專利名稱：：包括nep－抑制劑、內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑和at的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于心血管疾病、特別是原發(fā)性高血壓(essentialhypertension)、肺動脈高壓(pulmonaryhypertension)和/或充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)的新聯(lián)合療法，這通過以協(xié)同方式聯(lián)用至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶(neutralendopeptidase)(＝NEP)抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽(endothelin)產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑和至少一種AT1受體拮抗劑來進(jìn)行。因此，本發(fā)明還涉及包括NEP抑制劑、內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑和AT1受體拮抗劑的新藥物組合物和所述藥物組合物在預(yù)防或治療哺乳動物和人心血管疾病中的應(yīng)用。心血管疾病、特別是高血壓性血管疾病的性質(zhì)是多因素的。已經(jīng)證實聯(lián)合療法可以處理在血壓升高、包括血容量、血管收縮、以及影響交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(＝RAAS)活性中起作用的多種病理生理因素(例如，參見M.R.Weir，AmericanJournalofHypertension11(1998)163S-169S)，從而能夠使血壓降低更大和對靶器官損害的危險性降低。固定的低劑量聯(lián)用活性劑的應(yīng)用還提供了比使用單一療法必不可少的劑量低的各成分的劑量，由此降低劑量依賴性不良事件和相關(guān)依從性問題的風(fēng)險。從文件EP0254032A2中得知NEP抑制劑可以在血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(＝ACE)抑制劑作為單一療法相對無效的條件下降血壓。此外，該文件中公開了該NEP抑制劑可以與其它用于治療高血壓的藥物、例如ACE抑制劑聯(lián)用以增強(qiáng)那些藥物的作用。因此，描述了包括NEP抑制劑和ACE抑制劑的藥物組合物。文件WO03/059345A1中提供了包括特異性AT1受體拮抗劑纈沙坦(valsartan)和NEP抑制劑的藥物組合物用于治療或預(yù)防特別是心血管疾病。盡管目前NEP抑制性化合物在治療或預(yù)防心血管疾病、尤其是原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和/或充血性心力衰竭中的有益作用是廣泛公知的，但是其作用特性仍然存在一定固有的缺陷。在充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)中，作為心輸出量減少和外周阻力增加的結(jié)果，血液的反壓現(xiàn)象在肺循環(huán)和心臟自身中發(fā)生。結(jié)果是心肌的壁張力增加在心房和心室區(qū)域中發(fā)生。在這類情況中，心臟起內(nèi)分泌器官的作用且尤其是將心房肽(atrialnatriureticpeptide)(＝ANP)分泌入血流。ANP由于其顯著的血管舒張和排鈉利尿/利尿活性而引起外周阻力下降和循環(huán)血容量減少。這一結(jié)果是顯著的前-和后-負(fù)荷降低。這一結(jié)果構(gòu)成了內(nèi)源性心臟保護(hù)機(jī)制。這種正面的內(nèi)源性機(jī)制受到限制的方面在于ANP在血漿中僅具有極短的半衰期。其原因是該激素被NEP極其快速地分解。因此，藥理性NEP抑制升高了ANP水平且由此促進(jìn)了這種心臟保護(hù)機(jī)制。在充血性心力衰竭中，由于與疾病相關(guān)的心輸出量減少而導(dǎo)致外周血管阻力的反射性增加發(fā)生。結(jié)果是心肌必須開始泵壓以抵抗后負(fù)荷增加。在惡性循環(huán)中，它導(dǎo)致對心臟的勞損增加并使情況進(jìn)一步惡化。外周阻力增加特別是由血管活性肽內(nèi)皮縮血管肽介導(dǎo)。內(nèi)皮縮血管肽(＝ET)是目前已知最強(qiáng)的內(nèi)源性血管收縮物且由前體巨內(nèi)皮縮血管肽(＝bigET)經(jīng)內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶(＝ECE)的參與而形成。NEP不僅涉及ANP分解、而且涉及內(nèi)皮縮血管肽的分解。由于這些原因，所以具有NEP-抑制活性的化合物與能夠抑制內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的化合物的組合或?qū)EP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)具有雙重抑制活性的化合物看起來可以在心血管疾病、如原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和/或充血性心力衰竭療法中提供附加的價值。作為抑制內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的結(jié)果，可以防止形成內(nèi)皮縮血管肽且因此阻礙外周阻力增加，由此導(dǎo)致對心肌的勞損程度緩解。作為抑制ANP降解酶NEP的結(jié)果，可以實現(xiàn)較高的ANP水平和ANP作用持續(xù)時間增加。這會導(dǎo)致ANP-介導(dǎo)的內(nèi)源性心臟保護(hù)作用機(jī)制加強(qiáng)。然而，因為NEP還可能參與ET降解，所以純粹的NEP抑制除導(dǎo)致所需的ANP水平增加外，還可以使ET水平不利地增加。由于這一原因，所以雙重作用抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的混合特性被認(rèn)為特別有利，因為它可以(通過NEP-阻斷)防止排鈉利尿/利尿作用的ANP分解且同時抑制ET形成。作為結(jié)果，純NEP-抑制劑的不良伴隨作用(內(nèi)皮縮血管肽水平增加)不再產(chǎn)生。從文件EP0733642A1已知對NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)具有雙重作用性聯(lián)合抑制作用的化合物、即苯并氮雜(benzazepine)-、苯并噁庚因(benzoxazepine)-和苯并噻庚因(benzothiazepine)-N-乙酸衍生物。自文件EP0830863A1、WO00/48601A1和WO01/03699A1已知屬于EP0733642A1結(jié)構(gòu)范圍的化合物的其它有利藥理特性。對NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)具有聯(lián)合抑制作用的膦酸取代的benzazepinone-N-酸性衍生物公開在文件EP0916679A1中?？捎糜诶珙A(yù)防和/或治療心血管病患或疾病的酰氨基甲基取代的1-(羧基烷基)-環(huán)戊基羰基氨基-苯并氮雜-N-乙酸衍生物描述在文件WO2005/030795A1中。從文件WO02/094176A2中得知某些化合物、包括公開在文件EP0733642A1和文件EP0916679A1中的那些化合物可以通過抑制金屬蛋白酶IGS5而抑制內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)。金屬蛋白酶IGS5也稱作人可溶性肽鏈內(nèi)切酶(＝hSEP)且例如描述在文件WO02/094176A2中。此外，WO02/094176A2中公開了具有聯(lián)合的NEP/hSEP抑制活性的化合物在預(yù)防或治療特別是心血管疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的在于提供用于心血管疾病、特別是原發(fā)性高血壓(essentialhypertension)、肺動脈高壓(pulmonaryhypertension)和/或充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)的新聯(lián)合療法，它具有增強(qiáng)的效力和有利的安全特性。目前已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)，至少一種NEP抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑和至少一種AT1受體拮抗劑的組合提供對心血管疾病、如原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和/或充血性心力衰竭增強(qiáng)的功效和有利的安全特性。本發(fā)明由此在第一個方面中涉及藥物組合物，包括藥理學(xué)有效量的下列各組分a)至少一種NEP抑制劑作為第一活性劑；b)至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑作為第二活性劑；和c)至少一種AT1受體拮抗劑作為第三活性劑。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步且優(yōu)選包括常用的、藥物上可接受的助劑和/或載體。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包括乙酰水楊酸。所述的內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑可以選自由ECE抑制劑、hSEP抑制劑和能夠抑制ECE和hSEP的起雙重作用的化合物組成的組。優(yōu)選能夠抑制ECE和hSEP的起雙重作用的化合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選可以使用能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物實現(xiàn)至少一種NEP抑制劑(a)和至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑(b)的子組合。優(yōu)選能夠抑制NEP和hSEP的起雙重作用的化合物。特別優(yōu)選通式I的起雙重作用的化合物和/或通式I酸的生理上相容的鹽和/或通式Ic化合物的生理上相容的酸加成的鹽，所述通式I化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中R1為氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團(tuán)；A表示選自下列子基團(tuán)的基團(tuán)a其中R2為氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團(tuán)，且R3為可以非必需地在苯基環(huán)上被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或鹵素取代的苯基-C1-4-烷基；或萘基-C1-4-烷基；或b其中R4為氫或形成生物不穩(wěn)定的膦酸酯的基團(tuán)，且R5為氫或形成生物不穩(wěn)定的膦酸酯的基團(tuán)；或c其中R6為氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團(tuán)；R7為氫、C1-4-烷基或C1-4-羥基烷基，其中的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；且R8為C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羥基烷基，它非必需地被第二個羥基取代且其中的羥基各自非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-環(huán)烷基；C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其中的苯基非必需地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰基甲基，其中的苯基非必需地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；或2-氧代氮雜庚環(huán)基(2-oxoazepanyl)，或R7和R8一起為C4-7-亞烷基，其中的亞甲基非必需地被羰基、氮、氧和/或硫替代1-2次，且其非必需地被以下基團(tuán)取代1次羥基，所述的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；C1-4-烷基；C1-4-羥基烷基，其中的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；苯基或芐基。如果通式I化合物上的取代基為或含有C1-4-烷基，那么它們可以為直鏈或支鏈的。如果通式I化合物上形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)為或含有低級烷基，那么它們可以為直鏈或支鏈的且通常含有1-4個碳原子。如果所述的取代基含有鹵素，那么氟、氯或溴特別合適，優(yōu)選氟或氯。如果取代基含有C2-4-烷酰基，那么它可以為直鏈或支鏈的。優(yōu)選乙?；鳛镃2-4-烷?；?。如果取代基為形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)，那么它們通常表示活性藥物成分的前體藥物。前體藥物是本身無活性、而被轉(zhuǎn)化成一種或多種活性代謝物的治療劑。前體藥物是用于克服應(yīng)用母體藥物分子的某些障礙的藥物分子的生物可逆的衍生物。這些障礙包括、但不限于溶解度、滲透性、穩(wěn)定性、presystemicmetabolism和靶向局限(例如，參見MedicinalChemistryPrinciplesandPractice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsastherapeutics”，ExpertOpin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessonslearnedfrommarketedandinvestigationalprodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。通式I游離酸或偏酯類的合適的生理上相容的鹽包括其堿金屬、堿土金屬或銨鹽，例如鈉或鈣鹽或與生理上相容的藥理上中性的有機(jī)胺類、諸如二乙胺或叔丁胺形成的鹽。優(yōu)選的是通式Ia的化合物和通式Ia酸的生理上相容的鹽其中R1、R2和R3具有上述含義。通式Ia化合物的優(yōu)選鹽例如公開在文件WO03/059939A1中，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。通式Ia的化合物含有兩個手性碳原子，即環(huán)結(jié)構(gòu)3位上帶有酰胺側(cè)鏈的碳原子(＝3-位)，以及該酰胺側(cè)鏈上帶有基團(tuán)R3的碳原子(＝2’-位)。這些化合物由此可以以幾種旋光立體異構(gòu)體形式或作為外消旋物存在?？梢允褂帽景l(fā)明通式Ia的外消旋混合物和異構(gòu)體純的化合物。通式Ia的化合物為非必需地酯化的二羧酸衍生物。隨給藥形式的不同，優(yōu)選生物不穩(wěn)定的一酯類，特別是這類化合物，其中R2為形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)且R1為氫；或二羧酸類，后者特別適合于靜脈內(nèi)給藥?？梢栽隗w內(nèi)生理條件下裂解而釋放通式Ia化合物的生物可利用的衍生物的基團(tuán)適合于用作形成生物不穩(wěn)定羧酸酯類的基團(tuán)R1和R2。其合適的實例為C1-4-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基和異丙基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，特別是甲氧基乙氧基甲基；C3-7-環(huán)烷基，特別是環(huán)己基；C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，特別是環(huán)丙基甲基；N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基；非必需地在苯基環(huán)上被鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基或被與兩個相鄰碳原子連接的C1-4-亞烷基取代1次或2次的苯基或苯基-C1-4-烷基；非必需地在二氧雜環(huán)戊烷的環(huán)上被C1-4-烷基取代的二氧雜環(huán)戊烷基甲基；非必需地在氧基-C1-4-烷基上被C1-4-烷基取代的C2-6-烷酰氧基-C1-4-烷基；雙酯類，如1-[[(C1-4-烷基)羰基]氧基]C1-4-烷基酯類，例如(RS)-1-[[(異丙基)羰基]氧基]乙基或(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基(其制備參見例如F.W.Sum等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1921-1926或Y.Yoshimura等，TheJournalofAntibiotics39/9(1986)1329-1342)；碳酸酯類，如1-[[(C4-7-環(huán)烷基氧基)羰基]氧基]C1-4-烷基酯類，優(yōu)選(RS)-1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基(＝環(huán)庚塞(cilexetil)；其制備參見例如K.Kubo等，J.Med.Chem.36(1993)2343-2349，下文中引作“Kubo等”))或非必需地在二氧雜環(huán)戊烷的環(huán)上含有雙鍵的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基-C1-4-烷基酯類，優(yōu)選5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基(＝medoxomil，其制備參見例如Kubo等)或2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基-甲基(＝碳酸(甲基)亞乙酯)。如果形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)表示非必需地取代的苯基-C1-4-烷基，那么它可以含有帶有1-3、優(yōu)選1個碳原子的亞烷基且優(yōu)選表示非必需地取代的芐基，特別是2-氯芐基或4-氯芐基。如果形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)表示非必需地取代的苯基，該苯基的苯基環(huán)被低級亞烷基取代，那么它可以含有3-4、優(yōu)選3個碳原子且特別是2，3-二氫化茚基(indanyl)。如果形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)表示非必需地取代的C2-6-烷酰氧基-C1-4-烷基，那么C2-6烷?；梢詾橹辨溁蛑ф湹摹1優(yōu)選具有下列含義氫、C1-4-烷基、對-甲氧基芐基、N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基、(RS)-1-[[(異丙基)羰基]氧基]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基、(RS)-1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧基]乙基。R2優(yōu)選具有下列含義氫、乙基、甲氧基乙氧基甲基、(RS)-1-[[(異丙基)羰基]氧基]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]--2-甲基丙基、(RS)-1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧基]乙基。更優(yōu)選選自由下列化合物組成的組的化合物式II的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯[替代名稱3-[1-{2’-(乙氧基羰基)}-4’-苯基丁基]-環(huán)戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸]式III的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯[替代名稱3-[1-{2-(乙氧基羰基)-4-(1-萘基)丁基]環(huán)戊基}羰基)氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-1-基}乙酸]式IV的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸式V的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸以及式II、III、IV和/或V的酸的生理上相容的鹽。式II、III、IV和V的化合物尤其適合的是其3S，2’R形式。最優(yōu)選式II的3S，2’R形式的化合物，也稱作“daglutril”或“SLV306”。例如，從文件EP0733642A1中得知通式Ia的化合物，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考，且可以按照該文件中公開或提到的方法或與所述生產(chǎn)方法類似的方法生產(chǎn)它們。此外，可以將通式Ib的化合物或通式Ib酸的生理上相容的鹽用作能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物，其中通式Ib化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中R1、R4和R5具有上述給出的含義。例如，從文件EP0916679A1中得知通式Ib的化合物，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考，且可以按照該文件中公開或提到的方法或與所述生產(chǎn)方法類似的方法生產(chǎn)它們。形成通式Ib化合物上生物不穩(wěn)定羧酸酯類的合適的基團(tuán)R1是那些如對上述通式Ia化合物所說明的基團(tuán)。適合用作形成生物不穩(wěn)定膦酸酯類的基團(tuán)的基團(tuán)R4和R5是那些在體內(nèi)生理條件下通過釋放相應(yīng)膦酸功能基而被除去的基團(tuán)。例如，適合于該目的的基團(tuán)為低級烷基、非必需地在氧基甲基上被低級烷基取代的C2-C6-烷酰氧基甲基、或苯基或苯基-低級烷基，其苯基環(huán)非必需地被低級烷基、低級烷氧基或被與兩個相鄰碳原子連接的低級亞烷基鏈單取代或多取代。如果形成生物不穩(wěn)定酯的基團(tuán)R4和/或R5為或含有低級烷基，那么它可以為支鏈或非支鏈的且可以含有1-4個碳原子。如果R4和/或R5為非必需地取代的烷酰氧基甲基，那么它可以含有帶有2-6個、優(yōu)選3-5個碳原子的優(yōu)選支鏈的烷酰氧基且例如可以為新戊酰氧基甲基(＝叔丁基羰基氧基甲基)。如果R4和/或R5為非必需地取代的苯基-低級烷基，那么它可以含有帶有1-3個、優(yōu)選1個碳原子的亞烷基。如果苯基環(huán)被低級亞烷基鏈取代，那么它可以含有3-4個、特別是3個碳原子且取代的苯基環(huán)特別為茚滿基(indanyl)。式Ib的化合物含有手性碳原子，即在苯并氮雜(benzazepine)結(jié)構(gòu)的3-位上攜帶酰胺側(cè)鏈的碳原子。這些化合物由此可以以兩種旋光立體異構(gòu)體形式或作為外消旋物存在。本發(fā)明包括通式I的外消旋混合物和異構(gòu)體純的化合物。如果通式Ib化合物上的R4和R5不為氫且在每種情況中具有不同的含義，那么膦酸基上的磷原子也可以為手性的。本發(fā)明還涉及作為手性磷原子的結(jié)果形成的通式Ib的異構(gòu)體混合物和異構(gòu)體純的化合物。當(dāng)使用本發(fā)明通式Ib的化合物時，優(yōu)選(3-{[1-(芐氧基-乙氧基-磷?；谆?-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-1-基)-乙酸叔丁酯和異丁酸1-[[1-(-1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-(1-異丁酰氧基-乙氧基)-phosphinoyl氧基]-乙酯。所述的兩種化合物在手性碳原子(參見上文)上的立體化學(xué)為“S”、即以其“(3S)”構(gòu)型存在時是特別優(yōu)選的。例如，從文件EP0916679A1中得知通式Ib的化合物，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考，且可以按照該文件中公開或提到的方法或與所述生產(chǎn)方法類似的方法生產(chǎn)它們。另外優(yōu)選通式Ic的化合物和通式Ic酸的生理上相容的鹽和/或通式Ic化合物的生理上相容的酸加成的鹽，它們用作本發(fā)明藥物組合物中能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物，其中通式Ic化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中R1、R6、R7和R8具有上述含義。例如，從文件WO2005/030795A1中得知通式Ic的化合物，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考，且可以按照該文件中公開或提到的方法或與所述生產(chǎn)方法類似的方法生產(chǎn)它們。如果通式Ic化合物上的取代基R7和/或R8含有堿性基團(tuán)，特別是氮，那么通式Ic的化合物也可以以酸加成鹽的形式存在。通式Ic化合物的生理上相容的酸加成的鹽為它們與無機(jī)酸或與有機(jī)物或與磺酸形成的常規(guī)鹽，所述的無機(jī)酸例如有硫酸、磷酸或氫鹵酸，優(yōu)選氫氯酸，所述的有機(jī)物例如有低級脂族一羧酸、二羧酸或三羧酸，諸如馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸，所述的磺酸例如有低級烷烴磺酸，諸如甲磺酸。形成通式Ic化合物上生物不穩(wěn)定羧酸酯類的合適的基團(tuán)R1為那些對上述通式Ia化合物所說明的基團(tuán)。形成通式Ic化合物上生物不穩(wěn)定羧酸酯類的合適的基團(tuán)R6與對上述通式Ia化合物上的基團(tuán)R2所說明的基團(tuán)相同。R7優(yōu)選具有如下含義氫、甲基、乙基、2-羥乙基或3-羥丙基，羥基各自非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セＨ绻鸕8具有(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基的含義，那么一個或兩個C0-4-烷基可以彼此獨(dú)立地存在。更具體的說，“(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基”特別包括如下含義“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”、“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”和“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”?！?C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”的含義指的是與C1-6-烷基(亞)連接的未被取代的伯(＝-NH2)氨基；“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”的含義指的是被(C1-4)-烷基單取代并與C1-6-烷基(亞)連接的仲氨基；“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”的含義指的是被(C1-4)-烷基二取代并與C1-6-烷基(亞)連接的叔氨基。R8優(yōu)選具有如下含義異丙基；甲氧基乙基；2-羥乙基或3-羥丙基，羥基各自非必需地被C2-4烷?；虬被釟埢セ?；3-乙酰氧基-正丙基；環(huán)丙基甲基；2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基芐基；1-萘基甲基；3-氧代-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮雜庚環(huán)基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特別是二甲氨基-正丙基、(甲基)-氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正丁基或氨基-正戊基。如果R7和R8一起為C4-7-亞烷基，其中的亞甲基在每種情況中被非必需地替代或被非必需地取代，那么優(yōu)選嗎啉、哌啶、4-酮基哌啶、在羥基上非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?-羥基哌啶、哌嗪或吡咯烷。如果通式Ic化合物上的羥基被氨基酸殘基酯化，那么這些氨基酸殘基可以來源于天然或非天然α-或β-氨基酸。可以使用的合適的氨基酸例如選自由丙氨酸、2-氨基己酸(＝正亮氨酸)、2-氨基戊酸(＝正纈氨酸)、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、3，4-二羥基苯丙氨酸(＝多巴)、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸(＝2，5-二氨基戊酸)、5-氧代-2-吡咯烷碳酸(＝焦谷氨酸)、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甲狀腺原氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸組成的組。優(yōu)選來源于丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和纈氨酸的氨基酸殘基。通式Ic的化合物含有兩個手性碳原子，即在苯并氮雜結(jié)構(gòu)的3位上帶有酰胺側(cè)鏈的碳原子(＝Cb*)和帶有基團(tuán)″-COOR6″的碳原子(＝Ca*)。這些化合物因此可以以總計四種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括通式Ic的立體異構(gòu)體和對映體的混合物以及異構(gòu)體純的化合物。優(yōu)選通式Ic的異構(gòu)體純的化合物。特別優(yōu)選通式Ic的化合物，其中在苯并氮雜結(jié)構(gòu)的3位上帶有酰胺側(cè)鏈的碳原子以″S″構(gòu)型存在。就帶有″-COOR6″基團(tuán)的手性碳原子″*Ca″而言，將在本發(fā)明上下文中優(yōu)選的本發(fā)明通式I的化合物構(gòu)型臨時定為稱作″rell″的構(gòu)型?？梢酝ㄟ^對已知構(gòu)型的合適的化合物的類似觀察結(jié)果推導(dǎo)，手性中心″*Ca″上的優(yōu)選構(gòu)型″rell″可能同樣為″S″構(gòu)型。通式Ic的特別優(yōu)選的化合物選自下列化合物組成的組2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基)羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-[異丙基(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-(二乙基氨基)-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-[(3-羥丙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-(4-羥基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧代-4-[4-(L-纈氨酰氧基)哌啶-1-基]丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧代-4-(4-氧代哌啶-1-基)丁酸；4-[雙(2-羥乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-{乙基[3-(乙基氨基)丙基]氨基}-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-4-氧代丁酸；4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧代丁酸，2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-4-氧代丁酸；4-[(4-氨基丁基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧代丁酸；4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}-4-氧代丁酸；和4-[(5-氨基戊基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧代丁酸；及其生物不穩(wěn)定的酯類和這些通式Ic化合物的酸的生理上相容的鹽和/或這些通式Ic化合物的生理上相容的酸加成的鹽。AT1受體拮抗劑為能夠選擇性阻斷哺乳動物和人血管緊張肽II受體AT1亞型且已知具有例如抗高血壓特性的具有藥理學(xué)活性的藥物化合物。本發(fā)明可以使用的AT1受體拮抗劑可以選自本身均已知的阿比沙坦(abitesartan)、benzyllosartan、坎地沙坦(candesartan)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、enoltasosartan、依普羅沙坦(eprosartan)、fonsartan、福拉沙坦(forasartan)、glycyllosartan、厄貝沙坦(irbesartan)、isoteoline、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奧美沙坦(olmesartan)、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、sarmesin、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、KisseiKRH-94、LusofarmacoLR-B/057、LusofarmacoLR-B/081、LusofarmacoLRB/087、SearleSC-52458、SankyoCS-866、TakedaTAK-536、UriachUR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731或其任意生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類組成的組。優(yōu)選的AT1受體拮抗劑選自阿比沙坦(abitesartan)、benzyllosartan、坎地沙坦(candesartan)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、enoltasosartan、依普羅沙坦(eprosartan)、fonsartan、福拉沙坦(forasartan)、glycyllosartan、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奧美沙坦(olmesartan)、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、KisseiKRH-94、LusofarmacoLR-B/081、SearleSC-52458、SankyoCS-866、TakedaTAK-536、UriachUR-7247或其任意生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類組成的組。坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)和氯沙坦(losartan)是更優(yōu)選的AT1受體拮抗劑。依普羅沙坦(eprosartan)常以其甲磺酸鹽的形式使用。氯沙坦(losartan)常以氯沙坦鉀(losartanpotassium)的形式使用?？驳厣程?candesartan)常以坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)的形式使用?？梢杂欣赜糜谥委熀?或預(yù)防心血管病患或疾病的其它藥物組合物包括藥理學(xué)有效量的下列各組分a)至少一種NEP-抑制劑作為第一活性劑；b)至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑作為第二活性劑；和c)至少一種傳統(tǒng)的心血管藥物作為第三或更多活性劑。合適的傳統(tǒng)心血管藥物可以選自下列藥物組成的組非選擇性α-腎上腺素受體拮抗劑，例如妥拉唑林(tolazoline)或酚芐明(phenoxybenzamine)；選擇性α-腎上腺素受體拮抗劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)或烏拉地爾(urapidil)；β-腎上腺素受體拮抗劑，例如醋丁洛爾(acebutolol)、阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、布拉洛爾(bupranolol)、卡拉洛爾(carazolol)、卡替洛爾(carteolol)、塞利洛爾(celiprolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)和噻嗎洛爾(timolol)；α-和β-腎上腺素受體混合拮抗劑，例如卡維地洛(carvedilol)或拉貝洛爾(labetolol)；神經(jīng)節(jié)阻斷藥，例如利舍平(reserpine)或胍乙啶(guanethidine)；α2-腎上腺素受體激動劑(包括中樞作用α2-腎上腺素受體激動劑)，例如可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、胍那芐(guanabenz)、甲基多巴(methyldopa)和莫索尼定(moxonidine)；腎素(renin)-抑制劑，例如alskiren；ACE-抑制劑，例如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪達(dá)普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)或群多普利(trandolapril)；混合或選擇性內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑，例如阿曲生坦(atrasentan)、波生坦(bosentan)、clazosentan、達(dá)盧生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、BMS-193884或J-104132；直接血管舒張藥，例如二氮嗪(diazoxide)、雙肼屈嗪(dihydralazine)、肼屈嗪(hydralazine)或咪諾地爾(minoxidil)；混合ACE/NEP-抑制劑，例如奧馬曲拉(omapatrilat)；ECE-抑制劑，例如FR-901533；PD-069185；CGS-26303；CGS-34043；CGS-35066；CGS-30084；CGS-35066；SM-19712；Ro0677447；選擇性NEP-抑制劑；加壓素(vasopressin)拮抗劑、醛固酮(aldosterone)受體拮抗劑，例如依普利酮(eplerenone)；血管緊張肽(angiotensin)疫苗；和尿壓素(urotensin)II受體拮抗劑。優(yōu)選可以將所述的傳統(tǒng)心血管藥物和選自下列藥物組成的組的藥物共同給藥2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸；及其生理上相容的鹽。更優(yōu)選可以將所述的傳統(tǒng)心血管藥物與daglutril共同給藥?？梢园凑毡旧砉姆绞街苽浔景l(fā)明的藥物組合物且由此可以作為適合于對哺乳動物或人進(jìn)行腸給藥、諸如口服或直腸或非腸道給藥的制劑得到，它們包括治療有效量的單獨(dú)的藥物上可接受的活性劑或與一種或多種藥物上可接受的尤其是適合于腸或非腸道應(yīng)用的輔劑和/或載體組合的藥物上可接受的活性劑。例如，腸或非腸道給藥用藥物組合物為單位劑型(unitdosageforms)，諸如包衣片、片劑、膠囊或栓劑和安瓿?？梢园凑毡旧砉姆绞健⒗缡褂贸Ｒ?guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干過程制備它們。典型的口服制劑包括包衣片、片劑、膠囊、糖漿劑、酏劑和混懸劑。膠囊可以含有活性劑，例如粉末、顆粒、丸粒、beadlets或微片(microtablets)形式的活性劑。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以由約0.1％-90％、優(yōu)選約1％-約80％的活性劑組成，剩余部分由藥物上可接受的助劑和/或載體制成。因此，可以通過下列步驟獲得口服應(yīng)用的藥物組合物將活性化合物與固體賦形劑合并，如果需要，將獲得的混合物制粒且如果需要或必要，在加入合適的輔助物質(zhì)后將該混合物或顆粒加工成片劑或包衣片核心。典型的注射劑包括溶液和混懸液。在本發(fā)明藥物組合物的一個實施方案中，可以一起得到活性劑(a)、(b)和(c)且例如可以將它們在一個合并的單位劑型、如在一個片劑或膠囊中、即以一種物理組合的形式共同給藥。在這類合并的單位劑型中，例如，可以通過下列形式使不同的活性劑(a)、(b)和(c)彼此隔離通過使它們在所述片劑中的不同層中，例如通過使用本領(lǐng)域中公知的惰性中間層；或通過使它們在所述膠囊中的不同隔室中(即隔室化)。還可以以水合物的形式使用相應(yīng)的活性劑或其藥物上可接受的鹽或包括其它用于結(jié)晶的溶劑。單位劑型可以為固定的組合。單位劑型、特別是固定的活性劑(a)、(b)和(c)的組合是該實施方案中的優(yōu)選替代方案。包括daglutril與依普羅沙坦(eprosartan)、daglutril與坎地沙坦(candesartan)或daglutril與氯沙坦(losartan)的固定組合是本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。在另一個實施方案中，可以得到活性劑(a)、(b)和(c)且可以以兩種或多種分開的單位劑型、例如以兩種或多種片劑或膠囊的形式給藥，所述的片劑或膠囊在物理形態(tài)上彼此隔離。所述兩種或多種分開的單位劑型可以同時或逐步(分開)、例如按照任何次序相繼地依次給藥。因此，可以同時或在分布在當(dāng)天內(nèi)的不同時間以任何順序給予所述活性劑，最佳劑量方案通常由臨床醫(yī)師處方?jīng)Q定。當(dāng)將能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物體現(xiàn)活性劑(a)和(b)的組合時，藥物組合物中的活性劑[(a)+(b)]和(c)可以有利地存在于兩種分離的劑型中，它們通常以互補(bǔ)或平衡的形式用于組合應(yīng)用，例如作為兩種不同的片劑或膠囊，通常進(jìn)一步包括藥物上可接受的助劑和/或載體；或存在于一種單一膠囊中的不同隔室中。因此，在該實施方案中，至少AT1受體拮抗劑以物理上與其它活性劑隔離的形式存在于單一單位劑型(unitsingledosageform)中。用于上述制劑的典型藥物上可接受的助劑和/或載體以如下組分為范例糖類，諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；淀粉，諸如玉米淀粉、木薯淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；磷酸鈣，諸如磷酸二鈣和磷酸三鈣；硫酸鈉；硫酸鈣；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；堿土金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油，諸如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油和玉米油；非離子型、陽離子型和陰離子型表面活性劑；乙二醇聚合物；β環(huán)糊精；脂肪醇類；和水解谷類固體；以及其它無毒性的相容填充劑、粘合劑、崩解劑，例如滑石；常用于藥物制劑的緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、增香劑等。本發(fā)明在所述第一個方面的具體實施方案中還涉及試劑盒，包括在單一包裝中的獨(dú)立容器中的組合用藥物劑型，包括i1)在一個獨(dú)立容器內(nèi)的包括至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑的藥物劑型和在第二個獨(dú)立容器內(nèi)的包括至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑的藥物劑型；或i2)在一個獨(dú)立容器內(nèi)的包括能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物的藥物劑型；和ii)在另一個獨(dú)立的容器內(nèi)的包括至少一種AT1受體拮抗劑的藥物劑型。在必須在不同劑型中或以不同劑量間隔給予分開的成分時該試劑盒形式特別有利，但并不限于此種情形。該劑型可以有利地為口服制劑，如片劑或膠囊。獨(dú)立的容器例如可以為泡罩包裝(特別是其中口服制劑為片劑或包衣片時)、常用于包裝藥物劑型的盒或其它容器。優(yōu)選下列試劑盒的可選形式該試劑盒包括在一個獨(dú)立容器內(nèi)的包含能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物的藥物劑型和在另一個獨(dú)立容器內(nèi)的包含至少一種AT1受體拮抗劑的藥物劑型。該試劑盒可以進(jìn)一步包括有關(guān)如何以最佳方式使用不同試劑盒成分以獲得使用提供的活性組分組合的最佳治療效果的活頁或其它書面說明書。本發(fā)明在第二個方面中還涉及至少一種NEP-抑制劑與至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑和至少一種AT1受體拮抗劑的組合在制備用于預(yù)防或治療哺乳動物和人心血管疾病、特別是高血壓(hypertension)和/或心機(jī)能不全(cardiacinsufficiency)、原發(fā)性高血壓(essentialhypertension)和/或肺動脈高壓(pulmonaryhypertension)的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在第三個方面中涉及治療或預(yù)防哺乳動物和人心血管疾病的方法，包括對需要的受試者給予有效量的至少一種NEP-抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑和至少一種AT1受體拮抗劑的組合的步驟。需要這類治療的受試者特別是患有或易感心血管疾病、特別是高血壓(hypertension)和/或心機(jī)能不全(cardiacinsufficiency)、原發(fā)性高血壓(essentialhypertension)和/或肺動脈高壓(pulmonaryhypertension)的人或哺乳動物。此外，認(rèn)為本發(fā)明的聯(lián)合療法也適合于或有益于治療和/或預(yù)防內(nèi)皮機(jī)能障礙(endothelialdysfunction)和/或性功能障礙(sexualdysfunction)，特別是男性性功能障礙(maledysfunction)，更具體的說為勃起機(jī)能障礙(erectiledysfunction)?？梢缘玫交钚詣?a)、(b)和(c)且可以將它們一起、相繼地依次或分開地在一種合并的單位劑型、例如在一種片劑或膠囊中給藥。因此，可以以任何順序同時或在分布在當(dāng)天內(nèi)的不同時間給予所述活性劑，最佳劑量方案通常由臨床醫(yī)師處方?jīng)Q定。在所述第三個方面的一個具體實施方案中，可以使用能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物與AT1受體拮抗劑的固定組合。包括daglutril與依普羅沙坦(eprosartan)、daglutril與坎地沙坦(candesartan)或daglutril與氯沙坦(losartan)的固定組合是該具體實施方案的優(yōu)先備選方案。藥理學(xué)試驗方法描述例如，本發(fā)明聯(lián)合療法的有益作用可以在臨床試驗方案和大鼠動物模型中得到證實臨床試驗方案在患有充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)(＝CHF)的人體受試者中的12小時右側(cè)心臟導(dǎo)管插入過程中進(jìn)行隨機(jī)化、安慰劑作對照的、平行組、多中心的、口服daglutril單劑量研究(參見上文)。每位受試者接受一個劑量的daglutril或安慰劑。本研究由三次隨訪組成(或包括in-subjects時的研究天數(shù))。能行走的受試者在醫(yī)院停留2夜和1天。評價功效的標(biāo)準(zhǔn)為全身血管阻力(＝SVR)、肺毛細(xì)血管楔壓(＝PCWP)、心輸出量(＝CO)、心率(＝HR)、肺和全身收縮壓、舒張壓和平均壓力；肺血管阻力(＝PVR)；心搏量指數(shù)(＝SVI)；心臟指數(shù)(＝CI)；跨肺梯度(transpulmonarygradient)和神經(jīng)激素。主要功效參數(shù)為6小時內(nèi)SVR從基線的最大下降值并使用協(xié)方差分析將它們在治療組之間進(jìn)行比較，其中將基線值作為協(xié)變量(covariate)并將中心和NYHA分類作為因子。在總體顯著性水平為α＝0.05時進(jìn)行單側(cè)檢驗。通過應(yīng)用Dunnett’s程序控制對多重比較的人為假象的調(diào)整。此外，通過研究線性、二次方和立方對照評價對daglutril存在的劑量-反應(yīng)相關(guān)性。次級功效參數(shù)為PCWP從基線的最大改變且按照與主要變量相同的方式進(jìn)行分析。使用對感興趣的主要參數(shù)相似的統(tǒng)計學(xué)方法，對SVR和PCWP分析12小時內(nèi)從基線的最大下降值、從每一單個時間點(diǎn)的改變和6和12小時內(nèi)曲線下的校正的面積(＝AUC)。使用與對主要功效參數(shù)相同的統(tǒng)計學(xué)方法分析所有其它三級功效參數(shù)。用于評價安全性的標(biāo)準(zhǔn)為實驗室變量；心電圖(＝ECG)；身體檢查；生命體征和不良反應(yīng)(＝AEs)。包含標(biāo)準(zhǔn)包括男性或女性(沒有分娩的可能性)受試者，年齡≥18至≤85歲，有至少3個月的慢性、有癥狀的、輕度至重度(NYBAII-IV級)CHF病史，在研究登記前記錄接受穩(wěn)定劑量的其各自最佳藥物方案至少1周的收縮機(jī)能障礙(通過超聲心動描記術(shù)證實左心室射血分?jǐn)?shù)(＝LVEF)≤35％)。篩選受試者(96)并隨機(jī)選擇和分析(75)，200mgdaglutril組中的受試者(18)，400mgdaglutril組中的受試者(20)，800mgdaglutril組中的受試者(19)，和安慰劑組中的受試者(18)。在小組分析中，將本研究中的75位隨機(jī)選擇的受試者分成小組，即使用存在或不存在標(biāo)準(zhǔn)的安慰劑或daglutril治療組。將是否伴隨在隨機(jī)化選擇前服用和之后持續(xù)服用氯沙坦鉀(losartanpotassium)作為標(biāo)準(zhǔn)。在安慰劑組中，1位患者服用氯沙坦鉀(losartanpotassium)，而15位患者不服用氯沙坦鉀(losartanpotassium)。在daglutril組中，5位患者服用氯沙坦鉀(losartanpotassium)，而49位患者不服用氯沙坦鉀(losartanpotassium)。給出了前6小時內(nèi)平均值的概要統(tǒng)計(0.5、6小時；僅在沒有時間點(diǎn)丟失數(shù)據(jù)條件下計算)(平均值，標(biāo)準(zhǔn)偏差(＝SD)，n)。對存在和不存在標(biāo)準(zhǔn)的小組而言，給出了安慰劑校準(zhǔn)的平均值和概要統(tǒng)計(平均值改變、改變的標(biāo)準(zhǔn)誤差(＝SE)和標(biāo)準(zhǔn)化平均值改變(＝平均值/SE)。在該試驗?zāi)Ｐ椭?，除了分別在隨機(jī)化選擇前后伴隨給藥AT1受體拮抗劑(氯沙坦(losartan))外還給予daglutril表現(xiàn)出了如下表1中給出的安慰劑校準(zhǔn)的平均肺動脈壓(＝MPAP；0.5-6小時)的平均值改變表1共同給予daglutril和AT1-受體拮抗劑(氯沙坦鉀(losartanpotassium))對MPAP的藥理學(xué)結(jié)果該試驗結(jié)果證實，AT1-受體拮抗劑外加能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物、即daglutril對肺血壓的有益影響比因單單給予抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物、即daglutril產(chǎn)生的影響實質(zhì)上更為顯著。動物試驗?zāi)Ｐ徒o雄性自發(fā)性高血壓型大鼠(＝SHR，來自CharlesRiver的胰島素抗性品系；6個月齡)安裝用于連續(xù)監(jiān)測血壓和心率的遙測發(fā)射機(jī)(如下所述)。在基線(未處理)條件下監(jiān)測3天后，將動物分成接受AT1-受體拮抗劑(甲磺酸依普沙坦(eprosartanmesylate)，下文稱作實驗I；或坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)，下文稱作實驗II)或AT1-受體拮抗劑+daglutril的組合的2組。在實驗II中，包括第3組大鼠，它們僅接受daglutril。通過飲水給予化合物且通過每周給水瓶稱重3次測定每日藥物攝取量。在聯(lián)用組中，實驗I中的每日預(yù)定劑量為60mg/kg/天的甲磺酸依普沙坦(eprosartanmesylate)+100mg/kg/天的daglutril。在實驗II中，每日預(yù)定的劑量為1mg/kg的坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)和在僅daglutril和聯(lián)用組中的100mg/kg的daglutril。在吸入氟烷麻醉下將用于連續(xù)監(jiān)測血壓、心率和活動能力的遙測發(fā)射機(jī)(TA11PA-C40，DataSciences，USA)腹內(nèi)植入。實施中線剖腹術(shù)并通過除去腹膜后脂肪和結(jié)締組織暴露出腹主動脈。將結(jié)扎線置于腎動脈尾部，用22G針刺入主動脈并使導(dǎo)管進(jìn)入主動脈。用組織粘合劑(Vetbond，3M，USA)密封進(jìn)入點(diǎn)，除去結(jié)扎線并封閉腹部切口。每隔5分鐘(＝min)取4秒(＝s)的動脈壓測定值，每次的取樣頻率為500Hz且對相應(yīng)的環(huán)境壓力校準(zhǔn)(環(huán)境壓力監(jiān)測器，C11PR，DataSciences，USA)。每周調(diào)整1次飲水中AT1-受體拮抗劑和daglutril的濃度以便確保每日預(yù)定的攝取量。在實驗I中，整個33天處理期限中的平均每日飲水量在依普羅沙坦(eprosartan)和依普羅沙坦(eprosartan)+daglutril組中分別等于51和56ml/kg，使得在2組中依普羅沙坦(eprosartan)的攝取量為62mg/kg/天且在聯(lián)用組中daglutril的攝取量為104mg/kg/天。在實驗II中，25天處理期限中的平均每日飲水量為64ml/kg(僅坎地沙坦(candesartan))、62ml/kg(僅daglutril)和62ml/kg(坎地沙坦(candesartan)+daglutril)，使得在坎地沙坦(candesartan)和聯(lián)用組這2組中坎地沙坦(candesartan)的每日劑量為0.9mg/kg且在daglutril和聯(lián)用組中daglutril的每日劑量分別為101mg/kg和98mg/kg。將通過Dataquest系統(tǒng)以5min間隔取樣的血壓、心率和活動性值用于計算個體24小時(＝h)-平均值。將這些24h平均值輸出至Excel并對不同的處理組計算收縮血壓(＝SBP)、舒張血壓(＝DBP)、心率(＝HR)和活動能力(＝ACT)的組平均值。為了進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，從施用化合物前3天計算基線值(pre)并相對于基線值計算AT1-受體拮抗劑、daglutril及其組合的作用(處理期間中的平均值減去基線值)。通過使用方差分析進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較，隨后進(jìn)行雙側(cè)Student’st-檢驗以便將AT1受體拮抗劑和聯(lián)用組進(jìn)行比較，兩者的誤差水平均為P＜0.05。在該試驗?zāi)Ｐ椭校o予單獨(dú)的daglutril和daglutril與AT1受體拮抗劑(甲磺酸依普沙坦(eprosartanmesylate)或坎地沙坦西酯(candesartancilexetil))聯(lián)用并與僅給予AT1-受體拮抗劑進(jìn)行比較，顯示了如下表2或3中給出的結(jié)果表2共同給予daglutril和AT1-受體拮抗劑(甲磺酸依普沙坦(eprosartanmesylate))對自發(fā)性高血壓型大鼠心血管參數(shù)的作用顯示了改變值與處理開始前測定的匹配的基線值的比較；n＝5只動物/組；SEM＝測定值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，雙側(cè)ANOVA，n.s.＝?jīng)]有顯著性，*依普羅沙坦(eprosartan)與依普羅沙坦(eprosartan)+daglutril比較的雙側(cè)t-檢驗P＜0.05，(1)來自實驗II的數(shù)據(jù)表3共同給予daglutril和AT1-受體拮抗劑(candesartancilexetil)對自發(fā)性高血壓型大鼠心血管參數(shù)的作用顯示了改變值與處理開始前測定的匹配的基線值的比較；n＝5只動物/組；雙側(cè)ANOVA，n.s.＝?jīng)]有顯著性，*坎地沙坦(candesartan)與坎地沙坦(candesartan)+daglutril比較的雙側(cè)t-檢驗P＜0.01在兩次實驗中，收縮壓的下降在聯(lián)用組中顯著高于在單獨(dú)接受相應(yīng)AT1-受體拮抗劑的組(t-檢驗，P＜0.05)。此外，當(dāng)單獨(dú)給予daglutril時，沒有使該模型的血壓下降?；钚詣┑膭┝咳Q于各種因素，諸如給藥方式、年齡和/或個體情況。本發(fā)明藥物組合的活性劑的合適劑量為治療有效劑量，例如，那些商購劑量。一般來說，在口服給藥的情況中，例如，對體重約為75kg的患者而言，對每種活性劑估計的近似每日劑量約4mg-約600mg。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以優(yōu)選包括5至600mg范圍的作為能夠抑制ECE和hSEP的起雙重作用的化合物的daglutril。存在于本發(fā)明藥物組合物中的AT1受體拮抗劑的劑量范圍可以根據(jù)特別是所用物質(zhì)的不同而改變且可以為(對純活性物質(zhì)而不是其鹽或溶劑合物各自計算的)例如，對坎地沙坦(candesartan)而言為4至32mg；對依普羅沙坦(eprosartan)而言為300至600mg；對厄貝沙坦(irbesartan)而言為75至300mg；對氯沙坦(losartan)而言為25至100mg；對替米沙坦(telmisartan)而言為20至80mg；或?qū)i沙坦(valsartan)而言為40至320mg。藥物組合物的給藥每天可以至多進(jìn)行3次。優(yōu)選每天給藥1次。實施例I含有daglutril和氯沙坦(losartan)的膠囊生產(chǎn)每粒膠囊具有下列組成的膠囊Daglutril磷酸三鈣鹽200mg氯沙坦鉀(Losartanpotassium)50mg玉米淀粉50mg乳糖80mg乙酸乙酯適量使用乙酸乙酯將活性劑、玉米淀粉和乳糖加工成均勻的糊狀混合物。研磨該糊并將所得顆粒置于合適的托盤上并在45℃下干燥以除去溶劑。使干燥的顆粒通過粉碎機(jī)并在混合器中與下列其它助劑混合滑石5mg硬脂酸鎂5mg玉米淀粉9mg且然后將它們傾入400mg膠囊(＝0號膠囊)。權(quán)利要求1.藥物組合物，包括藥理學(xué)有效量的下列各組分a)至少一種NEP-抑制劑；b)至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑；和c)至少一種AT1受體拮抗劑。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包括至少一種藥物上可接受的助劑或載體。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包括乙酰水楊酸。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物構(gòu)成可口服給藥的劑型，所述的劑型選自片劑、包衣片、膠囊、糖漿劑、酏劑或混懸劑組成的組。5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中至少AT1受體拮抗劑存在于物理上與NEP-抑制劑和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑隔離的單一單位劑型中。6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑選自內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、人可溶性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑以及能夠抑制內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶和人可溶性肽鏈內(nèi)切酶兩者的起雙重作用的化合物組成的組。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，包括能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物作為至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(a)與至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑(b)的子組合。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，包括能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和人可溶性肽鏈內(nèi)切酶的起雙重作用的化合物作為至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(a)和至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑(b)的子組合。9.權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物是通式I的化合物或其生理上相容的鹽，所述的通式I的結(jié)構(gòu)式如下其中R1為氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團(tuán)；A表示選自下列子基團(tuán)的基團(tuán)子基團(tuán)(a)其中R2為氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團(tuán)，且R3為可以非必需地在苯基環(huán)上被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或鹵素取代的苯基-C1-4-烷基、或萘基-C1-4-烷基；或(b)其中R4為氫或形成生物不穩(wěn)定的膦酸酯的基團(tuán)，且R5為氫或形成生物不穩(wěn)定的膦酸酯的基團(tuán)；或(c)其中R6為氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團(tuán)；R7為氫、C1-4-烷基或C1-4-羥基烷基，其中的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ磺襌8為C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羥基烷基，它非必需地被第二個羥基取代且其中的羥基各自非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-環(huán)烷基；C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其中的苯基非必需地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰基甲基，其中的苯基非必需地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；或2-氧代氮雜庚環(huán)基，或R7和R8一起為C4-7-亞烷基，其中的亞甲基非必需地被羰基、氮、氧和/或硫替代1-2次，且其非必需地被下列基團(tuán)取代一次羥基，所述的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ籆1-4-烷基；C1-4-羥基烷基，其中的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；苯基或芐基。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物是通式Ia的化合物或其生理上相容的鹽，所述的通式Ia的結(jié)構(gòu)式如下其中R1為氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團(tuán)；R2為氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團(tuán)；且R3為可以非必需地在苯基環(huán)上被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或鹵素取代的苯基-C1-4-烷基、或萘基-C1-4-烷基。11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物選自下列化合物組成的組2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸；及任何前述物質(zhì)的生理上相容的鹽。12.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物是通式Ic的化合物或其生理上相容的鹽，所述的通式Ic的結(jié)構(gòu)式如下其中R6為氫或形成生物不穩(wěn)定的酯的基團(tuán)；R7為氫、C1-4-烷基或C1-4-羥基烷基，其中的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ磺襌8為C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羥基烷基，它非必需地被第二個羥基取代且其中的羥基各自非必需地被C2-4-烷酰基或氨基酸殘基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-環(huán)烷基；C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其中的苯基非必需地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰基甲基，其中的苯基非必需地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；或2-氧代氮雜庚環(huán)基，或R7和R8-起為C4-7-亞烷基，其中的亞甲基非必需地被羰基、氮、氧和/或硫替代1-2次，且其非必需地被下列基團(tuán)取代1次羥基，所述的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ籆1-4-烷基；C1-4-羥基烷基，其中的羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；苯基或芐基。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中在通式Ic的化合物中，R7為氫、甲基、乙基、2-羥乙基或3-羥丙基，各羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?。14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中在通式Ic的化合物中，R8為異丙基；甲氧基乙基；2-羥乙基或3-羥丙基，各羥基非必需地被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；3-乙酰氧基-正丙基；環(huán)丙基甲基；2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基芐基；1-萘基甲基；3-氧代-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮雜庚環(huán)基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特別是二甲基氨基-正丙基、(甲基)氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正丁基或氨基-正戊基。15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的AT1受體拮抗劑選自阿比沙坦、benzyllosartan、坎地沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、enoltasosartan、依普羅沙坦、fonsartan、福拉沙坦、glycyllosartan、厄貝沙坦、isoteoline、氯沙坦、米法沙坦、奧美沙坦、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦、沙普立沙坦、沙拉新、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦、KisseiKRH-94、LusofarmacoLR-B/057、LusofarmacoLR-B/081、LusofarmacoLRB/087、SearleSC-52458、SankyoCS-866、TakedaTAK-536、UriachUR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731組成的組。16.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的AT1受體拮抗劑選自阿比沙坦、benzyllosartan、坎地沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、enoltasosartan、依普羅沙坦、fonsartan、福拉沙坦、glycyllosartan、厄貝沙坦、氯沙坦、米法沙坦、奧美沙坦、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦、KisseiKRH-94、LusofarmacoLR-B/081、SearleSC-52458、SankyoCS-866、TakedaTAK-536、UriachUR-7247或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類組成的組。17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的AT1受體拮抗劑為坎地沙坦、依普羅沙坦或氯沙坦。18.至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑與至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑和至少一種AT1受體拮抗劑的組合在制備用于預(yù)防或治療哺乳動物和人心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。19.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述的心血管疾病選自原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和充血性心力衰竭組成的組。20.試劑盒，包括在單一包裝中獨(dú)立容器內(nèi)的聯(lián)用藥物劑型，包括i1)在一個獨(dú)立容器內(nèi)的包括至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑的藥物劑型和在第二個獨(dú)立的容器內(nèi)的包括至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑的藥物劑型；或i2)在一個獨(dú)立容器內(nèi)的包括能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物的藥物劑型；和ii)在另一個獨(dú)立容器內(nèi)的包括至少一種AT1受體拮抗劑的藥物劑型。21.權(quán)利要求20的試劑盒，包括在單一包裝中的獨(dú)立容器內(nèi)的聯(lián)用藥物劑型，包括i)在一個獨(dú)立容器內(nèi)的包括能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物的藥物劑型；和ii)在另一個獨(dú)立容器內(nèi)的包括至少一種AT1受體拮抗劑的藥物劑型。全文摘要本發(fā)明描述了用于心血管疾病、特別是原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和/或充血性心力衰竭的新聯(lián)合療法，包括給予至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑和至少一種AT文檔編號A61P9/00GK1972679SQ200580020770公開日2007年5月30日申請日期2005年6月22日優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日發(fā)明者D·奇格勒,K·維特,M·斯特勞伯,Y·菲舍爾,D·托爾梅倫,D·霍爾特耶申請人:索爾瓦藥物有限公司