基團(tuán)及螢光基團(tuán))。至在對照組，含有被標(biāo)記的化合物及較多量(例如10-倍以上)未被標(biāo)記的化合物的相符合的樣本可以相同方式處理。當(dāng)測試樣本中存在的可檢測標(biāo)記量大在對照組時(shí)表示所述的樣本中存有C5a受體。檢測試驗(yàn)，包含在被培養(yǎng)的細(xì)胞或組織樣本中C5a受體的受體自動放射顯影術(shù)(受體定位)，可如Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley&Sons，New York中第8.1.1至8.1.9節(jié)所述般進(jìn)行。
本文提供的調(diào)節(jié)物亦可用在各種已知的細(xì)胞分離方法。例如，將調(diào)節(jié)物連接至組織培養(yǎng)盤的內(nèi)部表面或其它支持物上，以作為親和性配位體俾固定且因而可在試管中單離出C5a受體(例如，單離受體-表現(xiàn)細(xì)胞)。在一較佳具體實(shí)施例中，連接至螢光標(biāo)識(例如螢光素)的調(diào)節(jié)物為與細(xì)胞接觸，然后藉由螢光活化細(xì)胞分類(Fluorescence activatedcell sorting，F(xiàn)ACS)進(jìn)行分析(或單離)。
化合物的制備制備1-芳基-4-取代的異喹啉的代表方法為顯示在反應(yīng)

圖1-5。熟在此技藝者應(yīng)了解可輕易地修飾下列反應(yīng)圖中的試劑及合成性轉(zhuǎn)化作用以產(chǎn)生式I及式II的其它化合物。當(dāng)需要保護(hù)基時(shí)，可采用視需要的去保護(hù)步驟。適合的保護(hù)基及保護(hù)及去保護(hù)的方法例如詳述在T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis者為已知?？奢p易地明白需要保護(hù)/去保護(hù)的化合物及中間物。
下列反應(yīng)圖及實(shí)施例中所使用的縮寫如下Ac2O乙酸酐
BOP 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸鹽n-BuLi正-丁基鋰CDCl3氘化氯仿DCE 1，2-二氯乙烷DCM 二氯甲烷DEAD 迭氮羧酸二乙酯DIBAL-H 氫化二異丁基鋁DIEA 二異丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙酰胺DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DPPF 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵EtOAc 乙酸乙酯h 小時(shí)HOAc 乙酸HPLC 高壓液相層析1H NMR質(zhì)子核磁共振Hz赫茲LAH 氫化鋰鋁LDA 二異丙基氨基鋰LC/MS 液相層析/質(zhì)譜術(shù)MEK 甲基乙基酮(2-丁酮)MHz 兆赫min 分鐘MS質(zhì)譜術(shù)(M+1) 質(zhì)量+1NMP N-甲基-2-吡咯烷酮NBS N-溴琥珀酰亞胺δ化學(xué)偏移Pd(PPh3)4肆(三苯基膦)鈀(O)POCl3氧氯化磷PrMgCl氯化正-丙基鎂PTLC 制備性薄層層析THF 四氫呋喃TMSCN 三甲基硅烷基氰化物
18-C-618-冠-6醚反應(yīng)圖1.制備式I的化合物其中R2為NR4R5 a.)1.ClC02Et，2. ArMgBr b.)HN03，HOAc c.)HBr，HOAc d.)H2，Pd(C)，conc.HCl，MeOH e.)R’CO2H，NaBH4 f.)R5Br，t-BuOK/DMSO反應(yīng)圖1說明制備式I的化合物此處R2為NR4R5的方法。此方法的說明性實(shí)施例為由WO98/277066的實(shí)施例1提供其為以參考資料合并在本文。
反應(yīng)圖2.制備式I的化合物其中R2為NR4R5 a.)HNO3，HOAc b.)POCl3c.)SnCl2，Hcl d.)R’CHO，NaB(OAc)3H e.)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4反應(yīng)圖2說明制備式I的化合物此處R2為NR4R5以及Ar為在最后步驟引入的方法。步驟l中，經(jīng)由乙酸中硝酸的作用，將8轉(zhuǎn)變?yōu)橄趸苌?。在步驟2中以氧氯化磷處理9而產(chǎn)生氯化合物10。在步驟3中以氯化錫(II)及鹽酸處理而完成10中硝基的還原作用。步驟4藉由還原性胺化作用引入烷基取代作用而形成12。步驟5中藉由鈀偶合反應(yīng)將氯衍生物12轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬?yīng)的芳基異喹啉13。氯衍生物12為作為易變的中間物以利用各種標(biāo)準(zhǔn)偶合策略(例如以芳基硼酸類或芳基錫反應(yīng)物進(jìn)行鈀催化的偶合反應(yīng))引入各種芳基。
反應(yīng)圖3.制備式I的化合物其中R2為-(CRARB)OR4，-CRARBNR4R5 a.)MeOH，HCl b.)NH4OH c.)POCl3d.)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4e.)LAH f.)SOCl2g.)R4R5NH，鹼反應(yīng)圖3顯示制備式I的化合物其中R2為-(CRARB)OR4，或-CRARBNR4R5的方法。步驟1中，在甲醇中的酸性條件下，將14轉(zhuǎn)變?yōu)轷パ苌?5。在步驟2中以氫氧化銨處理15而產(chǎn)生胺化合物16。在步驟3中以氧氯化磷處理16而產(chǎn)生氯化合物17。步驟4中藉由鈀偶合反應(yīng)將氯衍生物17轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬?yīng)的芳基異喹啉18。以氫化鋰鋁將酯基團(tuán)還原而得化合物19，接著在步驟6中以亞硫酰氯處理，而得氯化合物20。20成為21的轉(zhuǎn)變?yōu)樵趬A存在下以相對應(yīng)的胺完成。
反應(yīng)圖4.制備式I的化合物其中R2為-(CRARB)OR4，-CRARBNR4R5
a.)(COCl)2，DMSO，Et3N b.)R8MgBr c.)NaH，R4Br d.)SOCl2e.)R4R5NH反應(yīng)圖4說明制備式I的化合物其中R2為-(CRARB)OR4，或-CRARBNR4R5的方法。步驟1中，在史旺(Swern)條件下，將19氧化為醛22。在步驟2中加入格里納(Grignard)試劑而得化合物24。步驟3’中藉由亞硫酰氯的初始處理，將衍生物23轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬?yīng)的胺，而提供一氯化合物其在胺存在下轉(zhuǎn)變?yōu)?5。
反應(yīng)圖5.制備式I的化合物其中R2為-(CRARB)OR4 a.)n-BuLi，THF，b.)DMF，c.)LAH，d.)SOCl2，e.)ROH，鹼，f.)Ar-B(OH)2，Pd(PPh3)4，鹼反應(yīng)圖5說明制備式I的化合物其中R2為-(CRARB)OR4，或-CRARBNR4R5的方法。步驟1中，26被過鋰鹵素交換，且與二甲基甲酰胺反應(yīng)而產(chǎn)生醛27。步驟2中，以氫化鋰鋁還原接著以亞硫酰氯反應(yīng)，而產(chǎn)生氯化合物28。以氧親核試劑處理28接著在步驟3中藉由鈀與芳基硼形式偶合而產(chǎn)生化合物29。
藉由上述反應(yīng)圖所說明的方法，制備式I及式II(及其它本文所提供的化學(xué)式)化合物的代表性實(shí)施例為提供在下列實(shí)施例中。除非另行說明，否則所有起始物及試劑皆為標(biāo)準(zhǔn)的商用等級，且不需進(jìn)一步純化即可使用，或其可藉由習(xí)知方法由此等物質(zhì)輕易地制備而成。熟在有機(jī)合成的技藝者應(yīng)了解可改變起始物及反應(yīng)條件以得到所欲的終產(chǎn)物。
實(shí)施例實(shí)施例1.制備特定的起始物A.合成2，6-二乙基苯基硼酸 在-75℃下以1小時(shí)的時(shí)間將2，6-二乙基溴苯(38.2 g，180.2mmol)經(jīng)由添加漏斗滴加至n-BuLi(2.0M在環(huán)己烷，99.1mL，198.2mmol)在THF的溶液中。添加后，將所述的反應(yīng)混合物在-75℃攪拌30分鐘；以40分鐘的時(shí)間緩慢地添加硼酸三甲酯(28.1g，270.3mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝匾徽?。緩慢地加?N HCl(250mL)以及將所得的混合物攪拌1h。分離有機(jī)層以及將水層以乙醚(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層以無水Na2SO4脫水及在真空下移除溶劑。在殘質(zhì)中加入己烷(400mL)而形成白色沉淀物。過濾及在真空中干燥而得呈白色固體的2，6-二乙基苯基硼酸。1H NMR(CDCl3)7.22(t，1H)，7.04(s，2H)，4.65(s，2H)，2.64(q，4H)，1.22(t，6H)。
B.合成2，6-二甲基-3-甲氧基苯硼酸 步驟1.制備醛類將2-溴-間-二甲苯(4.2g，23mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液在-78℃下滴加至四氯化鈦(5.0mL，45mmol)與二氯甲基甲基醚(2.3mL，25mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中。滴加完成后，使混合物溫?zé)嶂潦覝匾约霸诘谷氡皵嚢?h。以二氯甲烷萃取所述的反應(yīng)。將有機(jī)分液以水洗滌，脫水(Na2SO4)，及濃縮而得呈淡黃色固體的醛類，其不需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟1H NMR(CDCl3)10.1(s，1H)，7.68(d，1H)，7.22(d，1H)，2.79(s，3H)，2.45(s，3H)。
步驟2.制備甲基醚將間-氯過氧基苯甲酸(68％，8.4g，33mmol)添加至上述醛(4.7g)在二氯甲烷(120mL)的溶液中。將所述的混合物在回流中攪拌一整夜以及在真空下濃縮。將殘質(zhì)溶在乙酸乙酯且依序以飽和的NaHCO3(3次)、飽和的NaHSO3、及水洗滌。將有機(jī)分液脫水(Na2SO4)及濃縮而得粗甲酸類。室溫下將所述的甲酸類在乙醇(80mL)中以碳酸鉀(4g)處理20分鐘，接著過濾及濃縮而得相對應(yīng)的醇類。將粗產(chǎn)物醇類溶在丙酮(160mL)與硫酸二甲酯(2.7mL，29mmol)，以及加入碳酸鉀(8.0g，58mmol)。將所述的混合物在回流中攪拌5h。冷卻至室溫后，予以過濾，濃縮，及快速層析而得呈無色油的所欲的甲基醚。1H NMR(CDCl3)7.02(d，1H)，6.73(d，1H)，3.80(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)。
步驟3.制備2，6-二甲基-3-甲氧基苯硼酸在-78℃下將2，4-二甲基-3-溴苯甲醚(3.3g，15mmol)在THF(15mL)的溶液滴加至正-丁基鋰(11mL的1.6M在己烷，17mmol)在THF(35mL)的溶液中。30分鐘后，加入硼酸三甲酯(2.3mL，20mmol)以及將所述的混合物溫?zé)嶂潦覝匾徽?。將所述的混合物倒入?0％HCl且以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)分液以飽和鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)，及濃縮而得呈棕色油的所欲產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)6.98(d，1H)，6.75(d，1H)，4.64(br s)，3.80(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
F.合成(S)-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺 將氯甲酸乙酯(7.74g，71.3mmol)滴加至(S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基胺(10.0g，67.9mmol)與K2CO3(18.8g，136mmol)在CH3CN(100mL)的混合物中。將所得的混合物在室溫?cái)嚢枰徽?。加入?100mL)且以乙醚(2×100mL)萃取所述的混合物。將合并的萃取物以1N HCl(2×100mL)、水洗滌，脫水(Na2SO4)，及在真空中濃縮而得呈固體的(S)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-氨基甲酸乙酯。
在氮?dú)庀戮徛貙?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-氨基甲酸乙酯(5.0g，22.8mmol)添加至LiAlH4(2.6g，68mmol)在THF(50mL)的懸浮液中。將所得的混合物在75℃加熱2h。冷卻時(shí)，在所述的混合物中加入Na2SO4·10H2O(15.0g)及乙醚(100mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h，經(jīng)由硅藻土過濾，及在真空下濃縮。在殘質(zhì)中加入1N HCl(20mL)及乙醚(20mL)。將有機(jī)層分離且丟棄。以1N NaOH堿化所述的水層且以CH2Cl2(2×25mL)萃取。將合并的萃取物以水(2x)洗滌，脫水(Na2SO4)，及濃縮而得呈油的(S)-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺[α]RT＝-10.6(0.02，EtOH)。1H NMR(CDCl3)7.30(m，1H)，7.06-7.20(m，3H)，3.66(t，1H)，2.78(m，2H)，2.50(s，3H)，1.70-2.00(m，4H)。
在合成下列胺類時(shí)可應(yīng)用類似的程序(R)-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺；(S)-乙基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺；(S)-丙基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺；(S)-氫茚-1-基-甲基-胺(±)-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺；以及(±)-氫茚-1-基-甲基-胺。
G.合成5-甲基吲哚-4-硼酸 緩慢地將發(fā)煙硝酸(＞90％黃色發(fā)煙HNO3)添加至以冰浴(高在冷凍點(diǎn))冷卻的2-溴-間-二甲苯(20g，150mmol)在乙酸(100mL)的溶液中。將所得的混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?h，以及在80℃加熱2h或直到反應(yīng)為藉由GC/MS分析(依照小尺度基準(zhǔn)檢查)而完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且倒入攪拌的冰/水。經(jīng)由抽氣過濾收集所得的黃色沉淀物以及風(fēng)乾而得2，6-二甲基-3-硝基溴苯。
室溫下在2，6-二甲基-3-硝基溴苯(20g，87mmol)在無水DMF(120mL)的溶液中加入布雷德里克(Bredereck’s)試劑(第三-丁氧基雙(二甲氨基)甲烷)(16g，90mmol)。在N2下將反應(yīng)混合物在120-125℃加熱5h或直到大部分的起始物消耗掉(根據(jù)TLC)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(300mL)中，且以二氯甲烷(100mL×3)萃取。將合并的萃取物以無水硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮而得呈深棕色油的烯胺類的混合物。此物質(zhì)不需純化即可用在下一步驟。
將所述的粗混合物溶在乙酸/水(250mL，4∶1)，冷卻至0℃以及以分批緩慢添加的鋅粉(57g，870mmol)處理。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物在110℃加熱4h。經(jīng)由硅藻土襯墊過濾移除鋅以及將濾液以二氯甲烷(100mL×3)萃取。將合并的萃取物以無水硫酸鈉脫水，濃縮，及藉由硅膠快速層析術(shù)(EtOAc/己烷1∶20)純化而得呈淡紫色油的4-溴-5-甲基吲哚。
在0℃及氬氣下將攪拌的4-溴-5-甲基吲哚(800mg，3.8mmol)在無水乙醚(8mL)的溶液添加至氫化鉀(560mg，4.2mmol，30％分散在礦物油)在無水乙醚(8mL)的懸浮液中。將所得的混合物冷卻至-78℃以及緩慢地加入第三-丁基鋰(4.9mL，1.7M在戊烷，8.4mmol)。將所得的奶油色混合物在-78℃攪拌1h。緩慢地加入硼酸三丁酯(3.1mL，11.4mmol)以及在緩慢地溫?zé)嶂潦覝厍霸?78℃攪拌所述的反應(yīng)混合物1h。加入更多無水乙醚以幫助攪拌。攪拌24h后，將所得的黏稠混合物以乙醚稀釋且在攪拌下將部份轉(zhuǎn)移至預(yù)冷的1M磷酸(50mL)溶液。攪拌30分鐘后，將所述的酸性混合物以乙醚(75mL×3)萃取以及將合并的萃取物以1N氫氧化鈉萃取(20mL×4)。將合并的堿性萃取物以冰浴冷卻，以1M磷酸酸化且以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將合并的萃取物以鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮而得米黃色殘質(zhì)。將殘質(zhì)以己烷研制而得所欲的呈米黃色膠的5-甲基吲哚-4-硼酸。
H.合成6-異丙基-2-甲基-3-硝基苯硼酸 在-40℃下，以1h的時(shí)間將6-異丙基-2-甲基苯硼酸(8g)分批加入至90％HNO3(50mL)中，將內(nèi)部溫度維持在-30℃以下。添加后，將混合物在-40至-30℃間攪拌15分鐘，然后倒到冰上，且以水稀釋。經(jīng)由過濾收集固體，以水洗滌且干燥而得呈白色固體的6-異丙基-2-甲基-3-硝基苯硼酸。1H NMR(DMSO-d6)7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，2.85(m，1H)，2.38(s，3H)，1.15(d，6H)。
I.合成5-異丙基-1H-吲唑-4-硼酸
步驟1.制備4-溴-5-異丙基-1H-吲唑緩慢地將硝酸(30mL，發(fā)煙)添加至冰-冷卻的2-異丙基-6-甲基-溴苯(10g，213mmol)在乙酸(60mL)的溶液中將所述的混合物在90℃加熱1h以及冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物倒入至200mL冰-水且以CH2Cl2(3×60mL)萃取。將合并的萃取物以1N NaOH洗滌(3×40mL)然后以水洗滌(40mL)，脫水(Na2SO4)，及濃縮而得粗2-異丙基-6-甲基-5-硝基-溴苯，將其溶在AcOH(75mL)/EtOH(75mL)。在其中加入Fe粉(5.3g，95mmol)以及將所述的混合物回流2h。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以固體Na2CO3中和。將混合物以EtOAc萃取，脫水(Na2SO4)，及在真空下濃縮。將殘質(zhì)藉由快速層析術(shù)(以Hex/EtOAc 4∶1洗提)純化而得3-溴-4-異丙基-2-甲基-苯胺。在0℃下，將NaNO2(798mg，12mmol)在H2O(10mL)的溶液滴加至3-溴4-異丙基-2-甲基-苯胺(2.4g，11mmol)在HBF4(15mL)-H2O(15mL)的漿液中，以及將所述的混合物在0℃攪拌1h。過濾所得的固體，以冷水然后以Et2O洗滌，在減壓下脫水而得呈米黃色固體的重氮鹽。室溫下將一部分的重氮鹽添加至KOAc(1.5g，15mmol)與18-C-6(98mg，0.37mmol)在不含乙醇的CHCl3(70mL)的混合物中。攪拌所述的混合物1h以及藉由過濾移除所得的固體。將濾液以水洗滌，脫水(Na2SO4)，及在真空下濃縮。將殘質(zhì)藉由快速層析術(shù)(以Hex/EtOAc 4∶1洗提)純化而得4-溴-5-異丙基-1H-吲唑。1H NMR(CDCl3)8.03(br s，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，3.55(m，1H)，1.24(d，6H)。
步驟2.制備5-異丙基-1H-吲唑-4-硼酸在0℃下緩慢地將4-溴-5-異丙基-1H-吲唑(1.6g，6.9mmol)在Et2O(4mL)的溶液添加至KH(1.0g，30％分散在礦物油中，7.7mmol)在Et2O(20mL)的懸浮液中且攪拌所述的混合物20分鐘。冷卻至-78℃后，加入t-BuLi (8.9mL，1.7M在Hex，15mmol)以及將所得的混合物在-78℃攪拌40分鐘。在其中加入B(On-Bu)3(5.6mL，21mmol)以及在室溫?cái)嚢杷龅幕旌衔?4h。將反應(yīng)混合物以1N H3PO4淬熄且以Et2O萃取。將合并的Et2O層以1N NaOH反萃取(3×10mL)。將合并的NaOH萃取物以1N H3PO4酸化且以EtOAc萃取。將EtOAc萃取物以飽和鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)，及濃縮而得5-異丙基-1H-吲唑-4-硼酸。1H NMR(CDCl3)7.85(s，1H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，3.6(br s，2H)，2.88(m，1H)，1.32(d，6H)。
J.合成3-異丙基-1H-吲唑-4-硼酸 步驟1.制備1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮-78℃下在n-BuLi(25mL，1.6M溶液在Hex，40mmol)在THF(100mL)的溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶(6.8mL，40mmol)且攪拌所述的混合物20分鐘。在其中加入3-溴氟苯(7.0g，40mmol)。在-78℃攪拌3h后，加入DMF(15mL，200mmol)以及將所述的混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?h。將混合物以1N HCl淬熄且以EtOAc萃取。將合并的萃取物脫水(Na2SO4)，及在真空下濃縮。將殘質(zhì)以快速層析術(shù)(以Hex/EtOAc10∶1洗提)純化而得2-溴-6-氟-苯甲醛。1H NMR(CDCl3)10.4 (s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)。
-78℃下將氯化異丙基鎂(18mL，2M在Et2O，35 mmol)添加至2-溴-6-氟-苯甲醛(6.0g，30mmol)在THF(40mL)的溶液中以及在0℃攪拌所述的混合物1h。將所述的混合物倒至飽和的NH4Cl中且以EtOAc萃取。將所得的粗產(chǎn)物醇直接藉由史旺氧化作用(Swern oxidation)氧化而得1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。1H NMR(CDCl3)7.38(d，1H)，7.22(m，1H)，7.03(t，1H)，3.10(m，1H)，1.11(d，6H)。
步驟2.制備3-異丙基-1H-吲唑-4-硼酸將1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.1g，4.5mmol)及無水井(0.17mL，5.4mmol)在乙二醇(10mL)的混合物在160℃加熱16h。加入水且以CH2Cl2萃取所述的混合物。將合并的萃取物脫水(MgSO4)及在真空下濃縮。經(jīng)由快速層析將殘質(zhì)純化而得4-溴-3-異丙基-1H-吲唑。1HNMR(CDCl3)10.1(br s，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.17(t，1H)，3.99(m，1H)，1.43(d，6H)。
根據(jù)類似在前述實(shí)施例所提供的方法將4-溴-3-異丙基-1H-吲唑轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬?yīng)的硼酸。1H NMR(CDCl3)7.44(d，1H)，7.32(t，1H)，7.05(d，1H)，3.56(m，1H)，1.38(d，6H)。LCMS(m/z)205.45(NM)+。
實(shí)施例2.合成1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-(5-異丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-異喹啉 步驟1.制備1-氯-3-甲基-異喹啉-4-甲醛-78℃下將n-BuLi(12.3mL，1.6M在己烷，20mmol)滴加至4-溴-1-氯-3-甲基-異喹啉(4.6 g，18mmol)在THF(80ml)的溶液中且攪拌所述的混合物40分鐘。然后緩慢地加入DMF(4.2ml，54mmol)。移除冰浴，以及持續(xù)攪拌15分鐘。以1N-HCl將所述的混合物酸化至pH 2且以乙醚萃取。將合并的萃取物以Na2SO4脫水及在真空下濃縮。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析而得1-氯-3-甲基-異喹啉-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)10.9(s，1H)，9.06(d，1H)，8.40(d，1H)，7.88(t，1H)，7.70(t，1H)，2.99(s，3H)。
步驟2.制備1-氯-4-氯甲基-3-甲基-異喹啉0℃下將LAH(3.6ml，1M在THF，3.62mmol)添加至1-氯-3-甲基-異喹啉-4-甲醛(744mg，3.62mmol)在THF(10ml)的溶液中。在周圍溫度攪拌30分鐘后，將所述的混合物以少量的飽和的硫酸鈉淬熄且經(jīng)由硅藻土襯墊過濾。將濾液在真空下濃縮而得粗產(chǎn)物醇。在粗產(chǎn)物醇在DCM(5ml)的溶液中加入SOCl2(13ml，2M在DCM，25mmol)。在室溫?cái)嚢?h后，在真空下濃縮所述的混合物以及將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析而得1-氯-4-氯甲基-3-甲基-異喹啉。1H NMR(CDCl3)8.44(d，1H)，8.18(d，1H)，8.02(t，1H)，7.82(t，1H)，5.03(s，2H)，3.00(s，3H)。
步驟3.制備1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-(5-異丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-異喹啉將1-氯-4-氯甲基-3-甲基-異喹啉(150mg，0.66mmol)的溶液添加至香旱芹酚(199mg，1.33mmol)與CsCO3(645mg，1.98mmol)在DMF(8ml)的混合物中。在室溫?cái)嚢枰徽购?，加入水且以乙醚萃取所述的混合物。將合并的萃取物以飽和鹽水洗滌，以Na2SO4脫水，及在真空下濃縮。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析而得1-氯-4-(5-異丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-異喹啉。將1-氯-4-(5-異丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-異喹啉(220mg，0.65mmol)、5-異丙基吲唑-4-硼酸(173mg，0.85mmol)、Pd(PPh3)4(38mg，0.033mmol)、及Na2CO3(1.3ml，2M在H2O)在二惡烷(8ml)的混合物在100℃加熱18h。冷卻至室溫后，加入水以及將所得的混合物以EtOAc萃取。將合并的萃取物以Na2SO4脫水及在真空下濃縮。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析而得1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-(5-異丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-異喹啉。
1H NMR(CDCl3)10.6(br s，1H)，8.18(d，1H)，7.68(t，1H)，7.54(d，1H)，7.53(s，2H)，7.42(s，1H)，7.36(t，1H)，7.14(d，1H)，7.06(s，1H)，6.86(d，1H)，5.59(s，2H)，3.01-2.94(m，1H)，2.91(s，3H)，2.78-2.71(m，1H)，2.20(s，3H)，1.32(d，6H)，1.22(d，3H)，1.13(d，3H)。
LCMS(m/z)464.3(MH)+實(shí)施例3.合成S-1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-異喹啉-4-基甲基]-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺 將4-氯甲基-1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-異喹啉(69mg，0.2mmol)、S-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺(97mg，0.6mmol)、及K2CO3(138mg，1mmol)在MeCN(5ml)的混合物在80℃加熱16h。冷卻后，加入水以及將所得的混合物以EtOAc萃取。將合并的萃取物以NaSO4脫水及蒸發(fā)。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析以EtOAc/己烷(1∶1)洗提而得[1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-異喹啉-4-基甲基]-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-胺。
1H NMR(CDCl3)8.41(d，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.53-7.47(m，3H)，7.38-7.31(m，2H)，7.13-7.07(m，3H)，4.30(AB q，2H)，4.18-4.13(m，1H)，2.94-2.68(m，3H)，2.91(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16-1.84(m，3H)，1.20(d，3H)，1.11(d，3H)。
LCMS(m/z)475.4(MH)+實(shí)施例4.合成4-(2，2-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-異喹啉-6-醇 步驟1.制備6-甲氧基-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮-78℃下將4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(10g，60mmol)與碳酸二甲酯(10ml，120mmol)在THF(80ml)的混合物滴加至LDA(120ml，2M在庚烷/THF/乙基苯)。移除冰浴，以及4小時(shí)后，加入水(100ml)，且將所得的混合物攪拌一整夜。移除有機(jī)溶劑后，以c-HCl將殘質(zhì)酸化至pH2。過濾出所得的固體，溶在1N-NaOH(80ml)，然后以乙醚洗滌(2×30ml)。將水層以c-HCl酸化以及將所得的白色固體過濾而得2-羧甲基-4-甲氧基-苯甲酸。1H NMR(DMSO)12.3(br s，1H)，7.88(d，1H)，6.91(d，1H)，6.88(s，1H)，3.90(s，2H)，3.79(s，3H)。
0℃下緩慢地將吡啶(5.0ml，62mmol)添加至2-羧甲基-4-甲氧基-苯甲酸(10g，48mmol)在乙酸酐(80ml)的懸浮液中。攪拌16h后，加入乙醚(100ml)。收集所得的固體以及干燥而得4-乙?；?6-甲氧基-異 -1，3-二酮。
將4-乙酰基-6-甲氧基-異 -1，3-二酮(10g，43mol)在NH4OH(60ml)的懸浮液在壓力容器中以100℃加熱2h。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中。過濾出白色固體，以水洗滌，及干燥而得6-甲氧基-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮。1H NMR(CDCl3)11.0(br s，1H)，8.28(d，1H)，6.98(d，1H)，6.81(s，1H)，6.23(s，1H)，3.89(s，3H)，2.37(s，3H)。
步驟2.制備1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基-3-甲基-異喹啉-4-甲醛將一份的NBS(6.9g，40mmol)添加至冰-冷卻的6-甲氧基-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮(6.7g，35mmol)在AcOH(100ml)的懸浮液中。移除冰浴，1h后，將所述的混合物在真空下濃縮。將殘質(zhì)以水(40ml)稀釋且以10N-NaOH堿化至pH12。過濾出所得的固體以及干燥而得4-溴-6-甲氧基-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮。1H NMR(CDCl3)8.10(d，1H)，7.14(s，1H)，7.08(d，1H)，3.89(s，3H)，2.37(s，3H)。
將4-溴-6-甲氧基-3-甲基-2H-異喹啉-1-酮(9.3g，35mmol)在POCl3(50ml)的懸浮液回流1h。冷卻至室溫后，移除POCl3。將殘質(zhì)以水(50ml)稀釋且以飽和的NaHCO3中和。過濾出所得的固體以及干燥而得4-溴-1-氯-6-甲氧基-3-甲基-異喹啉。1H NMR(CDCl3)8.17(d，1H)，7.43(s，1H)，7.25(d，1H)，4.01(s，3H)，2.80(s，3H)。
-78℃下將n-BuLi(12mL，1.6M在己烷)滴加至4-溴-1-氯-6-甲氧基-3-甲基-異喹啉(4.8g，17mmol)在THF(60ml)的溶液中。攪拌40分鐘后。然后緩慢地加入DMF(4ml，51mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂?℃以及持續(xù)攪拌1h。然后以1N-HCl(30ml)淬熄所述的混合物且以EtOAc萃取。將合并的萃取物以Na2SO4脫水及蒸發(fā)。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析以EtOAc/己烷(1∶4)洗提而得1-氯-6-甲氧基-3-甲基-異喹啉-4-甲醛。1HNMR(CDCl3)10.8(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24(d，1H)，7.29(d，1H)，4.01(s，3H)，2.99(s，3H)。
將1-氯-6-甲氧基-3-甲基-異喹啉-4-甲醛(670mg，2.84mmol)、5-異丙基吲唑-4-硼酸(580mg，2.84mmol)、Pd(PPh3)4(164mg，0.14mmol)、及Na2CO3(4.3ml，2M在H2O)在二惡烷(15ml)的混合物在100℃加熱18h。一般操作后接著在硅膠上進(jìn)行快速層析而得342mg的1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基-3-甲基-異喹啉-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)10.9(s，1H)，8.68(d，1H)，7.65-7.37(m，3H)，7.42(d，1H)，7.01(d，1H)，4.01(s，3H)，3.15(s，3H)，2.71-2.63(m，1H)，1.22(d，3H)，1.10(d，3H)。
步驟3.制備4-(2，2-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-異喹啉-6-醇-78℃下緩慢地將BBr3(8.8g，35mmol)添加至1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基-3-甲基-異喹啉-4-甲醛(842mg，2.3mmol)在DCM(15ml)的溶液中。移除冷浴且將所述的混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤贁嚢?h。將反應(yīng)混合物倒入冰-水混合物中且以NH4OH(6ml)處理。分離各層且以DCM萃取水層。將合并的有機(jī)層脫水(Na2SO4)及蒸發(fā)。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析以EtOAc/MeOH(20∶1)洗提而得起始物及276mg的6-羥基-1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-異喹啉-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)10.9(s，1H)，8.87(s，1H)，7.62-7.42(m，4H)，6.99(d，1H)，3.09(s，3H)，2.73-2.67(m，1H)，1.23(d，3H)，1.22(d，3H)。
將6-羥基-1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-異喹啉-4-甲醛(246mg，0.71mmol)、2，2-二甲基-嗎啉鹽酸鹽(216mg，1.4mmol)、NaB(OAc)3H(451mg，2.1mmol)、及AcOH(30μL)在DCM(10ml)的混合物在室溫下攪拌6h。加入1N-NaOH(5ml)且以DCM萃取所述的混合物。將合并的萃取物以Na2SO4脫水及在真空下濃縮。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析以DCM/MeOH(10∶1)洗提而得4-(2，2-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-異喹啉-6-醇。
1H NMR(CDCl3)7.69-7.56(m，3H)，7.28-7.28(m，2H)，6.93(d，1H)，3.89(s，2H)，3.72(t，2H)，2.72(s，3H)，2.63-2.43(m，5H)，1.23(s，6H)，1.18(d，3H)，1.10(d，3H)。LCMS(m/z)445.5(MH)+實(shí)施例5.合成3-[4-[1-(苯甲基-乙基-氨基)-丁基]-異喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚 步驟1.制備1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-甲醛在0℃下將氯甲酸烯丙酯(2.7ml，25mmol)滴加至被冷卻的異喹啉(2.9g，23mmol)與溴化2，6-二甲基-3-甲氧基苯基鎂(由7.3g的2，6-二甲基-3-甲氧基苯基溴與2.8g的鎂塊所制備)在THF(30ml)的混合物中。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物以飽和的NH4Cl淬熄且以Et2O萃取。將合并的萃取物以飽和鹽水洗滌，以Na2SO4脫水及濃縮而得1-(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-1H-異喹啉-2-羧酸烯丙酯。
在0℃下緩慢地將POCl3(9.4ml，100mmol)添加至溶在DCM(20ml)的DMF(15ml，200mmol)中以及攪拌所述的混合物20分鐘。0℃下在其中加入上述制備的化合物(6.9g，20mmol)在DCM(10ml)的溶液。在室溫?cái)嚢枰徽购螅瑢⑺玫幕旌衔镆燥柡偷腘H4Cl淬熄且以DCM萃取。將合并的萃取物以飽和鹽水洗滌，以Na2SO4脫水及濃縮而得4-甲酰基-1-(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-1H-異喹啉-2-羧酸烯丙酯其為溶在DCM(50ml)中。在其中加入Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)及嗎啉(2ml，23mmol)。在室溫?cái)嚢?h后，將所述的混合物以DCM(50ml)稀釋且冷卻至0℃。分批加入DDQ(4.9g，22mmol)以及在0℃攪拌所述的混合物30分鐘。緩慢地將反應(yīng)混合物倒入至飽和的NaHCO3的溶液中且以DCM萃取。將合并的萃取物以飽和鹽水洗滌及以Na2SO4脫水。將有機(jī)物濃縮，以及將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析而得1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-甲醛。
1H NMR(CDCl3)10.4(s，1H)，9.30(d，1H)，9.05(s，1H)，7.89(t，1H)，7.67(d，1H)，7.58(t，1H)，7.15(d，1H)，6.92(d，1H)，3.88(s，3H)，1.82(s，3H)，1.76(s，3H)。
步驟2.制備苯甲基-乙基-{1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-基]-丁基}-胺將得自步驟1的醛類(115mg，0.39mmol)、苯并三唑(50mg，0.41mmol)、及EtOH(0.5ml)在甲苯(8ml)的混合物在丁史塔克(Dean Stark)聚水器中回流加熱2h。利用IR-Dancer完全移除溶劑以及將殘質(zhì)溶在THF(6ml)。冷卻至0℃后，緩慢地加入n-PrMgCl(0.3ml，2M溶液在Et2O，0.59mmol)以及在周圍溫度下攪拌所述的混合物15分鐘。加入水以及以EtOAc萃取所述的混合物。將合并的萃取物以Na2SO4脫水及濃縮。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析而得呈無色油的苯甲基-乙基-{1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-基]-丁基}-胺。
1H NMR(CDCl3)位阻異構(gòu)體的1∶1混合物8.63(s，1H)，8.43(d，1H)，7.64(t，1H)，7.52(d，1H)，7.42(t，1H)，7.26-7.19(m，5H)，7.10(d，1H)，6.88(d，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.80(2s，3H)，1.74(2s，3H)，1.28-1.19(m，2H)，1.02(t，3H)，0.92(t，3H)。
步驟3.制備3-{4-[1-苯甲基-乙基-氨基)-丁基]-異喹啉-1-基}-2，4-二甲基-酚-78℃下將BBr3(2ml，1M溶液在DCM，2.0mmol)添加至苯甲基-乙基-{1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-基]-丁基}-胺(95mg，0.21mmol)在DCM(8ml)的溶液中。緩慢地將所述的混合物溫?zé)嶂潦覝?，以?h小時(shí)后，將所述的混合物冷卻至0℃。小心地加入MeOH(1ml)及1N-HCl(20μL)。在80℃加熱10分鐘后，使所述的混合物冷卻然后以1N-NaOH堿化至pH10。將所得的混合物以DCM萃取，且將合并的萃取物以飽和鹽水洗滌。以Na2SO4脫水及在真空下移除溶劑而得黃色殘質(zhì)，將其以PTLC純化而得19mg的呈白色固體的3-{4-[1-苯甲基-乙基-氨基)-丁基]-異喹啉-1-基}-2，4-二甲基-酚。
1H NMR(CDCl3)位阻異構(gòu)體的1∶1混合物8.65(d，1H)，8.42(brs，1H)，7.66(t，1H)，7.56(d，1H)，7.44(t，1H)，7.27-2.18(m，6H)，6.89-6.86(m，1H)，6.71(d，1H)，4.48-4.43(m，1H)，3.68(s，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.17-2.06(m，2H)，1.75(2s，3H)，1.63(2s，3H)，1.30-1.21(m，2H)，1.06-1.00(m，3H)，0.93(t，3H)。
LCMS(m/z)439.3(MH)+實(shí)施例6.合成3-[4-(1-乙氧基-丁基)-異喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚 步驟1.制備1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-基]-丁-1-醇-78℃下將n-PrMgCl(4.7ml，2M溶液在THF，9.36mmol)滴加至1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-甲醛(2.48g，8.51mmol)的溶液中以及將所述的混合物溫?zé)嶂潦覝?。以飽和的NH4Cl淬熄后，將所述的混合物以EtOAc萃取。將合并的萃取物以飽和鹽水洗滌，以Na2SO4脫水，及濃縮。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析而得呈白色泡沫的1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-基]-丁-1-醇。
1H NMR(CDCl3)位阻異構(gòu)體的1∶1混合物8.71(s，1H)，8.26(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.57(d，1H)，7.46(t，1H)，7.11(d，1H)，6.89(d，1H)，5.43-5.39(m，1H)，3.87(s，1H)，2.21(br s，1H)，2.09-2.01(m，2H)，1.80(2s，3H)，1.74(2s，3H)，1.70-1.46(m，2H)，1.01(t，3H)。
步驟2.制備3-[4-(1-溴-丁基)-異喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚0℃下將1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-異喹啉-4-基]-丁-1-醇(117mg，0.33mmol)在DMF(2ml)的溶液添加至NaH(67mg，60％分散在礦物油，1.7mmol)在DMF(4ml)的懸浮液中。攪拌45分鐘后，緩慢地加入EtI(0.26ml，3.3mmol)。在0℃攪拌10分鐘后，使所述的混合物溫?zé)嶂潦覝匾约袄^續(xù)攪拌1h。加入水且以Et2O萃取所述的混合物。將合并的萃取物以飽和鹽水洗滌，以Na2SO4脫水，及濃縮而得所欲的醚類，其為溶在DCM(12ml)。冷卻至-78℃后，滴加BBr3(3.2ml，1M溶液在DCM，3.2mmol)以及使所述的混合物溫?zé)嶂潦覝亍嚢?h后，小心地加入MeOH(3ml)及1N-HCl(50μL)。在80℃加熱10分鐘后，冷卻所述的混合物然后以1N-NaOH堿化至pH10。將所得的混合物以DCM萃取以及將合并的萃取物以飽和鹽水洗滌。以Na2SO4脫水及濃縮，接著進(jìn)行快速層析而得呈黃色泡沫的3-[4-(1-溴-丁基)-異喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚。
1H NMR(CDCl3)位阻異構(gòu)體的1∶1混合物8.81(s，1H)，8.31(d，1H)，7.82(t，1H)，7.64((d，1H)，7.52(t，1H)，7.20(br s，1H)，6.90(d，1H)，6.73(d，1H)，5.71-5.66(m，1H)，2.71-2.58(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，1.79(2s，3H)，1.68(2s，3H)，1.61-1.52(m，2H)，1.06(t，3H)。
步驟3.制備3-[4-(1-乙氧基-丁基)-異喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚將3-[4-(1-溴-丁基)-異喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚(110mg，0.29mmol)與c-HCl(30μL)在EtOH(12ml)的混合物回流加熱18h。。移除溶劑后，將殘質(zhì)以DCM稀釋且以1N-NaOH中和。分離各層以及以DCM萃取水層。將合并的有機(jī)層以Na2SO4脫水及濃縮。將殘質(zhì)在硅膠上進(jìn)行層析而得伴隨未反應(yīng)的起始物的3-[4-(1-乙氧基-丁基)-異喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚。
1H NMR(CDCl3)8.62(s，1H)，8.39(d，1H)，7.71(t，1H)，7.62(d，1H)，7.47(t，1H)，6.85(d，1H)，6.68(d，1H)，4.89(t，1H)，3.53-3.44(m，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)，1.78(s，3H)，1.65(s，3H)，1.61-1.35(m，2H)，1.25(t，3H)，0.97(t，3H)。
LCMS(m/z)350.2(MH)+實(shí)施例7.合成(1-氯-3-甲基-異喹啉-4-基)-二丙基-胺及其在化合物的平行合成的用途
步驟1.制備4-乙?；?異 -1，3-二酮在0℃及攪拌下緩慢地將吡啶(20mL)添加至高鄰苯二甲酸(35g)在乙酸酐(120mL)的漿液中。將所述的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。加入乙醚(150mL)且經(jīng)由抽氣過濾收集所得的白色固體以及以乙醚潤洗兩次而得風(fēng)乾后為23.8g。
步驟2.制備3-甲基-2H-異喹啉-1-酮在4-乙?；?異 -1，3-二酮(23.8g)中緩慢地加入飽和的氫氧化銨水溶液(75mL)。在密封管中將所得的亮黃色懸浮液以95℃加熱5h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫且以水稀釋(100mL)以及藉由抽氣過濾收集所得的白色固體且風(fēng)乾。1H NMR 300MHz(CD3Cl)11.23(br s，1H)，8.10(d，1H)，7.30-7.70(m，3H)，6.32(s，1H)，2.19(s，3H)。
步驟3.制備3-甲基-4-硝基-2H-異喹啉-1-酮在0℃及攪拌下在3-甲基-2H-異喹啉-1-酮(20g)在乙酸(150mL)的溶液中緩慢地加入90％硝酸(發(fā)煙)(30mL)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝匾约皵嚢?h。加入水(150mL)以及藉由抽氣過濾收集所得的黃色固體且風(fēng)乾。1H NMR 300MHz(CD3Cl)12.05(br s，1H)，8.22(d，1H)，7.57-7.85(m，3H)，2.42(s，3H)。
步驟4.制備1-氯-3-甲基4-硝基-異喹啉將3-甲基-4-硝基-2H-異喹啉-1-酮(22g)與氧氯化磷(150mL)的混合物在110℃的加熱下攪拌30分鐘。藉由在減壓下進(jìn)行蒸餾以移除氧氯化磷以及以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和且以乙酸乙酯(150mL)萃取。將乙酸乙酯層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發(fā)而得24g的標(biāo)題化合物。1H NMR 300MHz(CD3Cl)8.42(d，1H)，7.70-7.90(m，3H)，2.72(s，3H)。
步驟5.制備1-氯-3-甲基-異喹啉-4-基胺在1-氯-3-甲基4-硝基-異喹啉(1.7g)在濃HCl(15mL)的溶液中加入SnCl2二水合物(8.6g)。將所述的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h，倒入至冰-水中(100mL)以及經(jīng)由添加1N NaOH堿化至pH～8。以EtOAc萃取所述的反應(yīng)混合物(50mL×3)以及將合并的EtOAc萃取物以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發(fā)而得呈棕褐色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR 300MHz(CD3Cl)8.3(d，1H)，7.58-7.80(m，3H)，4.05(br s，2H)，2.58(s，3H)。
步驟6.制備(1-氯-3-甲基-異喹啉-4-基)-二丙基-胺在1-氯-3-甲基-異喹啉-4-基胺(1.23g)在DCM(25mL)的溶液中在攪拌下加入丙醛(9.2mL)及NaB(OAc)3H(6.8g)接著加入乙酸(0.1mL)。將所得的混合物在室溫?cái)嚢?h，使用飽和的碳酸氫鈉水溶液予以堿化至pH～8且以DCM萃取(20mL×3)。將合并的萃取物以無水碳酸鈉脫水，過濾及蒸發(fā)而得呈黃色油的標(biāo)題化合物。1H NMR 300MHz(CD3Cl)8.24(dd，2H)，7.70(t，1H)，7.56(t，1H)，3.15(m，4H)，2.61(s，3H)，1.42(m，4H)，0.82(t，6H)。
步驟7.1-芳基-4-氨基異喹啉類的平行合成 將(1-氯-3-甲基-異喹啉-4-基)-二丙基-胺(0.1mL，0.2M在1，4-二惡烷)與芳基硼酸(0.2mL，0.2M在1，4-二惡烷)及磷酸鉀(0.05mL的1M水溶液)合并。將所述的反應(yīng)混合物置在氮?dú)夥盏氖痔紫渲校尤隤d(PPh3)4(0.1 mL的0.01M溶液在甲苯)以及將所述的反應(yīng)混合物在攪動下以80℃加熱16h。使反應(yīng)混合物在0.5mL的1N NaOH與0.5mL的EtOAc間分層。分離有機(jī)層且在SCX卡匣中以EtOAc(4mL)洗提接著以10∶1∶1的EtOAc/MeOH/Et3N(4mL)洗提而純化，將溶劑蒸發(fā)后，可得所欲的1-芳基-4-氨基異喹啉。
實(shí)施例8.其它1-芳基-4-被取代的異喹啉類表I所示的化合物為根據(jù)上述反應(yīng)圖且進(jìn)一步在上述實(shí)施例中所說明的程序予以制備。表I及實(shí)施例1-6中所有的化合物皆可在本文的實(shí)施例18所提供的鈣移動試驗(yàn)中表現(xiàn)出2微摩爾或以下的IC50。
LC/MS數(shù)據(jù)為提供在表I中，連同滯留時(shí)間(分鐘)及表示所使用的方法的數(shù)字(1，2或3)。LC/MS方法為如下述
方法1分析性HPLC/MS儀器利用Waters 600為列的幫浦(WatersCorporation，Milford，MA)、Waters 996二極管數(shù)組偵測器(DiodeArray Detector)以及Gilson 215自動取樣器(Gilson Inc，Middleton，WI)、MicromassLCT飛行時(shí)間式電灑游離質(zhì)量分析儀(time-of-flight electrospray ionization mass analyzer)進(jìn)行分析。利用MassLynxTM4.0軟件取得數(shù)據(jù)，與利用OpenLynx Global ServerTM，OpenLynxTM及AutoLynxTM進(jìn)行處理。
分析性HPLC條件4.6×50mm，ChromolithTMSpeedROD RP-18e管柱(Merck Kgak，Darmstadt，Germany)；UV10光譜/秒，220-340nm總和；流速6.0mL/分鐘；注射體積1μl；梯度條件-移動相A為95％水、5％甲醇與0.05％TFA；移動相B為95％甲醇、5％水與0.025％TFA，以及所述的梯度為0-0.5分鐘10-100％B，停留在100％B1.2分鐘，回復(fù)至10％B1.21分鐘注射-對-注射循環(huán)時(shí)間(inject-to-inject cycle time)為2.15分鐘。
分析性MS條件毛細(xì)電壓(capillary voltage)3.5kV；錐形電壓(conevoltage)30V；去溶化及原始溫度分別為350℃及120℃；質(zhì)量范圍181-750具有掃描時(shí)間為0.22秒以及間掃描延遲(interscan delay)為0.05分鐘。
方法2HPLC儀器利用Waters 600為列的幫浦(Waters Corporation，Milford，MA)、Waters 966二極管數(shù)組偵測器以及Gilson 215自動取樣器(Gilson Inc，Middleton，WI)進(jìn)行分析。利用MassLynx 4.0軟件取得數(shù)據(jù)，與利用OpenLynx進(jìn)行處理。
HPLC條件4.6×50mm，Chromolith SpeedROD管柱(Merck AEG)；UV5光譜/秒，220，254nm；流速6.0mL/分鐘；注射體積1-10μl；梯度條件-移動相A為95％水、5％甲醇與0.05％甲酸；移動相B為95％甲醇、5％水與0.025％甲酸；梯度時(shí)間(分鐘) ％B050.1 51.010021002.15
MS儀器LC-MS實(shí)驗(yàn)為使用Waters ZMD II質(zhì)譜儀進(jìn)行。
MS條件電灑正游離作用(electrospray positive ionization)；毛細(xì)電壓3.5kV；錐形電壓30V；去溶化及原始溫度分別為250℃及100℃；質(zhì)量范圍120-800具有掃描時(shí)間為0.5秒以及間掃描延遲為0.1分鐘。
方法3HPLC儀器利用Waters 600為列的幫浦(Waters Corp.)、Waters 996二極管數(shù)組偵測器以及Gilson 215自動取樣器(Gilson Inc.)進(jìn)行分析。利用MassLynx 4.0軟件取得數(shù)據(jù)，與利用OpenLynx進(jìn)行處理。
HPLC條件4.6×50mm，XTerra MS C18，5μm管柱(Waters Corp.)；UV 10光譜/秒，220，254nm；流速4.0mL/分鐘；注射體積1-10μl；梯度條件-移動相A為95％水、5％甲醇與0.05％甲酸；移動相B為95％甲醇、5％水與0.025％甲酸；梯度時(shí)間(分鐘) ％B0 50.152.01003.50 1003.51 5MS儀器LC-MS實(shí)驗(yàn)為使用Waters ZMD II質(zhì)譜儀進(jìn)行。
MS條件電灑正游離作用；毛細(xì)電壓3.5kV；錐形電壓30V；去溶化及原始溫度分別為250℃及100℃；質(zhì)量范圍120-800具有掃描時(shí)間為0.5秒以及間掃描延遲為0.1分鐘。
表I
































實(shí)施例9.口服及靜脈內(nèi)給予的醫(yī)藥制劑A.如下說明可制備含有C5a拮抗劑及抗-關(guān)節(jié)炎劑(其非為C5a受體拮抗劑)的錠劑成分 含量C5a受體拮抗劑 5mg-500mgC5a受體-失活治療劑1mg-500mg稀釋劑、黏結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑、賦形劑 適量200-400mgB.如下說明可制備以C5a受體拮抗劑作為唯一活性成分的錠劑成分 mg mgC5a受體拮抗劑 10 50微晶纖維素70.4 352粒狀甘露醇15.1 75.5交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.015.0膠體二氧化硅 0.52.5硬脂酸鎂(無法感觸到的粉末)1.05.0總計(jì)(mg) 100500C.如下說明可制備含有C5a拮抗劑及C5a受體失活劑的錠劑成分 mgmgC5a受體拮抗劑1025C5a受體失活治療劑1025微晶纖維素 40100
被修飾的食用玉米淀粉1.054.25硬脂酸鎂1.250.5D.如下述可制備含有C5a受體拮抗劑及C5a受體失活劑的靜脈內(nèi)調(diào)配物成分 含量C5a受體拮抗劑0.5-10mgC5a受體失活治療劑0.5-10mg檸檬酸鈉 5-50mg檸檬酸 1-15mg氯化鈉 1-8mg注射用水 添加至1.0升E.如下述可制備含有C5a受體拮抗劑及C5a受體失活劑的口服懸浮液成分 每5mL給藥中的含量C5a受體拮抗劑 5-100mgC5a受體失活治療劑 5-100mg聚乙烯吡咯烷酮150mg聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酯25mg苯甲酸5mL中添加10mg溶在山梨醇溶液的苯甲酸(70％)實(shí)施例10.制備放射線標(biāo)記的探針藉由利用包括至少一個(gè)放射性同位素原子的前驅(qū)物進(jìn)行本發(fā)明化合物的合成而制備本文所提供的化合物作為放射性標(biāo)記的探針。所述的放射性同位素較佳為碳(較佳為14C)、氫(較佳為3H)、硫(較佳為35S)、或碘(較佳為125I)中的至少一者。此等放射性標(biāo)記的探針可方便地由專精在放射性標(biāo)記的探針化合物的訂制合成的放射性同位素供貨商而合成。此等供貨商包含Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRI International，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSynLaboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO；以及Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
被氚標(biāo)記的探針化合物亦可方便地以催化性的方式予以制備其為藉由在氚化的乙酸中進(jìn)行鉑-催化的交換，在氚化的三氟乙酸中進(jìn)行酸-催化的交換，或以氚氣進(jìn)行異質(zhì)性-催化的交換。此等制備法亦可由前段所列舉的任一供貨商利用本文所提供的化合物作為受質(zhì)而方便地進(jìn)行客制化的放射性標(biāo)記。此外，視需要，可將某些前驅(qū)物以氚氣進(jìn)行氚-鹵素交換，進(jìn)行不飽和鍵的氚氣還原作用，或利用硼氚化鈉進(jìn)行還原作用。
實(shí)施例11.C5a受體介導(dǎo)的趨化性的試驗(yàn)此實(shí)施例提供C5a受體-介導(dǎo)的趨化性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。
在進(jìn)行所述的試驗(yàn)前，將人類前單核球U937細(xì)胞(或純化的人類或非-人類嗜中性球)以雙丁酰cAMP處理48小時(shí)。單離后直接使用所述的人類嗜中性球或得自其它哺乳動物物種者。使細(xì)胞沉淀且再懸浮在含有0.1％胎牛血清(FBS)及10μg/mL鈣黃綠素AM(一種螢光染料)的培養(yǎng)基中。然后將此懸浮液在37℃培養(yǎng)30分鐘俾使細(xì)胞攝取所述的螢光染料。然后短暫地將所述的懸浮液離心使細(xì)胞沉淀，然后以約3×106細(xì)胞/mL的濃度再懸浮在含有0.1％FBS的培養(yǎng)基中。將各等份的此細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移至干凈的試管中，所述的試管中含有載劑(1％DMSO在含有0.1％FBS的培養(yǎng)基)或各種濃度的有興趣的化合物，以及將其在室溫下培養(yǎng)至少30分鐘。在CHEMO TX 101-8，96孔盤(Neuro Probe，Inc.；Gaithersburg，MD)中進(jìn)行趨化性試驗(yàn)。所述的盤的底孔被填充所述的含有0-10nM的C5a的培養(yǎng)基，所述的C5a較佳為衍生自與所述的嗜中性球或其它細(xì)胞相同的哺乳動物物種(例如，人類C5a與人類U937細(xì)胞)。所述的盤的頂孔填充有細(xì)胞懸浮液(被化合物或載劑-處理)。然后將所述的盤置在組織培養(yǎng)箱中60分鐘。將所述的盤的上表面以PBS洗滌俾移除過量的細(xì)胞懸浮液。然后利用螢光讀取器測定所述的移位至底孔中的細(xì)胞數(shù)。接著計(jì)算各化合物濃度的趨化性指數(shù)(被移位的細(xì)胞與所加載的細(xì)胞總數(shù)的比)以決定EC50值。
為了作為對照以確保所述的細(xì)胞在有興趣的化合物存在下保有趨化能力，可在所述的盤的底孔中填充各種濃度的非經(jīng)由C5a受體介導(dǎo)的趨化劑，例如酵母聚糖-活化的血清(ZAS)、N-甲?；琢虬孵；?白胺?；奖匪?FMLP)或白三烯B4(LTB4)，而非C5a，此情形下本文所提供的化合物較佳為未檢測到抑制趨化性。上述試驗(yàn)中較佳的C5a受體調(diào)節(jié)物為對C5a介導(dǎo)的趨化性表現(xiàn)出小在1μM的EC50值者。
實(shí)施例12.C5a受體的表現(xiàn)人類C5a受體cDNA為藉由采用1)前置引子，其可加入Kozak核糖體結(jié)合位置與2)反置引子，其無加入其它序列，以及3)等份的Stratagene人類胎兒腦cDNA數(shù)據(jù)庫作為膜板的PCR而得。所得的PCR產(chǎn)物的序列為詳述在PCT國際申清案WO 02/49993中的SEQ ID NO1。將所述的PCR產(chǎn)物在Srfl位置次選殖至選殖載體pCR-Script AMP(STRATAGENE，La Jolla，CA)。然后將其以限制楣EcoRI及NotI切割且以供表現(xiàn)的適當(dāng)方向次選殖至已被EcoRI及NotI切割的桿狀病毒表現(xiàn)載體pBacPAK 9(CLONTECH，Palo Alto，CA)。
實(shí)施例13.用在C5a表現(xiàn)的桿狀病毒制備物人類C5a(hC5a)受體桿狀病毒表現(xiàn)載體為與BACULOGOLD DNA(BD PharMingen，San Diego，CA)一起共-轉(zhuǎn)染至Sf9細(xì)胞中。進(jìn)行轉(zhuǎn)染后3天，采集所述的Sf9細(xì)胞培養(yǎng)的上清液。將含有重組病毒的上清液以Hink’s TNM-FH昆蟲培養(yǎng)基(JRH Biosciences，Kansas City)(補(bǔ)充有Grace’s鹽以及4.1mM L-Gln，3.3g/L LAH，3.3g/L超微濾酵母自溶液(yeastolate)以及10％熱-失活的胎牛血清)(后文中稱為「昆蟲培養(yǎng)基」)進(jìn)行一為列的稀釋作用以及進(jìn)行所述的重組噬菌斑的噬菌斑試驗(yàn)。四天后，收集重組噬菌斑且采集至1mL的昆蟲培養(yǎng)基中進(jìn)行增幅。使用各為1mL體積的重組桿狀病毒(在第0繼代)感染各個(gè)在5mL昆蟲培養(yǎng)基中含有2×106Sf9細(xì)胞的T25燒瓶。在27℃培養(yǎng)五天后，自各T25感染物中采集上清液培養(yǎng)基以作為第1繼代的接種體。
然后自七種重組桿狀病毒選殖株中挑選兩種進(jìn)行第二輪的增幅作用，使用1mL第1繼代的母液感染100mL昆蟲培養(yǎng)基中的1×108細(xì)胞，其為分成2個(gè)T175燒瓶。感染后48小時(shí)，自各100mL制備物采集第2繼代的培養(yǎng)基以及進(jìn)行所述的噬菌斑試驗(yàn)以分析其力價(jià)。如下述藉由親合性結(jié)合作用分析所述的得自第二輪增幅作用的細(xì)胞沉淀物以證實(shí)重組受體的表現(xiàn)作用。然后使用0.1的感染覆數(shù)(multiplicity of infection)感染1公升的Sf9細(xì)胞開始第三輪的增幅作用。感染后40小時(shí)，采集上清液培養(yǎng)基而得第3繼代的桿狀病毒母液。
利用DeMartino等人(1994)J.Biol.Chem.269(20)14446-14450的方法(在第14447頁所揭示的結(jié)合試驗(yàn)以參考資料合并在本文)進(jìn)行下述改變，用以分析其余細(xì)胞沉淀物的親合性結(jié)合作用。放射線配位體為0.005-0.500nM的[125I]C5a(人類重組物)(New England Nuclear Corp.，Boston，MA)；使用hC5a受體-表現(xiàn)桿狀病毒細(xì)胞取代293細(xì)胞；試驗(yàn)緩沖液含有50mM Hepes pH7.6，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.1％BSA，pH7.4，0.1mM桿菌肽，以及100KIU/mL抑肽楣(aprotinin)；使用GF/CWHATMAN濾膜(使用前預(yù)先浸在1.0％聚乙烯亞胺中2小時(shí))進(jìn)行過濾；以及以5mL冷結(jié)合緩沖液(不含BSA、桿菌肽、或抑肽楣)洗滌所述的濾膜兩次。
第3繼代的桿狀病毒母液的力價(jià)為藉由噬菌斑試驗(yàn)決定以及進(jìn)行感染覆數(shù)、培養(yǎng)時(shí)程、結(jié)合試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)以決定理想的受體表現(xiàn)條件。
已發(fā)現(xiàn)0.1的感染覆數(shù)以及72小時(shí)的培養(yǎng)時(shí)間為高達(dá)1-公升的Sf9細(xì)胞感染培養(yǎng)基中hCa5受體表現(xiàn)的最佳感染參數(shù)。
實(shí)施例14.桿狀病毒感染將對數(shù)生長期的Sf9細(xì)胞(INVITROGEN Corp.，Carlsbad CA)以一或多種重組的桿狀病毒母液感染接著在昆蟲培養(yǎng)基中以27℃培養(yǎng)。所述的感染作用為僅以病毒指導(dǎo)的hC5a受體的表現(xiàn)作用進(jìn)行或以此病毒與三種G-蛋白質(zhì)次單位-表現(xiàn)病毒母液組合進(jìn)行1)大鼠G□i2G-蛋白質(zhì)-編碼的病毒母液(BIOSIGNAL#V5J008)，2)牛b1 G-蛋白質(zhì)-編碼的病毒母液(BIOSIGNAL#V5H012)，以及3)人類g2 G-蛋白質(zhì)-編碼的病毒母液(BIOSIGNAL#V6B003)，其可得自BIOSIGNALInc.，Montreal。
所述的感染可方便地以0.11.0、0.50.5的感染覆數(shù)進(jìn)行。在感染后72小時(shí)，藉由臺盼藍(lán)染色排除法分析細(xì)胞懸浮液樣本的存活力，以及經(jīng)由離心(3000rpm/10分鐘/4℃)采集其余的Sf9細(xì)胞。
實(shí)施例15.純化的重組昆蟲細(xì)胞膜將Sf9細(xì)胞沉淀物再懸浮在均質(zhì)緩沖液(10mM HEPES，250mM蔗糖，0.5μg/mL亮抑楣肽、2μg/mL印肽楣、200μM PMSF，以及2.5mM EDTA，pH7.4)以及使用POLYTRON均質(zhì)器(設(shè)定30秒5次)予以均質(zhì)。將均質(zhì)物離心(536xg/10分鐘/4℃)以沉淀細(xì)胞核。將含有被單離的膜的上清液移至干凈的離心管中，進(jìn)行離心(4,8000xg/30分鐘/4℃)以及將所得的沉淀物再懸浮在30mL均質(zhì)緩沖液中。重復(fù)此離心及再懸浮步驟兩次。將最終的沉淀物再懸浮在冰冷的杜貝可氏(Dulbecco’s)PBS(含有5mM EDTA)且以冷凍等份儲存在-80℃直到需要使用時(shí)。所得的膜制備物(后文稱為「P2膜」)的蛋白質(zhì)濃度可方便地使用布拉福(Bradford)蛋白質(zhì)試驗(yàn)(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)予以測量。經(jīng)由此測量，1-公升的細(xì)胞培養(yǎng)物典型地可產(chǎn)生100-150mg的總膜蛋白質(zhì)。
實(shí)施例16.放射性配位體結(jié)合試驗(yàn)藉由杜恩司(Dounce)均質(zhì)儀(緊的杵)將純化的P2膜，由上述方法制得者，再懸浮在結(jié)合緩沖液(50mM HEPES pH7.6，120mM NaCl，1mMCaCl2、5mM MgCl2、0.1％BSA，pH7.4，0.1mM桿菌肽，100KIU/mL抑肽楣)。
關(guān)在飽和結(jié)合分析，將膜(5-50μg)添加至含有0.005-0.500nM[125I]C5a(人類(重組)，New England Nuclear Corp.，Boston，MA)的聚丙烯管中達(dá)最終試驗(yàn)體積0.25ml。在300nM hC5a(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)存在下測定非專一性結(jié)合以及其占總結(jié)合的10％以下。為了評估鳥嘌呤核苷酸對受體親合性的作用，在條件完全一樣的試管中添加GTPγS其最終濃度為50μM。
關(guān)在競爭分析，將膜(5-50μg)添加至含有0.030nM[125I]C5a(人類)的聚丙烯管中。加入非-放射線標(biāo)記的替代物以在濃度范圍自10-10M至10-5M區(qū)別試驗(yàn)而得最終體積0.250mL。在300nM hC5a(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)存在下測定非專一性結(jié)合以及其占總結(jié)合的10％以下。在室溫培養(yǎng)2小時(shí)后，藉由快速真空過濾終止所述的反應(yīng)。將樣本以預(yù)先浸漬(使用前預(yù)先浸在1.0％聚乙烯亞胺中2小時(shí))的GF/C WHATMAN濾膜過濾以及以5mL冷結(jié)合緩沖液(不含BSA、桿菌肽、或抑肽楣)潤洗兩次。其余被結(jié)合的放射線活性為藉由γ計(jì)數(shù)定量。K1及希爾為數(shù)(Hill coefficient，nH)為藉由將測量值套入希爾方程式并藉由SIGMAPLOT軟件的幫助而決定。
實(shí)施例17.由激動劑-引發(fā)的GTP結(jié)合由激動劑-刺激的GTP-γ35S結(jié)合(「GTP結(jié)合」)活性可用在鑒別激動性及拮抗性化合物以及在具有反向激動活性活性者中區(qū)別出中性拮抗性化合物。此活性亦可用在檢測由拮抗性化合物介導(dǎo)的部分激動作用。此試驗(yàn)中欲分析的化合物為在本文中稱為「測試化合物」。由激動劑-刺激的GTP結(jié)合活性為如下述測量使用四種獨(dú)立的桿狀病毒母液(一種為指導(dǎo)hC5a受體的表現(xiàn)，三種為指導(dǎo)異三聚體G-蛋白質(zhì)的三種次單位的各個(gè)表現(xiàn))如上述般感染Sf9細(xì)胞培養(yǎng)。
為了確定所述的受體/G-蛋白質(zhì)-α-β-γ組合產(chǎn)生如GTP結(jié)合所測量的功能性反應(yīng)，使用hC5a(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri，USA)作為激動劑，評估純化的膜中(如上述所制備)激動劑-刺激的GTP結(jié)合作用。
藉由杜恩司均質(zhì)儀(緊的杵)降P2膜再懸浮在GTP結(jié)合試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris pH7.0，120mM NaCl，2mM MgCl2、2mM EGTA、0.1％BSA，0.1mM桿菌肽，100KIU/mL抑肽楣，5μM GDP)以及以30μg蛋白質(zhì)/反應(yīng)試管的濃度添加至反應(yīng)試管中。在加入濃度范圍自10-12M至10-6M的激動劑hC5a的增加的劑量后，經(jīng)由加入100pM GTPγ35S，最終試驗(yàn)體積為0.25ml，以起始所述的反應(yīng)。競爭實(shí)驗(yàn)中，加入非-放射線標(biāo)已的測試化合物(例如，式I化合物)俾在濃度范圍自10-10M至10-5M以及與10nM hC5a區(qū)別試驗(yàn)而得最終體積0.250mL。
中性拮抗劑為可將C5a-刺激的GTP結(jié)合活性降低至基準(zhǔn)值，但不低在基準(zhǔn)值的測試化合物，所述的基準(zhǔn)值為未添加C5a或其它激動劑以及進(jìn)一步無任伺測試化合物下此試驗(yàn)中與膜結(jié)合的GTP濃度。
相反的，未添加C5a時(shí)，某些較佳的化合物可將含有受體的膜的GTP結(jié)合活性降低至基準(zhǔn)值以下，因此其特性為反向激動劑。若無C5a激動劑存在時(shí)一測試化合物呈現(xiàn)拮抗活性但未將GTP結(jié)合活性降低至基準(zhǔn)值以下，其特性即為中性拮抗劑。
此試驗(yàn)中，在未添加hC5a下，可將GTP結(jié)合活性提升至基準(zhǔn)值以上的拮抗性測試化合物即具有部分激動活性的特性。本文所提供的較佳的拮抗性化合物在此情形下不會將GTP結(jié)合活性提升至超過基準(zhǔn)值的10％以上，較佳為不超過基準(zhǔn)值的5％以上，以及最佳為不超過基準(zhǔn)值的2％以上。
在室溫培養(yǎng)60分鐘后，藉由GF/C濾膜(預(yù)先浸在洗滌緩沖液，0.1％BSA)進(jìn)行真空過濾以終止所述的反應(yīng)，接著以冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris pH7.0，120mM NaCl)洗滌。所述的受體-結(jié)合(即為膜-結(jié)合)的GTPγ35S的量為藉由測量被結(jié)合的放射線活性而決定，較佳為藉由測量所述的被洗滌的膜的液體閃爍質(zhì)譜。非-專一性結(jié)合作用為使用10mM GTPγS予以測定以及典型地為小在總結(jié)合的5％。數(shù)據(jù)為以高在基礎(chǔ)(基準(zhǔn)值)的百分比表示。此等GTP結(jié)合實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為利用SIGMAPLOT軟件(SPSS Inc.，Chicago，IL)進(jìn)行分析。
實(shí)施例18.鈣移動試驗(yàn)A.對C5a的反應(yīng)在37℃下使U937細(xì)胞生長在分化培養(yǎng)基(1mM雙丁酰cAMP在RPMI1640培養(yǎng)基其含有10％胎牛血清)中48小時(shí)然后重新接種在96-孔盤，所述的96-孔盤適用在FLIPRTM盤讀取器(Molecular Devices Corp.，Sunnyvale CA)。在試驗(yàn)前使細(xì)胞再生長24小時(shí)(至70-90％的細(xì)胞匯合)。然后將細(xì)胞以克伯氏林格溶液(Krebs Ringer solution)洗滌。加入FLUO-3鈣敏性染劑(calcium sensitive dye)(Molecular Probes，Eugene，OR)至10μg/mL以及在室溫下與細(xì)胞一起培養(yǎng)在克伯氏林格溶液中1至2小時(shí)。然后洗滌所述的96孔盤以移除過量的染劑。利用FLIPRTM儀器(MolecularDevices)，監(jiān)測在所述的細(xì)胞中添加人類C5a至最終濃度0.01-30.0nM期間的螢光反應(yīng)，藉由在450nM激發(fā)及在530nM發(fā)射進(jìn)行測量。為響應(yīng)激動劑的刺激，被分化的U937細(xì)胞典型地表現(xiàn)出5,000-50,000任意螢光單位(Arbitrary fluorescent light unit)的訊號。
B.測定ATP反應(yīng)的試驗(yàn)藉由添加ATP(而非C5a)至最終濃度為0.01至30μM刺激被分化的U937細(xì)胞(如上述「 A.對C5a的反應(yīng)」予以制備及測試)。此刺激作用典型地可觸發(fā)1,000-12,000任意螢光單位的訊號。當(dāng)在所述的化合物存在或不存在下進(jìn)行此對照試驗(yàn)時(shí)，某些較佳的化合物可產(chǎn)生小在10％，較佳為小在5％，以及最佳為小在2％的此鈣移動訊號的改變。
C.鑒別受體調(diào)節(jié)劑拮抗劑及激動劑的試驗(yàn)熟在此技藝者將了解可輕易地采用上述的鈣移動試驗(yàn)以鑒別對人類C5a受體具有激動或拮抗活性的化合物。
例如，為了鑒別拮抗性化合物，洗滌所述的被分化的U937細(xì)胞且如止述與Fluo-3染劑培養(yǎng)。測量所述的螢光訊號前1小時(shí)，將一部分的細(xì)胞與1μM濃度的至少一種欲測試的化合物培養(yǎng)。接著使用FLIPRTM盤讀取器監(jiān)測添加0.3nM(最終濃度)的人類重組C5a期間的螢光反應(yīng)。相對在僅存在人類C5a時(shí)所測得的值，拮抗性化合物可使螢光反應(yīng)降低至少2-倍。相對在儀存在人類C5a時(shí)所測得的值，較佳的拮抗性化合物可使螢光反應(yīng)降低至少至少5-倍，較佳為至少10-倍，以及更佳為至少20-倍。未添加C5a時(shí)，激動性化合物可引起螢光的增加，所述的增加至少部分為由已知的C5a受體拮抗劑所阻斷。
當(dāng)如前段所述檢驗(yàn)多種濃度的拮抗性化合物時(shí)，可測定為提供抑制50％的0.3nM C5a反應(yīng)時(shí)所需的濃度(后文稱為IC50)。所述的IC50值為藉由將抑制百分比套入下列方程式而計(jì)算，所述的抑制百分比為由得自FLIPR的相對螢光單位(RFU)對拮抗性化合物的濃度計(jì)算而得；y＝m1*(1/(1+(m2/m0)m3))此處y＝C5a-引起的訊號的％抑制，m0＝拮抗性化合物的濃度，m1＝最高濃度的拮抗性化合物所造成的C5a-引起的訊號的最大抑制作用，m2＝IC50，m3＝希爾斜率(Hill slope)。將數(shù)據(jù)套入此方程式使用最小平方回歸決定IC50及希爾斜率。Ki為使用Cheng-Prusoff力程式計(jì)算Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)此處IC50為由上述決定，[L]為用在測試拮抗性化合物活性的C5a濃度，以及Kd為重組人類C5a的解離常數(shù)。
實(shí)施例19.評估小分子C5a受體拮抗劑的激動活性的試驗(yàn)?zāi)承┹^佳的式I化合物為在本文所討論的任何C5a介導(dǎo)的功能性試驗(yàn)中不具有顯著(例如，大在5％)的激動活性的C5a受體拮抗劑。此等激動活性可予以評估，例如，在上述C5a引起的GTP結(jié)合作用的試驗(yàn)，藉由無天然的激動劑，C5a，存在下測量小分子介導(dǎo)的GTP結(jié)合作用。類似地，在鈣移動試驗(yàn)中(例如上述的試驗(yàn))可直接分析小分子化合物在天然的激動劑，C5a，不存在下刺激鈣移動程度的能力。本文所提供的某些化合物所表現(xiàn)出的C5a激動活性的較佳程度為小在10％，更佳為小在5％以及最佳為小在2％的由天然的激動劑，C5a，所引起的反應(yīng)。
實(shí)施例20.MDCK毒性試驗(yàn)此實(shí)施例說明利用Madin Darby犬的腎臟(Madin Darby caninekidney，MDCK)細(xì)胞胞毒性分析以評估化合物的毒性。
在透明底部的96-孔盤(PACKARD，Meriden，CT)的各孔中加入1μL的測試化合物，使所述的試驗(yàn)中化合物的最終濃度達(dá)10微摩爾、100微摩爾或2D0微摩爾。在對照組的孔中加入不含測試化合物的溶劑。
依照ATCC的產(chǎn)品資料單將MDCK細(xì)胞，ATCC編號CCL-34(美國菌種中心，Manassas，VA)，保存在無菌狀態(tài)下。以胰蛋白楣處理長滿的MDCK細(xì)胞、收集細(xì)胞以及以溫的(37℃)培養(yǎng)基(VITACELL MinimumEssential Medium Eagle，ATCC目錄#30-2003)將細(xì)胞濃度稀釋為0.1×106細(xì)胞/ml。除了五個(gè)作為標(biāo)準(zhǔn)曲線對照組的孔外(對照組含有100μL不含細(xì)胞的溫的培養(yǎng)基)，在各孔中加入100μL被稀釋的細(xì)胞。然后將孔盤培養(yǎng)在37℃、95％O2、5％CO2的環(huán)境下2小時(shí)同時(shí)持續(xù)搖晃。培養(yǎng)后，在每孔中加入50μL的哺乳動物細(xì)胞溶解溶液(以PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP檢測套組的成分取得)，將各孔以PACKARD TOPSEAL卷標(biāo)封住，然后在適當(dāng)?shù)膿u動器上使孔盤以約700rpm的速率搖晃2分鐘。
相對在未處理的細(xì)胞，產(chǎn)生毒性的化合物會使ATP的生產(chǎn)降低。一般為使用PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP檢測套組，產(chǎn)品編號6016941，根據(jù)制造商的指示來測量被處理與未處理的MDCK細(xì)胞中ATP的生產(chǎn)。將PACKARD ATP-LITE-M試劑與室溫平衡。一旦平衡，使被凍乾的受質(zhì)溶液重新還原在5.5mL的受質(zhì)緩沖溶液(含在套組中)。將被凍乾的ATP標(biāo)準(zhǔn)溶液重新還原在去離子水得10mM的母液。至在五個(gè)對照組，在各標(biāo)準(zhǔn)曲線對照組孔中加入10μL的被一為列稀釋的PACKARD標(biāo)準(zhǔn)品，而得連續(xù)各孔的最終濃度為200nM、100nM、50nM、25nM、以及12.5nM。在所有孔中加入PACKARD受質(zhì)溶液(50μL)，然后予以封蓋，將孔盤置在適當(dāng)?shù)膿u動器上以700rpm的速率搖晃2分鐘。將白色的PACKARD卷標(biāo)貼在各孔盤的底部以及利用錫箔紙將孔盤包覆使樣本適應(yīng)黑暗以及置在暗處10分鐘。然后在22℃利用冷光計(jì)數(shù)器(例如，PACKARD TOPCOUNT微孔盤閃爍及冷光計(jì)數(shù)器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)測量冷光，以及自標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算ATP濃度。比較被測試化合物處理的細(xì)胞與未處理的細(xì)胞中的ATP濃度。被10μM的較佳測試化合物處理的細(xì)胞，顯示其ATP濃度至少為未處理的細(xì)胞的80％，較佳為至少90％。當(dāng)使用100μM的測試化合物時(shí)，被較佳測試化合物處理的細(xì)胞所顯示的ATP濃度至少為未處理的細(xì)胞中所檢測的ATP濃度的50％，較佳為至少80％。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1選自氧、鹵素、氰基、氨基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的鹵代烷基、任選經(jīng)取代的鹵代烷氧基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、任選經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷氧基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R2選自-NR4R5、-(CRARB)OR4、-CRARBNR4R5、-C(RA’)＝CRARB或-CRARBQ；R3代表0至4個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的鹵代烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的鹵代烷氧基、任選經(jīng)取代的羥烷基、任選經(jīng)取代的烷氧烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-烷氨基、任選經(jīng)取代的氨基烷基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(雜芳基)C0-4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自RX、C2-C4烷?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)與R5結(jié)合，從而與R4及R5所結(jié)合的氮一起形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)；Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基，其中當(dāng)R2為-NR4R5時(shí)，Ar為任選經(jīng)取代的雜芳基；RA、RA’及RB，其相同或不同，每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(i)氫或羥基、或(ii)烷基、環(huán)烷基、或(環(huán)烷基)烷基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；E為單一共價(jià)鍵、氧、或NRA；X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自3-至7-員的飽和、不飽和、或芳香族的碳環(huán)基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、酮基、羥基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；Q為任選經(jīng)取代的碳環(huán)或任選經(jīng)取代的雜環(huán)基，這些基團(tuán)為飽和、不飽和、或芳香族的，并包括3至18個(gè)編排在1、2、或3個(gè)通過鍵結(jié)而呈稠合、螺狀或偶合的環(huán)中的環(huán)原子；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0至8的整數(shù)；以及n每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1或2的整數(shù)。
2.一種式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中其中Ar為經(jīng)取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基；A為OR4、NR4R5、或CR4(XRy)2；R1選自(i)氫、鹵素、氨基或氰基；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代；R3代表0至4個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的烷氧烷基、任選經(jīng)取代的羥烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-烷氨基、任選經(jīng)取代的氨基烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基氧基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的芳烷基、任選經(jīng)取代的芳氧基、任選經(jīng)取代的芳烷氧基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)、任選經(jīng)取代的雜環(huán)-氧基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或雜芳基C0-4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自RX、C2-C4烷?；?或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)與R5結(jié)合，從而與R4及R5所結(jié)合的氮一起形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)；R8及R9獨(dú)立地選自(i)氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或C3-C7環(huán)烷基C0-C4烷基；E為單一共價(jià)鍵、氧或NRA；X為單一共價(jià)鍵、-CRARB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-或-NRB-；以及Ry為(i)氫；或(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10碳環(huán)C0-C4烷基或(3-至10-員雜環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自可被0至6個(gè)獨(dú)立地選自RX、酮基、-NH(C1-C6烷?；?、-N(C1-C6烷基)C1-C6烷?；?NHS(On)C1-C6烷基、-N(S(On)C1-C6烷基)2、-S(On)NHC1-C6烷基或-S(On)N(C1-C6烷基)2的取代基所取代；W為單一共價(jià)鍵、-CRARB-、-NRB-或-O-；Z每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自3-至7-員碳環(huán)或雜環(huán)，這些基團(tuán)各自可被0至4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、酮基、-COOH、羥基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或-S(On)C1-C6烷基的取代基所取代；以及RA及RB每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(i)氫；或(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、飽和或部分飽和的(C3-C10碳環(huán))C0-C4烷基或飽和或部分飽和的(3-至10-員雜環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至6個(gè)獨(dú)立地選自酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基、-COOH、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(On)C1-C6烷基、SO3H、-S(On)C1-C6烷基、-S(On)NHC1-C6烷基、-S(On)N(C1-C6烷基)C1-C6烷基或Z的取代基所取代；RC及RD獨(dú)立地選自RA、羥基、C1-6烷氧基或酮基；RX每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥烷基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0至8的整數(shù)；以及n每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1或2的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為不存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、甲基、乙基或甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表0至2個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、單-或二-(C1-6烷基)氨基或(氨基)C0-6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表0至2個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基或C1-6烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基或任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并異噻唑基或四氫萘基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、C2-C4烷?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基取代；或(ii)與R5結(jié)合，進(jìn)而與R4及R5所結(jié)合的氮一起形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；以及R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為NR4R5。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基C0-C4烷基或四氫萘基C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷?；駽2-C4烷酰氧基的基團(tuán)取代；以及R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4與R5結(jié)合以形成含有1或2個(gè)稠合環(huán)或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)；所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4與R5結(jié)合以形成飽和的4-至7-員雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、升嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基、哌啶基或升哌啶基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4與R5結(jié)合以形成含有2個(gè)環(huán)的雜環(huán)；其中每一個(gè)環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基的取代基所取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜環(huán)為四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、苯基咪唑基、吡啶惡嗪基或苯并惡嗪基。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物如式III所示 其中R3及R3a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R13代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(i)Rx；或(ii)苯基或吡啶基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基所取代；以及G為CH2、硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-員雜芳基環(huán)，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G為氧。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R13代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、甲氧基、乙基、苯基或苯氧基的取代基，其中每一個(gè)苯基或苯氧基被0至3個(gè)選自Rx的取代基所取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵索、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表0至2個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自羥基、甲基、乙基或甲氧基
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或者Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
28.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下列化學(xué)式 其中R3及R3a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R10及R11獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C2鹵代烷基或C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)；以及R12代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩相鄰的R12基團(tuán)結(jié)合以形成稠合的5-至7-員碳環(huán)或雜環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、單-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基的取代基。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或者Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
34.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下列化學(xué)式 其中R3及R3a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R12及R13獨(dú)立地代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基；R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C2鹵代烷基、或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1-6烷氧羰基、CH2CO2-C1-6烷基或SO3H；以及x為0、1或2。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x為1。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12及R13獨(dú)立地代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基；以及R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或?yàn)?-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或者Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
41.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下列化學(xué)式 其中R3及R3a獨(dú)立地電選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R12及R13代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基；G為CH2、NH、硫或氧；G3為N、CH或CRx以及x為0、1或2。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x為1。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12及R13獨(dú)立地代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或?yàn)?-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或者Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
48.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下列化學(xué)式 其中R3及R3a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R12及R13獨(dú)立地代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基；G為CH2、NH或氧；以及x為0、1或2。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x為1。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G為CH2。
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12及R13獨(dú)立地代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、單-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基的取代基。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12及R13獨(dú)立地代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基的取代基。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為C1-C6烷基；以及R12及R13各自代表0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基。
54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵索、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或?yàn)?-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
55.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或者Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
58.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為OR4；以及R4為C2-C6烷基、C2-C6烯基、苯基C0-C4烷基、萘基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或吡咯基C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自經(jīng)0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基的取代基所取代。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為苯基、苯甲基、吡啶基或吡啶甲基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-C1-C4烷氨基(C0-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷?；娜〈〈?。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基；R3代表0至2個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或者1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或者Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物具有下列化學(xué)式 其中D為CH或N；R3及R3a獨(dú)立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素或氨基；R21代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx或LRd的取代基；或者兩相鄰的R21基團(tuán)可結(jié)合以形成稠合的各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代的5-至7-員碳環(huán)或雜環(huán)；L為單一共價(jià)鍵或-CH2-；以及Rd為哌嗪基、嗎啉基、哌啶基或吡咯啶基。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R21代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx或LRd的取代基；R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)-C0-C4烷基；R8及R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或?yàn)?-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為單-、二-或三-取代的苯基，或者Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為被1至3個(gè)殘基取代的苯基，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C2-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
69.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的具有如下化學(xué)式的指定基團(tuán) 選自萘基、四氫萘基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、氫茚基、吲哚基、吲唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[1，4]二惡烷基或苯并惡唑基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自Rx的取代基所取代。
70.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為-NR4R5；以及Ar為雜芳基。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為不存在。
72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、甲基、乙基、或甲氧基。
75.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表0至2個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表0至2個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基或C1-6烷氧基。
77.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar被1至3個(gè)殘基取代，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的向C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
79.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并異噻唑基或四氫萘基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、C2-C4烷?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基取代；或(ii)與R5結(jié)合，進(jìn)而與R4及R5所結(jié)合的氮一起形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；以及R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)。
80.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基C0-C4烷基或四氫萘基C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷?；駽2-C4烷酰氧基的取代基所取代；以及R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基。
81.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4與R5結(jié)合以形成含有1或2個(gè)稠合或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)；所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4與R5結(jié)合以形成飽和的4-至7-員雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、升嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基基、哌啶基或升哌啶基。
84.一種式IX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為選自氫、鹵素、氰基、氨基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的鹵代烷基、任選經(jīng)取代的鹵代烷氧基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、任選經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷氧基、或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R3代表0至4個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烯基、任選經(jīng)取代的炔基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的羥烷基、任選經(jīng)取代的氨基烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-烷氨基、-O-(CRARB)m-XRA、-O-(CRARB)m-Y、-N(RB)-(CRARB)m-XRA、-N(RB)-(CRARB)m-Y；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(雜環(huán))C0-4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自RX、C2-C4烷酰基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)與R5結(jié)合，進(jìn)而與R4及R5所結(jié)合的氮一起形成具有1至3個(gè)環(huán)且各環(huán)中具有5至7個(gè)環(huán)員的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)與R4結(jié)合以形成任選經(jīng)取代的雜環(huán)；Ar為任選經(jīng)取代的萘基或任選經(jīng)取代的雜芳基；RA及RB，其相同或不同，每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、或直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基，且視需要進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自3-至7-員的飽和、不飽和或芳香族的碳環(huán)基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、酮基、羥基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0至8的整數(shù)；以及n每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1或2的整數(shù)。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基或三唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)單-、二-或三-取代。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar被1至3個(gè)殘基取代，所述的殘基獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基。
87.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為吲唑基、吲哚基或苯并咪唑基，這些基團(tuán)各自任選經(jīng)1至3個(gè)獨(dú)立地選自任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C2-6烯基、任選經(jīng)取代的C2-6炔基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基、任選經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任選經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、或任選經(jīng)取代的單-或二-(C1-6烷基)氨基的殘基所取代。
88.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基；以及R3代表0至2個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基。
89.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基C0-C4烷基或四氫萘基C0-C4烷基，這些基團(tuán)各自被0至4個(gè)獨(dú)立地選自Rx、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-員雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷?；駽2-C4烷酰氧基的基團(tuán)所取代；以及R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基。
90.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4與R5結(jié)合形成含有1或2個(gè)稠合或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4與R5結(jié)合形成飽和的4-至7-員雜環(huán)，所述的雜環(huán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基、或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、升嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基、哌啶基或升哌啶基。
92.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽，其中所述化合物在標(biāo)準(zhǔn)體外C5a受體-介導(dǎo)的趨化性或鈣移動試驗(yàn)中表現(xiàn)出的IC50為500nM或以下。
93.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽，其中所述化合物在標(biāo)準(zhǔn)體外C5a受體-介導(dǎo)的趨化性或鈣移動試驗(yàn)中的IC50為25nM或以下。
94.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽，所述的化合物在GTP結(jié)合試驗(yàn)中表現(xiàn)出小在5％的激動活性。
95.一種藥物組合物，共包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽，并與生理上可接受的載劑或賦形劑組合。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的藥物組合物，其中將所述的藥物組合物調(diào)配成注射用液體、氣霧劑、乳霜、凝膠、藥丸、膠囊、糖漿、或透皮貼片。
97.一種抑制細(xì)胞C5a受體訊號-傳導(dǎo)活性的方法，所述的方法包括將表達(dá)C5a受體的細(xì)胞與至少一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽接觸，從而降低經(jīng)由C5a受體的訊號傳導(dǎo)作用。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中所述細(xì)胞在動物活體內(nèi)接觸。
99.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中所述動物為人類。
100.一種在體外抑制C5a與C5a受體結(jié)合的方法，所述的方法包括在一定條件下在足以檢測地抑制C5a與C5a受體結(jié)合的用量下，將C5a受體與至少一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽接觸。
101.一種在人類患者體內(nèi)抑制C5a與C5a受體結(jié)合的方法，所述的方法包括在足以檢測地抑制C5a與體外表達(dá)克隆的C5a受體的細(xì)胞結(jié)合的用量下，將表達(dá)C5a受體的細(xì)胞與至少一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽接觸，從而在患者體內(nèi)抑制C5a與C5a受體的結(jié)合。
102.一種治療患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷、或支氣管性氣喘的患者的方法，所述的方法包括對所述患者給予治療行效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽。
103.一種治療患有中風(fēng)、心肌梗塞、動脈硬化、缺血性心臟病、纖維變性、心臟纖維變性或缺血性-再灌注損傷的患者的方法，所述的方法包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽。
104.一種治療患有纖維囊腫的患者的方法，所述的方法包括對需要這種治療的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽。
105.一種治療患有炎癥的患者的方法，所述的方法包括對需要這種治療的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽。
106.一種抑制C5a受體-介導(dǎo)的細(xì)胞趨化性的方法，所述的方法包括將哺乳動物的白血球細(xì)胞與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其鹽接觸。
107.一種在組織樣本中定位C5a受體的方法，所述的方法包括(a)在允許化合物與C5a受體結(jié)合的條件下，使含有C5a受體的組織樣本與根據(jù)權(quán)利要求1、2、或84中任一所述的經(jīng)可檢測標(biāo)記的化合物接觸；以及(b)檢測被結(jié)合的化合物。
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述化合物為被放射線標(biāo)記的。
109.一種包裝的藥物制劑，所述的制劑包括(a)裝在容器中的根據(jù)權(quán)利要求96所述的藥物組合物；以及(b)使用所述的組成物治療患有炎癥的患者的說明書。
110.一種包裝的藥物制劑，所述的制劑包括(a)裝在容器中的根據(jù)權(quán)利要求96所述的藥物組合物；以及(b)使用所述的組成物治療患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷、或支氣管性氣喘的患者的說明書。
111.一種包裝的藥物制劑，所述的制劑包括(a)裝在容器中的根據(jù)權(quán)利要求96所述的藥物組合物；以及(b)使用所述的組成物治療中風(fēng)、心肌梗塞、動脈硬化、缺血性心臟病、或缺血性-再灌注損傷的說明書。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)及式(II)的1－芳基－4－取代的異喹啉類似物，(見圖)其中R
文檔編號A61K31/47GK1980895SQ200580022896
公開日2007年6月13日 申請日期2005年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月8日
發(fā)明者K·李, J·袁, G·D·梅納德, A·哈奇森, S·米切爾 申請人:神經(jīng)能質(zhì)公司